CN110448529A - 一种丙泮尼地注射液 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种丙泮尼地注射液，含有0.5‑2%w/v丙泮尼地，0.4‑2.0%w/v乳化剂，0.001‑0.05%w/v EDTA，10‑30%w/v注射用油，其余为注射用水。其中EDTA含量优选为0.001‑0.03%w/v，进一步优选为0.001‑0.01%w/v，更进一步优选为0.005‑0.01%w/v。本发明提供的丙泮尼地注射液配伍应用更为广泛。

Description

一种丙泮尼地注射液
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种丙泮尼地注射液。
背景技术
本发明中的活性成分为丙泮尼地(Propanidid)，在专利US308697中公开，其化学结构式如下：
丙泮尼地是一种短效麻醉剂，其不溶于水，为了增加其水溶性，上市产品Eponol中采用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)做表面活性剂增溶，规格为0.5g:10ml。聚氧乙烯蓖麻油作为非离子表面活性剂，主要用于口服制剂、外用制剂和注射剂中，同时也大量应用于化妆品和兽药中。
聚氧乙烯蓖麻油在各种急性和长期毒性试验中均表现为非毒性和非刺激性，但静脉注射含聚氧乙烯蓖麻油的制剂后却会出现诸多不良反应，聚氧乙烯蓖麻油可以使肥大细胞去颗粒，释放组织胺，或激活补体导致过敏反应。此外，注射液中的聚氧乙烯蓖麻油与聚氯乙烯塑料管和输液袋接触可浸提出大量的塑化剂邻苯二甲酸二乙基乙酯，引发毒性。丙泮尼地注射液中聚氧乙烯蓖麻油的用量高达20％，后因聚氧乙烯蓖麻油引起的过敏反应而撤市。也有文献报道(International Journal of Pharmaceutics 159(1997)191-196)采用羟丙基β环糊精HP-β-CD来增加丙泮尼地的水溶性。
除此之外，专利CN201510061033提供了一种高安全性的丙泮尼地脂肪乳注射液，通过调整磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺以及磷脂酰肌醇的用量来增加药物的稳定性。专利CN201510651126通过调整磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺以及磷脂酰甘油的用量来增加药物的稳定性。专利CN 201510651126通过加入氨基酸来增加药物的稳定性以及pH的稳定性。可见，针对丙泮尼地脂肪乳注射液的研究主要集中于其药物的稳定性方面。
丙泮尼地注射液在临床使用时会与其他稀释剂进行配伍，目前尚没有针对丙泮尼地注射液与临床常用稀释剂配伍的研究。除了稀释剂之外，丙泮尼地作为一种麻醉剂，临床使用时也会与其他药物，比如镇痛剂进行配伍。因此，需要考虑丙泮尼地注射液在临床使用时与稀释剂以及其他药物的配伍使用情况。对于脂肪乳剂来说，乳粒的尺寸以及尺寸的均匀度对于药物进体内之后的吸收分布影响很大。较大的颗粒更容易被巨噬细胞吞噬然后很快从体内循环中清除，从而使药物来不及在体内释放。对于脂肪乳剂来说，粒径分布的均匀性也十分重要，粒径越均匀其效果也相应的越稳定。因此，为了使药物更好的发挥疗效，针对氟比洛芬酯注射液的临床使用特点，需要考察其在进入人体使用前即配伍之后的粒径等各项指标。
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种不仅与常用稀释剂配伍更好，并且配伍应用更广的丙泮尼地注射液。
发明内容
为了实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供一种丙泮尼地注射液，含有丙泮尼地，注射用油，乳化剂、EDTA和注射用水，其中各组分的重容百分比如下：
上述丙泮尼地注射液中，所述的EDTA的重容百分比为0.001-0.03％w/v。
上述丙泮尼地注射液中，所述的EDTA的重容百分比为0.001％-0.01％w/v。
上述丙泮尼地注射液中，所述的EDTA的重容百分比为0.005％-0.01％w/v。
上述丙泮尼地注射液中，所述的EDTA为依地酸及其衍生物或盐。
上述丙泮尼地注射液中，还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。
上述丙泮尼地注射液中，还包含等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其组合。
上述丙泮尼地注射液中，所述的注射用油选自精制大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。
上述丙泮尼地注射液中，所述的乳化剂为磷脂，包括天然来源的磷脂以及合成的磷脂或者其组合。
一种上述丙泮尼地注射液的制备方法，包含以下步骤：
(1)取注射用水，加热，加入等渗调节剂、EDTA溶解，作为水相；
(2)取注射用油，加热，加入乳化剂、丙泮尼地，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，加热，高速剪切分散，得初乳；
(4)调节初乳pH值至5.0-9.0，加注射用水至全量；
(5)高压均质；
(6)过滤，灌装，封口，灭菌即得。
具体实施方式
对比例1
处方 用量 ％(w/v)
