CN104706587A - 一种依托咪酯脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途 - Google Patents
一种依托咪酯脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104706587A CN104706587A CN201310686219.7A CN201310686219A CN104706587A CN 104706587 A CN104706587 A CN 104706587A CN 201310686219 A CN201310686219 A CN 201310686219A CN 104706587 A CN104706587 A CN 104706587A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- etomidate
- grams
- concentrated solution
- content
- oil
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
一种依托咪酯脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途，属于药物学和制药学领域。本发明克服了传统脂肪乳制备工艺复杂、稳定性差的缺点。本发明制备工艺简单，仅需普通物理搅拌过程，无需均质工艺，本发明制备的产品，可通过0.22μm微孔滤膜除菌，临床使用时经生理盐水或葡萄糖溶液等水溶液稀释并轻微振荡后，能够自发乳化，在优选条件下，平均粒径0.2μm左右，充分体现注射脂肪乳特性。本发明产品流动性好，不挂壁，外观呈单相、透明、清亮状，能够接受澄明度检测，反复冻融后不会发生制剂分层现象，全身麻醉诱导，及短时手术麻醉等临床用途。
Description
技术领域
本发明属于药物学和制药学领域，涉及依托咪酯脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途。
背景技术
依托咪酯（Etomidate），是一种公认的对心血管无影响的，催眠性静脉全麻药。依托咪酯在生理条件下溶解度差（pKa 4.2），为了增加其溶解度，目前临床中使用的两个药物制剂是分别将依托咪酯溶于35%的丙二醇，制成0.2%的依托咪酯注射液；和以脂肪乳为载体制备的依托咪酯脂肪乳。Doenicke A等人研究表明，与依托咪酯注射液相比，依托咪酯脂肪乳能够大大降低患者体内的游离血红蛋白浓度（Doenicke A, Roizen
MF, Hoernecke R, et al. (1997) British Journal of Anaesthesia. 79(3): 386-388），由此降低注射疼痛和血管损伤等副作用。
依托咪酯脂肪乳剂与通常脂肪乳制剂一样，存在着稳定性差及制备工艺复杂的不足：本领域技术人员所了解的，依托咪酯脂肪乳剂等脂肪乳制剂，在外观呈现为不透明的乳白色状液体，不能进行澄明度检测；产品储存过程中易出现油水分层、凝聚、絮凝等现象；制备工艺涉及初乳制备、高压均质，并且工艺不稳定，温度、乳化时间和生产设备都对产品质量产生影响，而造成乳粒不均匀；并且，现有的脂肪乳需要专门设备在高压下灭菌。
一种理想的依托咪酯脂肪乳浓缩液，是制备工艺简单、无需特殊设备，外观透明清澈，并且可以通过微孔滤膜方式除菌，以减低制备成本。同时，临床应用方便，加入生理盐水等注射溶液，经轻微振荡后能自发乳化，乳化后的制剂，平均粒径在0.2μm左右，保持典型的脂肪乳特性。
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种依托咪酯脂肪乳浓缩液，本发明人惊奇地发现，本发明的依托咪酯脂肪乳浓缩液，与水混合后，不经过均质手段，即可形成稳定的乳液，可以有效地克服油-水分离现象。并且本发明产品能有效地克服不同辅料间的密度差而带来的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水后能够自发乳化的依托咪酯脂肪乳浓缩液。由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及一种依托咪酯脂肪乳浓缩液，其包含作为主药的依托咪酯，以及注射用油、助溶剂、低HLB值表面活性剂和高HLB值表面活性剂。
根据本发明任一项所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1）－（4）项中的任意一项或者多项：
（1）所述注射用油选大豆油、红花油、橄榄油、鱼油和中链脂肪酸酯中的任一种或者多种；优选地，所述注射用油为大豆油和/或中链脂肪酸酯；具体地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯和/或中链脂肪酸丙二醇酯；优选地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯；
（2）所述助溶剂为选自丙二醇、甘油和PEG400中的一种或者多种；优选地，所述助溶剂包含丙二醇，可选地，还包含选自甘油和PEG400中的一种或者多种；具体地，所述丙二醇为1, 2-丙二醇；
（3）所述低HLB值表面活性剂为4≤HLB≤9的表面活性剂；具体地，其选自磷脂、聚甘油油酸酯、司盘20、司盘60、司盘80和聚甘油-6-二油酸酯中的一种或者多种；优选地，所述低HLB值表面活性剂包含磷脂，可选地，其还包含选自聚甘油油酸酯和司盘80中的一种或者多种；具体地，所述磷脂为大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂；优选地，为大豆卵磷脂；
