CN104706589A - 一种地西泮药物组合物、其制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

一种地西泮药物组合物、其制备方法及用途，属于药物学和制药学领域。本发明克服了传统脂肪乳制备工艺复杂，产品稳定性差的缺点。本发明制备工艺简单，仅需普通物理搅拌，无需均质工艺。本发明的产品，可通过0.22μm微孔滤膜除菌，临床使用时经生理盐水或葡萄糖溶液等水溶液稀释并轻微振荡后，能够自发乳化，在优选条件下，乳化后平均粒径在0.2μm左右，粒径分布狭小充分体现注射脂肪乳特性。本发明产品流动性好，不挂壁，外观呈单相、透明、清亮状，能够接受澄明度检测，反复冻融后不会发生制剂分层现象，乳滴平均粒径、地西泮包封率不受稀释液及稀释倍数影响。本发明的产品用于抗焦虑、抗癫痫、镇静、松弛骨骼肌等临床应用。

Description

一种地西泮药物组合物、其制备方法及用途

技术领域

本发明属于药物学和制药学领域，涉及一种地西泮药物组合物、其制备方法及用途。

背景技术

地西泮(Diazepam)，俗称安定，是一种苯二氮?类药物，具有抗焦虑、抗癫痫、镇静、松弛骨骼肌及消除记忆的作用，常用于医治焦虑、失眠、肌肉痉挛及部分癫痫症。地西泮无臭，味微苦，在水中几乎不溶，为了增加地西泮溶解度，市售地西泮注射液中使用了大量的有机溶剂（40%丙二醇、10%乙醇、5%苯甲酸钠、1.5%苯甲醇）。地西泮脂溶性强，当肌肉注射给药后，药物吸收慢而不规则，并且大量的有机溶剂对注射部位及血管刺激性较大，严重时患者会发生血栓性静脉炎。因此临床中地西泮注射液常常通过稀释后，以静脉滴注方式给药。但在稀释过程中，随着有机溶剂浓度的下降，地西泮不断析出而导致药物溶液变浑浊，为用药安全性带来危险，严重限制了地西泮的应用与推广。

美国辉瑞公司Diazemuls?以脂肪乳（亚微乳）为给药载体，将地西泮溶解于油相中，通过磷脂乳化作用将其包裹于磷脂膜包封于平均粒径为0.18μm的乳球中。大部分药物分布在油相或油水界面，避免与水直接接触，由于外水相中药物较少，可有效降低由药物引起静脉炎的可能，增强患者的顺应性。脂肪乳是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散系，在热力学及动力学上均属于不稳定体系，因此临床上Diazemuls?在作静脉注射时，为了不影响药物制剂结构，只能以Intralipid?（脂肪乳产品）为稀释液，或者将Diazemuls?以不快于5mg/min的给药速率直接缓慢注射，严重影响用药方便性。

在制剂层面，脂肪乳制备过程对设备、工艺参数、辅料配比等有着严格的要求。脂肪乳含有磷脂等表面活性剂，大豆油、中链脂肪酸甘油酯（medium chain triglycerides，MCT）或橄榄油等脂肪油，甘油，以及大量的水，通过制备初乳并经均质后，获得粒径适中的脂质微粒体系。这是由于直接磷脂、油、水等物料混合后，会发生油水分离现象，只有将这些物料，经过专用的均质设备处理，如高压均质机，才能形成稳定均一的乳液（Hiroko Shibata, et al. (2009) Int. J. Pharm. 378: 167-176；Dirk L. Teagarden, et al.（1996）Adv. Drug. Deliv. Rev. 20：155-164）。在均质过程中，物料受到高频振动、空穴、剪切，以及冲击等协调作用，最终被打散或细化为液体中的不溶相颗粒。因此在脂肪乳制备过程中，需要对初乳、均质工艺中的剪切速率、温度、均质压力和循环次数等参数严格控制，耗时耗力，大大增加了生产成本。

另外，本领域技术人员所了解的，Diazemuls?、Intralipid?等脂肪乳在外观呈现为不透明的乳白色状液体，如果因保存不当而出现絮凝、凝聚等现象时不能及时排除。此类制剂也不能进行澄明度检测，而澄明度检测是注射剂必检项目，由此给用药安全性带来隐患。并且，现有的脂肪乳需要专门设备在高压下灭菌。