丙泮尼地 50g 5
大豆油 100g 10
甘油 22.5g 2.25
蛋黄卵磷脂 12g 1.2
注射用水 至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、丙泮尼地，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值至5.0-9.0，加注射用水至1000ml；
(5)高压均质；
(6)过滤，灌装，封口，灭菌，即得。
对比例2
处方 用量 ％(w/v)
丙泮尼地 50g 5
大豆油 100g 10
甘油 22.5g 2.25
蛋黄卵磷脂 12g 1.2
依地酸二钠 0.7 0.07
注射用水 至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入依地酸二钠、甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、丙泮尼地，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值至5.0-9.0，加注射用水至1000ml；
(5)高压均质；
(6)过滤，灌装，封口，灭菌，即得。
实施例1
处方 用量 ％(w/v)
丙泮尼地 50g 5
大豆油 100g 10
甘油 22.5g 2.25
蛋黄卵磷脂 12g 1.2
依地酸二钠 0.01g 0.001
注射用水 至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油、依地酸二钠溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、丙泮尼地，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值至5.0-9.0，加注射用水至1000ml；
(5)高压均质；
(6)过滤，灌装，封口，灭菌，即得。
实施例2
处方 用量 ％(w/v)
丙泮尼地 50g 5
大豆油 100g 10
甘油 22.5g 2.25
蛋黄卵磷脂 12g 1.2
依地酸二钠 0.05g 0.005
注射用水 至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油、依地酸二钠溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、丙泮尼地，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值至5.0-9.0，加注射用水至1000ml；
(5)高压均质；
(6)过滤，灌装，封口，灭菌，即得。
实施例3
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油、依地酸二钠溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、丙泮尼地，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值至5.0-9.0，加注射用水至1000ml；
(5)高压均质；
(6)过滤，灌装，封口，灭菌，即得。
实施例4
处方 用量 ％(w/v)
丙泮尼地 50g 5
大豆油 100g 10
甘油 22.5g 2.25
蛋黄卵磷脂 12g 1.2
依地酸二钠 0.3 0.03
注射用水 至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油、依地酸二钠溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、丙泮尼地，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值至5.0-9.0，加注射用水至1000ml；
(5)高压均质；
(6)过滤，灌装，封口，灭菌，即得。
实施例5
处方 用量 ％(w/v)
丙泮尼地 50g 5
大豆油 100g 10
甘油 22.5g 2.25
蛋黄卵磷脂 12g 1.2
依地酸二钠 0.5 0.05
注射用水 至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油、依地酸二钠溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、丙泮尼地，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值至5.0-9.0，加注射用水至1000ml；
(5)高压均质；
(6)过滤，灌装，封口，灭菌，即得。
测试例1与临床常用稀释剂的配伍
取实施例2的丙泮尼地注射液，分别与50ml、100ml 0.9％氯化钠注射液和50ml、100ml 5％葡萄糖注射液充分混匀，配制成配伍液。在室温避光条件下，观察检验配伍溶液的变化。结果见下表所示：
-表示外观无明显变化，呈白色乳状液体。
根据上述配伍实验结果可以发现，本发明实施例2制备的丙泮尼地注射液在与临床常用的稀释剂氯化钠注射液及葡萄糖注射液进行配伍时，能够保持稳定。
实施例1、3-5进行上述配伍实验，其结果与实施例2结果类似，24h外观无明显变化，呈白色乳状液体，平均粒径稳定。由此可见，本发明所制备的丙泮尼地注射液与0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液配伍使用时能够保持稳定。
