ES2332514T3 - Composiciones farmaceuticas de un agente hipnotico sedante de accion corta. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende: éster propílico del ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético; un solvente inmiscible en agua; un emulsionante; un modificador de tonicidad; entre 0,05% y 0,2% en peso de histidina; y agua, en la que el pH de la composición es superior a 7; y en la que la composición comprende además opcionalmente un conservante.
Description
Composiciones farmacéuticas de un agente
hipnótico sedante de acción corta.
La invención se refiere a composiciones
farmacéuticas de un compuesto éster de ácido fenilacético sustituido
que resulta útil como agente hipnótico sedante de acción corta para
la anestesia y la sedación. Las composiciones farmacéuticas son
formulaciones de emulsión lipídica adecuadas para la administración
mediante inyección.
Los agentes hipnóticos sedantes son muy
utilizados para la inducción y el mantenimiento de anestesia
general, para la sedación durante los procedimientos quirúrgico o de
diagnóstico y para la sedación de los pacientes en la unidad de
cuidados intensivos. La solicitud de patente US nº 10/350.624
describe el éster nuevo del ácido fenilacético: éster propílico del
ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético.
como agente hipnótico sedante de
acción corta útil. De entre varias propiedades, se espera el éster
propílico del ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético
responda farmacocinéticamente, lo que proporciona una duración de
acción más corta y más previsible que otros agentes hipnóticos
sedantes.
Los agentes para la sedación y la anestesia se
administran frecuentemente mediante inyección, una forma de
administración para la cual los agentes deben formularse en un medio
acuoso. Sin embargo, el éster propílico del ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético,
es un compuesto oleaginoso, que es muy poco, si lo es, soluble en un
medio acuoso. La preparación de los compuestos medicinales poco
solubles para la administración endovenosa ha sido el tema de un
número considerable de investigaciones, pero sigue siendo un desafío
significativo en el desarrollo de agentes terapéuticos nuevos. Por
ejemplo, la patente US nº 4.711.902 da a conocer unos determinados
compuestos medicinales poco solubles que se pueden formular como
emulsiones de lípidos que utilizan unos ésteres de ácidos grasos de
cadena media como solvente lipídico. El propofol,
2,6-diisopropilfenol, es otro agente oleaginoso
utilizado para la sedación y la anestesia. Actualmente, el propofol
está disponible comercialmente en USA en AstraZeneca como Diprivan®
emulsión inyectable a una concentración al 1% en una emulsión que
contiene aceite de soja.
Cuanto más baja es la concentración del fármaco,
mayor es la proporción de solvente lipídico a fármaco, y por
consiguiente mayor es la cantidad de lípidos proporcionados al
paciente, con un riesgo existente de hiperlipidemia, para producir
el mismo efecto terapéutico. Resultaría deseable proporcionar una
formulación de éster propílico del ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético
para inyección a una concentración de fármaco suficientemente
elevada que utiliza los ingredientes adecuados para la
administración por inyección. Además, para la utilización en la
práctica, sería deseable, que el éster propílico del ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético
sea suficientemente estable para permitir el almacenamiento.
La presente invención proporciona unas
composiciones farmacéuticas de éster propílico del ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético
como emulsiones de lípidos. Las composiciones comprenden éster
propílico del ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético;
un solvente inmiscible en agua; un emulsionante; un modificador de
la tonicidad; un agente tampón del pH; y agua; en la que la
composición presenta un pH superior a aproximadamente 7 y en la que
el agente tampón del pH es histidina que está presente en un
porcentaje en peso de entre aproximadamente 0,05% y aproximadamente
0,2%. Además, las composiciones comprenden un agente estabilizador
opcional y un conservante opcional. Además, las composiciones se
preparan mediante la adición de una base, si es necesario, para
ajustar el pH.
La inclusión de histidina como agente tampón del
pH ha evidenciado que incrementa la estabilidad de las emulsiones de
la invención. Especialmente la inclusión de histidina ha demostrado
que estabiliza el pH, la composición química, y el tamaño de
partícula de las emulsiones presentes.
En una forma de realización, el solvente
inmiscible en agua es aceite de soja, el emulsionante es lecitina, y
el modificador de tonicidad es el glicerol. En esta forma de
realización, el ácido oleico está presente como agente
estabilizador, el conservante, si está presente, es ácido
etilenodiaminotetraacético, el pH se ajusta con NaOH. Una
composición específica comprende entre aproximadamente 2% y
aproximadamente 5% en peso de éster propílico del ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético,
entre aproximadamente 15% y aproximadamente 22% en peso de aceite
de soja, de entre aproximadamente 1,2% y aproximadamente 2,6% en
peso de lecitina, aproximadamente 1,9% y aproximadamente 2,8% en
peso de glicerol, aproximadamente 0,01% y aproximadamente 0,1% en
peso de ácido oleico, aproximadamente 0,5% y aproximadamente 0,2% en
peso de histidina, aproximadamente 0% y aproximadamente 0,2% en peso
de agua y opcionalmente incluye EDTA, la composición que presenta un
pH superior a aproximadamente 7.
La invención proporciona también un
procedimiento para la inducción o el mantenimiento de la anestesia o
sedación en un mamífero que comprende la administración al mamífero
de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición
farmacéutica de la invención.
