JP7149611B2 - 薬物を保持した非水系組成物およびその製造方法 - Google Patents

薬物を保持した非水系組成物およびその製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、用時に注射用水や生理食塩水などの水系媒体と混合することで、薬物含有脂肪乳剤を調製することができる、薬物を保持した非水系組成物およびその製造方法に関する。
薬物含有脂肪乳剤は、例えばステロイド（パルミチン酸デキサメサゾン）含有脂肪乳剤やプロスタグランジン（ＰＧＥ１）含有脂肪乳剤をはじめとするいくつかのものがすでに上市され、汎用されていることは当業者によく知られた事実である。しかしながら、それらの中には、安定性が劣るので冷所保存が必要であるといった制約を有しているものがある。
薬物含有脂肪乳剤の保存安定性を高める方法として、乳剤から水相を除去して乾燥状態に保つ方法が知られている。しかしながら、乳剤から水相を除去する方法として、これまでに提案されている、乳剤をマイナス数十℃で凍結乾燥する方法を採用した場合、時間もコストもかかる。従って、乳剤をより温和な条件下で乾燥することで乳剤から水相を除去し、薬物含有脂肪乳剤の保存安定性を高める方法が要望されていた。
そこで、本発明者は、注射剤や点眼剤や点鼻剤や吸入剤などとして用いることができる薬物含有脂肪乳剤を、用時に水系媒体と混合することで調製することができる、薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物を、温和な乾燥条件で製造する方法について、特許文献１において提案している。
特開２０１０－２７００２３号公報
特許文献１において本発明者が提案した薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物は、油脂の含量を最大で２ｍｇ／ｍＬにすることで製造された薬物含有脂肪乳剤から製造することができるものであり、薬物含有脂肪乳剤を、用時に水系媒体と混合することで調製することができる。しかしながら、この非水系組成物を製造するためには、予め薬物含有脂肪乳剤を製造する必要があるため、手間がかかる。
そこで本発明は、予め薬物含有脂肪乳剤を製造することなく、注射剤や点眼剤や点鼻剤や吸入剤などとして用いることができる薬物含有脂肪乳剤を、用時に水系媒体と混合することで調製することができる、薬物を保持した非水系組成物およびその製造方法を提供することを目的とする。
本発明者は上記の点に鑑みて鋭意研究を行った結果、油脂の含量、油脂に対する薬物の重量比率、薬物と油脂の合計含量、乳化剤の含量が、好適な数値範囲となるように、それぞれの構成成分を水溶性担体としての多価アルコールに溶解することで、水系媒体と混合することによって、薬物含有脂肪乳剤を調製することができる非水系組成物が得られることを知見した。
以上の知見に基づいてなされた本発明の薬物を保持した非水系組成物は、請求項１記載の通り、油脂の含量が０．０５～２５０ｍｇ／ｇ、油脂に対する水難溶性薬物の重量比率（水難溶性薬物／油脂）が０．０００１～５０（但し水難溶性薬物と油脂の合計含量は最大で３００ｍｇ／ｇ）、レシチンの割合が５０重量％以上である乳化剤の含量が２０～３００ｍｇ／ｇとなるように、それぞれの構成成分が水溶性担体としての多価アルコールであるプロピレングリコール（グリセリン、ポリエチレングリコールから選択される少なくとも１種を含んでよい）に溶解されてなり、水を含まない（但し混入不可避の水分は存在してもよい）ことを特徴とする（但し無水エタノールとＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを含むものを除く）。
また、本発明の薬物を保持した非水系組成物（但し無水エタノールとＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを含むものを除く）の製造方法は、請求項２記載の通り、油脂の含量が０．０５～２５０ｍｇ／ｇ、油脂に対する水難溶性薬物の重量比率（水難溶性薬物／油脂）が０．０００１～５０（但し水難溶性薬物と油脂の合計含量は最大で３００ｍｇ／ｇ）、レシチンの割合が５０重量％以上である乳化剤の含量が２０～３００ｍｇ／ｇとなるように、それぞれの構成成分を水溶性担体としての多価アルコールであるプロピレングリコール（グリセリン、ポリエチレングリコールから選択される少なくとも１種を含んでよい）に溶解し、製造するために水を用いないことを特徴とする。
また、本発明の医薬品製剤は、請求項３記載の通り、請求項１記載の薬物を保持した非水系組成物それ自体からなるかまたは他の成分と配合してなることを特徴とする。
本発明によれば、予め薬物含有脂肪乳剤を製造することなく、注射剤や点眼剤や点鼻剤や吸入剤などとして用いることができる薬物含有脂肪乳剤を、用時に水系媒体と混合することで調製することができる、薬物を保持した非水系組成物およびその製造方法を提供することができる。
本発明の薬物を保持した非水系組成物は、油脂の含量が０．０５～２５０ｍｇ／ｇ、油脂に対する水難溶性薬物の重量比率（水難溶性薬物／油脂）が０．０００１～５０（但し水難溶性薬物と油脂の合計含量は最大で３００ｍｇ／ｇ）、乳化剤の含量が２０～５００ｍｇ／ｇとなるように、それぞれの構成成分を水溶性担体としての多価アルコールに溶解してなることを特徴とするものである。
本発明において、水難溶性薬物としては、日本薬局方・通則に規定の水への溶解性が「やや溶けにくい」（溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすために要する溶媒量が３０ｍＬ以上１００ｍＬ未満：溶質が薬物に相当し溶媒が水に相当）とされる以上に水難溶性のものが挙げられるが、より好適には「溶けにくい」（同、溶媒量が１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満）とされる以上に水難溶性のものが挙げられ、さらに好適には「極めて溶けにくい」（同、溶媒量が１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満）とされる以上に水難溶性のものが挙げられ、最も好適には「ほとんど溶けない」（同、溶媒量が１００００ｍＬ以上）とされる以上に水難溶性のものが挙げられる。薬物は水難溶性であるとともに油難溶性であってもよい。