（4）所述高HLB值表面活性剂为HLB≥12的非离子表面活性剂；具体地，其选自吐温20、吐温80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的一种或者多种；优选地，所述高HLB值表面活性剂包含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油，可选地，其还包含吐温80和/或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
本发明涉及一种依托咪酯脂肪乳浓缩液，其包含：
主药：依托咪酯，
注射用油：中链脂肪酸甘油酯，
助溶剂：1, 2-丙二醇，
低HLB值表面活性剂：磷脂，和
高HLB值表面活性剂：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油；
可选地，所述油还包含大豆油；
可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯；
可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80和/或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
根据本发明任一项所述依托咪酯脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1）－（5）项中的任意一项或者多项：
（1）所述依托咪酯的含量为0.1－10%（w/w）；优选为0.5－5%（w/w）；
（2）所述注射用油的含量为45－85％（w/w）；优选为55－70％（w/w）；
（3）所述助溶剂的含量为5－30%（w/w）；优选为7－21%（w/w）；
（4）所述低HLB值表面活性剂的含量为4.5%－17％（w/w）；
（5）所述高HLB值表面活性剂的含量为8%－22％（w/w）。
根据本发明任一项所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1）－（10）项中的任意一项或者多项：
（1）所述依托咪酯的含量为0.5－5%（w/w），优选为1.5－2.5%（w/w）；
（2）所述中链脂肪酸甘油酯的含量为20％－80%，优选为25％－70%；
（3）所述大豆油的含量为0－50％，优选为0－30％；
（4）所述1, 2-丙二醇的含量为5％－15％，优选为8％－12％；
（5）所述磷脂的含量为5％－15％，优选为7.5％－12％；
（6）所述聚甘油油酸酯的含量为0－8％，优选为0－4％；
（7）所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0－15％，优选为0－11％；
（8）所述聚氧乙烯醚(35)蓖麻油的含量为0－15％，优选为0－10％；
（9）所述吐温80的含量为0－15％，优选为0－10％；
（10）所述生育酚聚乙二醇琥珀酸酯含量为0－10％，优选为0－7％。
根据本发明任一项所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1）－（7）项中的任意一项或者多项：
（1）所述依托咪酯脂肪乳浓缩液不含水或含水量低于1％；
（2）所述依托咪酯脂肪乳浓缩液不含糖类；
（3）所述依托咪酯脂肪乳浓缩液不含糊精；
（4）所述依托咪酯脂肪乳浓缩液其制备方法不包含除去或者降低水分的步骤（例如旋转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥）；
（5）可选地，所述依托咪酯脂肪乳浓缩液还包含抗氧化剂；具体地，所述抗氧化剂选自油酸、油酸钠、维生素E和维生素A的任意一种或多种；
（6）所述依托咪酯脂肪乳浓缩液为透明、单相溶液；
（7）所述依托咪酯脂肪乳浓缩液采用0.22μm微孔滤膜方式除菌。
根据本发明任一项所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液，其组分和含量如下面1）－4）组中的任意一组所示：
1）
依托咪酯
1.5~2.5克
中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec） 20~50克
大豆油
5~28克
1, 2-丙二醇
5~13克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）
5~12克
聚甘油油酸酯
1~4克
吐温80
5~10克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS
15，BASF）
3~12克
油酸钠
0.05~1克
维生素E
0.05~1克；
2）
依托咪酯
1.5~2.5克
中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC） 30~70克
1, 2-丙二醇
6~15克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）
5~15克
聚甘油油酸酯
3~6克
生育酚聚乙二醇琥珀酸酯
3~6克
吐温80
3~6克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS
15，BASF）
3~6克
维生素E
0.05~1克；
3）
依托咪酯
1.5~2.5克
辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL）
50~70克
1, 2-丙二醇
6~13克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）
6~13克
吐温80
2~5克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS
15，BASF）
5~10克
油酸钠
0.05~1克
维生素A
0.05~1克；
4）
依托咪酯 1.5~2.5克
1, 2-丙二醇
6~15克
辛酸癸酸甘油酯（Labrafac Lipo WL1349）
