JP4755221B2 - 麻酔および鎮静についての短時間作用性鎮静催眠薬 - Google Patents
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Description
本発明は、麻酔および鎮静についての短時間作用性鎮静催眠薬として有用である新規な置換フェニル酢酸エステル化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的組成物;麻酔または鎮静を誘導または維持するためのこのような化合物を使用するための方法;およびこのような化合物を調製するための中間体に関する。
プロポフォール、2,6−ジイソプロピルフェノール、(Diprivan(登録商標)Injectable Emulsion、AstraZeneca)は、催眠特性を有する注射可能な麻酔薬である。それは、一般的な麻酔および鎮静について、誘導しそして維持するために使用され得る。プロポフォールは、広く使用される麻酔薬であるが、その有用性は、その長くかつ予測できない注入後の活性の持続期間に起因して幾分制限される。この予測できない活性の持続期間は、所望されない不規則で、かつしばしば長い患者の回復時間に導く。
本出願人は、短時間作用性鎮静催眠薬として有効である、新規な置換フェニル酢酸エステル化合物を発見した。この薬剤は、プロポフォールより短くかつより予測可能な活性の持続期間を有し、そしてまた、プロパニジドより効力がある。
(項目1)
式(I)の化合物:
であって、ここで、
R 1 は、(C 2 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、および(C 2 〜C 6 )アルキニル、(C 3 〜C 6 )シクロアルキル(C 1 〜C 6 )アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され;
R 2 およびR 3 は、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、および(C 2 〜C 6 )アルキニルからなる群から各々独立して選択されるか、またはR 2 およびR 3 は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、5〜7個の原子を有する複素環式環を形成するかであり、そして
R 4 は、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、および(C 2 〜C 6 )アルキニルからなる群から選択され;
ただし、R 1 、R 2 、R 3 、およびR 4 の炭素原子の数の合計は、7をこえる、化合物。
(項目2)
項目1に記載の化合物であって、ここで、R 1 は、(C 2 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、および(C 2 〜C 6 )アルキニルからなる群から選択される、化合物。
(項目3)
項目1に記載の化合物であって、ここで、R 1 は、(C 3 〜C 6 )シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される、化合物。
(項目4)
項目1に記載の化合物であって、ここで、R 1 は、(C 2 〜C 4 )アルキルである、化合物。
(項目5)
項目4に記載の化合物であって、ここで、R 1 は、エチルまたはプロピルである、化合物。
(項目6)
項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、R 2 は、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、および(C 2 〜C 4 )アルキニルからなる群から選択される、化合物。
(項目7)
項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、R 2 は、(C 1 〜C 4 )アルキルである、化合物。
(項目8)
項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、R 3 は、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、および(C 2 〜C 4 )アルキニルからなる群から選択される、化合物。
(項目9)
項目1〜8のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、R 3 は、(C 1 〜C 4 )アルキルである、化合物。
(項目10)
項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、R 4 は、(C 1 〜C 4 )アルキル、(C 2 〜C 4 )アルケニル、および(C 2 〜C 4 )アルキニルからなる群から選択される、化合物。