En otro aspecto, la invención proporciona un
procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica,
el procedimiento que comprende la combinación de un emulsionante, un
agente estabilizador, un modificador de la tonicidad, histidina en
una cantidad suficiente para comprender de entre aproximadamente
0,05% y aproximadamente 0,2% en peso de la composición total, agua y
opcionalmente un conservante, para formar una solución de fase
acuosa; ajuste del pH de la solución de fase acuosa con una base a
un pH a un pH superior a aproximadamente 7; que combina el éster
propílico del ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético
con un solvente inmiscible en agua para formar una mezcla de fase
lipídica, adición de una mezcla de fase lipídica a la solución de
fase acuosa y la emulsión de la mezcla resultante para formar una
composición farmacéutica. En una forma de realización específica del
procedimiento, el solvente inmiscible en agua es aceite de soja y el
pH se ajusta a entre aproximadamente 7,9 y aproximadamente 8,1.
Cuando se describen las composiciones y
procedimientos de la invención, los términos siguientes presentan
los significados siguientes, excepto que se indica lo contrario.
El término "agente hipnótico" se refiere
generalmente a un compuesto que induce el sueño. Como se utiliza en
farmacología, el término "agentes hipnóticos" describe unos
agentes utilizados para inducir o mantener la anestesia, la sedación
o el sueño.
El término "anestesia" tal como se utiliza
en la presente memoria es la pérdida de conocimiento, de sensación,
o de conciencia que resulta de la depresión farmacológica de la
función nerviosa.
El término "sedación" se define en la
presente memoria como el silencio de la excitación mental o la
reducción de la función fisiológica mediante la administración de un
fármaco.
El término "cantidad eficaz" significa la
cantidad que es suficiente para inducir o mantener la anestesia o
sedación cuando se administra a un mamífero. La cantidad eficaz
variará en función del sujeto y del modo de administración, y puede
ser determinada de forma rutinaria por un experto en la materia.
El término "analgésico" significa un
compuesto que alivia el dolor mediante la alteración de la
percepción de los estímulos nociceptores sin producir anestesia o
pérdida de conocimiento.
El término "opioide" significa un narcótico
sintético que presenta unas actividades similares al opio (por
ejemplo, analgesia) pero que no son derivados del opio.
El término "acción corta" tal como se
utiliza en la presente memoria se refiere a que responde
farmacocinéticamente. Cuando los agentes de acción corta se
administran por infusión, los efectos de los agentes cesan
bruscamente al finalizar la infusión.
El término "isotónico" tal como se utiliza
en la presente memoria significa que presenta una presión osmótica
igual o similar a la de los fluidos fisiológicos. Los fluidos
corporales presentan una presión osmótica que a menudo se describe
como la correspondiente a una solución acuosa al 0,9% (p/v) de
cloruro sódico.
El término "tampón" o " tamponado" tal
como se utiliza en la presente memoria significa una solución que
contiene tanto un ácido débil como su base conjugada, cuyo pH solo
cambia ligeramente al añadir un ácido o un base. El término
"agente tamponador" significa una especie cuya inclusión en una
solución proporciona una solución tamponada.
La presente invención proporciona unas
composiciones farmacéuticas que comprenden un agente hipnótico
sedante de acción corta éster propílico del ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético,
a continuación en la presente memoria "agente activo", en una
formulación de una emulsión de lípido adecuada para la
administración por inyección.
Las formulaciones se basan en un solvente
inmiscible en agua en el que el agente activo es miscible en una
proporción aceptable, de modo que se puede conseguir una
concentración significativa del agente activo en la emulsión de
lípido. Al mismo tiempo, resulta deseable minimizar la proporción de
solvente y agente activo. En algunas formas de realización, la
proporción de solvente y agente activo es inferior a aproximadamente
7:1.
El solvente inmiscible en agua puede ser un
aceite vegetal, que incluye pero no se limita a aceite de soja,
aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz,
aceite de girasol, aceite de cacahuetes, aceite de ricino, aceite de
oliva, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de almendras, aceite
de nuez de palma y sus mezclas. Alternativamente, el solvente es un
éster de una combinación de un ácido graso de cadena media
(C_{6}-C_{12}) o de cadena larga
(C_{14-}C_{24}), por ejemplo un mono-, di- o triglicérido; un
éster de una combinación de un ácido graso de cadena media o de
cadena larga; o es un material químicamente modificado o
manufacturado como éster de glicerol, polioxilo, o un aceite vegetal
fraccionado o hidrogenado. Un aceite de pescado, por ejemplo, aceite
de hígado de bacalao o aceite de pescado menhaden, es también otro
solvente alternativo.
En algunas formas de realización, el aceite de
soja se utiliza como un solvente inmiscible en agua que forma el
componente mayoritario de la fase lipídica. En estas formas de
realización, el aceite de soja está presente en las composiciones a
una concentración en porcentaje en peso de entre aproximadamente 15%
y aproximadamente 22%, que incluye
entre aproximadamente 18% y aproximadamente 21%, y entre aproximadamente 18% y aproximadamente 20%.
entre aproximadamente 18% y aproximadamente 21%, y entre aproximadamente 18% y aproximadamente 20%.
Las composiciones farmacéuticas incluyen también
un emulsionante, un modificador de la tonicidad, un agente tampón de
pH, y agua. Preferentemente, se utiliza agua desionizada, adecuada
para la inyección, para preparar las composiciones. Las
composiciones pueden contener también opcionalmente un agente
estabilizante, una base para ajustar el pH, y un conservante como
ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) o metabisulfito sódico.
Sólo un número limitado de emulsionante no
iónicos, denominados como agentes tensioactivos en la literatura, se
consideran seguros para la administración parenteral.
Principalmente, los emulsionantes no iónicos sintéticos como éteres
etoxilados y ésteres, por ejemplo polietilenglicol sorbitán
monooleato (Tween® 80), y fosfolípidos, de los cuales la lecitina es
un ejemplo particular, se consideran seguros.