测试例2与氟比洛芬酯注射液配伍
丙泮尼地脂肪乳注射液是一种短效麻醉剂，在临床上会与镇痛剂联用。氟比洛芬酯注射液在临床上用于术后及癌症镇痛。将对比例1-2和实施例1-5的样品与氟比洛芬酯注射液(北京泰德制药股份有限公司，5ml:50mg，批号：2E276K)配伍。
在室温下放置，观察及检测各项关键指标，结果见表所示。
-表示外观无明显变化，呈白色乳状液体。
根据上述实验结果可以发现，本发明实施例1-5制得的丙泮尼地注射液在与氟比洛芬酯注射液配伍时能够保持外观、平均粒径的稳定，并且D90和跨距值也处于较低水平。而对比例1(不含EDTA)所制得的丙泮尼地注射液在与氟比洛芬酯注射液配伍时平均粒径显著增大，D90与跨距值也显著增大，配伍液的稳定性和均匀性均较差。对比例2(EDTA含量超出本发明的范围)所制得的丙泮尼地注射液在与氟比洛芬酯注射液配伍时虽然平均粒径能够保持较低，但是D90与跨距值显著增大，配物液均匀度较差。
由此可见，本发明所制得的丙泮尼地注射液具有更好的配伍稳定性。
根据上述两个配伍试验可以发现，本发明实施例1-5的丙泮尼地注射液在与9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液以及氟比洛芬酯注射液配伍时，不仅能够使平均粒径、D90和有效成分稳定，保持药品的稳定性，并且其跨距值能维持在较低水平，保持药品颗粒的均匀性，从而保证药品体内使用时的药效。
实施例6
处方 用量 ％(w/v)
丙泮尼地 10g 1
大豆油 100g 10
甘油 22.5g 2.25
大豆磷脂 4g 0.4
依地酸钙二钠 0.05g 0.005
注射用水 至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油、依地酸钙二钠溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入大豆磷脂、丙泮尼地，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值至5.0-9.0，加注射用水至1000ml；
(5)高压均质；
(6)过滤，灌装，封口，灭菌，即得。
经过测试例1和测试例2的配伍试验，各项指标均符合要求。
实施例7
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油、依地酸溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入DSPC、DSPE、丙泮尼地，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值至5.0-9.0，加注射用水至1000ml；
(5)高压均质；
(6)过滤，灌装，封口，灭菌，即得。
经过测试例1和测试例2的配伍试验，各项指标均符合要求。
上述内容详细描述了本发明的优选实施方式。但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (10)

1.一种丙泮尼地注射液，其特征在于，含有丙泮尼地，注射用油，乳化剂、EDTA和注射用水，其中各组分的重容百分比如下：
丙泮尼地 1.0-10.0% w/v
注射用油 10.0-30.0% w/v
乳化剂 0.4-2.0% w/v
EDTA 0.001-0.05%w/v。
2.根据权利要求1所述的丙泮尼地注射液，其特征在于，所述的EDTA的重容百分比为0.001-0.03% w/v。
3.根据权利要求2所述的丙泮尼地注射液，其特征在于，所述的EDTA的重容百分比为0.001%-0.1%w/v。
4.根据权利要求3所述的丙泮尼地注射液，其特征在于，所述的EDTA的重容百分比为0.005%-0.01%w/v。
5.根据权利要求4所述的丙泮尼地注射液，其特征在于，所述的EDTA为依地酸及其衍生物或盐。
6.根据权利要求1-5任一所述丙泮尼地注射液，其特征在于，还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。
7.根据权利要求1-5任一所述的丙泮尼地注射液，其特征在于，还包含等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其组合。
8.根据权利要求1-5任一所述的丙泮尼地注射液，其特征在于，所述的注射用油选自精制大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。
9.根据权利要求1-5任一所述的丙泮尼地注射液，其特征在于，所述的乳化剂为磷脂，包括天然来源的磷脂以及合成的磷脂或者其组合。
10.一种权利要求1-9任一所述的丙泮尼地注射液的制备方法，包含以下步骤：
（1）取注射用水，加热，加入等渗调节剂、EDTA溶解，作为水相；
（2）取注射用油，加热，加入乳化剂、丙泮尼地，搅拌使其溶解，作为油相；
（3）将步骤（2）油相加入步骤（1）水相中，加热，高速剪切分散，得初乳；
（4）调节初乳 pH 值至5.0-9.0，加注射用水至全量；
（5）高压均质；
（6） 过滤，灌封，灭菌即得。
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