(項目11)
項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで、R 4 は、(C 1 〜C 4 )アルキルである、化合物。
(項目12)
項目1に記載の化合物であって、ここで、R 1 、R 2 、R 3 、およびR 4 の炭素原子の数の合計は、8〜15の範囲である、化合物。
(項目13)
項目12に記載の化合物であって、ここで、R 1 は、(C 2 〜C 4 )アルキルであり;R 2 、R 3 、およびR 4 は、各々独立して(C 1 〜C 4 )アルキルであり;そしてR 1 、R 2 、R 3 、およびR 4 の炭素原子の数の合計は、8〜12の範囲である、化合物。
(項目14)
項目13に記載の化合物であって、ここで、R 1 は、エチルまたはイソプロピルであり;R 2 、R 3 、およびR 4 は、メチル、エチル、およびイソプロピルからなる群から各々独立して選択され;そしてR 1 、R 2 、R 3 、およびR 4 の炭素原子の数の合計は、8〜11の範囲である、化合物。
(項目15)
項目14に記載の化合物であって、ここで、R 1 、R 2 、R 3 、およびR 4 の炭素原子の数の合計は、9、10、または11である、化合物。
(項目16)
項目14に記載の化合物であって、ここで、R 2 およびR 3 は、各々エチルであり、そしてR 4 は、プロピルである、化合物。
(項目17)
項目1に記載の化合物であって、ここで、前記化合物は、[4−[(N,N−ジエチルカルバモイル)メトキシ]−3−エトキシフェニル]酢酸プロピルエステルである、化合物。
(項目18)
式(II)の化合物:
であって、ここで、
R 1 は、(C 2 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、および(C 2 〜C 6 )アルキニル、(C 3 〜C 6 )シクロアルキル(C 1 〜C 6 )アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され;
R 4 は、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、および(C 2 〜C 6 )アルキニルからなる群から選択され;そして
R 5 は、水素またはヒドロキシルである、化合物。
(項目19)
項目1〜17のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目20)
項目19に記載の組成物であって、別の鎮静催眠薬、鎮痛薬、および麻痺薬からなる群から選択される治療剤をさらに含む、組成物。
(項目21)
項目19に記載の組成物であって、鎮痛薬をさらに含む、組成物。
(項目22)
項目21に記載の組成物であって、ここで、鎮痛薬は、オピオイドである、組成物。
(項目23)
薬学治療について使用するための項目1〜17のいずれか1項に記載される化合物。
(項目24)
哺乳動物について麻酔または鎮静を誘導または維持するために有用な医薬品を調製するための、項目1〜17のいずれか1項に記載される化合物の使用。
(項目25)
項目24に記載の使用であって、ここで、前記医薬品は、別の鎮静催眠薬、鎮痛薬、および麻痺薬からなる群から選択される治療剤をさらに含む、使用。
(項目26)
項目24に記載の使用であって、ここで、前記医薬品は、鎮痛薬をさらに含む、使用。
(項目27)
項目26に記載の使用であって、ここで、前記鎮痛薬は、オピオイドである、使用。
(項目28)
哺乳動物について麻酔または鎮静を誘導または維持するための方法であって、ここで、該方法は、項目1〜17のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
(項目29)
哺乳動物について麻酔または鎮静を誘導または維持するための方法であって、ここで、該方法は、項目19に記載の化合物の治療的に有効な量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
(項目30)
項目28に記載の方法であって、ここで、該方法は、別の鎮静催眠薬、鎮痛薬、および麻痺薬からなる群から選択される治療剤の治療的に有効な量を哺乳動物に投与する工程をさらに包含する、方法。
R1は、(C2〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され;
R2およびR3は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、および(C2〜C6)アルキニルからなる群から各々独立して選択されるか、またはR2およびR3は、それらが、結合する窒素原子とともに、5〜7原子を有するヘテロ環を形成し;そして