50~75克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）
7.5~15克
聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor EL，BASF） 7.5~15克
油酸钠
0.05~1克
维生素E
0.05~1克。
根据本发明任一项所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液，其组分和含量如下面的（1）－（4）组中的任意一组所示：
（1）
依托咪酯
2.5克
中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec） 25克
大豆油 30克
1, 2-丙二醇 9克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 10克
聚甘油油酸酯
3克
吐温80
9克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS
15，BASF） 11克
油酸钠 0.2克
维生素E 0.3克；
（2）
依托咪酯
1.5克
中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol， GTCC） 70克
1, 2-丙二醇 8克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 7.5克
聚甘油油酸酯
1克
生育酚聚乙二醇琥珀酸酯
4克
吐温80 3.7克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS
15，BASF） 4克
维生素E
0. 3克；
（3）
依托咪酯
2克
辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL） 65克
1, 2-丙二醇 12克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 12克
吐温80
3克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS
15，BASF） 5.5克
油酸钠 0.3克
维生素A
0.2克；
（4）
依托咪酯
2克
辛酸癸酸甘油酯（Labrafac Lipo WL1349） 67克
1, 2-丙二醇 9.6克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 11克
聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor EL，BASF） 10克
油酸钠 0.1克
维生素E
0. 3克。
需要说明的是，上述的1）－4）组或者（1）－（4）组中的单位克表示各组分之间的比例，如果修改为其它的重量单位，包括但不限于，例如千克和毫克等，也均在本发明的保护范围之内。
本发明的再一方面涉及一种注射用依托咪酯脂肪乳，其由本发明中任一项所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液加水或水溶液自乳化制得；具体地，所述注射用依托咪酯脂肪乳平均粒径为0.05－0.7μm；优选为0.1－0.4μm；更优选地，为0.16－0.24μm。
本发明的依托咪酯脂肪乳浓缩液遇水稀释后，可自发乳化为符合注射要求的依托咪酯脂肪乳。
本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液的制备方法，包括下述步骤：
1）在20－45℃，将低HLB值表面活性剂加入油，在2000－20000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；
2）在20－45℃条件下，将助溶剂、依托咪酯加入步骤1）产物，在并在200－2000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状；
3）在20－45℃条件下，将高HLB值表面活性剂以及可选的抗氧化剂加入步骤2）产物，并在200－800rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制剂，经0.22μm微孔滤膜除菌后，最终获得依托咪酯脂肪乳浓缩液。
关于步骤1）或步骤2）或步骤3）中所使用的油、低HLB值表面活性剂、高HLB值表面活性剂和助溶剂，其中水分含量要低于1%，或者没有游离水的存在。
步骤3）中的产品，在不经过除去或者降低水分的步骤（例如旋转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥），含水量低于1％（按重量百分比计）。
本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液或者本发明的注射用依托咪酯脂肪乳在全身麻醉诱导，及短时手术麻醉等临床用途。
本发明涉及的部分术语的解释：
脂肪乳，又称脂质微球是指，乳液或脂肪乳浓缩液乳化后，形成的一种以脂肪油为软基质并被磷脂膜包封，平均粒径为0.2μm左右的微粒分散体系。
本发明中，对于各个组分的含量的百分比，如果没有特别说明，均指占药物组合物总重量的重量百分比（w/w）。
发明的有益效果
本发明产品流动性好，不挂壁，外观呈单相、透明、清亮状，能够接受澄明度检测，反复冻融后不会发生制剂分层现象；本发明的产品遇水形成依托咪酯脂肪乳体系过程中，无需均质处理，仅需要轻微振荡即能自发乳化，临床使用时经生理盐水或葡萄糖溶液等水溶液稀释并轻微振荡后，能够自发乳化为符合注射要求的脂肪乳体系，在优选条件下，乳化后平均粒径在0.2μm左右，充分体现注射脂肪乳特性。
