JP7097593B2 - 薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法 - Google Patents
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また、請求項2記載の製造方法は、請求項1記載の製造方法において、乳剤の水相の除去を10~80℃の温度範囲での乾燥処理で行うことを特徴とする。
また、請求項3記載の製造方法は、請求項1記載の製造方法において、多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールから選択される少なくとも1種であることを特徴とする。
また、請求項4記載の製造方法は、請求項1記載の製造方法において、脂肪粒子の平均粒子径が1~200nmであることを特徴とする。
また、請求項5記載の製造方法は、請求項1記載の製造方法において、乳化剤の50重量%以上がレシチンであることを特徴とする。
30mLビーカーにプロスタグランジンE1300μg、精製大豆油22mg、精製卵黄レシチン(PC-98N:キユーピー社製、以下同じ)320mg、グリセリン300mgを採り、ホットスターラーで加温し、窒素気流下、全量が10mLになるように純水を添加しながら超音波乳化機で乳剤が均一になるまで乳化した(約30分間)。得られた無色の微濁したプロスタグランジンE1含有脂肪乳剤10mLに、水溶性担体としてグリセリン2.7gを加えて均一溶解した。得られたグリセリン溶解脂肪乳剤を、50mLナスフラスコに入れて、60℃のウォーターバスで加温下、減圧乾燥(エバポレーション)を行うことで乳剤の水相を除去した後、無菌ブース内で、0.22μmφのセルロースアセテート膜(CA膜、以下同じ)でろ過滅菌し、目的とするプロスタグランジンE1を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物(無色透明の粘性液体、水分率:10%以下)を得た。この粘性液体150mgを試験管に採り、純水1.5mLを加えて1分間、手で振とうしたところ、無色の微濁したプロスタグランジンE1含有脂肪乳剤を復元することができた(表1,2参照)。
30mLビーカーにプロスタグランジンE1300μg、精製大豆油100mg、精製卵黄レシチン(PC-98N)500mg、グリセリン600mgを採り、ホットスターラーで加温し、窒素気流下、全量が10mLになるように純水を添加しながら超音波乳化機で乳剤が均一になるまで乳化した(約30分間)。得られた無色の薄濁したプロスタグランジンE1含有脂肪乳剤10mLに、水溶性担体としてグリセリン2.4gを加えて均一溶解した。得られたグリセリン溶解脂肪乳剤を、50mLナスフラスコに入れて、60℃のウォーターバスで加温下、減圧乾燥(エバポレーション)を行うことで乳剤の水相を除去した後、無菌ブース内で、0.22μmφのCA膜でろ過滅菌し、目的とするプロスタグランジンE1を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物(無色の微濁した粘性液体、水分率:10%以下)を得た。この粘性液体150mgを試験管に採り、純水1.5mLを加えて1分間、手で振とうしたところ、無色の薄濁したプロスタグランジンE1含有脂肪乳剤を復元することができた(表1,2参照)。
30mLビーカーにプロスタグランジンE1300μg、精製大豆油100mg、精製卵黄レシチン(PC-98N)1.8g、グリセリン600mgを採り、ホットスターラーで加温し、窒素気流下、全量が10mLになるように純水を添加しながら超音波乳化機で乳剤が均一になるまで乳化した(約30分間)。得られた無色の薄濁したプロスタグランジンE1含有脂肪乳剤10mLに、水溶性担体としてグリセリン3.1gを加えて均一溶解した。得られたグリセリン溶解脂肪乳剤を、50mLナスフラスコに入れて、60℃のウォーターバスで加温下、減圧乾燥(エバポレーション)を行うことで乳剤の水相を除去した後、無菌ブース内で、0.22μmφのCA膜でろ過滅菌し、目的とするプロスタグランジンE1を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物(無色透明の粘性液体、水分率:10%以下)を得た。この粘性液体150mgを試験管に採り、純水1.5mLを加えて1分間、手で振とうしたところ、無色の薄濁したプロスタグランジンE1含有脂肪乳剤を復元することができた(表1,2参照)。
20mLビーカーにパルミチン酸デキサメサゾン10mg、精製大豆油50mg、精製卵黄レシチン(PL-100M:キユーピー社製、以下同じ)1g、グリセリン600mgを採り、ホットスターラーで加温し、全量が10mLになるように純水を添加しながら超音波乳化機で乳剤が均一になるまで乳化した(約30分間)。得られた黄色の薄濁したパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤10mLに、水溶性担体としてグリセリン3.34gを加えて均一溶解した。得られたグリセリン溶解脂肪乳剤を、50mLナスフラスコに入れて、60℃のウォーターバスで加温下、減圧乾燥(エバポレーション)を行うことで乳剤の水相を除去した後、無菌ブース内で、0.22μmφのCA膜でろ過滅菌し、目的とするパルミチン酸デキサメサゾンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物(黄色透明の粘性液体、水分率:10%以下)を得た。この粘性液体150mgを試験管に採り、純水1.5mLを加えて1分間、手で振とうしたところ、黄色の薄濁したパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を復元することができた(表1,2参照)。
