KR100951846B1 - 마취 및 진정을 위한 단기 작용 진정최면제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포유동물에서 통상의 마취 또는 진정을 유도하거나 유지시키는데 유용한 조성물 및 방법을 제공한다.
마취, 진정

Description

마취 및 진정을 위한 단기 작용 진정최면제{Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation}
본 발명은 마취 및 진정을 위한 단기작용 진정최면제로서 유용한 신규의 치환된 페닐아세트산 에스테르 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그 화합물을 포함하는 약학적 조성물; 그 화합물을 마취 또는 진정을 유도하거나 유지하는데 이용하는 방법; 및 그 화합물을 제조하기 위한 중간물질에 관한 것이다.
프로포폴, 2,6-디이소프로필페놀 (Diprivan
Figure 112008049117723-pat00001
Injectable Emulsion, AstraZeneca)는 최면성질을 갖는 주사용 마취제이다. 이 화합물은 일반적인 마취 및 진정을 유도하고 유지하는데 사용될 수 있다. 프로포폴은 널리 사용되는 마취제이기는 하지만, 주입후 작용 기간이 길고 예측불가능해서 그의 유효성이 다소 제한적이다. 예측불가능한 작용기간으로 인해 회복 기간이 유동적이고 때로는 길어서 바람직하지 않다.
프로파니디드(propanidid) ([4-[(N,N-디에틸카르바모일)메톡시]-3-메톡시페닐]아세트산 프로필에스테르)는 미국 이외의 여러 나라에서는 사용이 승인된 또 다른 주사형 마취제이다. 프로파니디드는 프로포폴보다는 더 짧고 보다 예측가능한 회복 기간을 제공하지만 마취성이 강력하지 않다. 게다가 프로파니디드의 에멀션 주사제인 Epontol
Figure 112008049117723-pat00002
(제조사: Bayer)은 아나필락토이드 반응에 대한 우려로 인해 1983년 영국 시장에서는 회수되었다. 즉, 프로파니디드가 프로포폴에 비해 더 짧고 보다 예측가능한 회복 기간을 제공함에도 불구하고 주사형 마취제로서 널리 허용되지 않았다.
최근들어 신규한 주사형 마취제에 대한 요구가 있다. 바람직한 제제는 프로포폴보다 더 짧고 보다 예측가능한 작용기간을 갖는 것이다. 또한, 바람직한 제제는 프로파니디드보다 강력한 것이어야 한다.
발명의 개요
본 출원인은 단기 작용 진정최면제로서 유용한 신규의 치환된 페닐아세트산 에스테르 화합물을 발견하였다. 이 제제는 프로포폴보다 더 짧고 보다 예측가능한 작용기간을 가지며 프로파니디드보다 더 강력하다.
이에 따라 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008049117723-pat00003
식중, R1은 (C2-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 페닐, 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3는 각각 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3는 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 7개 원자를 갖는 헤테로사이클 고리를 형성하며;
R4는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 이루어진 군으로부터 선 택되는데,
R1, R2, R3 및 R4 중의 탄소 원자 갯수의 합이 7보다 커야 한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 유용한 중간산물에 관한 것이다. 이에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 제공한다:
Figure 112008049117723-pat00004
식중, R1 및 R4는 상기 정의한 바와 같으며, R5는 수소 또는 히드록실이다.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 상기 화학식 (I)의 화합물 치료유효량을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 마취 및 진정의 유도 및 유지에 매우 효과적인 단기 작용 진정최면제이다. 이에 따르면, 본 발명은 포유동물에게 본 발명의 화합물 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에게 마취 또는 진정 상태를 유도하거나 유지하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 포유동물에게 본 발명의 약학적 조성물 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에게 마취 또는 진정 상태를 유도하거나 유지하는 방법을 제공하기도 한다.
본 발명에 따른 화합물, 조성물 및 방법을 개시함에 있어서 사용되는 하기의 용어들은 별도의 언급이 없는한 다음과 같은 의미를 갖는다.
"(C1-C6)알킬"이라는 용어는 탄소수가 1 내지 6인 분지 또는 직쇄의 포화된 탄화수소기의 모노라디칼을 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, n-헥실 등과 같은 기들로써 예시된다. 본 명세서에서 "Me"는 메틸을, "Et"는 에틸을, "프로필" 및 "Pr"은 n-프로필을, 그리고 "iPr"은 iso-프로필을 각각 나타낸다.
"(C2-C6)알케닐"이라는 용어는 탄소수가 2 내지 6이고 적어도 한곳이 비닐 불포화된 분지쇄 또는 직쇄의 불포화된 탄화수소기의 모노라디칼을 의미한다. 바람직한 알케닐기로는 에테닐 (-CH=CH2), n-프로페닐 (-CH2CH=CH2), iso-프로페닐 (-C(CH3)=CH2) 등이 포함된다.
"(C2-C6)알키닐"이라는 용어는 탄소수가 2 내지 6이고 적어도 한곳에 삼중 결합이 있는 불포화 탄화수소기의 모노라디칼을 의미한다. 바람직한 알키닐기로는 에티닐(-C≡CH); 프로파르길 (-CH2C≡CH) 등이 포함된다.
"(C3-C6)사이클로알킬"이라는 용어는 단일 사이클 고리를 갖는 탄소수 3 내지 6의 고리형 알킬기를 의미한다. 그러한 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같이 단일 고리 구조를 갖는 것들이 포함된다.
"(C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬"이라는 용어는 화학식 (C3-C6)사이클로알 킬(C1-C6)알킬-, (식중, (C3-C6)사이클로알킬과 (C1-C6)알킬은 상기에서 정의한 바와 같음)로 표시되는 기를 의미한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체 이성체, 에난티오머 및 하나 이상의 입체이성체에 풍부한 혼합물을 포함하는 것을 의도한다. 본 발명에서 개시하고 청구하는 범위는 화합물의 라세미체 혼합물은 물론 그의 각 에나티오머와 비라세미체 혼합물도 포함한다.
"최면제"라는 용어는 일반적으로 수면을 촉진하는 화합물을 의미한다. 약학적으로 "최면제"라는 용어는 마취, 진정 또는 수면을 유도하거나 유지하는데 사용되는 제제를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "마취"라는 용어는 신경 작용을 약리학적으로 억압하여 감각 또는 의식을 잃도록 하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "진정"이라는 용어는 약물 투여에 의해 정신적 흥분을 가라앉히거나 생리 기능을 감퇴시키는 것을 의미한다.
"유효량"이라는 용어는 포유동물에게 투여했을 때 최면 또는 진정을 유도하거나 유지하기에 충분한 양을 의미한다. 유효량은 투여 대상과 투여방식에 따라 달라질 것이며, 통상적으로는 당업자가 결정할 수 있다.
"진통"이라는 용어는 심하게 마취시키지 않거나 의식을 잃는 일이 없이 통감 자극의 인지를 변경시킴으로써 통증을 완화시키는 화합물을 의미한다.
"오피오이드"라는 용어는 아편과 유사한 활성 (예를 들면, 진통작용)을 가지지만 아편으로부터 유래하지는 않는 합성 마취제를 의미한다.
본 명세서에서 "단기 작용"이라는 용어는 약물동학적으로 반응성이 있는 제제를 의미한다. 단기 작용제를 주사에 의해 투여하면 주사가 끝나는 즉시 제제의 효과가 나타난다.
본 발명의 광범위한 정의를 발명의 개요에서 열거하기는 하였으나, 특정의 제제 또는 조성물이 바람직할 것이다. 라디칼, 치환기 또는 범위들에 대하여 열거한 특정의 값들 및 바람직한 값들은 예시를 위한 것에 불과하며, 이들이 라디칼과 치환기들에 대하여 정해진 범위내에 있는 다른 정의 및 값들을 배제하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 도입될 수 있고 본 발명에 따라 투여될 수 있는 바람직한 제제는 상기 화학식(I)에서 R1, R2, R3 및 R4 중의 탄소갯수의 합이 8 내지 15인 화합물이다.
더 바람직하게는, R1, R2, R3 및 R4 중의 탄소갯수의 합이 8 내지 12인 화합물이다.
바람직하게는, R1은 (C2-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 구현예에서, R1은 (C3-C6)사이클로알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 더 바람직한 구현예에서, R1은 (C2-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 및 (C2-C4)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 더 바람직한 구현예에서, R1은 (C2-C4)알킬, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 더 바람직하기로는, R1은 (C2-C4)알킬이다.
가장 바람직하기로는, R1은 에틸 또는 프로필이다.
바람직하게는, R2는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 및 (C2-C4)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
선택적인 바람직한 구현예에서, R2 및 R3는 그들과 결합하고 있는 질소 원자와 함께 피페리디닐 고리를 형성한다.
더 바람직하게는, R2는 (C1-C4)알킬이다.
바람직하게는, R3는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, 및 (C2-C4)알키닐로 이루어 진 군으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, R3는 (C1-C4)알킬이다.
바람직하게는, R4는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 및 (C2-C4)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더 바람직하게는, R4는 (C1-C4)알킬이다.
바람직한 구현예에 있어서, R1은 (C2-C4)알킬이고, R2 및 R3는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이며, R4는 (C1-C4)알킬이다.
바람직한 하위군의 화합물은 R1이 (C2-C4)알킬이고; R2 및 R3가 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬이며; R4가 (C1-C4)알킬이고; R1, R2, R3 및 R4 중의 탄소 원자 개수의 합이 8 내지 12 범위인 화합물이다.
하위군의 화합물에서, 바람직하게는 R1은 에틸 또는 프로필이고; R2, R3 및 R4는 각각 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; R1, R2, R3 및 R4 중의 탄소 원자 개수의 합이 8 내지 11 범위인 화합물이다. 특히 바람직한 탄소 원자 개수의 합은 9, 10 및 11이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식(I)에서 R1, R2, R3 및 R4가 하기 표 I에 나타난 바와 같은 화합물들이다.
Figure 112008049117723-pat00005
특히 바람직한 것은 R1이 에틸 또는 프로필이고, R2 및 R3가 각각 에틸이며, R4가 프로필인 화합물이다. 화합물 1 이 특히 가장 바람직하다.
일반적인 합성 공정
중간산물 및 본 발명의 화합물은 공지의 합성 공정에 따라 입수가 용이한 출발물질로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 이 화합물은 하기의 실시예에서 더 상술하는 것과 같은 방법으로 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지면 다른 공정 조건들은 별도의 언급이 없이 사용될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 최적의 반응 조건들은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라지지만, 그러한 조건들은 당업자가 통상 행해지는 최적화 공정에 따라 결정할 수 있는 것이다.