El término "lecitina" se utiliza en la
presente memoria en su forma conocida en la técnica. [Véase, por
ejemplo, United States Pharmacopeia/National Formulary, publicado
por United States Pharmacopeial Convention, Inc. (Rockville, MD).].
La lecitina incluye una mezcla compleja de acetona - fosfátidos
insolubles, de los cuales la fosfatidilcolina es un componente
significativo. El término lecitina se utiliza también como sinónimo
de la fosfatidilcolina. La lecitina suministrada comercialmente se
obtiene generalmente a partir de la yema de huevo, de la soja y del
maíz.
En algunas formas de realización de la presente
invención, la lecitina se utiliza como un emulsionante. En estas
formas de realización, la lecitina está presente en las
composiciones a un porcentaje en peso de entre aproximadamente 1,2%
y aproximadamente 2,6%, que incluye entre aproximadamente 2,2% y
aproximadamente 2,5% y entre aproximadamente 2,2% y aproximadamente
2,4%.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
preparar para que sean isotónicas con la sangre mediante la
incorporación de un modificador de la tonicidad adecuado. Los
agentes modificadores de la tonicidad adecuados incluyen glicerol,
xilitol, manitol y sorbitol. En algunas formas de realización, el
glicerol de utiliza como el agente modificador de la tonicidad a una
concentración en porcentaje en peso de entre aproximadamente 1,9 y
aproximadamente 2,8%, que incluye entre aproximadamente 2,0% y
aproximadamente 2,6%, y entre aproximadamente 2,3% y aproximadamente
2,5%.
Las composiciones se formulan para que se
encuentren a un pH fisiológicamente neutro, que generalmente se
define como el intervalo de 6,0-8,5. Las
composiciones que presentan un pH superior a 7, que incluye un pH en
el intervalo entre aproximadamente 7,9 y aproximadamente 8,1. El pH
se ajusta mediante la adición de una base, por ejemplo NaOH o
NaHCO_{3}. Generalmente, se añade menos del 0,05% en peso de NaOH
para ajustar el pH.
Las composiciones incluyen también un agente
tampón de pH. Los tampones utilizados en los productos aprobados
para la administración intravenosa incluyen fosfato sódico, ácido
cítrico, carbonato y bicarbonato sódico, tris (hidroximetil)
aminometano (TRIS), dietanolamina y tampón de aminoácido como
histidina. Resulta preferido un tampón de histidina. La histidina
contribuye a una capacidad tamponadora significativa del pH en el
intervalo de 6 a 8, que presente un pK_{a} de aproximadamente 6.
La histidina está presente en las composiciones según la presente
invención a una concentración en porcentaje en peso de entre
aproximadamente 0,05% y aproximadamente 0,2%, que incluye entre
aproximadamente 0,09% y aproximadamente 0,16% y entre
aproximadamente 0,09% y aproximadamente 0,10%. Un ejemplo específico
de una concentración de histidina útil es 0,10%. Otro ejemplo
específico de la concentración de histidina útil es al 0,15%.
Los solicitantes han apreciado que en ausencia
de un agente tampón, el pH de la composición puede disminuir
significativamente al procesar la emulsión y a lo largo del tiempo
de almacenamiento. Tal como se muestra en el Ejemplo 7 a
continuación, la inclusión de tampón histidina es altamente
beneficiosa no sólo para controlar el pH durante el procesamiento y
la reducción drástica del pH durante el almacenamiento, sino también
para promover la estabilidad en la concentración del fármaco durante
el almacenamiento a una temperatura baja y durante la exposición a
unas temperaturas elevadas, como las que se utilizan en el
autoclavado en la manufacturación comercial de las formulaciones.
Además, las composiciones de la invención después de exponerse a
unas temperaturas elevadas casi no han mostrado cambios en el tamaño
de partícula y menos de aproximadamente un 4% de cambios en la
concentración del fármaco después del almacenamiento a temperatura
ambiente durante 20 semanas.
Las composiciones presentes pueden incluir
también un agente estabilizador, que alternativamente se puede
considerar como un coemulsionante. Los agentes estabilizadores
resultan beneficiosos para promover la estabilidad física de la
emulsión a lo largo del tiempo, es decir, en el retraso de la
separación de las fases acuosa y oleosa, durante el almacenamiento.
Los estabilizadores útiles incluyen ácido oleico y su sal sódica,
ácido cólico y ácido desoxicólico y sus sales respectivas, los
lípidos catiónicos como esterilamina y oleilamina. Alternativamente,
se pueden utilizar los estabilizadores aniónicos, que incluyen
fosfatidiletanolaminas, conjugadas con polietilenglicol
(PEG-PE) y fosfatidilgliceroles, un ejemplo
específico de los cuales es dimiristolfosfatidilglicerol (DMPG). En
algunas formas de realización, se utiliza el ácido oleico como
agente estabilizador. El ácido oleico puede estar presente a una
concentración en porcentaje de peso de entre aproximadamente 0,01% y
aproximadamente 0,1%, que incluye entre aproximadamente 0,02% y
aproximadamente 0,06%, y entre aproximadamente 0,03% y
aproximadamente 0,05%.
Finalmente, las composiciones pueden incluir un
conservante, generalmente ácido etilendiaminotetraacético (EDTA),
que se puede proporcionar como sal disódica. Por ejemplo, las
composiciones incluyen entre aproximadamente 0% y aproximadamente
0,2%, que incluye entre aproximadamente 0% y aproximadamente 0,015%
y entre 0% y aproximadamente 0,0075% EDTA. En algunas formas de
realización, la composición no incluye EDTA (0%). En otras formas de
realización, la composición incluye aproximadamente 0,005% de
EDTA.