30mLビーカーにドセタキセル80mg、中鎖脂肪酸トリグリセリド(ODO:日清オイリオ社製、以下同じ)100mg、精製卵黄レシチン(PL-100M)1.6gを採り、ホットスターラーで加温し、全量が20mLになるように純水を添加しながら超音波乳化機で乳剤が均一になるまで乳化した(約15分間)。得られた黄色の微濁したドセタキセル含有脂肪乳剤20mLに、水溶性担体としてグリセリン20gを加えて均一溶解した。得られたグリセリン溶解脂肪乳剤を、100mLナスフラスコに入れて、60℃のウォーターバスで加温下、減圧乾燥(エバポレーション)を行うことで乳剤の水相を除去した後、無菌ブース内で、0.22μmφのCA膜でろ過滅菌し、目的とするドセタキセルを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物(黄色透明の粘性液体、水分率:10%以下)を得た。この粘性液体150mgを試験管に採り、純水1.5mLを加えて1分間、手で振とうしたところ、黄色の微濁したドセタキセル含有脂肪乳剤を復元することができた(表1,2参照)。
30mLビーカーにドセタキセル80mg、中鎖脂肪酸トリグリセリド(ODO)100mg、精製卵黄レシチン(PL-100M)1.6g、クエン酸20mgを採り、ホットスターラーで加温し、全量が20mLになるように純水を添加しながら超音波乳化機で乳剤が均一になるまで乳化した(約15分間)。得られた黄色の微濁したドセタキセル含有脂肪乳剤20mLに、水溶性担体としてグリセリン20gを加えて均一溶解した。得られたグリセリン溶解脂肪乳剤を、100mLナスフラスコに入れて、60℃のウォーターバスで加温下、減圧乾燥(エバポレーション)を行うことで乳剤の水相を除去した後、無菌ブース内で、0.22μmφのCA膜でろ過滅菌し、目的とするドセタキセルを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物(黄色透明の粘性液体、水分率:10%以下)を得た。この粘性液体150mgを試験管に採り、純水1.5mLを加えて1分間、手で振とうしたところ、黄色の微濁したドセタキセル含有脂肪乳剤を復元することができた(表1,2参照)。
30mLビーカーにドセタキセル200mg、中鎖脂肪酸トリグリセリド(ODO)240mg、精製卵黄レシチン(PL-100M)3.2g、クエン酸40mgを採り、ホットスターラーで加温し、全量が20mLになるように純水を添加しながら超音波乳化機で乳剤が均一になるまで乳化した(約15分間)。得られた黄色の微濁したドセタキセル含有脂肪乳剤20mLに、水溶性担体としてグリセリン20gを加えて均一溶解した。得られたグリセリン溶解脂肪乳剤を、100mLナスフラスコに入れて、60℃のウォーターバスで加温下、減圧乾燥(エバポレーション)を行うことで乳剤の水相を除去した後、無菌ブース内で、0.22μmφのCA膜でろ過滅菌し、目的とするドセタキセルを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物(黄色透明の粘性液体、水分率:10%以下)を得た。この粘性液体150mgを試験管に採り、純水1.5mLを加えて1分間、手で振とうしたところ、黄色の薄濁したドセタキセル含有脂肪乳剤を復元することができた(表1,2参照)。
30mLビーカーにドセタキセル200mg、中鎖脂肪酸トリグリセリド(ODO)240mg、精製卵黄レシチン(PL-100M)3.2g、クエン酸40mgを採り、ホットスターラーで加温し、全量が20mLになるように純水を添加しながら超音波乳化機で乳剤が均一になるまで乳化した(約15分間)。得られた黄色の微濁したドセタキセル含有脂肪乳剤20mLに、水溶性担体としてグリセリン16.32gを加えて均一溶解した。得られたグリセリン溶解脂肪乳剤を、100mLナスフラスコに入れて、60℃のウォーターバスで加温下、減圧乾燥(エバポレーション)を行うことで乳剤の水相を除去した後、無菌ブース内で、0.22μmφのCA膜でろ過滅菌し、目的とするドセタキセルを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物(黄色透明の粘性液体、水分率:10%以下)を得た。この粘性液体150mgを試験管に採り、純水1.5mLを加えて1分間、手で振とうしたところ、黄色の薄濁したドセタキセル含有脂肪乳剤を復元することができた(表1,2参照)。
30mLビーカーにパルミチン酸デキサメサゾン40mg、精製大豆油500mg、精製卵黄レシチン(PC-98N)4g、プロピレングリコール260mgを採り、ホットスターラーで加温し、全量が20mLになるように純水を添加しながら超音波乳化機で乳剤が均一になるまで乳化した(約30分間)。得られた無色の薄濁したパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤20mLに、水溶性担体としてプロピレングリコール10gを加えて均一溶解した。得られたプロピレングリコール溶解脂肪乳剤を、100mLナスフラスコに入れて、60℃のウォーターバスで加温下、減圧乾燥(エバポレーション)を行うことで乳剤の水相を除去した後、無菌ブース内で、0.22μmφのCA膜でろ過滅菌し、目的とするパルミチン酸デキサメサゾンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物(無色の微濁した粘性液体、水分率:10%以下)を得た。この粘性液体150mgを試験管に採り、純水1.5mLを加えて1分間、手で振とうしたところ、無色の薄濁したパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を復元することができた(表1,2参照)。