또한, 당업자들이 잘 알고 있는 것처럼, 특정 관능기를 진행중인 바람직하지 않은 반응들로부터 보호하기 위해서는 통상의 보호기를 사용하는 것이 필수적이다. 특정의 관능기를 위한 적절한 보호기는 물론이고 보호 및 탈보호를 위한 적절한 조건의 선택은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수많은 보호기, 및 그들의 도입과 제거에 대한 것이 참고문헌 [T.W. Greene 및 G.M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999]과 상기 참고문헌에 개시된 다른 참고문헌들에 개시되어 있다.
현재의 합성 방법은 화학식(Ⅱ)로 표시되는 중간산물, 구체적으로는 (Ⅱa) 및 (Ⅱb)를 사용하는 것이다:
Figure 112008049117723-pat00006
첫번째 합성 방법에 있어서, 화학식(I)의 화합물은 화학식(Ⅱa)의 화합물을 화학식: X-CH2C(=O)NR2R3 (식중, X는 적절한 이탈기(예를 들면, 클로로, 브로모, 토실 또는 메실)임)로 표시되는 필수적인 화합물로 알킬화시킴으로써 제조된다.
두번째 합성 방법에 있어서, 화학식(Ⅱb)의 화합물을 화학식: X- CH2C(=O)NR2R3로 표시되는 필수적인 아세트아미드 화합물로 알킬화시켜서 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 생성한다:
Figure 112008049117723-pat00007
이어서, 이 화합물을 환원시켜서 화학식(I)의 화합물을 형성한다. 실시예 4A, 4B, 및 10-13에 예시된 것처럼, 유용한 환원방법은 화학식(Ⅲ)의 히드록시기를 먼저 아세틸화시킨 다음, 수소와 반응시키는 두단계 반응에 의해 진행된다.
전술한 공정에서 사용된 화학식(Ⅱb)의 중간산물은 상업적으로 입수가능한 출발물질과 종래의 공정에서 사용되는 시약들로부터 제조된다. 예를 들어, 중간산물은 하기 화학반응식 A에 나타낸 것처럼 제조될 수 있다:
반응식 A
Figure 112008049117723-pat00008
상기에 도시된 것처럼, 카테콜을 화학식: R1X (여기서, X는 이탈기임)로 표시되는 화합물로 커플링시켜서 에테르(Ⅳ)를 형성하고, 이것을 글리옥실산과 반응시켜서 화합물(Ⅴ)을 생성한다. 이어서, 화합물(V)을 과량의 알콜 (R4OH)과 반응시켜서 화학식(Ⅱb)로 표시되는 중간산물을 수득한다. 중간산물(Ⅱb)을 상기에 도시한 대로 알킬화시켜서 화학식(Ⅲ)의 화합물을 수득한다.
화학식(Ia)로 표시되는 중간산물은, 예를 들면 후술하는 실시예 1의 소단원(1)에 개시된 것처럼, 또 실시예 1, 소단원(2)의 반응도 B에 도시된 것처럼 제조될 수 있다.
약학적 조성물
화학식(I)의 화합물은 약학적 조성물로서 제형화될 수 있으며, 동물 또는 사람과 같은 포유동물 숙주에게, 예를 들면 경구 또는 비경구 투여, 정맥내 투여, 근 육내 투여, 국소 투여 또는 피하 경로중에서 선택된 투여 경로에 적합한 여러 가지 형태로 투여될 수 있다.
즉, 본 발명의 화합물은 불활성 희석제 또는 식용 캐리어와 같은 약학적으로 허용가능한 비히클과 함께, 예를 들면 전신적으로 경구 투여될 수 있다. 이 화합물은 경질 또는 연질의 쉘 젤라틴 캡슐에 내포되거나, 타블릿 내로 압축되거나, 환자의 식사에 직접 투입될 수 있다. 치료를 목적으로 경구투여하기 위해서는 활성 화합물을 하나 이상의 부형제와 혼합하여 식용 타블릿, 구강 타블릿, 트로취, 캡슐, 엘릭시르, 현탁제, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용한다. 그러한 조성물과 제제는 0.1% 이상의 활성 화합물을 포함하여야 한다. 조성물과 제제 중의 활성 성분 분율은 물론 변경될 수 있으며, 소정의 단위 복용량 형태의 약 2 내지 약 60중량% 범위일 수 있다. 그러한 치료학적으로 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 유효량 농도가 얻어지도록 하는 정도여야 한다.
타블릿, 트로취, 필(pill), 캡슐 등은 하기의 성분들을 포함할 수도 있다: 트라가칸트, 아카시아, 콘 스타치 또는 젤라틴과 같은 바인더; 인산이칼슘과 같은 부형제; 콘 스타치, 포테이토 스타치, 알기닌산 등과 같은 붕해제; 스테아린산망간과 같은 윤활제; 슈크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐과 같은 감미제, 또는 페퍼민트, 동록유와 같은 향미제, 또는 체리향 등을 첨가할 수 있다. 단위 복용형태가 캡슐인 경우에는 상기 타잎의 물질 이외에도 식물성 오일 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 액상 캐리어를 포함할 수 있다. 코팅제로서, 아니면 고형의 단위 복용 형태의 물리적 형상을 변경시키기 위한 다른 여러 가지 물질들이 존재할 수 있다. 예를 들면, 타블릿, 필 또는 캡슐을 젤라틴, 왁스, 쉘락 또는 슈가 등으로 코팅할 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제인 슈크로스 또는 프럭토스, 보존제인 메틸 및 프로필파라벤, 제리 또는 오렌지 향을 내는 착색 및 향미제를 포함할 수 있다. 물론, 임의의 단위 복용 형태를 제조하는데 사용되는 임의의 물질들은 약학적으로 허용가능해야 하며, 사용량 범위에서 실질적으로 무독성이어야 한다. 추가로, 활성 화합물을 서방성 제제와 서방 기구에 도입할 수 있다.
본 명세서에서 개시한 활성제는 정맥 투여용으로 적합한 약학적 조성물로서 제형화되는 것이 일반적이다. 본 발명의 활성제는 상대적으로 수불용성이다. 따라서, 정맥내 투여를 위해서는, 통상적으로 이 제제를 물과 섞이지 않는 하나 이상의 용매 및 하나 이상의 유화제를 이용하여 수성 매질 중에서 제형화한다. 일부 유화제는 문헌에서 다양하게 정의되는 표면활성제이다. 각 제제는 안정화제, 장도 변형제(tonicity modifier), pH를 조절하는 염기 또는 산, 및 안정화제와 같은 하나 이상의 추가 화합물을 포함할 수 있다. 이 제제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 소듐 메타비설파이트 등과 같은 보존제 (몇가지만 언급함)를 선택적으로 포함할 수도 있다.
물과 섞이지 않는 다양한 범위의 용매를 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 물과 섞이지 않는 용매는 식물성 오일, 예를 들면 대두유, 배꽃유, 면실유, 콘유, 해바라기유, 아라키스, 피마자유 또는 올리브유일 수 있다. 택일적으로는, 물과 섞이지 않는 용매는 중간쇄 또는 장쇄의 지방산 에스테르, 예를 들면 모노-, 디-, 또는 트리글리세라이드; 중간쇄 및 장쇄 지방산의 조합물의 에스테르이거나; 에 틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미레이트, 글리세롤 에스테르, 폴리옥실, 또는 수소화된 피마자유와 같이 화학적으로 변성되었거나 제조된 물질이다. 물과 섞이지 않는 용매는 마린 오일, 예를 들면 대구 간유 또는 다른 어류 유래의 오일일 수 있다. 적절한 용매로는 분별된 오일, 예를 들면 분별된 코코넛 오일 또는 변성된 대두유가 있다.
이 조성물은 유화제를 포함할 수도 있다. 적절한 유화제로는 비이온성 합성 유화제, 예를 들면 에톡실화 에테르 및 에스테르 및 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체, 및 인지질 있다. 난 인지질 또는 콩 인지질과 같은 천연 인지질, 및 예를 들면 물리적 분획 및/또는 크로마토그래피에 의해 제조된 변성 또는 인공 조작된 인지질, 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 인지질은 다르게는 포스파티드라고 불리운다. 바람직한 유화제는 난 인지질 및 콩 인지질이다. 난황 인지질은 주로 포스파티딜콜린과 포스파티딜에탄올아민으로 이루어져 있다. 포스파티딜콜린으로 분류되고 난황 또는 대두로부터 유래하는 레시틴은 보편적으로 사용되는 또 다른 유화제이다.
약학적 제제는 다르게는 공유화제로서 인식될 수 있는 안정화제를 포함할 수도 있다. 음이온성 안정화제로는 폴리에틸렌글리콜과 콘쥬게이트된 포스파티딜에탄올아민(PEG-PE) 및 포스파티딜글리세롤 (구체적인 예는 디미리스토포스파티딜글리세롤 (DMPG)이 포함된다. 유용한 안정화제의 다른 예로는 올레인산 및 그의 소듐염, 콜린산 및 디옥시콜린산 및 그의 각 염, 스테아릴아민 및 올레일아민과 같은 양이온성 지질, 및 3β-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)카르바모일]콜레스테롤(DC- Chol)이 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 적절한 장도 변형제를 도입하여 혈액과 등장성이 되도록 만들 수 있다. 글리세롤이 가장 빈번하게 사용되는 장도 변형제이다. 다른 장도 변형제로는 자일리톨, 만니톨 및 소르비톨이 있다. 이 약학적 조성물은 통상 생리학적으로 중성인 pH, 전형적으로 6.0-8.5 범위의 pH가 되도록 제형화된다. pH를 NaOH 또는 NaHCO3와 같은 염기를 첨가하여 조절하거나, 어떤 경우에는 HCl과 같은 산을 첨가하여 조절할 수 있다.
식물성 오일, 포스파티드 유화제, 전형적으로는 난 레시틴 또는 대두 레시틴, 및 장도 변형제를 포함하는 약학적으로 안전한 오일-물 에멀션이 비경구 영양제로 상업적으로 제공되는데, 그 예로는 상품명이 Liposyn
Figure 112008049117723-pat00009
Ⅱ 및 Liposyn
Figure 112008049117723-pat00010
Ⅲ (Abbott Laboratories, Noth Chicago, IL) 및 Intralipid
Figure 112008049117723-pat00011
(Fresenius Kabi AB, Uppsala Sweden)인 제품이 있다. 본 명세서에 개시된 제제는 전술한 오일-물 에멀션, 또는 이와 유사한 것으로서 후술하는 실시예 16에 주사제 5 내지 16로서 나타난 오일-물 에멀션으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 중간쇄 (C6 -12) 지방산의 에스테르를 포함하는 글리세라이드로 제형화될 수도 있다. 바람직하게는, 트리글리세라이트는 C8 -10 지방산의 에스테르를 포함한다. 본 발명의 화합물을 제형화하기에 적합한 트리글리세라이드가 상품명 Miglyol
Figure 112008049117723-pat00012
(Condea Chemie GmbH: Witten, Germany)로서 시판된다. 예를 들면, Miglyol
Figure 112008049117723-pat00013
810 또는 812 (카프릴(C10) / 카프르 (C8) 글리세라이드)가 본 발명의 제제용으로 유용하다. 후술하는 실시예 16의 주사제 11은 유화제인 난황 포스파티드, 음이온성 안정화제인 DMPG, 및 장도 변형제인 글리세롤을 포함하는 제제를 나타내는데, 여기서 Miglyol
Figure 112008049117723-pat00014
810이 오일상으로서 유용하다.