一种理想的地西泮注射制剂，是给药方便，与临床上常用的注射用稀释液具有良好的相容性。并且制备工艺简单、无需特殊设备，外观透明清澈，以减低制备成本。更为重要的是，所用辅料不会带来安全隐患，乳化后粒径分布集中，满足注射给药要求。

发明内容

本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种地西泮药物组合物，本发明人惊奇地发现，本发明的注射用地西泮，与水混合后，不经过均质手段，即可形成稳定的乳液，可以有效地克服油-水分离现象。并且本发明的产品能有效地克服不同辅料间的密度差而带来的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水后能够自发乳化的地西泮脂肪乳浓缩液，特别是一种注射用地西泮浓缩液。由此提供了下述发明：

本发明的一个方面涉及一种地西泮药物组合物，其包含作为主药的地西泮，以及注射用油、助溶剂、低HLB值表面活性剂和高HLB值表面活性剂。 

根据本发明任一项所述的地西泮药物组合物，其特征在于如下的（1）－（4）项中的任意一项或者多项：

（1）所述注射用油选大豆油、红花油、橄榄油、鱼油和中链脂肪酸酯中的任一种或者多种；优选地，所述注射用油为大豆油和/或中链脂肪酸酯；具体地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯和/或中链脂肪酸丙二醇酯；优选地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯；

（2）所述助溶剂为选自丙二醇、甘油和PEG400中的一种或者多种；优选地，所述助溶剂包含丙二醇，可选地，还包含选自甘油和PEG400中的一种或者多种；具体地，所述丙二醇为1, 2-丙二醇；

（3）所述低HLB值表面活性剂为4≤HLB≤9的表面活性剂；具体地，其选自磷脂、聚甘油油酸酯、司盘20、司盘60、司盘80和聚甘油-6-二油酸酯中的一种或者多种；优选地，所述低HLB值表面活性剂包含磷脂，可选地，其还包含选自聚甘油油酸酯和司盘80中的一种或者多种；具体地，所述磷脂为大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂；优选地，为大豆卵磷脂；

（4）所述高HLB值表面活性剂为HLB≥12的非离子表面活性剂；具体地，其选自吐温20、吐温80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的一种或者多种；优选地，所述高HLB值表面活性剂包含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油，可选地，其还包含吐温80和/或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。

本发明涉及一种地西泮药物组合物，其包含：

主药：地西泮，

注射用油：中链脂肪酸甘油酯，

助溶剂：1, 2-丙二醇，

低HLB值表面活性剂：磷脂，和

高HLB值表面活性剂：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油；

可选地，所述油还包含大豆油；

可选地，所述助溶剂还包含PEG400；

可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯；

可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80和/或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。

根据本发明任一项所述的地西泮药物组合物，其特征在于如下的（1）－（5）项中的任意一项或者多项： 

（1）所述地西泮的含量为0.1－6%（w/w）；优选为0.5－5%（w/w）；

（2）所述注射用油的含量为45－85％（w/w）；优选为55－70％（w/w）；

（3）所述助溶剂的含量为5－30%（w/w）；优选为7－21%（w/w）；

（4）所述低HLB值表面活性剂的含量为4.5%－17％（w/w）；

（5）所述高HLB值表面活性剂的含量为8%－22％（w/w）。

根据本发明任一项所述的地西泮药物组合物，其特征在于如下的（1）－（11）项中的任意一项或者多项：

（1）所述地西泮的含量为0.5－5%（w/w），优选为0.5－2.5%（w/w）；

（2）所述中链脂肪酸甘油酯的含量为20％－80%，优选为25％－70%；

（3）所述大豆油的含量为0－50％，优选为0－30％；

（4）所述1, 2-丙二醇的含量为5％－15％，优选为8％－13％；

（5）所述PEG400的含量为0－10％，优选为0－7.5％；

（6）所述磷脂的含量为5％－15％，优选为7.2％－12％；

（7）所述聚甘油油酸酯的含量为0－8％，优选为0－4％；

（8）所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0－15％，优选为0－11％；

（9）所述聚氧乙烯醚(35)蓖麻油的含量为0－15％，优选为0－10％；

（10）所述吐温80的含量为0－15％，优选为0－10％；

（11）所述生育酚聚乙二醇琥珀酸酯含量为0－10％，优选为0－7％。

 