Utilizado los componentes descritos
anteriormente, se pueden preparar unas formulaciones de emulsiones
estables que incorporan una concentración significativa de éster
propílico del ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético,
es decir el agente activo. En unas formas de realización
específicas, las composiciones incluyen entre aproximadamente 2% y
aproximadamente 5%, que incluye entre aproximadamente 3,6% y
aproximadamente 4,2% y aproximadamente 3,7 y aproximadamente 4% del
agente activo en peso. En composiciones en las que el aceite de soja
se utiliza como el solvente inmiscible en agua, una proporción
específica entre el aceite de soja y el agente activo es entre
aproximadamente 4:1 y aproximadamente 6:1.
En un aspecto, por consiguiente, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el
éster propílico del ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético;
un solvente inmiscible en agua, un emulsionante, un modificador de
la tonicidad; histidina en una cantidad suficiente para proporcionar
un porcentaje en peso de entre aproximadamente 0,05% y
aproximadamente 0,2% de histidina en la composición total, un agente
estabilizador opcional, un conservante opcional y agua; en la que la
composición tiene un pH superior a aproximadamente 7.
En otro aspecto, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende el éster propílico del ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético;
aceite de soja, un emulsionante, un agente estabilizador, un
modificador de la tonicidad, una base, histidina en una cantidad
suficiente para proporcionar un porcentaje en peso de entre
aproximadamente 0,05% y aproximadamente 0,2% de histidina en la
composición total y agua, en la que la base está en una cantidad
suficiente para proporcionar la composición con un pH superior a
aproximadamente 7. En unas formas de realización específicas, el
agente estabilizador es ácido oleico a una concentración en
porcentaje en peso de entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente
0,1%. Opcionalmente, la composición anterior incluye también un
conservante.
La invención proporciona además una composición
farmacéutica que comprende entre aproximadamente 2% y
aproximadamente 5% en peso, del éster propílico del ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético,
entre aproximadamente 15% y aproximadamente 22% en peso, de aceite
de soja, entre aproximadamente 1,2% y aproximadamente 2,6% en peso,
de lecitina, entre aproximadamente 1,9% y aproximadamente 2,8% en
peso, de glicerol, entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente
0,1% en peso, de ácido oleico, entre aproximadamente 0,05% y
aproximadamente 0,2% en peso, de histidina, entre aproximadamente 0%
y aproximadamente 0,2% en peso, de EDTA, y agua; en la que la
composición tiene un pH superior a aproximadamente 7.
Además, la invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende entre aproximadamente 3,6% y
aproximadamente 4,2% en peso, del éster propílico del ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético,
entre aproximadamente 18% y aproximadamente 21% en peso, de aceite
de soja, entre aproximadamente 2,2% y aproximadamente 2,5% en peso,
de lecitina, entre aproximadamente 2,0% y aproximadamente 2,6% en
peso, de glicerol, entre aproximadamente 0,02% y aproximadamente
0,06% en peso, de ácido oleico, entre aproximadamente 0,09% y
aproximadamente 0,16% en peso, de histidina, entre aproximadamente
0% y aproximadamente 0,015% en peso, de EDTA, y agua; en la que la
composición tiene un pH entre aproximadamente 7,9 y aproximadamente
8,1.
En particular, la invención proporciona además
una composición farmacéutica que comprende entre aproximadamente
3,7% y aproximadamente 4% en peso, del éster propílico del ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético,
entre aproximadamente 18% y aproximadamente 20% en peso, de aceite
de soja, entre aproximadamente 2,2% y aproximadamente 2,4% en peso,
de lecitina, entre aproximadamente 2,3% y aproximadamente 2,5% en
peso, de glicerol, entre aproximadamente 0,03% y aproximadamente
0,05% en peso, de ácido oleico, entre aproximadamente 0,09% y
aproximadamente 0,1% en peso, de histidina, entre aproximadamente 0%
y aproximadamente 0,0075% en peso, de EDTA, y agua; en la que la
composición tiene un pH entre aproximadamente 7,9 y aproximadamente
8,1.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden utilizar para la inducción y/o mantenimiento de
la anestesia general, para la iniciación y/o mantenimiento de la
sedación consciente en los pacientes con respiración espontánea,
también incluye un procedimiento para la inducción o el
mantenimiento de la anestesia o sedación en mamíferos, el
procedimiento comprende la administración de una cantidad eficaz de
una composición farmacéutica de la invención a un mamífero.
La cantidad necesaria de agente activo para la
utilización en los procedimientos de la invención variará en función
de la vía de administración, la edad y la patología del paciente, y
el grado requerido de anestesia o sedación, y en última estancia
seguirá el criterio del médico.
En general, las composiciones se pueden
administrar en una dosis inicial en bolo para producir anestesia o
sedación, seguida de una infusión continua de la composición a una
velocidad que es suficiente para conseguir y mantener el nivel de
anestesia o sedación deseado. Alternativamente, una infusión
continua de una composición de la presente invención se puede
utilizar para mantener la anestesia o sedación seguida de la
inducción o inducción y mantenimiento con otro agente hipnótico
sedante (por ejemplo, propofol, un barbitúrico como nembutal®
(pentobarbital sódico) o brevital® sódico (metohexital sódico) o una
benzodiacepina, como valium®).