또한, 본 명세서에서 개시한 제제는 본 발명의 기술분야에서 공지된 프로파니디드의 약학적 조성물과 유사하게 제형화될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 미국 특허 제4,711,902호에서 논의된 것처럼 중간 정도의 탄소 길이를 갖는 지방산의 에스테르를 포함하는 혼합물로 제형화될 수 있다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물은, 예를 들면 미국 특허 제4,056,635호; 제4,425,817호; 및 4,798,846호에 개시된 것처럼 본 발명의 분야에 공지된 프로포폴의 조성물과 유사하게 제형화될 수 있다.
또 다르게는, 본 발명의 화합물은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과 같은 안정화제를 이용하여 제형화되어 내포 복합물(inclusion complex)을 형성할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 다른 적절한 제제는 참고문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)]에서 발견될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 생체내에서 불활성이고 내성이 우수한 카르복실산 대사물 (화학식 I에서 R4가 수소인 화합물)로 신속하게 동화작용을 일으키는 강력한 최면제이다. 본 발명의 화합물은 종래의 제제에 비하여 후술하는 바와 같은 이로운 성질, 즉 개선된 역가, 짧아진 회복 시간, 감소된 심혈관 효과, 낮은 독성 및 높은 치료 지수 (여기서, 치료 지수란 최대 내성 투여량과 유효 투여량의 비율로서 정의됨)중 하나 이상의 성질을 나타낸다.
따라서 본 발명의 화합물은 일반적인 마취를 유도 및/또는 유지하는데, 자발적으로 호흡하는 환자에게 의식적인 진정을 개시 및/또는 유지하는데, 그리고 관을 삽입하여 기계적으로 호흡하는 환자에게 진정 상태를 유도 및/또는 유지하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 알맞은 활성제의 필요량은 투여 경로, 환자의 연령과 상태, 및 요구되는 마취 또는 진정 수준에 따라 달라질 것이며, 최종적으로는 수행하는 의사 또는 임상의의 판단에 따를 것이다.
일반적으로 이 제제는 마취 또는 진정을 유발시키는 초기 볼루스 복용량으로서 투여된 다음, 소망하는 마취 또는 진정 수준에 도달하여 이를 유지시키기에 충분한 속도로 랫트에게 연속 주사될 수 있다. 다르게는, 다른 진정최면제 (예를 들면, 프로포폴; numbutal
Figure 112008049117723-pat00015
(펜토바르비탈 소듐) 또는 brevital
Figure 112008049117723-pat00016
소듐(메토헥시탈 소듐)과 같은 바르비투레이트; 또는 valium
Figure 112008049117723-pat00017
과 같은 벤조디아제핀)로 마취 또는 최면을 유도하거나 유도하여 유지한 다음 본 발명의 제제를 연속적으로 주사하여 최면 또는 진정을 유지할 수 있다.
예를 들면, 사람에게 적합한 본 발명 제제의 볼루스 투여량은 약 0.1 내지 약 50 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 ㎎/㎏이다. 주사 속도는 통상 약 5 내지 5000 ㎍/㎏/min, 바람직하게는 약 10 내지 약 2000 ㎍/㎏/min이다.
본 발명의 화합물은 다른 치료제, 예를 들면 다른 진정최면제, 진통제 (예를 들면, μ-오피오이드 아고니스트 레미펜타닐, 펜타닐, 설펜타닐 또는 아펜타닐과 같은 오피오이드) 또는 아트라쿠륨 베실레이트 또는 판쿠로늄 브로마이드와 같은 마비제와 함께 투여될 수도 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 다른 치료제, 예를 들면 진정최면제, 진통제 또는 마비제를 선택적으로 더 포함할 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 치료방법은 다른 치료제 (예를 들면, 진정최면제, 진통제 또는 마비제)를 포유동물에게 투여하는 단계를 선택적으로 포함할 수도 있다.
제제의 마취제 또는 진정제로서의 작용 능력은 본 발명의 분야에서 공지된 분석법 (예를 들면, 미국 특허 제5,908,869호 또는 R.James 및 J. Glen, J.Med.Chem., 23, 1350 (1980))이나 하기 테스트 A에 개시된 분석법에 의해 결정될 수 있다.
테스트 A
방법
제제
테스트 화합물, 예를 들면 대표적인 본 발명의 화합물은 물론 비교 화합물인 프로파니디드를, (1) 10% 크레모포어 EL/90% D5W (증류수 중의 5% 덱스트로스); (2) 10% Liposyn
Figure 112008049117723-pat00018
Ⅲ (10g의 대두유, 1.2g의 난인지질 및 25g의 글리세롤을 포함하는 Intraveneous Fat Emulsion), Abbott Laboratories (North Chicago, IL)에서 구입가능함; 및 (3) Miglyol
Figure 112008049117723-pat00019
810 (카프릴 /카프르 글리세라이드)를 갖는 (하기 실시예 16에 개시된) 주사액 (10) 또는 (11) 중에서 제형화하였다. 통상, 상기 제제(1)은 볼루스 투여에 사용되며, 제제(2) 또는 (3)은 주사에 사용되었다. 본 발명의 화합물과 프로파니디드를 하기 실시예 1 - 15에 개시된 대로 합성하였다. 대두유 중에서 제형화된 프로포폴 (Diprivan
Figure 112008049117723-pat00020
주사형 에멀션으로 시판됨)을 AstraZeneca (Willington, DE)로부터 입수하였다.
볼루스 투여 (랫트)
랫트 (성년의 숫컷 Sprague-Dawley)를 투명 아크릴 수지인 퍼스펙스로 만들어진 우리에 넣고 목적하는 화합물을 꼬리 정맥을 통해 주사하였다 (약 3초에 걸쳐 1 또는 2㎖/㎏). 마취 개시 시간 (정위 반사 손실로서 정의), 마취 기간 (즉, 정위반사 손실 기간) 및 거동 회복 (즉, 정위 반사의 회복후 운동 실조, 진정 및/또는 무감각 기간)을 기록하였다. 마취 개시후 랫트를 눕혀서 마취 기간을 측정하고 스톱 클락을 이용하여 정위 반사 회복 때까지의 시간을 기록하였다. 뒷다리를 아프도록 꼬집어서 움츠림 반사 (withdrawal reflex)의 정도를 관측함으로써 마취 깊이를 간헐적으로 평가하였다.
볼루스 투여 (기니아 피그)
귀 정맥을 통해 성년의 숫컷 기니아 피그에게 볼루스 투여 (0.1 - 0.25㎖ 부피)하였다. 정위 반사 손실 기간 동안에 랫트에 대해 상기에서와 같이 실시한 것과 같이 측정하였다.
주사에 의한 투여 (랫트)
랫트 (성년의 Sprague-Dawley)를 투명 아크릴 수지인 퍼스펙스로 만든 우리에 넣고 꼬리 정맥을 통해 볼루스 주사하여 마취를 유도하였다 (이전의 볼루스 실험으로부터 산출하여 약 2분 동안의 마취를 일으키는 투여량인 0.15-1㎖/㎏을 3초에 걸쳐 투여). 볼루스 투여 직후에, 꼬리 정맥을 통한 주사 (주사 시간은 통상 20, 180 또는 300분)를 개시하였다 (볼루스 투여량/min의 절반인 0.075-0.1㎖/㎏/min). 일부 실험예에서는, 초기의 주사 속도가 계속 유지된 반면, 다른 경우에서는 랫트를 일정한 마취 깊이 (아프게 꼬집으면 완만한 발 움츠림이 있는 것으로서 정의함)가 반드시 유지되도록 속도를 변경시켰다. 주사 종료후, 마취 기간 (즉, 정위 반사 손실 기간) 및 거동 회복 (즉, 정위 반사의 회복후 운동 실조, 진정 및/또는 무감각 기간)을 기록하였다.
결과
볼루스 투여( 랫트 ): 제형예 (1)에서 제조된 본 발명의 테스트 화합물을 볼루스 주사하여 얻어지는 랫트에서의 정위 반사 손실 기간 동안의 투여량 반응 곡선을 측정하였다. 마취 역가를 정량화하기 위해서는 2분 간의 평균 정위 반사 손실을 생성하는 테스트 화합물 투여량을 산출하였다. 도 1은 2분간의 정위 반사 손실을 제공하는 본 발명 화합물의 볼루스 투여량 (㎎/㎏)을 비교 화합물인 프로파니디드 소정 투여량과 비교한다.
볼루스 투여 ( 기니아 피그 ): 유사한 공정에 따라서 기니아 피그에서의 화합물 1 의 역가를 테스트하였다. 기니아 피그에서 2분간의 정위 반사 손실을 일으키는 데 필요한 화합물 1 의 투여량은 8㎎/㎏으로 산출되었으며, 이에 반해 프로파니디드의 경우에는 13㎎/㎏의 투여량을 나타냈다.
주사에 의한 투여 ( 랫트 ): 랫트에서 주사에 의한 투여 종료후 회복 시간을 화합물 1 및 비교 화합물인 프로포폴과 프로파니디드에 대하여 측정하였다. 주사 종료후 정위 반사 손실 기간 (분)은 하기 표 2에서 주사 기간의 함수로서 표시된다.
표 2. 주사 종류후 정위 반사 손실 기간 (분)
20분 주사 3시간 주사 5시간 주사
프로포폴 30.0±2.9 47.8±5.3 59.0±1.4
화합물 1 1.4±0.1 1.7±0.1 2.6±1.0
프로파니디드 1.6±0.2 1.4±0.1
도 2는 랫트에게 소정 시간 동안 주사한 후 총 회복 시간 (분)을 표 2에 나타낸 정위 반사 손실 기간과 정위 반사의 회복후 거동 회복 기간의 합으로서 나타낸다.
랫트와 기니아 피그 동물 모델에 대한 상기 데이터에 의해 입증되는 것처럼, 테스트된 본 발명 화합물은 프로파니디드보다 더 강력한 일반 마취 효과를 가지며 장시간 (5시간) 동안 주사한 후에도 프로포폴보다 현저하게 더 짧은 전체 회복 시간을 나타낸다. 또한, 본 발명의 테스트 화합물 주사를 종료한후의 정위 반사 손실 기간은 실험 결과의 불활실성 내에서 주사 시간과 무관하였다.