本发明制备工艺简单，仅需要普通物理搅拌过程，不需要均质工艺，不需要除水工艺，本发明制备的依托咪酯脂肪乳浓缩液，可以通过0.22μm微孔滤膜除菌。本发明具有制备工艺简单、生产成本低廉，易于运输、储存的优势，极具应用前景。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例
1
：依托咪酯脂肪乳浓缩液样品
1
的制备
其组成成分如下：
依托咪酯
2.5克
中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec） 25克
大豆油 30克
1, 2-丙二醇 9克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 10克
聚甘油油酸酯
3克
吐温80
9克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS
15，BASF） 11克
油酸钠 0.2克
维生素E 0.3克
该依托咪酯脂肪乳浓缩液制备方法如下：
1）在20℃，将上述重量的大豆卵磷脂、聚甘油油酸酯加入中链脂肪酸甘油酯和大豆油中，在20000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；
2）在20℃条件下，将上述重量的1, 2-丙二醇、依托咪酯加入步骤1）产物，在并在200rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状；
3）在20℃条件下，将上述重量的吐温80、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、油酸钠及维生素E加入步骤2）产物，并在200rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制剂，经0.22μm微孔滤膜除菌后，最终获得依托咪酯脂肪乳浓缩液。
实施例
2
：依托咪酯脂肪乳浓缩液样品
2
的制备
其组成成分如下：
依托咪酯
1.5克
中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol， GTCC） 70克
1, 2-丙二醇 8克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 7.5克
聚甘油油酸酯
1克
生育酚聚乙二醇琥珀酸酯
4克
吐温80 3.7克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS
15，BASF） 4克
维生素E
0. 3克
该依托咪酯脂肪乳浓缩液制备方法如下：
1）在45℃，将上述重量的大豆卵磷脂、聚甘油油酸酯加入中链脂肪酸甘油三酯，在2000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；
2）在35℃条件下，将上述重量的1, 2-丙二醇、依托咪酯加入步骤1）产物，在并在1000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状；
3）在30℃条件下，将上述重量的吐温80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯及维生素E加入步骤2）产物，并在800rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制剂，经0.22μm微孔滤膜除菌后，最终获得依托咪酯脂肪乳浓缩液。
实施例
3
：依托咪酯脂肪乳浓缩液样品
3
的制备
其组成成分如下：
依托咪酯
2克
辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL） 65克
1, 2-丙二醇 12克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 12克
吐温80
3克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS
15，BASF） 5.5克
油酸钠 0.3克
维生素A
0.2克
该依托咪酯脂肪乳浓缩液制备方法如下：
1）在30℃，将上述重量的大豆卵磷脂加入辛酸癸酸甘油酯，在10000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；
2）在45℃条件下，将上述重量的1, 2-丙二醇、依托咪酯加入步骤1）产物，在并在1000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状；
3）在45℃条件下，将上述重量的吐温80、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、油酸钠，及维生素A加入步骤2）产物，并在500rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制剂，经0.22μm微孔滤膜除菌后，最终获得依托咪酯脂肪乳浓缩液。
实施例
4
：依托咪酯脂肪乳浓缩液样品
4
的制备
其组成成分如下：
依托咪酯
2克
辛酸癸酸甘油酯（Labrafac Lipo WL1349） 67克
1, 2-丙二醇 9.6克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 11克
聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor EL，BASF） 10克
油酸钠 0.1克
维生素E
0. 3克
该依托咪酯脂肪乳浓缩液制备方法如下：
1）在25℃，将上述重量的大豆卵磷脂加入辛酸癸酸甘油酯，在8000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；
2）在25℃条件下，将上述重量的1, 2-丙二醇、依托咪酯加入步骤1）产物，在并在2000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状；