R4は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、および(C2〜C6)アルキニルからなる群から選択され;
但し、R1、R2、R3、およびR4における炭素原子の合計が、7より多い。
化合物を記載する場合、本発明の化合物および方法、以下の用語は、別に示さない限り、以下の意味を有する。
本発明の中間体および化合物は、公知の合成プロセスを使用して容易に利用可能な出発物質から調製され得る。例えば、この化合物は、以下の一般的な概略のように調製され得、そしてさらに実施例において記載され得る。代表的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など)が与えられ、他のプロセス条件もまた、別な状況でなければ使用され得ることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応剤または溶媒で変化し得るが、このような条件は、慣用最適プロセスによって当業者によって決定され得る。
G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis、第3編、Wiley,New York,1999およびそこに引用された参考文献に記載される。
式Iの化合物は、薬学的組成物として処方され得、そして投与の選択された経路(すなわち、経口的または非経口的に、静脈内、筋肉内、局所的または被下経路によって)に適応された様々な形態において、哺乳動物宿主(例えば、動物またはヒト患者)に投与され得る。
(方法)
(処方物)
試験化合物、例えば、本発明の代表的な化合物ならびに比較化合物、プロパニジドを、(1)10%クレモファー(cremophor)EL/90%D5W(希釈水中の5%デキストロース;)(2)10%Liposyn(登録商標)III((100mLあたり)10gダイズ油、1.2g卵ホスファチドおよび25gグリセロールを含む、Intravenous Fat Emulsion)、Abbott Laboratories、North Chicago、ILから入手可能;および(3)Miglyol(登録商標)810(カプリック/カプリングリセリド)を有する(実施例16に記載されるような)注入(10)または(11)で処方した。代表的には、上記の処方物(1)を、ボーラス投薬のために使用し、処方物(2)または(3)を注入投薬のために使用した。本発明の化合物およびプロパニジドを、以下の実施例1〜15に記載されるように合成した。Diprivan(登録商標)注入乳濁液として販売されている、ダイズ油で処方されたプロポフォールを、AstraZeneca(Wilmington、DE)から得た。
ラット(成体雄Sprague−Dawley)を、風防ガラス抑制の中に置き、そして尾の静脈を介して目的の化合物(約3秒間にわたって1または2mL/kg)を注入した。麻酔の開始時間(立ち直り反射の喪失として規定された)、麻酔の持続時間(すなわち、立ち直り反射の喪失の持続時間)、および行動回復(すなわち、立ち直り反射の回帰に続く運動失調、鎮静および/または嗜眠の持続時間)を、記録した。麻酔の持続時間を、麻酔の開始後にあおむけにラットを配置することによって測定し、そして立ち直り反射の回復までの時間をストップウォッチを使用して記録した。麻酔の深さを、後ろ足の有害つまみに対する引っ張り反射の程度を観察することによって間欠的に評価した。行動回復を、視覚的観察によって評価した。
成体雄モルモットに、耳静脈を介してのボーラス投与(0.1〜0.25mL容量)によって投与した。立ち直り反射の喪失の持続時間を、ラットについて上記したように測定した。
ラット(成体Sprague−Dawley)を、風防ガラス抑制器中に入れ、そして尾静脈を介するボーラス注入(約2分の持続時間の麻酔を生じるため、より早いボーラス実験から推定された用量で約3秒間にわたって0.15〜1mL/kg)によって麻酔を誘導した。ボーラス投与後直ちに、尾静脈を介する注入(代表的に20分間、180分間または300分間の持続時間を有する)を、開始した(ボーラス用量/分の半分で0.075〜0.5mL/kg/分)。ある実施形態において、最初の注入速度を全体にわたって維持し、一方その他については、速度を、麻酔の一定の深さを維持するために必要なように(有害つまみに応答して引き込まれる足を調節することによって規定されるように)改変した。注入の完了に続き、麻酔の持続時間(すなわち、立ち直り反射の喪失の持続時間)および行動回復(すなわち、立ち直り反射の回復に続く運動失調、鎮静または嗜眠の持続時間)を、記録した。
ボーラス投与(ラット):式(1)で調製された試験化合物のボーラス注入から生じるラットにおける立ち直り反射の喪失の持続時間についての用量応答曲線を、決定した。麻酔効力を定量化するため、2分間の立ち直り反射の平均喪失を生じた試験化合物の用量を計算した。図1は、2分間の立ち直り反射の喪失を生じる本発明の化合物のボーラス用量(mg/kg)と比較化合物である、プロパニジドの必要とされた用量とを比較する。