Por ejemplo, una dosis adecuada en bolo del
agente presente para un paciente humano estará generalmente
comprendida en el intervalo desde aproximadamente 0,1 hasta
aproximadamente 50 miligramos/kilogramo (mg/Kg), preferentemente
aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 20 mg/kg. La tasa de
infusión estará generalmente comprendida en el intervalo desde
aproximadamente 5 hasta aproximadamente 5.000
microgramos/kilogramo/minuto (\mug/kg/min), preferentemente
aproximadamente 10 hasta aproximadamente 2.000 \mug/kg/min.
Las composiciones de la invención también se
pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos,
como, por ejemplo, otros agentes hipnótico sedantes, analgésicos
(por ejemplo, un opioide como el agonista
\mu-opioide remifentanilo, fentanilo, sulfentanilo
o alfentanilo), o agentes de parálisis, como besilato de atracurio o
bromuro de pancuronio. Por consiguiente, las composiciones de la
invención pueden comprender opcionalmente además otro agente
terapéutico, por ejemplo, un agente hipnótico sedante, un analgésico
o un agente de parálisis. De forma similar, los procedimientos
terapéuticos de la invención pueden comprenden también opcionalmente
la administración al mamífero de otro agente terapéutico (por
ejemplo, un agente hipnótico sedante, un analgésico o un agente
de
parálisis.
parálisis.
La invención comprende además una composición
según la invención para la utilización en terapia, la utilización de
una composición según la invención para la inducción o mantenimiento
de la anestesia en un mamífero, y la utilización, como se ha
mencionado anteriormente, en la que la utilización comprende además
la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un agente terapéutico seleccionado de entre un agente
hipnótico sedante, un analgésico y un agente de parálisis.
Las composiciones farmacéuticas se preparan
mediante la combinación de los componentes de la fase acuosa, es
decir, el emulsionante, el modificador de la tonicidad, una cantidad
de histidina suficiente para comprender entre aproximadamente 0,05%
y aproximadamente 0,2% en peso de la composición total, una agente
estabilizador opcional, un conservante opcional, y agua a una
temperatura elevada y el ajuste del pH con una base, si es
necesario, a un valor superior a aproximadamente 7 mientras la
solución está todavía caliente. El agente activo se combina con el
solvente inmiscible en agua, se calienta hasta que resulta miscible
y después se añade a la mezcla de fase acuosa. La mezcla resultante
se emulsiona para formar la composición farmacéutica.
En un ejemplo, tal como se describe con mayor
detalle a continuación, se prepara una composición farmacéutica
mediante la combinación de los componentes de la fase acuosa, es
decir, el emulsionante, el agente estabilizador, el modificador de
la tonicidad, histidina, un conservante, si es necesario, y agua a
una temperatura elevada y el ajuste del pH con una base, si es
necesario, a un valor superior a aproximadamente entre
aproximadamente 7,9 y aproximadamente 8,1 con una base mientras la
solución está todavía caliente. El agente activo se combina con
aceite de soja, se calienta hasta que resulta miscible y después se
añade a la mezcla de fase acuosa. La mezcla se agita para formar un
solución premezclada, que posteriormente se emulsiona utilizando un
microfluidificador que funciona a una presión de aproximadamente
12.000 hasta aproximadamente 15.000 psi durante aproximadamente 30
segundos. Por consiguiente, la invención proporciona además unos
procedimientos para preparar una composición farmacéutica.
Como se ha descrito anteriormente y en los
ejemplos adjuntos, uno de los principales beneficios de incluir
histidina en las composiciones de emulsión de lípidos de la
invención es la estabilización del pH de la composición durante la
emulsificación y durante el almacenamiento. Por consiguiente, la
invención proporciona además un procedimiento para la estabilización
del pH de una emulsión que presenta un pH superior a aproximadamente
7, que comprende el éster propílico del ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético;
un solvente inmiscible en agua, y agua, comprendiendo el
procedimiento la inclusión de un porcentaje en peso de histidina de
entre aproximadamente 0,05% y aproximadamente 0,2% en la
emulsión.
El agente activo, éster propílico del ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético,
compuesto 1, se puede sintetizar a partir de los materiales de
partida ya disponibles tal como se muestra en el esquema siguiente y
se describe con mayor detalle en los ejemplos siguientes. Se puede
apreciar que aunque se proporcionan las condiciones específicas del
procedimiento (es decir, las temperaturas de reacción, los tiempos,
proporciones en moles de los reactivos, solventes, presiones, etc.),
también se pueden utilizar otras condiciones del procedimiento a
menos que se indique lo contrario.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
\vskip1.000000\baselineskip
El producto intermedio 2 ácido
(3-etoxi-4-hidroxifenil)
hidroxiacético se puede preparar mediante la adición de una base a
una mezcla acuosa de 2-etoxifenol y ácido glioxílico
a una temperatura de 0ºC. El producto intermedio 3 ácido acetoxi
(4-acetoxi-3-etoxifenil)-acético,
se puede formar mediante la adición del anhídrido acético al
producto intermedio 2 disuelto en diclorometano (DCM) y piridina, y
se enfría en un baño de hielo. El producto intermedio 3 disuelto en
un alcohol de cadena corta se reduce bajo hidrógeno para
proporcionar el producto intermedio 4 ácido
(4-acetoxi-3-etoxifenil)-acético,
que reacciona con un exceso de propanol y una cantidad catalítica de
H_{2}SO_{4} concentrado para formar éster propílico, el producto
intermedio 5, éster propílico del ácido
(3-etoxi-4-hidroxifenil)
acético. Por último, el producto intermedio 5 reacciona con un
compuesto de la estructura
X-CH_{2}C(=O)N(Et)_{2}, en
la que X es el grupo saliente, en presencia de carbonato potásico
para proporcionar el agente activo, compuesto 1.