根据本发明任一项所述的地西泮药物组合物，其特征在于如下的（1）－（7）项中的任意一项或者多项：

（1）所述地西泮药物组合物不含水或含水量低于1％；

（2）所述地西泮药物组合物不含糖类；

（3）所述地西泮药物组合物不含糊精；

（4）所述地西泮药物组合物其制备方法不包含除去或者降低水分的步骤（例如旋转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥）；

（5）可选地，所述地西泮药物组合物还包含抗氧化剂；具体地，所述抗氧化剂选自油酸、油酸钠、维生素E和维生素A的任意一种或多种；

（6）所述地西泮药物组合物为注射用地西泮脂肪乳浓缩液； 

（7）所述地西泮药物组合物为透明、单相溶液。

根据本发明任一项所述的地西泮药物组合物，其组分和含量如下面1）－5）组中的任意一组所示：

1）

地西泮                                     0.5~2.5克

中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec）      20~50克

大豆油                                     5~30克

1, 2-丙二醇                                 5~13克

大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）          5~12克

聚甘油油酸酯                                1~4克

吐温80                                    5~10克

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF）     3~12克

油酸                                         0~1克

油酸钠                                     0~1克

维生素A                                     0~1克

维生素E                                     0~1克；

2）

地西泮                                    0.5~2.5克

中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC）        30~70克

1, 2-丙二醇                                 6~15克

大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）         5~15克

聚甘油油酸酯                                3~6克

生育酚聚乙二醇琥珀酸酯                      3~6克

吐温80                                    3~6克

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF）     3~6克

油酸                                         0~1克

油酸钠                                     0~1克

维生素A                                    0~1克

维生素E                                     0~1克；

3）

地西泮                                    0.5~2.5克

辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL）       50~70克

1, 2-丙二醇                                 6~13克

大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）         6~13克

吐温80                                    2~5克

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF）     5~10克

油酸                                         0~1克

油酸钠                                     0~1克

维生素A                                    0~1克

维生素E                                     0~1克；

4）

地西泮                                   0.5~2.5克

中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec）      50~75克

1, 2-丙二醇                                6~15克

PEG400                                      5~8克

大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）       7.5~15克

聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor EL，BASF）      7.5~15克

油酸                                            0~1克

油酸钠                                        0~1克

维生素A                                        0~1克

维生素E                                        0~1克；

5）

地西泮                                       0.5~2.5克

辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL）          50~75克

1, 2-丙二醇                                   6~15克

大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）            7.5~15克

聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor EL，BASF）      7.5~15克

油酸                                            0~1克

油酸钠                                        0~1克

维生素A                                        0~1克

维生素E                                         0~1克。

根据本发明任一项所述的地西泮药物组合物，其组分和含量如下面的（1）－（5）组中的任意一组所示：

（1）

地西泮                                      2.5克

中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec）      25克

大豆油                                     30克

1, 2-丙二醇                                  9克

大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）         10克

聚甘油油酸酯                                 3克

吐温80                                     9克

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF）     11克

油酸钠                                     0.2克

维生素E                                     0.3克；

（2）

地西泮                                     1.5克

中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC）       70克

1, 2-丙二醇                                8克

大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）        7.2克

聚甘油油酸酯                              1克

生育酚聚乙二醇琥珀酸酯                     4克

吐温80                                  4克

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF）     4克

维生素E                                   0. 3克；

（3）

地西泮                                    0.5克

辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL）        66克

1, 2-丙二醇                                 11克

大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）         12克

吐温80                                    3.5克

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF）     6.8克

维生素A                                      0.2克；

（4）

地西泮                                      2.5克

中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec）       57克

1, 2-丙二醇                                   13克

PEG400                                        7.2克

大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）           10克

聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor EL，BASF）      10克

维生素E                                      0. 3克；

（5）

地西泮                                       1.6克

辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL）           67克

1, 2-丙二醇                                    10克

大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）            11克

聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor EL，BASF）      10克

油酸钠                                        0.1克

维生素E                                        0. 3克。

需要说明的是，上述的1）－5）组或者（1）－（5）组中的单位克表示各组分之间的比例，如果修改为其它的重量单位，包括但不限于，例如千克和毫克等，也均在本发明的保护范围之内。