化合物1の効力をまた、類似のプロセスによってモルモットにおいて試験した。モルモットにおける2分間の立ち直り反射の喪失を生じるために必要とされる化合物1の用量は、プロパニジドについての13mg/kgの用量と比較して、8mg/kgであると計算された。
ラットへの注入による投与の終了後の回復時間を、化合物1および比較化合物であるプロポフォールおよびプロパニジドについて決定した。注入の終了後の立ち直り反射の喪失の持続時間(分で)を、以下の表2において注入の持続時間の関数として与える。
(全血サンプルの供給源)
心臓穿刺によって得られた、ラットおよびモルモットの全血サンプルを、ヘパリンナトリウムを含むバキュテイナーチューブに収集した。サンプルを、氷中に維持し、そして収集と同じ日に使用した。商業的販売者から購入した、イヌ、サルおよびヒトの全血を、濡れた氷上で維持し、そして収集の次の日に使用した。
試験化合物であるプロパニジドおよび本発明の代表的な化合物を、300μLの全血サンプル中に100μMの最終濃度までスパイクした。タンパク質を、2倍の容量の氷冷エタノール添加およびボルテックス混合により直ちに沈殿させた。これは、ゼロ時点を構成した。同一の300μLインキュベーションにおいて、次いでスパイクした全血サンプルを、30秒〜60分間37℃でインキュベーションした。所定の時点で、600μLの氷冷エタノールを混合物に加えて、インキュベーションを終了した。インキュベーションの終了後に、サンプルを遠心分離し、そして上清液を、室温で窒素気流下で乾燥した。残渣を、150μLの滅菌水中に再構成し、次いで遠心分離した。上清液のアリコート(50μL)を、分析のためにHPLC−UVに注入した。
C18、5μm、2×150mm I.D(LUNA、Phenomenex)逆相HPLCカラムを使用し、そして15分以上、その後5分、10%のアセトニトリルで無勾配で10%〜68%のアセトニトリルの勾配を使用した。移動相成分は、0.1%TFAを含んだ。分析物を、214nmでUV検出によってモニタリングした。
インキュベートにおける基質の濃度を、内部標準法を使用してピーク面積比として測定し、そしてパーセント分解を、ゼロ時間値に関して測定した。
式(I)の試験化合物は、対応するカルボン酸に迅速に代謝した(式(I)、ここでR4=水素)。酸代謝産物は、試験Aで麻酔薬として不活性であると見出した。式(I)の化合物のこれらの酸代謝産物への迅速な転換、および麻酔薬としてこれらの酸代謝産物の不活性は、式(I)の化合物について観察されたより短く、かつより予測可能な回復速度が少なくとも部分的に原因であり得る。
EtOAc=酢酸エチル
DCM=ジクロロメタン
PPTS=ピリジニウムパラトルエンスルホン酸
DMF=ジメチルホルムアミド
(概要:)
他に明記しない限り、試薬、出発物質および溶媒を、商業業者(例えば、Sigma−Aldrich(St.Louis,MO)およびTrans World Chemicals,Inc.(TCI)(Rockville,MD))から購入し、さらに精製することなく使用した;反応を窒素雰囲気下で行った;反応混合物を薄層クロマトグラフィー(シリカTLC)、分析高速液体クロマトグラフィー(anal.HPLC)、または質量分析法によりモニタリングした;反応混合物を、一般的にシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーをによってか、または減圧蒸留によって、精製した;NMRサンプルを重水素化溶媒(CD3OD、CDCl3、またはDMSO−d6)に溶解し、そして、他に示されない限り、内部標準として記載された溶媒を使用して、Varian
Gemini 2000機器(300 MHz)を用いてスペクトルを得た;そして質量分析同定を、Perkin Elmer機器(PE SCIEX API 150 EX)を用いてエレクトロスプレーイオン化法(ESMS)によって行った。
テフロン(登録商標)のスクリューキャップを有する30mLのガラス圧力管に、磁気攪拌棒を備え、そしてこれに3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル酢酸(2.5g、12.7mmol、1.0当量、Trans World Chemicalsから入手可能)を充填した。1−プロパノール(20mL、270mmol、約20当量)を添加し、そしてこの混合物を攪拌して溶解した。濃硫酸(2滴)を添加した。チューブキャップを手で固くスクリューダウンし、そしてチューブをオイル浴中に浸けた。この反応物を90℃で15分間攪拌した。チューブを室温まで冷却し、その後、この内容物を丸底フラスコに移し、そして過剰のアルコールを減圧中で蒸留した。残った油状物を酢酸エチル(50mL)中に集め、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、この溶媒を減圧下で蒸留し、淡黄色油状物として2.6g(85%収量)のエステルが残った。