Los ejemplos siguientes no limitativos ilustran
la preparación del agente activo, éster propílico del ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético,
compuesto 1 y la preparación de las composiciones farmacéuticas
representativas de la invención.
En los ejemplos descritos a continuación, las
abreviaturas siguientes tienen los significados siguientes.
- DMSO
- = dimetilsulfóxido
- EtOAc
- = acetato de etilo
- DCM
- = diclorometano
- PPTS
- = para-toluensulfonato piridinio
- DMF
- = dimetilformamida
\vskip1.000000\baselineskip
General: A menos que se indique lo
contrario, los reactivos, los materiales de partida y los solventes
se adquieren de los proveedores comerciales, por ejemplo
Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) y Trans World
Chemicals, Inc. (TCI) (Rockville, MD) y se utilizan sin una
purificación posterior; las reacciones se desarrollan en una
atmósfera de nitrógeno; las mezclas de reacción se supervisan
mediante cromatografía de capa fina (Sílice TLC), cromatografía
líquida de alto rendimiento analítica (HPLC anal.) o espectrometría
de masa; las mezclas de reacción se purifican habitualmente mediante
cromatografía de columna flash o gel de sílice, o por destilación
al vacío; las muestras de RMN se disuelven en un solvente
deuterizado (CD_{3}OD, CDCl_{3} o DMSO-d_{6})
y el espectro se adquiere con instrumento Varian Gemini 2000 (300
MHz) que utiliza el solvente descrito como el control interno a
menos que se indique lo contrario; y la identificación por
espectrometría de masa se realiza mediante un procedimiento de
ionización por electrovaporización (ESMS) con un instrumento Elmer
Perkin (PE SCIEX API 150 EX).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 2-etoxifenol (56,6,
0,401 mol, 1 eq.), ácido glioxílico (solución acuosa al 50%) (41,0
ml, 0,396 mol, 0,99 eq.) y agua destilada (110 ml). La mezcla se
enfría en un baño de hielo, y se añade lentamente mediante un embudo
una solución de NaOH al 10% (32,2 g de NaOH en agua destilada, 0,805
mol, 2 eq.). La reacción se deja calentar lentamente a temperatura
ambiente y después de aproximadamente 18 horas, la solución se lava
con acetato de etilo (4 x 250 ml), después se acidifica con HCl 6N
hasta un pH \sim3. El NaCl se añade y después se extrae el
producto en el acetato de etilo (4 x 200 ml). La fase orgánica se
lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio, el solvente
se elimina al vacío lo que proporciona 51,8 g de un producto
intermedio 2 en forma de un sólido de color rosa pálido.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300
MHz): \delta 1,24 (t, 3H), 3,90 (q, 2H), 4,79 (s, 1H), 5,59 (bs,
1H), 6,67 (q, 2H), 6,86 (s,1H), 8,81 (s, 1H), 12,35 (bs, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto intermedio 2 (45,0 g, 0,212 mol, 1
eq.) se disolvió en DCM (225 ml), se añadió piridina (80,0 ml, 0,989
mol, 6 eq.) y la mezcla se enfría en un baño de hielo bajo presión
de nitrógeno. Se añade lentamente mediante un embudo anhídrido
acético (100 ml, 1,06 mol, 4 eq.). La mezcla se agita (\sim3h)
hasta que se completa la reacción y después se diluye con dietiléter
(500 ml) y se lava con HCl 1N (4 x 250 ml). La mezcla se extrae en
una solución de bicarbonato sódico al 8% (4 x 80 ml), se acidifica
con HCl 6N hasta un pH \sim4, y el producto extraído en dietiléter
proporciona 41,1 g de un producto intermedio 3 en forma de un sólido
cristalino de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300
MHz): \delta 1,12 (t, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,95 (q,
2H), 5,72 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,12 (s,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto intermedio 3 (30,9 g, 0,104 mol) se
disuelve en metanol (500 ml), se añade Pd(OH)_{2}
(5,0 g) húmedo con agua destilada bajo presión de nitrógeno a 30 psi
en agitación. Después de 48 horas se elimina el
Pd(OH)_{2} por filtración y se elimina el solvente
al vacío lo que proporciona 22 g de un producto intermedio 4 en
forma de un aceite de color amarillo.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300
MHz): \delta 1,19 (t, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,92 (q,
2H), 6,74 (d, 1H), 6,91 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto intermedio 4 (1,14 g, 5,87 mmol) se
disuelve en un exceso de 1-propanol (50 ml), se
añaden unas gotas de H_{2}SO_{4} concentrado (3 gotas) y la
mezcla se calienta a una temperatura de 90ºC durante \sim18 horas.
El volumen de 1-propanol se reduce al vacío, después
la mezcla se diluye en dietiléter, se lava con una solución de
bicarbonato sódico saturado (2x), agua destilada (1x), salmuera (1x)
se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se elimina al vacío,
lo que proporciona un producto intermedio 5 en forma de un aceite de
color amarillo.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300
MHz): \delta 0,78 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,48 (q, 2H), 3,44 (s,
2H), 3,92 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 8,73
(s, 1H).