본 발명의 대표적인 화합물의 시험관내 안정성을 하기 테스트 B에 개시된 대로 측정하였다.
테스트 B
전혈 샘플 소스
심장을 관통하여 얻은 랫트와 기니아 피그의 전혈 샘플을 소듐 헤파린이 들어있는 튜브(vacutainer tube)에 수거하였다. 이 샘플을 얼음에 보관하고 수거 당일 사용하였다. 개, 원숭이 및 사람의 전혈은 전문 판매자로부터 구입하였으며 젖은 얼음에 넣었으며, 수거 다음날 사용하였다.
대사 분석
테스트 화합물, 프로파니디드 및 본 발명의 대표적인 화합물을 300㎕의 전혈에 첨가(스파이크)하여 최종 농도가 100μM이 되도록 하였다. 빙냉 에탄올을 2회 가하고 볼텍스 혼합하여 단백질을 즉시 침전시켰다. 이것을 제로 시점(zero time point)으로 하였다. 동일한 300㎕ 인큐베이션에서, 스파이크된 전혈 샘플을 37℃에서 30초 내지 60분 동안 인큐베이트하였다. 소정 시점에서, 600㎕의 빙냉 에탄올을 혼합물에 가하여 인큐베이션을 종료시켰다. 인큐베이션 종류후, 샘플을 원심분리하고 상등액을 실온에서 질소 기류하에 건조시켰다. 잔류물을 150㎕의 살균수로 재구성한 다음, 원심분리하였다. 상등액 분획 (50㎕)을 분석용 HPLC-UV에 주사하였다.
HPLC 방법
C18, 5㎛, 2 x 150mm I.D. (LUNA, Phenomenex) 역상 HPLC 컬럼을 사용하였으며, 15분에 걸쳐서 10% 내지 68%의 구배로, 이어서 5분 동안 10% 아세토니트릴 등용매로 용출시켰다. 이동상 성분은 0.1%의 TFA를 포함하고 있었다. 이 분석물을 214 nm에서 UV 검출하여 모니터링하였다.
데이터 분석
내부 표준법을 이용하여 인큐베이트물 중의 기질 농도를 피크 면적비로서 측정하고 퍼센트 분해율을 제로 시간값에 대하여 측정하였다.
결과
화학식 (I)로 표시되는 시험 화합물은 상응하는 카르복실산 (화학식 I에서 R4 = 수소)으로 쉽게 대사되었다. 테스트 A에서 산 대사물은 마취제로서 불활성이라는 것이 밝혀졌다. 화학식 (I)의 화합물이 그의 산 대사물로 급속하게 전환하고 이들 산 대사물이 마취제로서 불활성인 것은 적어도 부분적으로는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 관찰되는 더 짧고 더 예측가능한 회복율 때문일 것이다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 더 설명될 것이나, 본 발명이 이들 실시예들로 제한되지는 않는다.
하기 실시예에서, 하기의 약어는 다음과 의미를 갖는다. 어떤 약어들은 일반적으로 허용되는 의미를 갖는 것으로 정의되지 않는다. 별도의 언급이 없으면, 모든 온도는 섭씨 온도를 나타낸다.
DMSO = 디메틸설폭사이드
EtOAc = 에틸아세테이트
DCM = 디클로로메탄
PPTS = 피리디늄 파라-톨루엔 설포네이트
DMF = 디메틸 포름아미드
공통사항: 별도의 언급이 없는한, 시약, 출발물질 및 용매를 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) 및 Trans World Chemical Inc. (TCI)(Rockville, MD)와 같은 상품 공급자로부터 입수하였으며, 추가로 정제하지 않고 사용하였다; 반응을 질소 분위기 하에서 진행하였다; 반응 혼합물을 박층 크로마토그래피(실리카 TLC), 분석 고성능 액체 크로마토그래피(anal. HPLC), 또는 질량분석기로 모니터링하였다; 반응 혼합물을 실리카상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피, 또는 진공 증류에 의해 정제하였다; NMR 샘플을 중수소화 용매(CD3OD, CDCl3 또는 DMSO-d6)에 용해시키고 별도의 언급이 없으면 열거된 용매를 내부 표준으로서 이용하는 Varian Gemini 2000 기기 (300 ㎒)로 스펙트럼을 얻었다; 그리고 Perkin Elmer 장치 (PE SCIEX API 150 EX)를 사용하여 전기분무 이온화 방법(electrospray ionization method: ESMS)으로 질량분석 결정(mass spectrometric identification)을 실시하였다.
실시예 1: 화합물 1 : [4-(N,N-디에틸카르바모일)메톡시]-3-에톡시페닐]아세트산 프로필 에스테르
Figure 112008049117723-pat00021
자성 교반 막대가 구비된 50㎖의 둥근 바닥 플라스크에, 3-에톡시-4-하이드 록시페닐아세트산 프로필 에스테르(800 ㎎, 3.4 mmol, 1.0 equiv.)를 무수 아세톤 (20㎖)에 용해시켰다. 이 현탁액에 K2CO3(705 ㎎, 5.1 mmol, 1.5 equiv.) 및 2-클로로-N,N-디에틸아세트아미드(0.55 ㎖, 4.0 mmol, 1.2 equiv., Aldrich 제품)을 차례대로 첨가하였다. 격렬하게 교반하면서 이 현탁액을 가온하여 리플럭스하고 이 조건에서 15시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 접은 여과지를 통해 여과하고 용매가 제거된 나머지 용액을 감압하에 두었다. 오일상 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 50% EtOAc/헥산)하여 630㎎의 무색 오일을 얻었으며 (이론상 수율: 53%), 이를 HPLC로 정제하고 99.6% 순도를 얻었다.
TLC (실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.25; 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) d 0.90(3H, t, 프로필레이트 CH3), 1.13 및 1.20(각각 3H, t, N-에틸 CH3), 1.43(3H, t, 에톡시 CH3), 1.60-1.67(2H, m, 프로필레이트 CH2), 3.35-3.46(4H, m, N-에틸 CH2), 3.53(2H, s, OCH2CO), 4.01-4.11(4H, m, 2xOCH2), 4.70(2H, s, ArCH2CO), 6.75-6.91(3H, m, ArH), m/z:[M + H+] C19H29NO5에 대한 계산치 352.22, 실측치 352.
(1) 화학식 ( IIa )에서 R 1 = 에틸, R 4 = 프로필인 중간산물 (3- 에톡시 -4- 하이드록시페닐아세트산 프로필 에스테르)의 제조방법
테플론 나사마개가 구비된 30㎖들이 유리제 압력 튜브에 자성 교반 막대를 장착하고 3-에톡시-4-하이드록시페닐아세트산(2.5g, 12.7 mmol, 1.0 equiv., Trans World Chemicals 제품)을 채웠다. 1-프로판올(20㎖, 270 mmol, ~20 equiv.)를 가하고 이 혼합물을 교반하여 용해시켰다. 농축 황산(2방울)을 가했다. 튜브 마개를 손으로 돌려 눌러서 밀폐하고 이 튜브를 오일 배쓰에 가라앉혔다. 이 반응물을 90℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 튜브를 실온으로 냉각시킨 다음, 내용물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 과량의 알콜을 진공하에 증류시켜 제거하였다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트(50㎖)에 흡수시키고 중탄산 나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 후, 이 용매를 감압하에 증류 제거하여 에스테르 2.6g (85% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
(2) 화학식 ( IIa )에서 R 1 = 에틸, R 4 = 프로필인 중간산물 (3- 에톡시 -4- 하이드록시페닐아세트산 프로필 에스테르)의 제조방법
표제 화합물을 하기 반응도 B에 따라서 제조하였다:
반응도 B
Figure 112008049117723-pat00022
(a) 화학식 B1 의 제조방법
2-에톡시페놀(56.6, 0.401 mol, 1 eq.), 글리옥실산(50% 수용액)(41.0㎖, 0.396 mol, 0.99 eq.), 및 증류수(110㎖)를 혼합하였다. 이 혼합물을 빙욕에 넣어 냉각시키고, 10% NaOH(300㎖의 중류수 중의 32.2g NaOH, 0.805 mol, 2eq.)를 점적 펀넬을 통해 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 서서히 가온하여 실온이 되도록 한 다음, ~18시간 후 이 용액을 에틸 아세테이트(4 x 250㎖)로 세척하고, pH가 ~3이 될 때까지 6N HCl로 산성화시켰다. NaCl을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(4 x 200㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 용매를 진공 하에 제거하여 B1 51.8g을 연분홍색의 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 1.24(t,3H), 3.90(q,2H), 4.79(s, 1H), 5.59(bs,1B), 6.67(q,2H), 6.86(s,1H), 8.81(s,1H), 12.35(bs,1H).
(b) 화합물 B2 의 제조방법
화합물 B1 (45.0g, 0.212 mol, 1eq.)을 DMC(225㎖)에 용해시키고, 피리딘(80㎖, 0.989 mol, 6 eq.)를 가한 다음, 이 혼합물을 빙욕에 넣어 질소 하에 냉각시켰다. 아세트산 무수물(100㎖, 1.06 mol, 4eq.)를 점적 펀넬을 통해 서서히 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 이 혼합물 교반한 다음 (~3시간), 디에틸 에테르(500㎖)로 희석하고 1N HCl(4 x 250㎖)로 세척하였다. 이 혼합물을 8% 중탄산나트륨 용액 (4 x 80㎖)으로 추출하고, 6N HCl을 이용하여 ~pH 4로 산성화시킨 다음, 생성물을 디에틸에테르로 추출하여 41.1g의 B2 를 백색 결정성 고체으로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 1.12(t,3H), 2.05(s,3H), 2.17(s, 3H), 3.95(q,2H), 5.72(s,1H), 6.96(d,1H), 7.04(d,1H), 7.12(s,1H).