薬物の種類は特段限定されるものではなく、シクロスポリンやタクロリムスなどの免疫抑制剤、エリスロマイシンやクラリスロマイシンなどの抗生物質、インドメタシンやアスピリンやイブプロフェンやケトプロフェンやジクロフェナックやアンピロキシカムやアセトアミノフェンなどの消炎鎮痛剤、パルミチン酸デキサメサゾンやフルオロメトロンやベタメサゾンやプロピオン酸ベクロメサゾンなどの合成副腎皮質ホルモン剤、ノルフロキサシンやレボフロキサシンなどの抗菌剤、ニコチン酸トコフェロールなどの循環器官用剤、エダラボンなどの脳保護薬、グリチンに例示されるグリチルリチン酸系化合物などの肝臓疾患用剤、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２α、プロスタグランジンＩ２の他、そのアルキルエステル（メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステルなど）をはじめとする各種の誘導体を含むプロスタグランジン系化合物（プロスタン酸骨格を有する化合物）、酢酸トコフェロールなどのビタミンＥ剤、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルなどの造影剤、ビダラビン、アシクロビル、アデホビル ピボキシルなどの抗ウィルス薬、マイトマイシン、イリノテカン、エトポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ウベニメクス、カルプラチン、シスプラチンなどの抗悪性腫瘍薬などを例示することができる。
本発明において、油脂としては、大豆油、トウモロコシ油、ヤシ油、サフラワー油、エゴマ油、オリーブ油、ヒマシ油、綿実油などの植物油の他、ラノリンなどの動物油、卵黄油、魚油、流動パラフィンなどの鉱物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、化学合成トリグリセリド、ゲル化炭化水素など、油脂として用いることができる公知の油脂が挙げられる。油脂は１種類を単独で用いてもよいし、複数種類を組み合わせて用いてもよい。
本発明において、乳化剤としては、レシチン（卵黄レシチン、大豆レシチン、水素添加卵黄レシチン、水素添加大豆レシチンなど）、ポリソルベート、ＰＥＧ－水添ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。乳化剤は１種類を単独で用いてもよいし、複数種類を組み合わせて用いてもよい。中でも、レシチンを用いることが、乳化力が弱く、また、高濃度において粘度が高いことから取り扱いが必ずしも容易でないものの、安全性が高いことから好適である（レシチンを乳化剤として用いることができる他の物質と混合して用いてもよいが、その場合の乳化剤におけるレシチンの割合は５０重量％以上であることが望ましく、５５重量％以上であることがより望ましく、６０重量％以上であることがさらに望ましい）。なお、水難溶性薬物がプロスタグランジン系化合物の場合、ホスファチジルエタノールアミンの含量が２重量％以下の乳化剤を用いることが望ましい（ホスファチジルエタノールアミンはプロスタグランジン系化合物の安定性に悪影響を与えるため）。例えばキューピー社製のＰＣ－９８Ｎは、ホスファチジルエタノールアミンの除去処理がなされた精製卵黄レシチン（ホスファチジルコリンの含量が９８重量％以上でホスファチジルエタノールアミンの含量が１重量％以下）として好適に用いることができる。
本発明において、水溶性担体として用いる多価アルコールとしては、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。水溶性担体は１種類を単独で用いてもよいし、複数種類を組み合わせて用いてもよい。中でも、プロピレングリコールは、水溶性であるとともに、本発明の薬物を保持した非水系組成物を水系媒体と混合することで調製される脂肪乳剤に含まれる脂肪粒子を破壊してしまう程の脂溶性を持たない点において望ましい。
本発明の薬物を保持した非水系組成物について、油脂の含量を０．０５～２５０ｍｇ／ｇと規定するのは、０．０５ｍｇ／ｇよりも少ないと、水系媒体と混合することで調製される脂肪乳剤が担持できる水難溶性薬物の量が少なくなってしまう一方、２５０ｍｇ／ｇよりも多いと、油脂の量が多すぎることで水系媒体と混合した後の乳化が困難となって脂肪乳剤を調製しにくいからである。油脂の含量は０．５～２００ｍｇ／ｇが望ましく、１～１５０ｍｇ／ｇがより望ましい。油脂に対する水難溶性薬物の重量比率（水難溶性薬物／油脂）を０．０００１～５０（但し水難溶性薬物と油脂の合計含量は最大で３００ｍｇ／ｇ）と規定するのは、０．０００１よりも小さいと、水系媒体と混合することで調製される脂肪乳剤において薬物に対して油脂が過多となり、患者に対して無用な油脂を投与することになってしまう一方、５０よりも大きいと、油脂に対して薬物が過多となり、薬物の安定性が損なわれ、薬物が凝集や析出しやすくなるからである。油脂に対する水難溶性薬物の重量比率は０．００１～２０が望ましく、０．０１～１０がより望ましい。水難溶性薬物と油脂の合計含量を最大で３００ｍｇ／ｇと規定するのは、３００ｍｇ／ｇよりも多いと、水系媒体と混合した後の乳化が困難となって脂肪乳剤を調製しにくいからである。水難溶性薬物と油脂の合計含量は３～２５０ｍｇ／ｇが望ましく、５～２００ｍｇ／ｇがより望ましい。乳化剤の含量を２０～５００ｍｇ／ｇと規定するのは、２０ｍｇ／ｇよりも少ないと、乳化剤の量に対する油脂の量が多すぎることで水系媒体と混合した後の乳化が困難となって脂肪乳剤を調製しにくい一方、５００ｍｇ／ｇよりも多いと、水系媒体との混合液の粘度が高くなることで乳化が困難となって脂肪乳剤を調製しにくいからである（とりわけレシチンを用いた場合に顕著である）。乳化剤の含量は５０～４００ｍｇ／ｇが望ましく、１００～３００ｍｇ／ｇがより望ましい。油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）を１～３００とすることで、水系媒体と混合した後の乳化が容易となって脂肪乳剤を調製しやすくなる。なお、水難溶性薬物の含量は例えば０．０１～５０ｍｇ／ｇであってよい。脂溶性がある薬物は油脂に溶解することにより、脂溶性がない薬物は水と油脂の界面において乳化剤と共存することにより、より多くの量が水系媒体と混合することで調製される脂肪乳剤に担持される。