表題の中間体をまた、以下のスキームBに従って調製した。
2−エトキシフェノール(56.6、0.401mmol、1当量)、グリオキシル酸(50%水溶液)(41.0mL、0.396mol、0.99当量)、および蒸留水(110mL)を合わせた。この混合物を氷浴で冷却し、そして10% NaOHの溶液(300mLの蒸留水中32.2g NaOH、0.805mol、2当量)を、添加漏斗を介して、ゆっくり添加した。この反応物を室温までゆっくり温め、そして約18時間後、この溶液を酢酸エチル(4×250mL)で洗浄し、次いで6N HClを用いて、約pH3まで酸性化した。NaClを添加し、次いで生成物を酢酸エチル(4×200mL)中で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、淡いピンク色の固体として、51.8gのB1を得た。
化合物B1(45.0g、0.212mol、1当量)をDCM(225mL)中に溶解し、ピリジン(80mL、0.989mol、6当量)を添加し、そしてこの混合物を氷浴中、窒素下で冷却した。無水酢酸(100mL、1.06mol、4当量)を添加漏斗を介して、ゆっくり添加した。反応が完了するまでこの混合物を攪拌し(約3時間)、次いでジエチルエーテル(500mL)で希釈し、そして1N HCl(4×250mL)で洗浄した。この混合物を8%の炭酸水素ナトリウム溶液(4×80mL)中で抽出し、6N HClを用いて約pH4に酸性化し、そして生成物をジエチルエーテル中に抽出し、白色の結晶性固体として、41.1gのB2を得た。
化合物B2(30.9g、0.104mol)をメタノール(500mL)中に溶解し、蒸留水で湿ったPd(OH)2(5.0g)を添加し、そしてこの混合物を水素下30psiで振盪しながら配置した。48時間後、Pd(OH)2を濾過により除去し、そして溶媒を減圧下で除去し、黄色の油状物として22gのB3を得た。
化合物B3(1.40g、5.87mmol)を過剰の1−プロパノール(50mL)に溶解し、濃H2SO4(3滴)を添加し、そしてこの混合物を90℃で約18時間加熱した。1−プロパノールの容量を減圧下で減少させ、次いでこの混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×)、蒸留水(1×)、ブライン(1×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去し、黄色の油状物として4−ヒドロキシフェニル酢酸プロピルエステルを得た。
オーバーヘッドスターラーを備える3LのフラスコにおいてDMF(1.5mL)中のカテコールの溶液(81.0g、0.74mol)を調製し、氷浴中で冷却した。NaH(オイル中60%)(29g、0.73mol)をこの溶液にゆっくり添加し、一旦完全に反応し(最後の添加後約1時間)、1−ブロモプロパン(72mL、0.74mol)を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、そして室温までゆっくり温めた。
氷浴中で冷却したC1(26.8g、0.176mol)およびグリオキシル酸(水中50%溶液)(17.6mL、0.160mmol)の混合物に、10% NaOH(128mL、0.320mol)の溶液を添加した。この混合物を一晩攪拌し、そして室温までゆっくり温めた。約15時間後、150mLの蒸留水を添加し、この混合物を可溶化し、そしてこの反応物を再び一晩、室温で攪拌した。
PPTS(0.47g、1.87mmol)を、過剰の1−プロパノール(90mL)に溶解したC2(3.27g、1.44mmol)の溶液に添加した。この溶液を50℃で一晩加熱した。
炭酸セシウム(10g、30.7mmol)を、アセトン(100mL)に溶解したC3(1.70g、6.36.mmol)の溶液に添加した。10分間の攪拌後、2−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミド(0.95mL、6.91mmol)を添加し、この反応混合物を60℃で一晩加熱した。
DCM(50mL)およびピリジン(0.35mL、4.33mmol)に溶解し、氷浴中で冷却したC4(0.512g、1.40mmol)の溶液に、臭化アセチル(0.21mL、2.84mmol)を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、そして室温までゆっくり温めた。