(c) 화합물 B3 의 제조방법
화합물 B2 (30.9g, 0.104 mol)을 메탄올(500㎖)에 용해시키고, 증류수로 습윤한 Pd(OH)2(5.0g)을 가한 다음, 이 혼합물을 흔들어주면서 30 psi의 수소하에 두었다. 48시간 후, Pd(OH)2를 여과하여 제거하고 용매를 진공 하에 제거하여 22g의 B3 을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 1.19(t,3H), 2.16(s,3H), 3.47(s, 2H), 3.92(q,2H), 6.74(d,1H), 6.91(m,2H)
(d) 3- 에톡시 -4- 하이드록시페닐아세트산 프로필 에스테르의 제조방법
화합물 B3 (1.40g, 5.87 mmol)을 과량의 1-프로판올(50㎖)에 넣어 용해시키고, 진한 H2SO4(3방울)을 가한 다음 , 이 혼합물을 90℃에서 ~18시간 동안 가열하였다. 1-프로판올 부피를 진공압축시킨 다음, 이 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 중탄산나트륨 포화용액(2x), 증류수(1x), 염수(1x)의 순서로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 용매를 제거하여 3-에톡시-4-하이드록시페닐아세트산 프로필 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.78(t,3H), 1.25(t,3H), 1.48(q, 2H), 3.44(s,2H), 3.92(m,4H), 6.58(d,1H), 6.64(d,1H), 6.74(s,1H), 8.73(s,1H)
실시예 2. 화합물 2 : [4-(N,N-디에틸카르바모일)메톡시-3-에톡시페닐]아세트산 에틸에스테르
Figure 112008049117723-pat00023
중간산물 합성시 1-프로판올 대신 에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 유사한 공정을 사용하여 R1 = 에틸이고 R4 = 프로필인 화학식 (Ⅱa)의 중간산물을 생성하고, 표제 화합물 (수율: 81%)을 무색 오일로서 제조하였으며, 이를 HPLC로 정제하여 96% 순도가 되도록 하였다.
TLC (실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.25; 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) d 1.13-1.22(6H, m, N-에틸 CH3), 1.25(3H, t, 에틸 에스테르 CH3), 1.43(3H, t, 에톡시 CH3), 3.38-3.45(4H, m, N-에틸 CH2), 3.52(2H, s, OCH2CO), 4.05-4.17(4H, m, 2xOCH2), 4.71(2H, s, ArCH2CO), 6.78-6.91(3H, m, ArH), m/z:[M + H+] C18H27NO5에 대한 계산치 338.20, 실측치 338.
실시예 3. 화합물 3 : [4-(N,N-디에틸카르바모일)메톡시]-3-에톡시페닐]아세트산 이소프로필 에스테르
Figure 112008049117723-pat00024
중간산물 합성시에 1-프로판올 대신 이소프로판올을 사용하는 것을 제외하고 는 실시예 1에서와 유사한 공정을 사용하여 R1=에틸이고 R4=이소프로필인 화학식 (IIa)의 중간산물을 생성하고, 표제 화합물 (수율: 63%)을 무색 오일로서 제조한 다음, HPLC로 99% 순도를 얻었다.
TLC (실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.25; 1H NMR (CDCl3, 300 ㎒) d 1.06-1.19(6H, m, N-에틸 CH3), 1.14 및 1.16(2x3H, 2s, 이소프로필 에스테르 CH3), 1.36(3H, t, 에톡시 CH3), 3.30-3.36(4H, m, N-에틸 CH2), 3.42(2H, s, OCH2CO), 3.98-4.03(2H, m, OCH2), 4.64(2H, s, ArCH2CO), 4.90-4.98(1H, m, CH), 6.71-6.84(3H,m,ArH). m/z:[M + H+] C19H29NO5에 대한 계산치 352.22, 실측치 352.
실시예 4A. 화합물 4 : [4-(N,N-디에틸카르바모일)메톡시]-3-프로폭시페닐]아세트산 프로필 에스테르
화합물 4 를 하기 반응도 C에 따라서 제조하였다.
반응도 C
Figure 112008049117723-pat00025
(1) 화합물 C1 (화학식 (Ⅳ)에서 R 1 = 프로필)의 제조방법
오버 헤드 교반기가 장착된 3ℓ 플라스크에서 DMF(1.5㎖) 중의 카테콜(81.0g, 0.74mol)의 용액을 제조하고 빙욕에 넣어 냉각시켰다. 이 용액에 NaH(오일 중, 60%)(29g, 0.73 mol)을 서서히 가하고, 완전히 반응하자마자 (최종 첨가후 약 1시간 소요) 1-브로모프로판(72㎖, 0.74mol)을 가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 실온이 되도록 서서히 가온하였다.
반응 혼합물을 디에틸에테르가 들어있는 분리 펀넬에 쏟아붓고 물(3x), 1N NaOH (3x)의 순서로 세척한 다음, 수성 부분을 6N HCl로 산성화시켜서 pH가 ~1이 되도록 한 다음, 생성물을 DCM(3x)으로 추출하였다. DCM을 염수(1x)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨후, 용매를 감압하에 제거하여 적색 오일을 수득하였다. 이 오일을 6" 실리카겔 플러그에 통과시켜서 정제하고 10% 에틸아세테이트/헥산으로 세척한 다음, 용매를 감압하에 제거하여 C1 26.8g을 무색 오일로서 수득하였다.
(2) 화합물 C2 (화학식 (V)에서 R 1 = 프로필)의 제조방법
빙욕에서 냉각된 C1(26.8g, 0.176mol)과 글리옥실산(50% 수용액)(17.6㎖, 0.160mol)의 혼합물에, 10% NaOH(128㎖, 0.320mol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 밤새 교반하고 실온으로 서서히 가온하였다. ~15시간 후, 150㎖의 증류수를 가하여 혼합물을 용해시키고 다시 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸아세테이트(4x)로 세척하고, 수성 부분을 빙초산으로 pH ~3으로 산성화시킨 다음, 생성물을 에틸아세테이트(3x)로 추출하였다. 에틸아세테이트를 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체 C2 12g을 수득하였다.
(3) 화합물 C3 (식(Ⅱb)에서 R 1 및 R 4 = 프로필)의 제조방법
PPTS(0.47g, 1.87mmol)를 과량의 1-프로판올(90㎖)에 용해시킨 C2 (3.27g, 1.44mmol)의 용액에 가했다. 이 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다.
1-프로판올의 부피를 감압하에 감축시키고, 에틸아세테이트로 희석한 다음, 1N HCl(3x), 중탄산나트륨 포화용액(3x) 및 염수(1x)의 순서로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 밤새 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 C3 1.7g을 수득하였다.
(4) 화합물 C4 (화학식 (Ⅲ)에서 R 1 및 R 4 = 프로필이고 R 2 및 R 3 = 에틸)의 제조방법
탄산세슘(10g, 30.7㎖)을 아세톤(100㎖)에 용해시킨 C3 (1.70g, 6.36mmol)의 용액에 가했다. 10분간 교반후, 2-클로로-N,N-디에틸아세트아미드(0.95㎖, 6.91mmol)을 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다.
반응이 완료되면, 탄산세슘을 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 제거한 다음, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 C4 0.82g을 수득하였다.
(5) 화합물 C5 의 제조방법
DCM(50㎖)과 피리딘(0.35㎖, 4.33mmol)에 용해되고 빙욕에서 냉각된 C4 (0.512g, 1.40mmol)의 용액에 아세틸 브로마이드(0.21㎖, 2.84mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 밤새 교반하고 실온으로 서서히 가온하였다.
이 혼합물을 디에틸에테르에 쏟아붓고 1N HCl(3x), 포화 중탄산나트륨(3x), 증류수(1x), 및 염수(1x)로 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 분홍색 오일 C5 0.517g을 수득하였다.
(6) 화합물 4 의 합성방법
1-프로판올(25㎖) 중의 C5 (0.167g, 0.394mmol)의 용액에 1-프로판올로 습윤된 10% Pd/C(20㎎)을 가하고 28 psi의 수소하에서 처리하였다. 1시간 경과후 Pd/C를 제거하고 1-프로판올로 습윤된 다른 10% Pd/C(20㎎)로 대체한 다음, 28 psi의 수소 하에서 3시간 동안 다시 처리하였다. Pd/C를 여과하여 제거하고 용매를 진공하에 제거한 다음, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 90㎎의 무색 오일 4 를 수득하였다.
택일적으로, 하기의 실시예에 따른 방법으로 화합물 4를 제조할 수 있다.
실시예 4B. 화합물 4 : [4-[N,N-디에틸카르바모일)메톡시]-3-프로폭시페닐]아세트산 프로필 에스테르
(1) 화합물 C1 (화학식 (Ⅳ)에서 R 1 = 프로필)의 제조방법
아세톤(1ℓ)에 용해시킨 카테콜(100.1g, 0.91mol)의 용액에 탄산칼륨(125.1g, 0.91mol)을 격렬한 교반하에 서서히 가하고; 1-브로모프로판(90.0㎖, 0.92mol)을 가열하에 가한 다음, 혼합물을 밤새 리플럭스하였다.
반응물이 실온으로 냉각되고 탄산칼륨이 여과에 의해 제거되면 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 생성물을 디에틸에테르로 희석하고 증류수(4x)로 세척한 다음, 1N NaOH로 추출하였다. 수성 부분을 수거하고 6N HCl로 pH ~1로 산성화시킨 다음, 생성물을 디에틸에테르로 추출하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 용매를 진공하에 제거하였다. 이 생성물을 6" 실리카겔 플러그에 통과시켜 정제하고 10% 에틸아세테이트/헥산으로 세척한 다음, 용매를 진공하에 제거하여 45g(0.30mol, 32% 수율)의 회백색 고체 C1 을 수득하였다.
TLC(실리카, 20% EtOAc/헥산) Rf 0.67; 1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.90(t,3H), 1.64(q,2H), 3.80(t,2H), 6.61-6.81(m,4H), 8.70(s,1H).
(2) 화합물 C2 (화학식 (V)에서 R 1 = 프로필)의 제조방법
1ℓ의 증류수에 용해되고 빙욕에서 냉각된 글리옥실산(50% 수용액)(167㎖, 0.648 mol) 및 C1(100g, 0.657mol)의 혼합물에 10% NaOH 용액(500㎖의 탈이온수에 용해된 52g NaOH, 1.30mol)을 점적 펀넬을 통해 서서히 가했다. 실온으로 서서히 가온하면서 혼합물을 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 에틸아세테이트(4x)로 세척하고, 수성 부분을 수거하여 6N HCl로 pH ~3으로 산성화시킨 다음, 에틸아세테이트(3x)로 추출하였다. 에틸아세테이트를 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 용매를 감압하에 제거하여 70g(0.31mol, 47% 수율)의 연분홍색 고체 C2 를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.90(t,3H), 1.64(q,2H), 3.79(t,2H), 4.79(s,1H), 5.58(bs,1H), 6.63-6.71(m,2H), 6.85(s,1H), 8.77(s,1H), 12.3(bs,1H).
(3) 화합물 C3 (화학식 (Ⅱb)에서 R 1 및 R 4 - 프로필)의 제조방법
과량의 1-프로판올(550㎖)에 용해시킨 C2 (70g, 0.289mol)의 용액에 PPTS(7.5g, 29.8mmol)을 가하고 50℃에서 밤새 가열하였다.