なお、本発明の薬物を保持した非水系組成物の構成成分として乳酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはその塩（ナトリウム塩など）、ヒアルロン酸またはその塩（ナトリウム塩など）、グリチルリチン酸またはその塩（ナトリウム塩やアンモニウム塩など）などをさらに用いることで、水系媒体と混合することで調製される脂肪乳剤における、薬物の溶解性の向上、乳剤や薬物の安定性の向上、乳剤の等張化などを図ってもよい。これらは、調製された脂肪乳剤における含量が、０．０２～３００ｍｇ／ｍＬになるように用いることが望ましく、０．２～１００ｍｇ／ｍＬになるように用いることがより望ましい。０．０２ｍｇ／ｍＬよりも少ないと効果が発揮されにくくなる一方、３００ｍｇ／ｍＬよりも多いと水系媒体との混合液の粘度が高くなることで乳化が困難となって脂肪乳剤を調製しにくくなったり、乳剤が酸性化されて不安定になったりしやすくなる。
また、本発明の薬物を保持した非水系組成物の構成成分としてオレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ミリスチン酸などの炭素数が例えば１４～２４である高級脂肪酸（塩の形態であってもよい。以下同じ）をさらに用いることで、水系媒体と混合することで調製される脂肪乳剤の安定化を図ってもよい。高級脂肪酸は、調製された脂肪乳剤における含量が、０．００１～１０ｍｇ／ｍＬになるように用いることが望ましく、０．０１～５ｍｇ／ｍＬになるように用いることがより望ましい。０．００１ｍｇ／ｍＬよりも少ないと効果が発揮されにくくなる一方、１０ｍｇ／ｍＬよりも多いと薬物に対して劣化を招く危険性が生じる。なお、水難溶性薬物がプロスタグランジン系化合物の場合、これらの高級脂肪酸は用いないことが望ましい（プロスタグランジン系化合物の安定性に悪影響を与えるため）。
高級脂肪酸は、乳化剤による乳化作用を促進させる効果も有する（乳化剤として乳化力が弱いレシチンを用いた場合にこの効果は価値が高い）。この効果を期待して本発明の薬物を保持した非水系組成物の構成成分として高級脂肪酸を用いる場合、乳化剤に対する高級脂肪酸の重量比率（高級脂肪酸／乳化剤）が０．１～１になる含量で用いることが望ましい。高級脂肪酸をこうした含量で用いれば、調製される脂肪乳剤を安定させる効果も発揮する。
また、カプリル酸やカプリン酸などの炭素数が例えば８～１２である中級脂肪酸（塩の形態であってもよい）もまた、高級脂肪酸と同様に、乳化剤による乳化作用を促進させる効果を有する。この効果を期待して本発明の薬物を保持した非水系組成物の構成成分として中級脂肪酸を用いる場合、乳化剤に対する中級脂肪酸の重量比率（中級脂肪酸／乳化剤）が０．１～１になる含量で用いることが望ましい。高級脂肪酸と中級脂肪酸は混合して用いてもよい。この場合、乳化剤に対する混合脂肪酸の重量比率（混合脂肪酸／乳化剤）が０．１～１になる含量で、両者を所望する比率で混合して用いることが望ましい。
また、本発明の薬物を保持した非水系組成物の構成成分として糖類をさらに用いることで、水系媒体と混合することで調製される脂肪乳剤中に時として発生しうる析出浮遊物の発生を効果的に抑制することができる。好適な糖類としては、イノシトール、グルコース、ソルビトール、フルクトース、マンニトールなどの単糖類、トレハロース、ラクトース、スクロース、マルトースなどの二糖類の他、キシリトール、デキストリン、シクロデキストリン、デキストランなどが挙げられる。糖類は、調製された脂肪乳剤における含量が、１０～６００ｍｇ／ｍＬになるように用いることが望ましい。
また、本発明の薬物を保持した非水系組成物の構成成分として自体公知のｐＨ調整剤（クエン酸など）や浸透圧調整剤をさらに用い、水系媒体と混合することで調製される脂肪乳剤のｐＨを調整したり（例えば４～８）、浸透圧を調整したりするようにしてもよい。なお、必要に応じて防腐剤や抗酸化剤などを構成成分としてもよいことは言うまでもない。また、本発明の薬物を保持した非水系組成物は、水溶性薬物を構成成分とすることを妨げるものではない。
本発明の薬物を保持した非水系組成物は、油脂の含量、油脂に対する薬物の重量比率、薬物と油脂の合計含量、乳化剤の含量を上記の数値範囲に設定し、それぞれの構成成分を水溶性担体としての多価アルコールに溶解することだけで製造することができる。本発明の薬物を保持した非水系組成物は、製造するために水を用いないので、水を含まない（但し混入不可避の水分は存在してもよい）。それぞれの構成成分の多価アルコールへの溶解は、例えば混合撹拌機を用いて行うことができる。本発明の薬物を保持した非水系組成物は、高圧蒸気滅菌を行うことができる。高圧蒸気滅菌は、一般的な条件（例えば１２０～１２２℃×１０～１５分間）で行えばよい。また、本発明の薬物を保持した非水系組成物は、液体であるため、ろ過滅菌を行うこともできる。
以上のようにして製造される本発明の薬物を保持した非水系組成物は、保存安定性に優れるので常温保存ができる（但し薬物が非常に不安定なものである場合はこの限りでない）。本発明の薬物を保持した非水系組成物は、注射用水や生理食塩水や糖輸液（ブドウ糖輸液など）などの水系媒体と混合することで、脂肪粒子の平均粒子径が好適には３００ｎｍ以下、より好適には２００ｎｍ以下、さらに好適には１００ｎｍ以下であり（下限は例えば１ｎｍ）、濁度が好適には１．０以下、より好適には０．８以下、さらに好適には０．５以下の薬物含有脂肪乳剤を調製することができる。本発明の薬物を保持した非水系組成物と水系媒体との混合は、用時に両者を例えば１０秒間～２分間手で振とうすることで行えばよい。本発明の薬物を保持した非水系組成物に混合する水系媒体の量は、非水系組成物に保持される薬物の投与量など基づいて適宜決定すればよいが、こうして調製される薬物含有脂肪乳剤が透明性を有することは、変質や異物混入の有無、配合変化の目視での確認を容易にする他、投与される患者に対して安心感を与える。このように本発明の薬物を保持した非水系組成物は、それ自体を用時溶解型の医薬品製剤として用いることができる他、各種の医薬品添加物（製剤助剤など）と配合して経口剤や外用剤などの様々な形態の医薬品製剤とすることもできる。
以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明は以下の記載に限定して解釈されるものではない。
実施例１：プロスタグランジンＥ１を保持した非水系組成物（その１）