1−プロパノール(25mL)中のC5(0.167g、0.394mmol)の溶液に、1−プロパノールで湿らせた10%のPd/C(20mg)を添加し、そして水素下、28psiで処理した。1時間後、このPd/Cを除去し、そして別の一部の1−プロパノールで湿らせた10%のPd/C(20mg)で交換し、そして再び水素下、28psiで3時間処理した。Pd/Cを濾過により除去し、そしてこの溶媒を減圧下で除去し、次いでこの混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して90mgの無色の油状物4を得た。
((1)化合物C1(式(IV)R1=プロピル)の調製)
アセトン(1L)に溶解したカテコール(100.1g、0.91mol)の溶液に、炭酸カリウム(125.1g、0.91mol)を、激しく攪拌しながらゆっくり添加した;1−ブロモプロパン(90.0mL、0.92mol)を加熱する間に添加し、そしてこの混合物を一晩還流した。
氷浴中で冷却した、1Lの蒸留水中のC1(100g、0.657mol)およびグリオキシル酸(水中50%溶液)(67mL、0.648mol)の混合物に、10%のNaOH溶液(500mlの脱イオン水中52gのNaOH、1.3mol)を添加漏斗を介して、ゆっくり添加した。この混合物を、室温までゆっくり温める間、一晩攪拌した。
過剰の1−プロパノール(550mL)に溶解したC2(70g、0.289mol)の溶液に、PPTS(7.5g、29.8mmol)を添加し、そして50℃で一晩加熱した。
HCl(3×)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×)、およびブライン(1×)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、次いでこの混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、55g(0.20mol、71%収量)のオフホワイトの固体C3を得た。
炭酸カリウム(95g、0.69mol)をアセトン(500mL)に溶解したC3(85g、0.32mol)の溶液にゆっくり添加した。次いで、この混合物を60℃まで加熱し、1時間攪拌した後、2−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミド(43.5mL、0.32mol)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃で48時間加熱した。
DCM(600ml)およびピリジン(30ml、0.37mol)に溶解し、氷浴中で冷却したC4(50g、0.13mol)溶液に、アセチルブロミド(20ml、0.27mol)を添加した。ゆっくり室温まで温めながら、反応混合物を一晩攪拌した。
1−プロパノール(200mL)中のC5(50g、0.12mol)溶液に1−プロパノールで湿らせた10% Pd/C(5g)を添加し、32psiの水素下で48時間、振盪しながら処理した。Pd/Cを除去し、1−プロパノールで湿らせた10%Pd/C(2g)の別の部分で置換し、そして、再び30psiの水素下で4時間、振盪しながら処理した。ミリポアフィルターを通して濾過することによりPd/Cを除去し、溶媒を真空下で除去し、次いで、生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、38gの無色油状物4を得た(0.10mol、収率87%)。
実施例2のプロセスを使用して、2−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミドを2−クロロ−N,N−ジプロピルアセトアミドに置換し、化合物5を調製した(収率54%)。
実施例1のプロセスを使用して、2−クロロ−N,N−−ジエチルアセトアミドを2−クロロ−N,N−ジプロピルアセトアミドに置換し、化合物6を調製した(収率51%)。
実施例1のプロセスを使用して、2−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミドを2−クロロ−N−エチル−N−メチルアセトアミドに置換し、化合物7を調製した(収率88%)。
実施例2のプロセスを使用して、2−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミドを2−クロロ−N−エチル−N−プロピルアセトアミドに置換し、化合物8を調製した(収率64%)。
実施例1のプロセスを使用して、2−クロロ−N,Nジエチルアセトアミドを2−クロロ−N−エチル−N−プロピルアセトアミドに置換し、化合物9を調製した(収率92%)。
((1)2−[4−[(N,N−ジメチルカルバモイル)メトキシ]−3−プロポキシフェニル]−2−ヒドロキシ酢酸プロピルエステル(10−D)の調製)
反応物化合物C(2.49g、9.28mmol)、アセトン(60mL)、炭酸カリウム(2.55g、18.5mmol)およびN,N−ジメチルアセトアミド(1.42g、11.5mmol)を用い、実施例4B下位部分(4)のプロセスを使用して、化合物10−Dを調製した(1.4g)。