1-프로판올의 부피를 진공 압축시킨 다음, 에틸아세테이트로 희석하고 1N HCl(3x), 중탄산나트륨 포화 수용액(3x), 및 염수(1x)로 희석한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 55g(0.20mol, 71% 수율)의 회백색 고체 C3 을 수득하였다.
TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.56; 1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.69(t,3H), 0.89(t,3H), 1.43(q,2H), 1.64(q,2H), 3.79(t,2H), 3.89(t,2H), 4.89(d,1H), 5.76(d,1H), 6.63-6.69(m,2H), 6.84(s,1H), 8.80(s,1H).
(4) 화합물 C4 (화학식 (Ⅲ)에서 R 1 및 R 4 = 프로필, R 2 및 R 3 = 에틸)의 제조방법
아세톤(500㎖)에 용해시킨 C3(85g, 0.32mol)의 용액에 탄산칼륨(95g, 0.69mol)을 서서히 가했다. 이 혼합물을 60℃로 가열한 다음, 1시간 동안 교반후 2-클로로-N,N-디에틸아세트아미드(43.5㎖, 0.32mol)을 가하고 이 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 가열하였다.
반응이 완결되면 탄산칼륨을 여과하여 제거하고 용매를 진공하에 제거하며 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 50g(0.13mol, 46% 수율)의 무색 오일 C4 를 수득하였다.
TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.18; 1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.70(t,3H), 0.87-0.96(m,6H), 1.03-1.09(m,3H), 1.44(q,2H), 1.64(q,2H), 3.17-3.26(m,4H), 3.82(t,2H), 3.88(t,2H), 4.66(s,2H), 4.95(d,1H), 5.86(d,1H), 6.71(d,1H), 6.78(d,1H), 6.92(s,1H).
(5) 화합물 C5 의 제조방법
DCM(600㎖)과 피리딘(30㎖, 0.37mmol)에 용해되고 빙욕에서 냉각된 C4 (50g, 0.13mol)의 용액에 아세틸 브로마이드(20㎖, 0.27mol)를 가했다. 실온으로 서서히 가온하면서 반응 혼합물을 밤새 교반하였다.
용매를 진공하에 제거한 다음, 디에틸에테르로 희석하고, 1N HCl(5x), 포화 중탄산나트륨(4x), 및 염수(1x)로 세척하며, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 얻고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 50g(0.12mol, 91% 수율)의 황색 오일 C5 를 수득하였다.
TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.31; 1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.70(t,3H), 0.87-0.96(m,6H), 1.03-1.09(m,3H), 1.44(q,2H), 1.64(q,2H), 2.02(s,3H), 3.17-3.26(m,4H), 3.84(m,2H), 3.95(m,2H), 4.71(s,2H), 5.73(s,1H), 6.76(d,1H), 6.90(d,1H), 6.99(s,1H).
(6) 화합물 4 의 합성방법
1-프로판올(200㎖) 중의 C5 (50g, 0.12mol)의 용액에 1-프로판올로 습윤된 10% Pd/C(5g)을 가하고 32 psi의 수소하에서 48시간 동안 흔들면서 처리하였다. Pd/C를 제거하고 1-프로판올로 습윤된 다른 10% Pd/C(2g)으로 대체한 다음, 30 psi의 수소 하에서 4시간 동안 흔들면서 처리하였다. Pd/C를 밀리포어 여과지에 통과시켜 여과하여 제거하고 용매를 진공하에 제거한 다음, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 38g(0.10 mol, 87% 수율)의 무색 오일 4 를 수득하였다.
TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.41; 1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.78(t,3H), 0.86-0.96(m,6H), 1.06(t,3H), 1.49(q,2H), 1.64(q,2H), 3.17-3.26(m,4H), 3.48(s,2H), 3.82(t,2H), 3.90(t,2H), 4.64(s,2H), 6.65-6.79(m,2H), 6.80(s,1H). HPLC(RP, 10-70% 아세토니트릴/물, 6분 작동, 214nm) 보유시간 4.75분, HPLC로 100% 순도.
실시예 5. 화합물 5 : [4[(N,N-디프로필카르바모일)메톡시]-3-에톡시페닐]아세트산 에틸 에스테르
2-클로로-N,N-디에틸아세트아미드를 2-클로로-N,N-디프로필아세트아미드로 대체하여 실시예 2의 방법에 따라서 화합물 5 를 제조하였다 (수율 54%).
1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.69-0.80(m,6H), 1.09(t,3H), 1.24(t,3H), 1.37-1.47(m, 4H), 3.09-3.17(m,4H), 3.46(s,2H), 3.90-4.02(m,4H), 4.66(s,2H), 6.65(m,2H), 6.78(s,1H). HPLC(RP, 30-90% 아세토니트릴/물, 6분 작동, 214nm 검출) 보유시간 3.20분, HPLC로 97% 순도.
실시예 6. 화합물 6 : [4-[(N,N-디프로필카르바모일)메톡시]-3-에톡시페닐]아세트산 프로필에스테르
2-클로로-N,N-디에틸아세트아미드를 2-클로로-N,N-디프로필아세트아미드로 대체하여 실시예 1의 방법에 따라서 화합물 6 을 제조하였다 (수율 51%).
1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.81-0.91(m,9H), 1.36(t,3H), 1.46-1.66(m,6H), 3.20-3.29(m, 4H), 3.60(s,2H), 3.99-4.07(m,4H), 4.78(s,2H), 6.77(m,2H), 6.91(s,1H). HPLC(RP, 30-90% 아세토니트릴/물, 6분 작동, 214nm) 보유시간 3.57분, HPLC로 100% 순도.
실시예 7. 화합물 7 : [4-[N-에틸-N-메틸카르바모일)메톡시]-3-에톡시페닐]아세트산 프로필 에스테르
2-클로로-N,N-디에틸아세트아미드를 2-클로로-N-에틸-N-메틸아세트아미드로 대체하여 실시예 1의 방법에 따라서 화합물 7 을 제조하였다 (수율 88%).
1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.89(t,3H), 1.28(dt,3H), 1.36(t, 3H), 1.60(q,2H), 2.92(d,3H), 3.35(m,2H), 3.60(s,2H), 3.99-4.07(m,4H), 4.77(s,2H), 6.79(m,2H), 6.91(s,1H), HPLC(RP, 30-90% 아세토니트릴/물, 6분 작동, 214nm) 보유시간 2.45분, HPLC로 99% 순도.
실시예 8. 화합물 8: [4-[(N-에틸-N-프로필카르바모일)메톡시]-3-에톡시페닐]아세트산 에틸 에스테르
2-클로로-N,N-디에틸아세트아미드를 2-클로로-N-에틸-N-프로필아세트아미드로 대체하여 실시예 2의 방법에 따라서 화합물 8 을 제조하였다 (수율 64%).
1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.88(m,3H), 1.05(t,15H), 1.21(m,4.5H), 1.36(t, 3H), 1.47-1.65(m,2H), 3.21-3.41(m,4H), 3.59(s,2H), 4.00-4.14(m,4H), 4.77(d,2H), 6.77(m,2H), 6.90(s,1H), HPLC(RP, 30-90% 아세토니트릴/물, 6분 작동, 214nm) 보유시간 2.81분, HPLC로 95% 순도.
실시예 9. 화합물 9 : [4-[(N-에틸-N-프로필카르바모일)메톡시]-3-에톡시페닐]아세트산 프로필 에스테르
2-클로로-N,N-디에틸아세트아미드를 2-클로로-N-에틸-N-프로필아세트아미드로 대체하여 실시예 1의 방법에 따라서 화합물 9 를 제조하였다 (수율 92%).
1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.89(m,6H), 1.12(dt,3H), 1.36(t,3H), 1.47-1.167(m,2H), 3.21-3.39(m,4H), 3.60(s,2H), 4.77(d,2H), 6.79(m,2H), 6.91(s,1H). HPLC(RP, 30-90% 아세토니트릴/물, 6분 작동, 214nm) 보유시간, 2.95분, HPLC로 100% 순도.
실시예 10. 화합물 10 : [4-[(N,N-디메틸카르바모일)메톡시]-3-프로폭시페닐]아세트산 프로필 에스테르
(1) 2-[4-[(N,N- 디메틸카르바모일 ) 메톡시 ]-3- 프로폭시페닐 ]-2- 하이드록시아세트산 프로필 에스테르(10-D)
화합물 C (2.49g, 9.28mmol), 아세톤(60㎖), 탄산칼륨(2.55g, 18.5mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(1.42g, 11.5mmol)을 반응물로 사용하고 실시예 4B, 소단원 (4)에 기재된 방법에 따라서 화합물 10-D 를 제조하였다 (1.4g).
TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.11; 1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.71(t,3H), 0.89(t,3H), 1.44(q,2H), 1.65(q,2H), 2.75(s,3H), 2.91(s,3H), 3.80-3.91(m,4H), 4.69(s,2H), 4.95(d,1H), 5.86(d,1H), 6.72(d,1H), 6.77(d,1H), 6.91(s,1H).
(2) 2-[4-[(N,N- 디메틸카르바모일 ) 메톡시 ]-3- 프로폭시페닐 ]-2- 아세톡시아세트산 프로필 에스테르(10-E)의 제조방법
화합물 10-D (1.4g, 3.96mmol), DCM(100㎖), 피리딘(1.0㎖, 12.4mmol) 및 아세틸 브로마이드(0.55㎖, 7.44mmol)을 반응물로 사용하고, 실시예 4B, 소단원(5)에 기재된 방법에 따라서, 화합물 10-E 를 제조하였다(1.4g).
TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.20; 1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.71(t,3H), 0.89(t,3H), 1.44(q,2H), 1.65(q,2H), 2.03(s,3H), 2.75(s,3H), 2.91(s,3H), 3.84(t,2H), 3.95(m,2H), 4.74(s,2H), 4.95(d,1H), 5.68(s,1H), 6.76(d,1H), 6.83(d,1H), 6.95(s,1H).
(3) 화합물 10 의 합성
화합물 10-E 를 실시예 4B의 소단원(6)에 개시된 방법에 따라서 수소로 처리하여 화합물 10 을 백색 고체(0.80g, 2.37mmol)로서 제조하였다.
TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.17; 1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.71(t,3H), 0.89(t,3H), 1.44(q,2H), 1.65(q,2H), 2.75(s,3H), 2.91(s,3H), 3.48(s,2H), 3.84(t,2H), 3.90(t,2H), 4.67(s,2H), 6.64(d,1H), 6.70(d,1H), 6.79(s,1H). HPLC(RP, 10-70% 아세토니트릴/물, 6분 작동, 214nm) 보유시간 4.23분, HPLC로 99.2% 순도.