５０ｍＬビーカーにプロスタグランジンＥ１９００μｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＯＤＯ：日清オイリオ社製、以下同じ）９００ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ－９８Ｎ：キユーピー社製、以下同じ）３．６ｇ、ポリソルベート（ポリソルベート８０）３．６ｇ、プロピレングリコール３０ｇを採り、ウォーターバスで４５℃に加温しながら、窒素気流下、混合撹拌機で約１０分間溶解処理することで、目的とするプロスタグランジンＥ１を保持した非水系組成物（無色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で１０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、無色の薄濁したプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤を調製することができた（表１，２参照）。
実施例２：酢酸トコフェロールを保持した非水系組成物
５０ｍＬビーカーに酢酸トコフェロール６０ｍｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＯＤＯ）３００ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ：キユーピー社製、以下同じ）３ｇ、ポリソルベート（ポリソルベート８０）２．４ｇ、プロピレングリコール３０ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温しながら、混合撹拌機で約３０分間溶解処理することで、目的とする酢酸トコフェロールを保持した非水系組成物（黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で１０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、黄色の薄濁した酢酸トコフェロール含有脂肪乳剤を調製することができた（表１，２参照）。
実施例３：パルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（その１）
５０ｍＬビーカーにパルミチン酸デキサメサゾン３０ｍｇ、精製大豆油３００ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ）３ｇ、ポリソルベート（ポリソルベート８０）６ｇ、プロピレングリコール３０ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温しながら、混合撹拌機で約１５分間溶解処理することで、目的とするパルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（薄黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で１０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、無色透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を調製することができた（表１，２参照）。
実施例４：プロスタグランジンＥ１を保持した非水系組成物（その２）
５０ｍＬビーカーにプロスタグランジンＥ１９００μｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＯＤＯ）３００ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ－９８Ｎ）３ｇ、ポリソルベート（ポリソルベート８０）１．８ｇ、プロピレングリコール３０ｇを採り、ウォーターバスで４５℃に加温しながら、窒素気流下、混合撹拌機で約１５分間溶解処理することで、目的とするプロスタグランジンＥ１を保持した非水系組成物（無色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で１０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、無色の微濁したプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤を調製することができた（表１，２参照）。
実施例５：ドセタキセルを保持した非水系組成物（その１）
３０ｍＬビーカーにドセタキセル１００ｍｇ、精製大豆油１５０ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ）３ｇ、ポリソルベート（ポリソルベート８０）３ｇ、プロピレングリコール２０ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温しながら、混合撹拌機で約１５分間溶解処理することで、目的とするドセタキセルを保持した非水系組成物（薄黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で１０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、薄黄色の薄濁したドセタキセル含有脂肪乳剤を調製することができた（表１，２参照）。
実施例６：ドセタキセルを保持した非水系組成物（その２）
３０ｍＬビーカーにドセタキセル１００ｍｇ、精製大豆油１５０ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ）３ｇ、ポリソルベート（ポリソルベート８０）９ｇ、プロピレングリコール２０ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温しながら、混合撹拌機で約１５分間溶解処理することで、目的とするドセタキセルを保持した非水系組成物（薄黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で１０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、無色透明のドセタキセル含有脂肪乳剤を調製することができた（表１，２参照）。
実施例７：カバジタキセルを保持した非水系組成物
５０ｍＬビーカーにカバジタキセル３０ｍｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＯＤＯ）３００ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ）４．５ｇ、ポリソルベート（ポリソルベート８０）３．６ｇ、プロピレングリコール３０ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温しながら、混合撹拌機で約１５分間溶解処理することで、目的とするカバジタキセルを保持した非水系組成物（薄黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で１０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、黄色の濁ったカバジタキセル含有脂肪乳剤を調製することができた（表１，２参照）。