3）在25℃条件下，将上述重量的聚氧乙烯醚(35)蓖麻油，以及油酸钠、维生素E加入步骤2）产物，并在500rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制剂，经0.22μm微孔滤膜除菌后，最终获得依托咪酯脂肪乳浓缩液。
实施例
5
：光密度测定试验
用日立U-2001紫外可见分光光度计，在室温条件下，600nm处测定光密度。其中依托咪酯脂肪乳浓缩液为按照实施例1－4制备步骤所得的样品1－4，选用市售产品作为对照。
结果如表1所示。
表1：不同样品溶液的光密度值
| 样品 | 1 | 2 | 3 | 4 | 福尔利® |
| 光密度 | 0.007 | 0.004 | -0.002 | -0.005 | 3.176 |
光密度表示光的透过性，数值越低，表明样品越澄清均一，由结果可知，本发明产品外观均一、清亮、透明。
实施例
6
：稳定性试验
实施例1－4制备的样品1－4，对照品为市售产品福尔利®。
实验方法：将不同样品在-20℃冷冻过夜后，放置于20℃自然解冻，如此反复冻融6次，环境条件下观察样品外观，试验结果见表2。
表2：不同样品经冻融后，样品外观变化
| 样品 | 外观变化 |
| 1 | 外观澄清，不分层，不挂壁，流动性好 |
| 2 | 外观澄清，不分层，不挂壁，流动性好 |
| 3 | 外观澄清，不分层，不挂壁，流动性好 |
| 4 | 外观澄清，不分层，不挂壁，流动性好 |
| 福尔利® | 油-水分层，挂壁严重 |
由表2可见，样品1－4均具有极好的稳定性，经过反复冻融，外观仍能保持透明均一相，不挂壁、不分层，具有良好的流动性。
实施例
7
：粒径测定
本发明实施例1－4制备的样品1－4，采用Mastersizer 2000粒度分析仪检测粒径，样品加入10倍体积的生理盐水，经轻微振荡自发乳化后测定。
表3：不同样品乳化后粒径分布
注：d（0.1）表示样品的累计粒度分布数为10%对应的粒径， d（0.5）、d（0.9）、d（1）依此类推。
其粒径分布如表3所示，四个实施例的粒径分布在0.1-0.8μm之间，平均粒径0.2μm左右，充分体系了脂肪乳特征。四个实施例产品的d（0.9）均小于0.6μm，满足注射脂肪乳粒径要求。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (10)
1.一种依托咪酯脂肪乳浓缩液，其包含作为主药的依托咪酯，以及注射用油、助溶剂、低HLB值表面活性剂和高HLB值表面活性剂。
2. 根据权利要求1所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1）－（4）项中的任意一项或者多项：
（1）所述注射用油选大豆油、红花油、橄榄油、鱼油和中链脂肪酸酯中的任一种或者多种；优选地，所述注射用油为大豆油和/或中链脂肪酸酯；具体地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯和/或中链脂肪酸丙二醇酯；优选地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯；
（2）所述助溶剂为选自丙二醇、甘油和PEG400中的一种或者多种；优选地，所述助溶剂包含丙二醇，可选地，还包含选自甘油和PEG400中的一种或者多种；具体地，所述丙二醇为1, 2-丙二醇；
（3）所述低HLB值表面活性剂为4≤HLB≤9的表面活性剂；具体地，其选自磷脂、聚甘油油酸酯、司盘20、司盘60、司盘80和聚甘油-6-二油酸酯中的一种或者多种；优选地，所述低HLB值表面活性剂包含磷脂，可选地，其还包含选自聚甘油油酸酯和司盘80中的一种或者多种；具体地，所述磷脂为大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂；优选地，为大豆卵磷脂；
（4）所述高HLB值表面活性剂为HLB≥12的非离子表面活性剂；具体地，其选自吐温20、吐温80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的一种或者多种；优选地，所述高HLB值表面活性剂包含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油，可选地，其还包含吐温80和/或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
3. 一种依托咪酯脂肪乳浓缩液，其包含：
主药：依托咪酯，
注射用油：中链脂肪酸甘油酯，
助溶剂：1, 2-丙二醇，
低HLB值表面活性剂：磷脂，和
高HLB值表面活性剂：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油；
可选地，所述油还包含大豆油；
可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯；
可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80和/或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1）－（5）项中的任意一项或者多项：
（1）所述依托咪酯的含量为0.1－10%（w/w）；优选为0.5－5%（w/w）；
（2）所述注射用油的含量为45－85％（w/w）；优选为55－70％（w/w）；
（3）所述助溶剂的含量为5－30%（w/w）；优选为7－21%（w/w）；
（4）所述低HLB值表面活性剂的含量为4.5%－17％（w/w）；
（5）所述高HLB值表面活性剂的含量为8%－22％（w/w）。
5. 根据权利要求3或4所述的所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1）－（10）项中的任意一项或者多项：
（1）所述依托咪酯的含量为0.5－5%（w/w），优选为1.5－2.5%（w/w）；