실시예 11. 화합물 11 : [4-[(N-에틸-N-프로필카르바모일)메톡시]-3-프로폭시페닐]아세트산 프로필 에스테르
(1) 2-[4-[(N-에틸-N- 프로필카르바모일 ) 메톡시 ]-3- 프로폭시페닐 ]-2- 하이드록시아세트산 프로필 에스테르(11-D)의 제조방법
화합물 C (2.43g, 9.06mmol), 아세톤(60㎖), 탄산칼륨(2.50g, 18.1mmol) 및 2-클로로-N-에틸-N-프로필아세트아미드(1.94g, 11.9mmol)을 반응물로 사용하고 실시예 4B, 소단원 (4)에 기재된 방법에 따라서 화합물 11-D 를 제조하였다 (1.75g).
TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.28; 1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.67-0.79(m,6H), 0.87-0.99(m,3H), 1.00-1.07(m,3H), 1.40-1.47(m,4H), 1.65(q,2H), 3.11-3.31(m,4H), 3.82(t,2H), 3.88(t,2H), 4.66(d,2H), 4.94(d,1H), 5.85(d,1H), 6.74(d,1H), 6.77(d,1H), 6.92(s,1H).
(2) 2-[4-[(N-에틸-N- 프로필카르바모일 ) 메톡시 ]-3- 프로폭시페닐 ]-2- 아세톡시아세트산 프로필 에스테르(11-E)의 제조방법
화합물 11-D (1.70g, 4.29mmol), DCM(100㎖), 피리딘(1.0㎖, 12.4mmol) 및 아세틸 브로마이드(0.60㎖, 4.77mmol)을 반응물로 사용하고, 실시예 4B, 소단원(5)에 기재된 방법에 따라서, 화합물 11-E 를 제조하였다(2.0g).
TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.49; 1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.67-0.79(m,6H), 0.87-0.92(m,3H), 1.00-1.07(m,3H), 1.43-1.46(m,4H), 1.65(q,2H), 2.03(s,3H), 3.11-3.31(m,4H), 3.83(t,2H), 3.95(t,2H), 4.72(d,2H), 5.72(d,1H), 6.74(d,1H), 6.77(d,1H), 6.92(s,1H).
(3) 화합물 11 의 합성
화합물 11-E 를 실시예 4B의 소단원(6)에 개시된 방법에 따라서 수소로 처리하여 화합물 11 을 무색 오일(0.95g, 2.50mmol)로서 제조하였다.
TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.49; 1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.70-0.80(m,6H), 0.87-0.95(m,4.5H), 1.05(t,1.5H), 1.45-1.52(m,4H), 1.52-1.65(m,2H), 3.11-3.27(m,4H), 3.48(s,2H), 3.82(t,2H), 3.95(t,2H), 4.64(d,2H), 6.64-6.67(q,2H), 6.79(s,1H). HPLC(RP, 10-70% 아세토니트릴/물, 6분 작동, 214nm) 보유시간 5.26분, HPLC로 100% 순도.
실시예 12. 화합물 12 : [4-[(N,N-디프로필카르바모일)메톡시]-3-프로폭시페 닐]아세트산 프로필 에스테르
(1) 2-[4-[(N,N- 디프로필카르바모일 ) 메톡시 ]-3- 프로폭시페닐 ]-2- 하이드록시아세트산 프로필 에스테르(12-D)의 제조방법
화합물 C (2.27g, 8.46mmol), 아세톤(60㎖), 탄산칼륨(2.50g, 18.1mmol) 및 2-클로로-N,N-디프로필아세트아미드(1.65g, 9.29mmol)을 반응물로 사용하고 실시예 4B, 소단원 (4)에 기재된 방법에 따라서 화합물 12-D 를 제조하였다 (1.0g).
TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.36; 1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.67-0.79(m,6H), 0.87-0.92(m,3H), 1.43-1.46(m,4H), 1.65(q,2H), 2.03(s,3H), 3.11-3.31(m,4H), 3.81(t,2H), 3.89(t,2H), 4.67(s,2H), 4.94(d,1H), 5.86(d,1H), 6.71(d,1H), 6.78(d,1H), 6.91(s,1H).
(2) 2-[4-[(N,N- 디프로필카르바모일 ) 메톡시 ]-3- 프로폭시페닐 ]-2- 아세톡시아세트산 프로필 에스테르(12-E)의 제조방법
화합물 12-D (1.70g, 4.29mmol), DCM(100㎖), 피리딘(1.0㎖, 12.4mmol) 및 아세틸 브로마이드(0.60㎖, 4.77mmol)을 반응물로 사용하고, 실시예 4B, 소단원(5)에 기재된 방법에 따라서, 화합물 12-E 를 제조하였다(1.0g).
TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.57; 1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.67-0.79(m,6H), 0.90(t,3H), 1.43-1.48(m,4H), 1.65(q,2H), 2.03(s,3H), 3.11-3.31(m,4H), 3.83(t,2H), 4.73(s,2H), 5.72(d,1H), 6.74(d,1H), 6.85(d,1H), 6.96(s,1H).
(3) 화합물 12 의 합성
화합물 12-E 를 실시예 4B의 소단원(6)에 개시된 방법에 따라서 수소로 처리하여 화합물 12 를 무색 오일(0.80g, 2.03mmol)로서 제조하였다.
TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.63; 1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.69-0.80(m,9H), 0.89(t,3H), 1.36-1.51(m,2H), 1.64(q,2H), 3.08-3.17(m,4H), 3.48(s,2H), 3.81(t,2H), 3.89(t,2H), 4.65(s,2H), 6.64-6.69(m,2H), 6.79(s,1H). HPLC(RP, 10-70% 아세토니트릴/물, 6분 작동, 214nm) 보유시간 5.45분, HPLC로 100% 순도.
실시예 13. 화합물 13 : [4-[(N-에틸-N-메틸카르바모일)메톡시]-3-프로폭시페닐]아세트산 프로필 에스테르
(1) 2-[4-[(N-에틸-N- 메틸카르바모일 ) 메톡시 ]-3- 프로폭시페닐 ]-2- 하이드록시아세트산 프로필 에스테르(13-D)의 제조방법
화합물 C (2.26g, 8.42mmol), 아세톤(60㎖), 탄산칼륨(2.50g, 18.1mmol) 및 2-클로로-N-에틸-N-메틸아세트아미드(1.26g, 9.29mmol)을 반응물로 사용하고 실시예 4B, 소단원 (4)에 기재된 방법에 따라서 화합물 13-D 를 제조하였다 (1.6g).
TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.16; 1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.71(t,3H), 0.91(q,4.5H), 1.06(t,1.5H), 1.45(q,2H), 1.65(q,2H), 2.80(d,3H), 3.20-3.28(m,2H), 3.84(t,2H), 3.96(m,2H), 4.73(s,2H), 4.95(d,1H), 5.73(d,1H), 6.79(d,1H), 6.85(d,1H), 6.96(s,1H).
(2) 2-[4-[(N-에틸-N- 메틸카르바모일 ) 메톡시 ]-3- 프로폭시페닐 ]-2- 아세톡시아세트산 프로필 에스테르(13-E)의 제조방법
화합물 13-D (1.60g, 4.35mmol), DCM(100㎖), 피리딘(1.0㎖, 12.4mmol) 및 아세틸 브로마이드(0.60㎖, 4.77mmol)을 반응물로 사용하고, 실시예 4B, 소단원(5)에 기재된 방법에 따라서, 화합물 13-E 를 제조하였다(1.9g).
TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.25; 1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.71(t,3H), 0.91(q,4.5H), 1.06(t,1.5H), 1.45(q,2H), 1.65(q,2H), 2.04(s,3H), 2.80(d,3H), 3.20-3.28(m,2H), 3.84(t,2H), 3.96(m,2H), 4.73(s,2H), 5.73(s,1H), 6.79(d,1H), 6.85(d,1H), 6.96(s,1H).
(3) 화합물 13 의 합성
화합물 13-E 를 실시예 4B의 소단원(6)에 개시된 방법에 따라서 수소로 처리하여 화합물 13 을 무색 오일(1.5g, 4.27mmol)로서 제조하였다.
TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.63; 1H NMR (DMSO-d6, 300㎒); δ 0.78(t,3H), 0.90(q,4.5H), 1.05(t,1.5H), 1.48(q,2H), 1.64(q,2H), 2.80(d,3H), 3.20-3.28(m,4H), 3.48(s,2H), 3.82(t,2H), 3.89(t,2H), 4.65(s,2H), 6.65-6.69(m,2H), 6.79(s,1H). HPLC(RP, 10-70% 아세토니트릴/물, 6분 작동, 214nm) 보 유시간 4.47분, HPLC로 99% 순도.
실시예 14. 화합물 14: [4-[(N-에틸-N-프로필카르바모일)메톡시]-3-프로폭시페닐]아세트산 에틸 에스테르
화합물 11 (0.201g, 0.510mmol)을 (1:1) MeOH:탈이온수(10㎖)에 용해시켜서 비누화하였다. 이 혼합물을 빙욕에 넣어둔 채로 0.1N NaOH(5.1㎖, 0.51mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하며, 탈이온수로 희석하고, DCM으로 세척하였다. 수성 부분을 1N HCl로 산성화시키고, 생성물을 DCM으로 추출하며, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다.
산성 생성물을 에탄올(20㎖)에 재용해시키고, 황산(2방울)을 가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 14 를 무색오일 (170㎎, 0.465mmol)로서 수득하였다.
TLC(실리카, 50% EtOAc/헥산) Rf 0.59; 1H NMR (CDCl3, 300㎒); δ 0.82(q,3H), 0.94-1.20(m,9H), 1.52(m,2H), 1.74(m,2H), 3.22(d,2H), 3.34(q,2H), 3.45(s,2H), 3.89(t,2H), 4.07(q,2H), 4.63(s,2H), 6.68(d,1H), 6.76(s,12H), 6.81(d,1H). HPLC(RP, 10-70% 아세토니트릴/물, 6분 작동, 214nm) 보유시간 4.88분, HPLC로 95% 순도.
실시예 15. 화합물 프로파니디드:[4-[(N,N-디에틸카르바모일)메톡시]-3-메톡시페닐]아세트산 프로필 에스테르의 비교
(1) 3- 메톡시 -4- 하이드록시페닐아세트산 프로필 에스테르( 15-A )의 제조방법
4-하이드록시-3-메톡시펜에틸 알콜(시그마-알드리치)를 무수 1-프로판올에 용해시켰다. 이 용액에 ~5방울의 진한 황산을 가하고 이 용액을 압력 튜브에 넣고 100℃에서 3-5시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되면, 1-프로판올을 감압하에 제거하고 생성되는 오일을 에틸아세테이트로 희석하며, 중탄산나트륨 포화용액, 증류수 및 염수로 차례로 세척하였다. 이 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하며, 용매를 감압하에 제거하여 15-A 를 적색 오일로서 수득하였다 (거의 정량적 수율).