反応物化合物10−D(1.4g、3.96mmol)、DCM(100mL)、ピリジン(1.0mL、12.4mmol)、およびアセチルブロミド(0.55mL、7.44mmol)を用い、実施例4B下位部分(5)のプロセスを使用して、化合物10−Eを調製した(1.4g)。
実施例4B下位部分(6)のプロセスに従って、化合物10−Eを水素で処理し、化合物10を白色固体として調製した(0.80g、2.37mmol)。
((1)2−[4−[(N−エチル−N−プロピルカルバモイル)メトキシ]−3−プロポキシフェニル]−2−ヒドロキシ酢酸プロピルエステル(11−D)の調製)
反応物化合物C(2.43g、9.06mmol)、アセトン(60mL)、炭酸カリウム(2.50g、18.1mmol)、および2−クロロ−N−エチル−N−プロピルアセトアミド(1.94g、11.9mmol)を用い、実施例4B下位部分(4)のプロセスを使用して、化合物11−Dを調製した(1.75g)。
反応物化合物11−D(1.70g、4.29mmol)、DCM(100mL)、ピリジン(1.0mL、12.4mmol)、およびアセチルブロミド(0.60mL、4.77mmol)を用い、実施例4B下位部分(5)のプロセスを使用して、化合物11−Eを調製した(2.0g)。
実施例4B下位部分(6)のプロセスに従って、化合物11−Eを水素で処理し、化合物11を無色油状物として調製した(0.95g、2.50mmol)。
((1)2−[4−[(N,N−ジプロピルカルバモイル)メトキシ]−3−プロポキシフェニル]−2−ヒドロキシ酢酸プロピルエステル(12−D)の調製)
反応物化合物C(2.27g、8.46mmol)、アセトン(60mL)、炭酸カリウム(2.50g、18.1mmol)、および2−クロロ−N,N−ジプロピルアセトアミド(1.65g、9.29mmol)を用い、実施例4B下位部分(4)のプロセスを使用して、化合物12−Dを調製した(1.0g)。
反応物化合物12−D(1.70g、4.29mmol)、DCM(100mL)、ピリジン(1.0mL、12.4mmol)、およびアセチルブロミド(0.60mL、4.77mmol)を用い、実施例4B下位部分(5)のプロセスを使用して、化合物12−Eを調製した(1.0g)。
実施例4B下位部分(6)のプロセスに従って、化合物12−Eを水素で処理し、化合物12を無色油状物として調製した(0.80g、2.03mmol)。
((1)2−[4−[(N−エチル−N−メチルカルバモイル)メトキシ]−3−プロポキシフェニル]−2−ヒドロキシ酢酸プロピルエステル(13−D)の調製)
反応物化合物C(2.26g、8.42mmol)、アセトン(60mL)、炭酸カリウム(2.50g、18.1mmol)、および2−クロロ−N−エチル−N−メチルアセトアミド(1.26g、9.29mmol)を用い、実施例4B下位部分(4)のプロセスを使用して、化合物13−Dを調製した(1.6g)。
反応物化合物13−D(1.60g、4.35mmol)、DCM(100mL)、ピリジン(1.0mL、12.4mmol)、およびアセチルブロミド(0.60mL、4.77mmol)を用い、実施例4B下位部分(5)のプロセスを使用して、化合物13−Eを調製した(1.9g)。
実施例4B下位部分(6)のプロセスに従って、化合物13−Eを水素で処理し、化合物13を無色油状物として調製した(1.5g、4.27mmol)。
化合物11(0.201g、0.510mmol)を(1:1)MeOH:脱イオン水(10mL)に溶解することによりけん化した。混合物を氷浴中に浸しながら、0.1N,NaOH(5.1mL、0.51mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌し、脱イオン水で希釈し、そしてDCMで洗浄した。水性部分を1NHClで酸性にし、生成物をDCMに抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。
((1)3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル酢酸プロピルエステル(15−A)の調製)
4−ヒドロキシ−3−メトキシフェネチルアルコール(Sigma−Aldrich)を無水1−プロパノールに溶解した。この溶液に約5滴の濃硫酸を添加し、溶液を100℃で3〜5時間、圧力管中にて加熱した。反応完了後、減圧下で1−プロパノールを除去し、得られた油状物を酢酸エチルで希釈し、飽和二炭酸ナトリウム溶液、滅菌水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、ほぼ定量的な収率で赤色油状物として15−Aを得た。
3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル酢酸プロピルエステル(15−A)をアセトンに溶解した。この溶液に2当量のK2CO3を添加し、その後、1.2当量の2−クロロ