（2）所述中链脂肪酸甘油酯的含量为20％－80%，优选为25％－70%；
（3）所述大豆油的含量为0－50％，优选为0－30％；
（4）所述1, 2-丙二醇的含量为5％－15％，优选为8％－12％；
（5）所述磷脂的含量为5％－15％，优选为7.5％－12％；
（6）所述聚甘油油酸酯的含量为0－8％，优选为0－4％；
（7）所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0－15％，优选为0－11％；
（8）所述聚氧乙烯醚(35)蓖麻油的含量为0－15％，优选为0－10％；
（9）所述吐温80的含量为0－15％，优选为0－10％；
（10）所述生育酚聚乙二醇琥珀酸酯含量为0－10％，优选为0－7％。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1）－（7）项中的任意一项或者多项：
（1）所述依托咪酯脂肪乳浓缩液不含水或含水量低于1％；
（2）所述依托咪酯脂肪乳浓缩液不含糖类；
（3）所述依托咪酯脂肪乳浓缩液不含糊精；
（4）所述依托咪酯脂肪乳浓缩液其制备方法不包含除去或者降低水分的步骤（例如旋转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥）；
（5）可选地，所述依托咪酯脂肪乳浓缩液还包含抗氧化剂；具体地，所述抗氧化剂选自油酸、油酸钠、维生素E和维生素A的任意一种或多种；
（6）所述依托咪酯脂肪乳浓缩液为透明、单相溶液；
（7）所述依托咪酯脂肪乳浓缩液采用0.22μm微孔滤膜方式除菌。
7. 一种依托咪酯脂肪乳浓缩液，其组分和含量如下面1）－4）组中的任意一组所示：
1）
依托咪酯 1.5~2.5克
中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec） 20~50克
大豆油 5~28克
1, 2-丙二醇 5~13克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）
5~12克
聚甘油油酸酯 1~4克
吐温80 5~10克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS
15，BASF）
3~12克
油酸钠 0.05~1克
维生素E 0.05~1克；
2）
依托咪酯 1.5~2.5克
中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC） 30~70克
1, 2-丙二醇 6~15克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）
5~15克
聚甘油油酸酯 3~6克
生育酚聚乙二醇琥珀酸酯
3~6克
吐温80 3~6克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS
15，BASF）
3~6克
维生素E 0.05~1克；
3）
依托咪酯 1.5~2.5克
辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL）
50~70克
1, 2-丙二醇 6~13克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）
6~13克
吐温80 2~5克
聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS
15，BASF）
5~10克
油酸钠 0.05~1克
维生素A 0.05~1克；
4）
依托咪酯 1.5~2.5克
1, 2-丙二醇 6~15克
辛酸癸酸甘油酯（Labrafac Lipo WL1349） 50~75克
大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa） 7.5~15克
聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor EL，BASF） 7.5~15克
油酸钠 0.05~1克
维生素E 0.05~1克。
8. 一种注射用依托咪酯脂肪乳，其由权利要求1至7中所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液加水或水溶液自乳化制得；具体地，所述注射用依托咪酯脂肪乳平均粒径为0.05－0.7μm；优选为0.1－0.4μm；更优选地，为0.16－0.24μm。
9. 权利要求1至7种任一项所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液的制备方法，包括下述步骤：
1）在20－45℃，将低HLB值表面活性剂加入油，在2000－20000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；
2）在20－45℃条件下，将助溶剂、依托咪酯加入步骤1）产物，在并在200－2000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状；
3）在20－45℃条件下，将高HLB值表面活性剂以及可选的抗氧化剂加入步骤2）产物，并在200－800rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制剂，经0.22μm微孔滤膜除菌后，最终获得依托咪酯脂肪乳浓缩液。