実施例８：ドセタキセルを保持した非水系組成物（その３）
３０ｍＬビーカーにドセタキセル１００ｍｇ、精製大豆油１５０ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ）９ｇ、ポリソルベート（ポリソルベート８０）６ｇ、プロピレングリコール２０ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温しながら、混合撹拌機で約１５分間溶解処理することで、目的とするドセタキセルを保持した非水系組成物（黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で１０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、黄色の濁ったドセタキセル含有脂肪乳剤を調製することができた（表１，２参照）。
実施例９：プロスタグランジンＥ１を保持した非水系組成物（その３）
５０ｍＬビーカーにプロスタグランジンＥ１９００μｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＯＤＯ）３００ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ）０．９ｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ－９８Ｎ）２．７ｇ、プロピレングリコール９ｇを採り、ウォーターバスで４５℃に加温しながら、窒素気流下、混合撹拌機で約１５分間溶解処理し、さらに６０℃に加温したグリセリン７ｇを加えて約５分間溶解処理することで、目的とするプロスタグランジンＥ１を保持した非水系組成物（薄黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で１０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、黄色の薄濁したプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤を調製することができた（表１，２参照）。
実施例１０：パルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（その２）
５０ｍＬビーカーにパルミチン酸デキサメサゾン３０ｍｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＯＤＯ）３０ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ）２．７ｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ－９８Ｎ）０．９ｇ、プロピレングリコール９ｇ、ポリエチレングリコール４００（マクロゴール４００）２１ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温しながら、混合撹拌機で約２０分間溶解処理することで、目的とするパルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で１０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、黄色の薄濁したパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を調製することができた（表１，２参照）。
実施例１１：パルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（その３）
５０ｍＬビーカーにパルミチン酸デキサメサゾン３０ｍｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＯＤＯ）３０ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ）１．８ｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ－９８Ｎ）１．８ｇ、プロピレングリコール２４ｇ、グリセリン６ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温しながら、混合撹拌機で約２０分間溶解処理することで、目的とするパルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（薄黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で１０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、黄色の薄濁したパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を調製することができた（表１，２参照）。
実施例１２：パルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（その４）
５０ｍＬビーカーにパルミチン酸デキサメサゾン３０ｍｇ、精製大豆油３００ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ）３ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ－６０：日光ケミカルズ社製、以下同じ）６ｇ、プロピレングリコール３０ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温しながら、混合撹拌機で約１５分間溶解処理することで、目的とするパルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（薄黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で１０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、無色透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を調製することができた（表１，２参照）。