En un matraz de fondo redondo de 50 ml provisto
de un agitador magnético, éster propílico del ácido
(3-etoxi-4-hidroxifenil)-acético
(5) (800 mg, 3,4 mmol, 1,0 equiv.) se disuelve en acetona seca (20
ml). Se añade a la solución K_{2}CO_{3} (705 mg, 5,1 mmol, 1,5
equiv.) seguido de
2-cloro-N,N-dietilacetamida
(0,55 ml, 4,0 mmol, 1,2 equiv., disponible en Aldrich). Bajo
agitación fuerte, la suspensión se caliente a reflujo y se mantiene
en estas condiciones durante 15 horas. Después de enfriarla a
temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se filtra mediante un
filtro de papel plegado y la solución restante se libera de solvente
bajo presión reducida. El producto aceitoso se purifica mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAC/hexano 50%) para
proporcionar 630 mg (53% teórico) de un aceite incoloro que fue
99,6% puro mediante HPLC.
TLC (sílice, EtOAc/hexano al 50%) R_{f} 0,25;
RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz): d 0,90 (3H, t, CH_{3}
propilato), 1,13 y 1,20 (cada 3H, t, N-etil
CH_{3}), 1,43 (3H, t, CH_{3} etoxi), 1,60-1,67
(2H, m, CH_{2} propilato), 3,35 - 3,46 (4H, m,
N-etil CH_{2}), 3,53 (2H, s, OCH_{2}CO),
4,01-4,11 (4H, m, 2x OCH_{2}), 4,70 (2H, s,
ArCH_{2}CO), 6,75-6,91 (3H, m, ArH). m/z: [M +
H^{+}] calculado para C_{19}H_{29}NO_{5} 352,22, encontrado
352.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones farmacéuticas se preparan
según el procedimiento siguiente. Una mezcla de
L-\alpha-fosfatidilcolina 60%
(lecitina) (producto P-5394,
Sigma-Aldrich, St Louis, MO), glicerol (98%)
(Sigma-Aldrich), ácido oleico (99%)
(Fluka-Sigma-Aldrich, Buchs, Suiza),
histidina (Fresenius Kabi, Clayton, NC) EDTA sal disódica (Sigma
Aldrich), si está presente, y agua desionizada se calienta a una
temperatura de 60ºC hasta que se disuelve completamente para
proporcionar una solución semioopaca. El pH se ajusta a un pH 8,0
mientras la solución está todavía caliente mediante la adición de
NaOH 0,1N. Una mezcla del compuesto 1 y aceite de soja
(Sigma-Aldrich) se caliente a una temperatura de
60ºC hasta que se vuelve miscible y después se añade a la primera
mezcla. La solución se agita brevemente a una temperatura de 60ºC y
después de transfiere a un vaso de precipitados y se agita con un
homogeneizador de tejidos Polytron durante 5 minutos a una velocidad
máxima para proporcionar una solución premezclada.
Un microfluidificador (Microfluids Corp.,
Newton, MA, model nº 110 S) se lava con isopropanol y después con
agua desionizada. El microfluidificador se ceba con una cantidad
mínima de la solución premezclada. El reservorio del
microfluidificador se llena con la solución premezclada y la
solución circula a través de la cámara de mezcla durante 30 segundos
a una presión máxima (\sim12.000- 15.000 psi). Las \sim10
primeras gotas de la solución microfluidificada se recogen y se
eliminan, y después se recogen todas las fracciones posteriores en
un vial de vidrio.
El peso de los reactivos utilizados para
preparar las Muestras A hasta F se presentan en la Tabla 1 A. En
estas preparaciones, las titulaciones necesarias entre
aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,5 ml de NaOH 0,1N dependen
del contenido de histidina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El peso de los reactivos utilizados para
preparar las Muestras G y H, y los porcentajes en peso de las
composiciones resultantes se presentan en la Tabla 1B. Titulación
necesaria 1 ml de NaOH 0,25 N. Se utiliza un solución de EDTA sal
disódica al 0,1 M en la preparación de la composición de la muestra
H.
\vskip1.000000\baselineskip
Las muestras de las composiciones se almacenan
en unos viales sellados a temperatura ambiente (25ºC) y a una
temperatura de 4ºC. Periódicamente, las muestras se extraen y se
analizan. La estabilidad de las composiciones bajo exposición a unas
temperaturas y presiones elevadas, como las condiciones encontradas
durante el autoclavado, se ensayan mediante el sellado de
aproximadamente 5 ml de una muestra en un tubo de presión de 50 ml y
colocando los tubos en un baño de aceite a una temperatura superior
a 120ºC durante por lo menos 15 minutos. Los tubos se enfrían en un
baño de hielo y las muestras se extraen para el análisis.
El pH de las composiciones antes de la
emulsificación en el microfluidificador (denominada premezcla),
inicialmente después de la formulación, después de 2 semanas de
almacenamiento a temperatura ambiente, después de 20 semanas de
almacenamiento a temperatura ambiente, después de 2 semanas de
almacenamiento a 4ºC, y después de la exposición a una temperatura
elevada se describen en la Tabla 2. La última columna describe el pH
de las muestras almacenadas durante 20 semanas a temperatura
ambiente después de haberlas expuesto a unas condiciones de
temperaturas elevadas. Las muestras se dejan calentar hasta que su
temperatura sea la temperatura ambiente antes de medir el pH con un
medidor de pH de sonda modelo Orion 520A.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las concentraciones iniciales del compuesto 1 en
mg/ml y el cambio en la concentración tras el almacenamiento durante
2 semanas a una temperatura de 25ºC y a una temperatura de 4ºC y
después de la exposición a unas temperaturas elevadas descritas en
la Tabla 3. La última columna describe la concentración de fármaco
de las muestras almacenadas durante 20 semanas a temperatura
ambiente después de exponerlas a unas condiciones de temperatura
elevada. Después de 20 semanas de almacenamiento a temperatura
ambiente, las emulsiones de las composiciones que presentan 0% y
0,05% de histidina (Muestras A y B) que se habían expuesto a unas
condiciones de temperatura elevada han empezado a separarse.