10. 权利要求1至7中任一项所述的依托咪酯脂肪乳浓缩液或者权利要求8所述的注射用依托咪酯脂肪乳在全身麻醉诱导，及短时手术麻醉等临床用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310686219.7A CN104706587A (zh) | 2013-12-16 | 2013-12-16 | 一种依托咪酯脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310686219.7A CN104706587A (zh) | 2013-12-16 | 2013-12-16 | 一种依托咪酯脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104706587A true CN104706587A (zh) | 2015-06-17 |
Family
ID=53406637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310686219.7A Pending CN104706587A (zh) | 2013-12-16 | 2013-12-16 | 一种依托咪酯脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104706587A (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105055310A (zh) * | 2015-08-30 | 2015-11-18 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种注射用依托咪酯组合物及其制备方法 |
| CN106038487A (zh) * | 2016-07-11 | 2016-10-26 | 孙剑 | 一种孕妇静脉注射乳液麻醉剂 |
| CN106176746A (zh) * | 2016-07-11 | 2016-12-07 | 孙剑 | 一种幼儿注射麻醉剂 |
| WO2017059827A1 (zh) * | 2015-10-10 | 2017-04-13 | 江苏恩华络康药物研发有限公司 | 依托咪酯衍生物及其中间体、制备方法和用途 |
| JP2018172314A (ja) * | 2017-03-31 | 2018-11-08 | テクノガード株式会社 | 薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003000295A2 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Pfizer Products Inc. | Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors |
| CN1399959A (zh) * | 2002-03-25 | 2003-03-05 | 徐州颐华医药科技有限公司 | 依托咪酯脂肪乳注射剂的制备方法 |
| CN101675917A (zh) * | 2008-09-18 | 2010-03-24 | 天津药明康德新药开发有限公司 | 异丙酚自微乳化组合物及其制备方法 |
| WO2010139278A1 (zh) * | 2009-06-04 | 2010-12-09 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 制备载药乳剂的方法 |
| CN103768055A (zh) * | 2012-10-26 | 2014-05-07 | 上海医药工业研究院 | 注射用依托咪酯组合物及其制备方法 |
-
2013
- 2013-12-16 CN CN201310686219.7A patent/CN104706587A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003000295A2 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Pfizer Products Inc. | Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors |
| CN1399959A (zh) * | 2002-03-25 | 2003-03-05 | 徐州颐华医药科技有限公司 | 依托咪酯脂肪乳注射剂的制备方法 |
| CN101675917A (zh) * | 2008-09-18 | 2010-03-24 | 天津药明康德新药开发有限公司 | 异丙酚自微乳化组合物及其制备方法 |
| WO2010139278A1 (zh) * | 2009-06-04 | 2010-12-09 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 制备载药乳剂的方法 |
| CN103768055A (zh) * | 2012-10-26 | 2014-05-07 | 上海医药工业研究院 | 注射用依托咪酯组合物及其制备方法 |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105055310A (zh) * | 2015-08-30 | 2015-11-18 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种注射用依托咪酯组合物及其制备方法 |
| WO2017059827A1 (zh) * | 2015-10-10 | 2017-04-13 | 江苏恩华络康药物研发有限公司 | 依托咪酯衍生物及其中间体、制备方法和用途 |
| CN108349906A (zh) * | 2015-10-10 | 2018-07-31 | 江苏恩华络康药物研发有限公司 | 依托咪酯衍生物及其中间体、制备方法和用途 |
| US10392352B2 (en) | 2015-10-10 | 2019-08-27 | Jiangsu Nhwaluokang Pharmceutical Research And Development Co., Ltd. | Etomidate derivative and intermediate, preparation method and use thereof |