実施例１３：ドセタキセルを保持した非水系組成物（その４）
５０ｍＬビーカーにドセタキセル１００ｍｇ、精製大豆油１５０ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ）３ｇ、ポリオキシエチレンヒマシ油（ユニオックスＣ－３５：日油社製）９ｇ、プロピレングリコール２０ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温しながら、超音波機で約１５分間溶解処理することで、目的とするドセタキセルを保持した非水系組成物（薄黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で１０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、無色透明のドセタキセル含有脂肪乳剤を調製することができた（表１，２参照）。
実施例１４：ドセタキセルを保持した非水系組成物（その５）
５０ｍＬビーカーにドセタキセル１００ｍｇ、精製大豆油１５０ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ）３ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ－６０）９ｇ、プロピレングリコール２０ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温しながら、超音波機で約１５分間溶解処理することで、目的とするドセタキセルを保持した非水系組成物（薄黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で１０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、薄黄色の微濁したドセタキセル含有脂肪乳剤を調製することができた（表１，２参照）。
実施例１５：パルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（その５）
５ｍＬミクロ試験管に精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ）３６０ｍｇとプロピレングリコール３．２３６ｇを採り、超音波機で約３分間溶解処理した（処理液Ａ）。また、別の５ｍＬミクロ試験管にパルミチン酸デキサメサゾン４ｍｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリド
（ＯＤＯ）４０ｍｇ、ポリソルベート（ポリソルベート８０）３６０ｍｇを採り、ホットバスで８０℃に加温した後、超音波機で約５分間溶解処理した（処理液Ｂ）。処理液Ａに処理液Ｂを添加し、超音波機で約３分間溶解処理することで、目的とするパルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で１０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、黄色の濁ったパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得ることができた（表１，２参照）。
実施例１６：パルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（その６）
５ｍＬミクロ試験管に精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ）３６０ｍｇとプロピレングリコール１．８７６ｇを採り、超音波機で約３分間溶解処理した（処理液Ａ）。また、別の５ｍＬミクロ試験管にパルミチン酸デキサメサゾン４ｍｇと中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＯＤＯ）４０ｍｇを採り、ホットバスで８０℃に加温した後、超音波機で約３分間溶解処理した（処理液Ｂ）。さらに別の５ｍＬミクロ試験管にポリソルベート（ポリソルベート８０）１２０ｍｇとグリセリン１．６ｇを採り、超音波機で約２分間溶解処理した（処理液Ｃ）。処理液Ａに処理液Ｂを添加し、超音波機で約３分間溶解処理した後、処理液Ｃを添加し、さらに超音波機で約３分間溶解処理することで、目的とするパルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（黄色微濁の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で１０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、黄色の濁ったパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得ることができた（表１，２参照）。
実施例１７：パルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（その７）
５ｍＬミクロ試験管にパルミチン酸デキサメサゾン３ｍｇ、精製大豆油３ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ）１８０ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ－９８Ｎ）１８０ｍｇ、プロピレングリコール２．６３４ｇを採り、超音波機で約３分間溶解処理した後、ソルビトール１５０ｍｇを添加し、さらに超音波機で約２分間溶解処理することで、目的とするパルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（薄黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体３００ｍｇを試験管に採り、純水で１０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、薄黄色の濁ったパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得ることができた（表１，２参照）。
実施例１８：パルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（その８）