1H NMR (DMSO, 300㎒); δ 0.77(3H,t,CH3), 1.47(2H,q,CH2), 3.44(2H,s,ArCH2CO), 3.65(3H,s,OCH3), 3.89(2H,t,OCH2), 6.60(2H,m, ArH), 6.73(1H,s,ArH), 8.79(1H,s,ArOH).
(2) [4-[(N,N- 디에틸카르바모일 ) 메톡시 ]-3- 메톡시페닐 ]아세트산 프로필 에스테르의 제조방법
3-메톡시-4-하이드록시페닐아세트산 프로필 에스테르( 15-A )를 아세톤에 용해시켰다. 이 용액에, 2당량의 K2CO3를 가한 다음, 1.2당량의 2-클로로-N,N-디에틸아세트아미드를 가했다. 격렬하게 교반하에, 이 현탁액을 가온 (60℃)하여 ~15시간 동안 리플럭스하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 여과하고, 나머지 용매를 감압하에 제거하여 95% 수율의 암황색 오일을 수득하였다. 이 오일상 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 300㎒); δ 0.78(3H,t,CH3), 0.94(3H,t,CH3), 1.05(3H,t,CH3), 1.49(2H,q,CH2), 3.20(4H,m,N-에틸 CH2), 3.49(2H,s,ArCH2CO), 3.66(3H,s,OCH3), 3.90(2H,t,OCH2), 4.63(2H,s,OCH2CO), 6.72(2H,m,ArH), 6.80(1H,s,ArH).
실시예 16. 하기에서는 본 발명의 화합물인 "화합물 X"를 포함하는 대표적인 약학적 복용 형태를 설명한다.
(i) 주사제 1 중량%
'화합물 X' 2.0
대두유 10.0
난 인지질 1.2
글리세롤 2.25
디소듐 에데테이트 디하이드레이트 0.0055
수산화나트륨 충분량
주사제용 물 100으로
(ⅱ) 주사제 2 중량%
'화합물 X' 1.0
대두유 5.0
분별증류된 코코넛유 5.0
난 인지질 1.2
글리세롤 2.25
디소듐 에데테이트 디하이드레이트 0.0055
수산화나트륨 충분량
주사제용 물 100으로
(ⅲ) 주사제 3 중량%
'화합물 X' 1.0% w/v
N-메틸피롤리디논 30% w/v
프로필렌 글리콜 40% w/v
주사제용 물
(ⅳ) 주사제 4 중량%
'화합물 X' 2.0% w/v
N-메틸피롤리돈 30% w/v
프로필렌글리콜 40% w/v
주사제용 물
(ⅴ) 주사제 5 중량%
'화합물 X' 1.0
대두유 1.0-3.0
레시틴 1.2
글리세롤 2.25
수산화나트륨 충분량
주사제용 물 100으로
(ⅵ) 주사제 6 중량%
'화합물 X' 1.0% w/v
대두유 10.0% w/v
해바라기유 10.0% w/v
난 인지질 1.2% w/v
글리세롤 2.5% w/v
수산화나트륨 충분량
주사제용 물
(ⅶ) 주사제 7 중량%
'화합물 X' 1.0% w/v
대두유 10.0% w/v
난 인지질 1.2% w/v
글리세롤 2.5% w/v
수산화나트륨 충분량
주사제용 물
(ⅷ) 주사제 8 중량%
'화합물 X' 1.0% w/v
대두유 30% w/v
난황으로부터의 난 인지질 1.2% w/v
글리세롤 1.67% w/v
수산화나트륨 충분량
주사제용 물
(ⅸ) 주사제 9 중량%
'화합물 X' 4.0% w/v
대두유 20% w/v
레시틴 2.4% w/v
글리세롤 2.5% w/v
올레인산 0.03% w/v
0.1N 수산화나트륨 pH 8이 될 정도의 충분량
주사제용 물
(ⅹ) 주사제 10 중량%
'화합물 X' 10.0% w/v
카프릴 /카프르 트리글리세라이드 10.0% w/v
난 인지질 1.2% w/v
글리세롤 2.5% w/v
수산화나트륨 충분량
주사제용 물
( xi ) 주사제 11 중량 %
'화합물 X' 5.0% w/v
카프릴 /카프르 트리글리세라이드 15.0% w/v
난 인지질 1.2% w/v
글리세롤 2.5% w/v
수산화나트륨 충분량
주사제용 물
(xⅱ) 주사제 12 중량%
'화합물 X' 10% w/v
Miglyol
Figure 112008049117723-pat00026
810 5.0-10.0% w/v
난황 인지질 0.5-1.0% w/v
DMPG 0.1% w/v
글리세롤 2.25% w/v
수산화나트륨 충분량
주사제용 물
상기 제제들은 약학 분야에 이미 알려진 종래의 방법에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들면, 주사제 9에 따른 화합물 1 의 제제는 하기의 방법에 따라 제조되었다.
L-α-포스파티딜콜린 60% (레시틴) (2.40g), 글리세롤 (98%) (2.50g),(모두 Sigma-Aldrich 제품), 올레인산 (99%) (0.03g) (Fluka-Sigma-Aldrich (Buchs, Switzerland)제품) 및 탈이온수(71.1g)이 완전하게 용해되어 불투명한 용액이 될 때까지 60℃에서 가열하였다. 용액을 따뜻하게 유지하면서 0.1N NaOH를 가해서 pH를 8로 조절하였다. 화합물 1 (4.0g)과 대두유(Sigma-Aldrich)(20.0g)의 혼합물을 혼합될 때까지 60℃로 가열한 다음, 첫번째 혼합물에 가했다. 용액을 100℃에서 간단하게 교반한 다음, 비이커로 옮기고 폴리트론 티슈 호모나이저를 이용하여 5분 동안 최고 속도로 교반하여 예비혼합 용액을 수득하였다.
마이크로유체기(Microfluidics Corp., Newton, MA, 모델 번호 110S)를 이소프로판올로, 이어서 물로 세척하였다. 마이크로유체기에 최소량의 예비혼합 용액을 채웠다. 마이크로유체기의 저장실을 예비혼합 용액으로 채우고, 용액을 최대압(~1200 - 1500 psi)에서 30초 동안 혼합 챔버를 통해 순환시켰다. 마이크로유체화된 용액중 처음 10 방울을 모아서 버린 다음 후속의 분획을 유리 바이알에 수거 하였다.
모든 공보, 특허 및 특허 문헌들은 개별적으로 도입되기는 하였지만 본 명세서에서 참고자료로서 도입되었다. 본 발명은 구체적이고도 바람직한 구현예 및 기술을 들어 설명되었다. 그러나, 본 발명의 범주를 유지한다면 여러 가지 변형 및 수정이 가능할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
도 1에서는 랫트에서 2분의 정위반사의 평균 손실을 발생시키는 본 발명 화합물의 투여량 (㎎/㎏)을 종래 화합물인 프로파니디드에 대해 요구되는 투여량과 비교한다.
도 2는 본 발명의 화합물 1 을 랫트에 주입한지 20분, 3시간 및 5시간이 지난뒤의 총 회복 시간(분)을 종래 화합물인 프로파니디드와 프로포폴의 주입 종료후 회복 시간과 비교한다.

Claims (30)

  1. [4-[(N,N-디에틸카르바모일)메톡시]-3-에톡시페닐]아세트산 프로필 에스테르의 제조 방법으로서, 상기 방법은 X가 이탈기인 식 X-CH2C(＝O)N(CH2CH3)2의 화합물과 3-에톡시-4-하이드록시페닐아세트산 프로필 에스테르를 염기의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 식 X-CH2C(＝O)N(CH2CH3)2의 화합물은 2-클로로-N,N-디에틸아세트아미드인 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 X는 클로로, 브로모, 토실, 및 메실로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 염기는 탄산 칼륨인 것인 방법.
  5. 치환된 카르바모일메톡시페닐아세트산 에스테르 진정최면제의 유효량을 투여함으로써 인간을 제외한 포유 동물에서 마취 또는 진정을 유도하거나 또는 유지하는 방법으로서, 랫트의 체중 1 킬로그램 당 30 밀리그램 미만인 투여량의 볼루스 투여 후에 2분 기간의 평균 정위 반사 손실을 일으키는 치환된 카르바모일메톡시페닐아세트산 에스테르 진정최면제의 유효량을 상기 인간을 제외한 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 치환된 카르바모일메톡시페닐아세트산 에스테르 진정최면제는
    [4-[(N,N-디에틸카르바모일)메톡시]-3-에톡시페닐]아세트산 프로필 에스테르,
    [4-[(N,N-디에틸카르바모일)메톡시]-3-에톡시페닐]아세트산 에틸 에스테르,
    [4-[(N,N-디에틸카르바모일)메톡시]-3-에톡시페닐]아세트산 이소프로필 에스테르,
    [4-[(N,N-디에틸카르바모일)메톡시]-3-프로폭시페닐]아세트산 프로필 에스테르,
    [4-[(N,N-디프로필카르바모일)메톡시]-3-에톡시페닐]아세트산 에틸 에스테르,
    [4-[(N,N-디프로필카르바모일)메톡시]-3-에톡시페닐]아세트산 프로필 에스테르,
    [4-[(N-에틸-N-메틸카르바모일)메톡시]-3-에톡시페닐]아세트산 프로필 에스테르,
    [4-[(N-에틸-N-프로필카르바모일)메톡시]-3-에톡시페닐]아세트산 에틸 에스테르,
    [4-[(N-에틸-N-프로필카르바모일)메톡시]-3-에톡시페닐]아세트산 프로필 에스테르,
    [4-[(N,N-디메틸카르바모일)메톡시]-3-프로폭시페닐]아세트산 프로필 에스테르,
    [4-[(N-에틸-N-프로필카르바모일)메톡시]-3-프로폭시페닐]아세트산 프로필 에스테르,
    [4-[(N,N-디프로필카르바모일)메톡시]-3-프로폭시페닐]아세트산 프로필 에스테르,
    [4-[(N-에틸-N-메틸카르바모일)메톡시]-3-프로폭시페닐]아세트산 프로필 에스테르 및
    [4-[(N-에틸-N-프로필카르바모일)메톡시]-3-프로폭시페닐]아세트산 에틸 에스테르로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 치환된 카르바모일메톡시페닐아세트산 에스테르 진정최면제는 치환된 카르바모일메톡시페닐아세트산으로 생체내에서 변환되는 것인 방법.
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  8. 제5항에 있어서, 상기 방법은 다른 진정최면제, 진통제 및 마비제로부터 선택된 치료제의 유효량을 상기 인간을 제외한 포유 동물에게 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 방법은 진통제의 유효량을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 진통제는 오피오이드인 것인 방법.
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