| CN108349906B (zh) * | 2015-10-10 | 2021-11-02 | 江苏恩华络康药物研发有限公司 | 依托咪酯衍生物及其中间体、制备方法和用途 |
| CN106038487A (zh) * | 2016-07-11 | 2016-10-26 | 孙剑 | 一种孕妇静脉注射乳液麻醉剂 |
| CN106176746A (zh) * | 2016-07-11 | 2016-12-07 | 孙剑 | 一种幼儿注射麻醉剂 |
| JP2018172314A (ja) * | 2017-03-31 | 2018-11-08 | テクノガード株式会社 | 薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法 |
| JP7097593B2 (ja) | 2017-03-31 | 2022-07-08 | テクノガード株式会社 | 薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10709747B2 (en) | Encapsulated cannabinoid formulations for oral delivery | |
| CN104706587A (zh) | 一种依托咪酯脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途 | |
| Patel et al. | Topical delivery of clobetasol propionate loaded microemulsion based gel for effective treatment of vitiligo: ex vivo permeation and skin irritation studies | |
| ES2217368T3 (es) | Emulsiones de ciclosporina. | |
| Madhav et al. | A review on microemulsion based system | |
| EP1027413B1 (en) | Fractionated vegetable oil | |
| CN109996551A (zh) | 从植物源中选择性提取大麻素的方法 | |
| Spernath et al. | Fully dilutable microemulsions embedded with phospholipids and stabilized by short-chain organic acids and polyols | |
| CN103110579A (zh) | 前列地尔注射剂 | |
| CN108451787B (zh) | 一种包埋维生素a醇的纳米脂质载体及其制备方法 | |
| JP6276433B2 (ja) | マイクロエマルション前濃縮物及びマイクロエマルション、並びにその調製工程 | |
| CN104706575A (zh) | 一种氟比洛芬酯脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途 | |
| CN104224716A (zh) | 利用纳米乳化技术生产纳米微粒的方法 | |
| CN104706689A (zh) | 一种鸦胆子油脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途 | |
| CN104706589A (zh) | 一种地西泮药物组合物、其制备方法及用途 | |
| CN104706574A (zh) | 一种地塞米松棕榈酸酯脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途 | |
| WO2015186040A1 (en) | Stable nanoemulsion composition | |
| CN107115321A (zh) | 田蓟苷固体脂质纳米粒及其制备方法 | |
| CN104706586A (zh) | 一种丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途 | |
| CN104706585A (zh) | 一种重酒石酸长春瑞滨脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途 | |
| CN101797228A (zh) | 谷维素微乳状液的制备方法 | |
| Jain et al. | Exploring the therapeutic potential of functional excipient-based nanoemulgel of fluticasone propionate for the management of psoriasis | |
| CN104706588A (zh) | 一种长春西汀脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途 | |
| Chen et al. | Assessment of the percutaneous penetration of indomethacin from soybean oil microemulsion: Effects of the HLB value of mixed surfactants | |
| CN104720070A (zh) | 微乳液预浓缩物和微乳液及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150617 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |