CN105106115A - 一种稳定的丙泮尼地脂肪乳 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种稳定的丙泮尼地脂肪乳，包含丙泮尼地，注射用油，乳化剂，氨基酸和注射用水。其中各组分的重容百分比为丙泮尼地？1.0~10.0%w/v，注射用油10.0~30.0%w/v，乳化剂？0.6~1.8%w/v，氨基酸0.05~0.5%w/v。其中氨基酸的重容百分比优选为0.05~0.25%w/v，更优选为0.1~0.25%？w/v。本发明提供的丙泮尼地脂肪乳采用氨基酸作为缓冲剂，能够稳定制剂的pH值，稳定乳剂粒径，得到更加稳定安全的丙泮尼地脂肪乳。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的丙泮尼地脂肪乳及其制备方法。
背景技术
本发明中的活性成分为丙泮尼地(Propanidid)，其化学结构式如下：
丙泮尼地是一种短效麻醉剂，其不溶于水，为了增加其水溶性，上市产品Epontol中采用聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)做表面活性剂增溶，规格为0.5g:10ml。聚氧乙烯蓖麻油作为非离子表面活性剂，主要用于口服制剂、外用制剂和注射剂中，同时也大量应用于化妆品和兽药中。对于那些溶解度极低，无法通过调节pH值、加入潜溶剂以及包合等手段达到理想给药浓度的药物，使用以聚氧乙烯蓖麻油为代表的非离子表面活性剂增溶成为首选。大量实践证明，聚氧乙烯蓖麻油几乎可以增溶大多数难溶性药物，这对于临床前研究开发这些药物是特别有利的。通过使用聚氧乙烯蓖麻油可以配制较高浓度的药物溶液，从而方便进行药理和药效评价及药代动力学研究。目前，上市的含有聚氧乙烯蓖麻油的注射剂有抗肿瘤药，如紫杉醇、克兰氟脲、替尼泊胺；镇静药，如地西泮；免疫抑制剂，如环孢素A；局麻药，如丙泊酚等。
聚氧乙烯蓖麻油在各种急性和长期毒性试验中均表现为非毒性和非刺激性，但静脉注射含聚氧乙烯蓖麻油的制剂后却会出现诸多不良反应。注射聚氧乙烯蓖麻油引起的不良反应和多种因素有关。聚氧乙烯蓖麻油可以使肥大细胞去颗粒，释放组织胺，或激活补体导致过敏反应。此外，注射液中的聚氧乙烯蓖麻油与聚氯乙烯塑料管和输液袋接触可浸提出大量的塑化剂邻苯二甲酸二乙基乙酯，引发毒性。丙泮尼地注射液中聚氧乙烯蓖麻油的用量高达20％，后因聚氧乙烯蓖麻油引起的过敏反应而撤市。
也有文献报道(InternationalJournalofPharmaceutics159(1997)191-196)采用羟丙基β环糊精HP-β-CD来增加其水溶性。将2g丙泮尼地加入到40ml浓度为42％(w/v)HP-β-CD水溶液中。
上述现有技术只是一味的将药物的溶解度提高了，但同时使用了大量的刺激性溶剂如聚氧乙烯蓖麻油和环糊精，在注射使用时，难免会引起刺激性等不良反应。专利申请201510061033提供了一种稳定的丙泮尼地脂肪乳注射液，通过调整磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺以及磷脂酰肌醇的用量来增加药物的稳定性。专利申请201510312525提供了一种稳定的丙泮尼地脂肪乳注射液，通过调整磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油的用量来增加药物的稳定性。以上两项专利申请均是通过调整磷脂中成分的比例来增加药物稳定性。
对于脂肪乳而言，除了要考虑药物本身的稳定性，更要考虑剂型的稳定性，如乳粒、pH值。pH值过低容易导致乳粒之间Zeta电位升高，粒径变大，通常将其pH控制在偏碱性(AlisonG.Floyd,etc.Toptenconsiderationsinthedevelopmentofparenteralemulsions,PSTT1999,2(4):138-139)。如201510061033和201510312525将其pH控制在6.6～7.5的范围。但是，对于该产品，储藏过程中pH会下降，当pH下降到一定程度，也将导致粒径增加。
因此，有必要稳定脂肪乳的pH。对于普通的水溶液制剂而言，稳定pH的最好方式是加入缓冲液，但是对于脂肪乳而言，缓冲液不仅会导致乳化剂磷脂的水解增加，而且还可能破坏乳化剂的乳化效果，导致乳剂破乳(KetanH,etc.InjectableLipidEmulsions-Advancements,OpportunitiesandChallenges,PharmSciTech2010,11(4):1529)。
因此，有必要在解决药物稳定性的同时稳定脂肪乳的pH。
发明内容
本发明的目的是提供一种高安全性的丙泮尼地脂肪乳，通过加入氨基酸缓冲液来获得稳定性更好的药物制剂。
本发明提供一种丙泮尼地脂肪乳，包含丙泮尼地，注射用油，乳化剂，氨基酸缓冲液和注射用水，其中各组分的重容百分比如下：
上述丙泮尼地脂肪乳中氨基酸的重容百分比优选为0.05～0.25％w/v，更优选为0.1～0.25％w/v。
所述氨基酸选自组氨酸，赖氨酸，精氨酸，鸟氨酸以及它们的盐或其组合。
所述丙泮尼地脂肪乳的pH值为4.5～6.5。
所述丙泮尼地脂肪乳中丙泮尼地的重容百分比优选为5.0-10.0％w/v。
所述乳化剂为磷脂，选自天然来源的磷脂及其盐，合成的磷脂及其盐，或它们的任意组合。
所述注射用油选自精制大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合；优选为橄榄油和中链甘油三酯，两者重量比为1:1。
所述丙泮尼地脂肪乳中，还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、柠檬酸、醋酸或其组合。
所述丙泮尼地脂肪乳中，还包含等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、山梨糖醇、右旋糖、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、无机盐、乳糖或其组合。
本发明提供了丙泮尼地脂肪乳的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)油相的制备：向注射用油中加入丙泮尼地、乳化剂，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)水相的制备：向注射用水中加入氨基酸、等渗调节剂，搅拌使其溶解，作为水相；
(3)初乳的制备：将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
(4)高压匀化：步骤(3)初乳高压匀化，得精乳；
(5)过滤，灌封，灭菌，即得。
本发明通过使用氨基酸缓冲剂得到一种高安全性高稳定性的丙泮尼地脂肪乳。
氨基酸作为丙泮尼地脂肪乳pH缓冲剂，优于磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐等盐类pH缓冲剂；采用氨基酸缓冲剂，能够稳定制剂pH值，稳定乳剂粒径；最后，采用氨基酸缓冲剂，可以将产品的pH值控制在6.5以下，进一步降低化合物的降解，所得到的乳剂中的化学成分更加稳定，有关物质的量更低。
本发明所制备的具有较好的稳定性。同时经安全性试验表明，该脂肪乳溶血性和局部刺激性均符合注射剂的规定。
具体实施方式
对比例1
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂(PL-100M，上海艾韦特)和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值6.0(pH调节剂：盐酸)，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
对比例2
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油、磷酸氢二钠溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂(PL-100M，上海艾韦特)和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值6.0(pH调节剂：柠檬酸)，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
对比例3
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油、组氨酸溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂(PL-100M，上海艾韦特)和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值6.0(pH调节剂：盐酸)，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
对比例4
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油、组氨酸溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂(PL-100M，上海艾韦特)和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值6.0(pH调节剂：盐酸)，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
对比例5
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油、组氨酸溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂(PL-100M，上海艾韦特)和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值约为7.0(pH调节剂：盐酸)，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
实施例1
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油、组氨酸溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂(PL-100M，上海艾韦特)和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值6.0(pH调节剂：盐酸)，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
实施例2
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油、组氨酸溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂(PL-100M，上海艾韦特)和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值6.0(pH调节剂：盐酸)，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
实施例3
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油、组氨酸溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂(PL-100M，上海艾韦特)和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值6.0(pH调节剂：盐酸)，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
实施例4
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油、组氨酸溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂(PL-100M，上海艾韦特)和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值6.0(pH调节剂：盐酸)，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
测试例1
将实施例1～4以及对比例1～5的样品分别放置于40℃条件下0天，5天，10天，30天测定乳粒粒径以及水解杂质的含量。平均粒径通常要求小于400nm，对于10％w/v油相的乳剂来说，平均粒径通常应控制在150～250nm。
影响试验结果如表1所示：
表1影响因素试验结果比较
根据以上结果可以发现，在无缓冲剂的情况下(对比例1)，在存放过程中乳剂的pH值下降幅度很大，很可能造成在使用时超出人体可接受的pH值范围，同时由于pH值的大幅度下降，其水解杂质的量在30天时出现明显增高(1.797％)。
在使用磷酸盐作为缓冲剂的情况下(对比例2)，可以发现在存放过程中虽然能够稳定乳剂的pH值，但是其水解杂质的量相比较于使用组氨酸作为缓冲剂的实施例增加明显(0天时为0.167％，30天时为0.939％)。
根据对比例5和实施例2(组氨酸量均为1.2g)，在pH大于7时，在存放过程中，水解杂质的量较大并且增加明显(0天时为0.172％，30天时为0.818％)。
根据对比例3和实施例1的结果可以发现，当组氨酸的量低于0.05％w/v时，其缓冲效果不理想，pH值下降幅度较大，同时会导致水解杂质的升高。
根据对比例4和实施例4的结果，当组氨酸的量高于0.5％w/v时，制得乳剂的粒径偏大，超出理想的平均粒径范围。
根据实施例1～实施例5的测定结果，在使用组氨酸0.05-0.5％w/v量的组氨酸作为缓冲剂同时pH小于7的条件下，所制得的丙泮尼地脂肪乳不仅能够稳定pH值和平均粒径，同时制得的乳剂中水解杂质的含量更低，有效成分更加稳定。
实施例6
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油、精氨酸溶解，作为水相；
(2)取橄榄油，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂(PL-100M，上海艾韦特)和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值6.5(pH调节剂：盐酸)，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
经测试，水解杂质为0.09％，平均粒径330.2nm。
实施例7
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油、赖氨酸溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂(PL-100M，上海艾韦特)和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值5.0(pH调节剂：盐酸)，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
经测定，水解杂质0.065％，平均粒径207nm。
实施例8
乳剂制备的一般步骤描述如下：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油、鸟氨酸溶解，作为水相；
(2)取大豆油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入高纯度蛋黄磷脂(上海东尚，PC含量96％以上)、DSPE和丙泮尼地，搅拌溶解，作为油相；
(3)在高速剪切下，将油相加入65℃的水相中，高速剪切速度10000rpm，时间10min，形成初乳；
(4)调节初乳pH值4.5(pH调节剂：盐酸)，加注射用水至全量；
(5)将初乳转移至高压均质机中乳化，均质压力1000bar，3个循环；
(6)过滤：将精乳经0.45μm滤膜过滤，灌封；
(7)湿热灭菌(F0>8)，即得。
经测定，水解杂质0.063％，平均粒径282.0nm。
测试例2磷脂水解产物-溶血磷脂的检测
(1)色谱条件
仪器：HPLC仪器
蒸发光散射检测器
色谱柱：Kromasil100-5SIL硅胶柱(250×4.6mm，5μm)
流动相：甲醇-水-冰醋酸-三乙胺(85:15:1.2:0.18，v/v)为流动相A，正己烷-异丙醇-流动相A(20:48:32，v/v)为流动相B梯度洗脱如下：
流速：1.0ml/min
柱温：40℃
进样量：50μl
蒸发光检测器：漂移管温度：85℃；载气：氮气；气压：3.5bar；Gain：6
(2)溶液配制
溶剂：异丙醇-正庚烷(2:1)
供试品溶液：精密量取本品1ml，置10ml量瓶中，加异丙醇-正庚烷(2:1)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
对照品溶液：取溶血磷脂酰胆碱对照品适量，精密称定，加异丙醇-正庚烷(2:1)溶解并定量稀释制成每1ml中分别含0.02、0.04、0.1与0.2mg的溶液，作为对照品溶液。
(3)测定法
精密量取上述4种对照品溶液各50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。根据供试品中溶血磷脂酰胆碱的含量，选择3个相邻浓度的对照品溶液，以对照品溶液浓度的对数值与相应的峰面积对数值计算回归方程。另精密量取供试品溶液50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，由回归方程计算供试品中溶血磷脂酰胆碱含量。本品每1ml中含溶血磷脂酰胆碱不得过2.0mg。
计算公式：
A对照品：对照品溶液中溶血磷脂酰胆碱的峰面积；
A样品：供试品溶液中溶血磷脂酰胆碱的峰面积；
C对照品：溶血磷脂酰胆碱对照品溶液的浓度；
C样品：供试品中溶血磷脂酰胆碱的浓度。
对实施例1-8的溶血磷脂进行检测，结果与对比例1相比，均无明显增加，说明加入氨基酸并没有增加磷脂的水解。
Claims (10)
1.一种丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，该脂肪乳包含丙泮尼地，注射用油，乳化剂，氨基酸和注射用水，其中各组分的重容百分比如下：
丙泮尼地1.0~10.0%w/v
注射用油10.0~30.0%w/v
乳化剂0.6~1.8%w/v
氨基酸0.05~0.5%w/v。
2.根据权利要求1所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，氨基酸的重容百分比为0.05~0.25%w/v，优选为0.1~0.25%w/v。
3.根据权利要求1所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，所述氨基酸选自组氨酸，赖氨酸，精氨酸，鸟氨酸或其组合。
4.根据权利要求1所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，该脂肪乳的pH值为4.5~6.5。
5.根据权利要求1所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，丙泮尼地的重容百分比为5.0~10.0%w/v。
6.根据权利要求1所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，所述乳化剂为磷脂，选自天然来源的磷脂及其盐，合成的磷脂及其盐，或它们的任意组合。
7.根据权利要求1所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，所述注射用油选自精制大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合；优选为橄榄油和中链甘油三酯，两者重量比为1:1。
8.根据权利要求1所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于，还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、柠檬酸、醋酸或其组合。
9.根据权利要求1所述的丙泮尼地脂肪乳，其特征在于还包含等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、山梨糖醇、右旋糖、甘露糖醇、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、无机盐、乳糖或其组合。
10.根据权利要求1-9所述的丙泮尼地脂肪乳的制备方法，包含以下步骤：
（1）油相的制备：向注射用油中加入丙泮尼地、乳化剂，搅拌使其溶解，作为油相；
（2）水相的制备：向注射用水中加入氨基酸、等渗调节剂，搅拌使其溶解，作为水相；
（3）初乳的制备：将步骤（1）油相加入步骤（2）水相中，高速剪切分散，形成初乳；
（4）高压匀化：步骤（3）初乳高压匀化，得精乳；
（5）过滤，灌封，灭菌，即得。
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