５ｍＬミクロ試験管にパルミチン酸デキサメサゾン３０ｍｇと中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＯＤＯ）３０ｍｇを採り、ホットバスで８０℃に加温した後、超音波機で約３分間溶解処理した（処理液Ａ）。また、別の５ｍＬミクロ試験管に精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ）６００ｍｇ、プロピレングリコール１．１７ｇ、ポリエチレングリコール３００（マクロゴール３００）１．１７ｇを採り、超音波機で約２分間溶解処理した（処理液Ｂ）。処理液Ｂに処理液Ａを添加し、超音波機で約３分間溶解処理することで、目的とするパルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で３０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、黄色の濁ったパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得ることができた（表１，２参照）。
実施例１９：パルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（その９）
５ｍＬミクロ試験管にパルミチン酸デキサメサゾン２５ｍｇと中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド（ＯＤＯ）７５ｍｇを採り、ホットバスで８０℃に加温した後、超音波機で約３分間溶解処理した。その後、精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ）５００ｍｇ、オレイン酸ナトリウム５００ｍｇ、プロピレングリコール２ｇを添加し、さらに超音波機で約３分間溶解処理することで、目的とするパルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で３０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、無色透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得ることができた（表１，２参照）。
実施例２０：パルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（その１０）
５ｍＬミクロ試験管にパルミチン酸デキサメサゾン２５ｍｇと中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＯＤＯ）７５ｍｇを採り、ホットバスで８０℃に加温した後、超音波機で約３分間溶解処理した。その後、精製卵黄レシチン（ＰＣ－９８Ｎ）５００ｍｇ、オレイン酸ナトリウム５００ｍｇ、プロピレングリコール２ｇを添加し、さらに超音波機で約３分間溶解処理することで、目的とするパルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（微黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で３０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、無色透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得ることができた（表１，２参照）。
実施例２１：パルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（その１１）
５ｍＬミクロ試験管にパルミチン酸デキサメサゾン２５ｍｇと中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＯＤＯ）７５ｍｇを採り、ホットバスで８０℃に加温した後、超音波機で約３分間溶解処理した。その後、精製卵黄レシチン（ＰＣ－９８Ｎ）２５０ｍｇ、オレイン酸ナトリウム２５０ｍｇ、プロピレングリコール１．５ｇを添加し、さらに超音波機で約３分間溶解処理することで、目的とするパルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（微黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で３０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、無色透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得ることができた（表１，２参照）。
実施例２２：シクロスポリンを保持した非水系組成物（その１）
５ｍＬミクロ試験管にシクロスポリン１５０ｍｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＯＤＯ）４５０ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ）６００ｍｇ、オレイン酸ナトリウム３００ｍｇ、プロピレングリコール１．５ｇを採り、超音波機で約５分間溶解処理することで、目的とするシクロスポリンを保持した非水系組成物（黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で３０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、黄色の薄濁したシクロスポリン含有脂肪乳剤を得ることができた（表１，２参照）。
実施例２３：パクリタキセルを保持した非水系組成物
５ｍＬミクロ試験管にパクリタキセル５０ｍｇ、精製大豆油２５０ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ）５００ｍｇ、オレイン酸ナトリウム５００ｍｇ、プロピレングリコール１．７ｇを採り、超音波機で約５分間溶解処理することで、目的とするパクリタキセルを保持した非水系組成物（黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で３０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、無色透明のパクリタキセル含有脂肪乳剤を得ることができた（表１，２参照）。
実施例２４：シクロスポリンを保持した非水系組成物（その２）
５ｍＬミクロ試験管にシクロスポリン７５ｍｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＯＤＯ）３００ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ－９８Ｎ）６００ｍｇ、オレイン酸ナトリウム１５