30mLビーカーにパルミチン酸デキサメサゾン100mg、精製大豆油200mg、精製卵黄レシチン(PL-100M)2.4g、プロピレングリコール400mgを採り、ホットスターラーで加温し、全量が20mLになるように純水を添加しながら超音波乳化機で乳剤が均一になるまで乳化した(約30分間)。得られた黄色の微濁したパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤20mLに、水溶性担体としてプロピレングリコール10gを加えて均一溶解した。得られたプロピレングリコール溶解脂肪乳剤を、100mLナスフラスコに入れて、60℃のウォーターバスで加温下、減圧乾燥(エバポレーション)を行うことで乳剤の水相を除去した後、無菌ブース内で、0.22μmφのCA膜でろ過滅菌し、目的とするパルミチン酸デキサメサゾンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物(黄色の微濁した粘性液体、水分率:10%以下)を得た。この粘性液体150mgを試験管に採り、純水1.5mLを加えて1分間、手で振とうしたところ、黄色の薄濁したパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を復元することができた(表1,2参照)。
30mLビーカーにグリチン100mg、中鎖脂肪酸トリグリセリド(ODO)160mg、精製卵黄レシチン(PL-100M)600mg、ポリソルベート(ポリソルベート80)600mgを採り、ホットスターラーで加温し、全量が20mLになるように純水を添加しながら超音波乳化機で乳剤が均一になるまで乳化した(約20分間)。得られた黄色の薄濁したグリチン含有脂肪乳剤20mLに、水溶性担体としてポリエチレングリコール300(マクロゴール300)480mgを加えて均一溶解した。得られたポリエチレングリコール300溶解脂肪乳剤を、100mLナスフラスコに入れて、60℃のウォーターバスで加温下、減圧乾燥(エバポレーション)を行うことで乳剤の水相を除去した後、無菌ブース内で、0.22μmφのCA膜でろ過滅菌し、目的とするグリチンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物(黄色の微濁した粘性液体、水分率:10%以下)を得た。この粘性液体150mgを試験管に採り、純水1.5mLを加えて1分間、手で振とうしたところ、黄色の薄濁したグリチン含有脂肪乳剤を復元することができた(表1,2参照)。
精製卵黄レシチン(PC-98N)300mgを用いること以外は実施例9と同様の操作を行うと、無色の濁ったパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤から、無色の濁った粘性液体であるパルミチン酸デキサメサゾンを含む非水系組成物が得られた。この粘性液体150mgを試験管に採り、純水1.5mLを加えて1分間、手で振とうしたところ、相分離が起こり、パルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を復元することができなかった。
実施例1で得たプロスタグランジンE1を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物(無色透明の粘性液体)それ自体を、プロスタグランジンE1含有注射剤用液体とした。
実施例2で得たプロスタグランジンE1を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物(無色の微濁した粘性液体)11.9gに、60℃で加温溶解したマクロゴール軟膏88.1gを攪拌しながら徐々に加え、均一になるまで混合し、冷却固化することにより、プロスタグランジンE1含有軟膏を得た。
実施例3で得たプロスタグランジンE1を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物(無色透明の粘性液体)11.9gを注射用水25mLに混合した後、4.5%カルメロースナトリウム溶液75mLを加えて十分に練合することにより、プロスタグランジンE1含有ゲルを得た。
Claims (5)
- 水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が2~120mg/mL(但し2mg/mLを除く)、油脂に対する薬物の重量比率(薬物/油脂)が0.0001~50(但し薬物と油脂の合計含量は最大で125mg/mL)、乳化剤の含量が30~200mg/mL(但し30mg/mLを除く)、油脂に対する乳化剤の重量比率(乳化剤/油脂)が5~300であり、濁度が0.5以下である薬物含有脂肪乳剤に、水溶性担体としての多価アルコールを加えて溶解した後、乳剤の水相を除去することを特徴とする薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物の製造方法。
- 乳剤の水相の除去を10~80℃の温度範囲での乾燥処理で行うことを特徴とする請求項1記載の製造方法。
- 多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールから選択される少なくとも1種であることを特徴とする請求項1記載の製造方法。
- 脂肪粒子の平均粒子径が1~200nmであることを特徴とする請求項1記載の製造方法。
- 乳化剤の50重量%以上がレシチンであることを特徴とする請求項1記載の製造方法。
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