Las concentraciones se determinan mediante
análisis de HPLC que utiliza un instrumento Agilent Series 1100 con
un Zorbax bono RP 150 x 4,6 mm, columna de 5 \mum. Las fases
móviles utilizadas fueron A: TFA al 0,1% en agua:acetonitrilo 98:2 y
B: TFA al 0,1% en agua:acetonitrilo 10:90. La detección fue por
absorbancia UV a una longitud de onda de 289 nm. Se utilizó una
velocidad de flujo de 2 ml/min y una condición inicial al 2% de B
durante 0,3 minutos. El gradiente es de 2% al 80% B en 2,7 minutos,
80% a 100% de B en 1,45 minutos y 100% a 2% B en 0,2 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El tamaño medio de las partículas después del
almacenamiento durante 2 semanas a una temperatura de 25ºC y a una
temperatura de 4ºC, después de la exposición a unas temperaturas
elevadas y después del almacenamiento durante 20 semanas tras la
exposición a una temperatura elevada se describe en la Tabla 4. Los
números entre paréntesis, cuando se proporcionan, son las
desviaciones estándar de las distribuciones de tamaño de las
partículas. Los análisis del tamaño de partículas se realizan con un
analizador Coulter N4 plus que funciona a una temperatura de 20ºC y
a un ángulo de 90 grados. Las muestras se diluyen en agua para
conseguir una intensidad de aproximadamente 2 x 10^{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
La inclusión de tampón de histidina en las
muestras B a E da como resultado una reducción de los cambios en el
pH durante la emulsificación, el almacenamiento, y la exposición a
una temperatura elevada, cuando se compara con la muestra A, que no
contiene un componente de histidina. La estabilización del pH de la
muestra A es particularmente notable después del almacenamiento
durante 20 semanas. Las muestras que incluyen un tampón de histidina
también muestran una estabilidad mejorada en la concentración
durante la exposición a una temperatura elevada y durante el
almacenamiento a una temperatura de 4ºC cuando se compara con la
muestra A. Las composiciones de la invención, especialmente las de
las muestras C, D y E, que se han expuesto a unas condiciones de
temperatura elevada muestran menos del 4% de cambio en la
concentración y un cambio insignificante en el tamaño de la
partícula tras el almacenamiento durante 20 semanas a temperatura
ambiente. Además, las muestras B a E y G y H presentan todas un
tamaño de partícula inferior a aproximadamente 330 nm después de la
exposición a una temperatura elevada.
Claims (16)
1. Composición farmacéutica que comprende:
- \quad
- éster propílico del ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético;
- \quad
- un solvente inmiscible en agua;
- \quad
- un emulsionante;
- \quad
- un modificador de tonicidad;
- \quad
- entre 0,05% y 0,2% en peso de histidina; y
- \quad
- agua,
en la que el pH de la composición es superior a
7; y en la que la composición comprende además opcionalmente un
conservante.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende además un agente estabilizador.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, en la que el agente estabilizador es el ácido
oleico.
4. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en la que el solvente inmiscible en agua
es el aceite de soja.
5. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la que el emulsionante es la
lecitina.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en la que el modificador de la tonicidad
es el glicerol.
7. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en la que la composición comprende un
conservante, en la que el conservante comprende el ácido
etilendiaminotetraacético.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende:
- \quad
- entre 2% y 5% en peso de éster propílico del ácido [4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético;
- \quad
- entre 15% y 22% en peso de aceite de soja;
- \quad
- entre 1,2% y 2,6% en peso de lecitina;
- \quad
- entre 1,9% y 2,8% en peso de glicerol;
- \quad
- entre 0,01% y 0,1% en peso de ácido oleico; y
- \quad
- entre 0% y 0,2% en peso de ácido etilendiaminotetraacético.
9. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en la que la composición comprende
además un agente terapéutico seleccionado de entre el grupo que
consiste en un agente hipnótico sedante, un analgésico y un agente
de parálisis.
10. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en la que la composición comprende
además un analgésico.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 10, en la que el analgésico es un opioide.
12. Procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica, el comprendiendo el procedimiento las
etapas siguientes:
combinar un emulsionante, un modificador de la
tonicidad, histidina en una cantidad suficiente para comprender
entre 0,05% y 0,2% en peso de la composición, agua, y opcionalmente
un agente estabilizador y un conservante para formar una solución de
fase acuosa
ajustar el pH de la solución de fase acuosa con
una base, si es necesario, a un pH superior a 7;
combinar el éster propílico del ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético
con un solvente inmiscible en agua para formar una mezcla de fase
lipídica; y
añadir la mezcla de fase lipídica a la solución
de fase acuosa y emulsionar la mezcla resultante para formar la
composición farmacéutica.
13. Procedimiento de estabilización del pH de
una emulsión que presenta un pH superior a 7, comprendiendo la
emulsión éster propílico del ácido
[4-[(N,N-dietilcarbamoil)metoxi]-3-etoxifenil]acético,
un solvente inmiscible en agua, y agua, comprendiendo el
procedimiento incluir un porcentaje en peso de histidina de entre
0,05% y 0,2% en la emulsión.
14. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 para la utilización en terapia.
15. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 para la utilización en la inducción o el
mantenimiento de la anestesia o sedación en un mamífero.
16. Composición según la reivindicación 15, para
la utilización con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente
terapéutico seleccionado de entre un agente hipnótico sedante, un
analgésico, y un agente de parálisis.
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