０ｍｇ、プロピレングリコール１．８７５ｇを採り、超音波機で約３分間溶解処理することで、目的とするシクロスポリンを保持した非水系組成物（微黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で３０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、無色透明のシクロスポリン含有脂肪乳剤を得ることができた（表１，２参照）。
実施例２５：パルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（その１２）
５ｍＬミクロ試験管にパルミチン酸デキサメサゾン３．７５ｍｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＯＤＯ）３．７５ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ）２２５ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ－９８Ｎ）２２５ｍｇ、プロピレングリコール３ｇを採り、超音波機で約５分間溶解処理した後、ソルビトール１５０ｍｇを添加し、さらに超音波機で約２分間溶解処理することで、目的とするパルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（薄黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で３０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、薄黄色の薄濁したパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得ることができた（表１，２参照）。
実施例２６：パルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（その１３）
５ｍＬミクロ試験管にパルミチン酸デキサメサゾン５０ｍｇと中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＯＤＯ）１００ｍｇを採り、ホットバスで８０℃に加温した後、超音波機で約３分間溶解処理した。その後、精製卵黄レシチン（ＰＬ－１００Ｍ）５００ｍｇ、オレイン酸ナトリウム２５０ｍｇ、カプリル酸ナトリウム２５０ｍｇ、プロピレングリコール１．８５ｇを添加し、さらに超音波機で約３分間溶解処理することで、目的とするパルミチン酸デキサメサゾンを保持した非水系組成物（薄黄色透明の粘性液体）を得た。この粘性液体２００ｍｇを試験管に採り、純水で３０倍に希釈した後、１分間、手で振とうしたところ、無色透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を得ることができた（表１，２参照）。
Figure 0007149611000001
Figure 0007149611000002
なお、濁度の測定は、紫外分光光度計（ＵＶ１８００：島津製作所社製）を用い、サンプルをセル幅が１ｃｍの測定セルに入れて波長λ＝６２０ｎｍで行った（ブランクは水）。サンプルが透けて見え、凝集や沈殿などの変質や異物混入の有無、配合変化を目視で容易に確認できる透明～半透明領域はＡｂｓ（吸光度）＝０．５以下である。平均粒子径の測定は、光子相関法を用いた粒子径測定装置（ゼータサイザー ナノＺＳ：マルバーン社製）を用いて行った。
製剤例１：プロスタグランジンＥ１含有注射剤用液体
実施例１で得たプロスタグランジンＥ１を保持した非水系組成物（無色透明の粘性液体）それ自体を、プロスタグランジンＥ１含有注射剤用液体とした。
製剤例２：プロスタグランジンＥ１含有軟膏
実施例４で得たプロスタグランジンＥ１を保持した非水系組成物（無色透明の粘性液体）１１．９ｇに、６０℃で加温溶解したマクロゴール軟膏８８．１ｇを攪拌しながら徐々に加え、均一になるまで混合し、冷却固化することにより、プロスタグランジンＥ１含有軟膏を得た。
製剤例３：プロスタグランジンＥ１含有ゲル
実施例９で得たプロスタグランジンＥ１を保持した非水系組成物（薄黄色透明の粘性液体）１１．９ｇを注射用水２５ｍＬに混合した後、４．５％カルメロースナトリウム溶液７５ｍＬを加えて十分に練合することにより、プロスタグランジンＥ１含有ゲルを得た。
本発明は、予め薬物含有脂肪乳剤を製造することなく、注射剤や点眼剤や点鼻剤や吸入剤などとして用いることができる薬物含有脂肪乳剤を、用時に水系媒体と混合することで調製することができる、薬物を保持した非水系組成物およびその製造方法を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。

Claims (3)

  1. 油脂の含量が０．０５～２５０ｍｇ／ｇ、油脂に対する水難溶性薬物の重量比率（水難溶性薬物／油脂）が０．０００１～５０（但し水難溶性薬物と油脂の合計含量は最大で３００ｍｇ／ｇ）、レシチンの割合が５０重量％以上である乳化剤の含量が２０～３００ｍｇ／ｇとなるように、それぞれの構成成分が水溶性担体としての多価アルコールであるプロピレングリコール（グリセリン、ポリエチレングリコールから選択される少なくとも１種を含んでよい）に溶解されてなり、水を含まない（但し混入不可避の水分は存在してもよい）ことを特徴とする薬物を保持した非水系組成物（但し無水エタノールとＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを含むものを除く）。
  2. 油脂の含量が０．０５～２５０ｍｇ／ｇ、油脂に対する水難溶性薬物の重量比率（水難溶性薬物／油脂）が０．０００１～５０（但し水難溶性薬物と油脂の合計含量は最大で３００ｍｇ／ｇ）、レシチンの割合が５０重量％以上である乳化剤の含量が２０～３００ｍｇ／ｇとなるように、それぞれの構成成分を水溶性担体としての多価アルコールであるプロピレングリコール（グリセリン、ポリエチレングリコールから選択される少なくとも１種を含んでよい）に溶解し、製造するために水を用いないことを特徴とする薬物を保持した非水系組成物（但し無水エタノールとＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを含むものを除く）の製造方法。
  3. 請求項１記載の薬物を保持した非水系組成物それ自体からなるかまたは他の成分と配合してなることを特徴とする医薬品製剤。
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