−N,N−ジエチルアセトアミドを加えた。激しく攪拌しながら、この懸濁液を温めて約15分間潅流した(60℃)。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、残った溶媒を減圧下で除去し、収率95%の暗黄色の油状物を得た。油状生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を生成した。
(実施例16.以下は、本発明「化合物X」の化合物を含む、代表的な薬学的用量形態を示す。
(i)注入1 重量%
「化合物X」 2.0
ダイズ油 10.0
卵ホスファチド 1.2
グリセロール 2.25
エデト酸ニナトリウムニ水和物 0.0055
水酸化ナトリウム 十分量
注入のための水 100まで
(ii)注入2 重量%
「化合物X」 1.0
ダイズ油 5.0
分画ココナッツ油 5.0
卵ホスファチド 1.2
グリセロール 2.25
エデト酸ニナトリウムニ水和物 0.0055
水酸化ナトリウム 十分量
注入のための水 100まで
(iii)注入3 重量%
「化合物X」 1.0%w/v
N−メチルピロリジノン 30%w/v
プロピレングリコール 40%w/v
注入のための水
(iv)注入4 重量%
「化合物X」 2.0%w/v
N−メチルピロリジノン 30%w/v
プロピレングリコール 40%w/v
注入のための水
(v)注入5 重量%
「化合物X」 1.0
ダイズ油 1.0〜3.0
レシチン 1.2
グリセロール 2.25
水酸化ナトリウム 十分量
注入のための水 100まで
(vi)注入6 重量%
「化合物X」 1.0%w/v
ダイズ油 10.0%w/v
ベニバナ油 10.0%w/v
卵ホスファチド 1.2%w/v
グリセロール 2.5%w/v
水酸化ナトリウム 十分量
注入のための水
(vii)注入7 重量%
「化合物X」 1.0%w/v
ダイズ油 10.0%w/v
卵ホスファチド 1.2%w/v
グリセロール 2.5%w/v
水酸化ナトリウム 十分量
注入のための水
(viii)注入8 重量%
「化合物X」 1.0%w/v
ダイズ油 30.0%w/v
卵黄由来の卵ホスファチジルコリン 1.2%w/v
グリセロール 1.67%w/v
水酸化ナトリウム 十分量
注入のための水
(ix)注入9 重量%
「化合物X」 4.0%w/v
ダイズ油 20%w/v
レシチン 2.4%w/v
グリセロール 2.5%w/v
オレイン酸 0.03%w/v
0.1N 水酸化ナトリウム pH8になるまで十分量
注入のための水
(x)注入10 重量%
「化合物X」 10.0%w/v
カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド 10.0%w/v
卵ホスファチジド 1.2%w/v
グリセロール 2.5%w/v
水酸化ナトリウム 十分量
注入のための水
(xi)注入11 重量%
「化合物X」 5.0%w/v
カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド 15.0%w/v
卵ホスファチジド 1.2%w/v
グリセロール 2.5%w/v
水酸化ナトリウム 十分量
注入のための水
(xii)注入12 重量%
「化合物X」 10.0%w/v
Miglyol(登録商標)810 5.0〜10.0%w/v
卵黄ホスファチジド 0.5〜1.0%w/v
DMPG 0.1%w/v
グリセロール 2.25%w/v
水酸化ナトリウム 十分量
注入のための水
上記処方物を、薬学的分野において周知である従来のプロセスによって監督し得る。例えば、注入9に従う化合物1の処方物を、以下のプロセスによって調製した。
Claims (4)
- [4−[(N,N−ジエチルカルバモイル)メトキシ]−3−エトキシフェニル]酢酸プロピルエステルを調製するためのプロセスであって、該プロセスは、3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル酢酸プロピルエステルと式X−CH 2 C(=O)N(CH 2 CH 3 ) 2 の化合物とを塩基の存在下で反応させる工程を包含し、ここで、Xが脱離基である、プロセス。
- 前記式X−CH 2 C(=O)N(CH 2 CH 3 ) 2 の化合物が、2−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミドである、請求項1に記載のプロセス。
- Xが、クロロ、ブロモ、トシルおよびメシルから選択される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記塩基が、炭酸カリウムである、請求項1に記載のプロセス。
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