本发明的再一方面涉及一种注射用地西泮脂肪乳，其由本发明中任一项所述的地西泮药物组合物加水或水溶液自乳化制得；具体地，所述注射用地西泮脂肪乳平均粒径为0.05－0.7μm；优选为0.1－0.4μm；更优选地，为0.17－0.25μm。

本发明的地西泮药物组合物遇水稀释后，可自发乳化为符合注射要求的地西泮脂肪乳。

 

本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的地西泮药物组合物的制备方法，包括下述步骤：

1）在20－45℃，将低HLB值表面活性剂加入油，在2000－20000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；

2）在20－45℃条件下，将地西泮加入步骤1）产物，在并在200－2000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状；

3）在20－45℃条件下，将助溶剂、高HLB值表面活性剂以及可选的抗氧化剂加入步骤2）产物，并在200－800rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制剂，经0.22μm微孔滤膜除菌后，最终获得地西泮药物组合物。

 

关于步骤1）或步骤2）或步骤3）中所使用的油、低HLB值表面活性剂、高HLB值表面活性剂和助溶剂，其中水分含量要低于1%，或者没有游离水的存在。

步骤3）中的产品，在不经过除去或者降低水分的步骤（例如旋转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥），含水量低于1％（按重量百分比计）。

本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的地西泮药物组合物或者本发明的注射用地西泮脂肪乳在抗焦虑、抗癫痫、镇静、松弛骨骼肌等临床用途。

 

本发明涉及的部分术语的解释：

脂肪乳，又称脂质微球是指，乳液或脂肪乳浓缩液乳化后，形成的一种以脂肪油为软基质并被磷脂膜包封，平均粒径为0.2μm左右的微粒分散体系。

本发明中，对于各个组分的含量的百分比，如果没有特别说明，均指占药物组合物总重量的重量百分比（w/w）。

 

发明的有益效果

本发明产品流动性好，不挂壁，外观呈单相、透明、清亮状，能够接受澄明度检测，反复冻融后不会发生制剂分层现象；本发明的产品遇水形成地西泮脂肪乳体系过程中，无需均质处理，仅需要轻微振荡即能自发乳化，临床使用时经生理盐水或葡萄糖溶液等水溶液稀释并轻微振荡后，能够自发乳化为符合注射要求的脂肪乳体系，在优选条件下，乳化后平均粒径在0.2μm左右，粒径分布狭小充分体现注射脂肪乳特性。

本发明制备工艺简单，仅需要普通物理搅拌过程，不需要均质工艺，不需要除水工艺，本发明制备的地西泮药物组合物，可以通过0.22μm微孔滤膜除菌，乳化后乳滴平均粒径、地西泮包封率不受稀释液及稀释倍数影响，给药方便，安全性高。本发明具有制备工艺简单、生产成本低廉，易于运输、储存的优势，极具应用前景。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1：地西泮药物组合物样品1的制备

其组成成分如下：

地西泮                                      2.5克

中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec）      25克

大豆油                                     30克

1, 2-丙二醇                                  9克

大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）         10克

聚甘油油酸酯                                 3克

吐温80                                     9克

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF）     11克

油酸钠                                     0.2克

维生素E                                     0.3克

该地西泮药物组合物制备方法如下：

1） 45℃条件下，将上述重量的大豆卵磷脂、聚甘油油酸酯、大豆油与中链脂肪酸甘油酯混合后，在8000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；

2） 20℃条件下，将上述重量地西泮加入1）产物，在并在200rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状；

3）25℃条件下，将上述重量的1, 2-丙二醇、吐温80、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、油酸钠、维生素E加入步骤2）产物中，并在200rpm搅拌条件下持续搅拌，至形成单相、透明清亮的均匀制剂，经0.22μm微孔滤膜除菌后，最终获得地西泮药物组合物。

实施例2：地西泮药物组合物样品2的制备

其组成成分如下：

地西泮                                     1.5克

中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC）       70克

1, 2-丙二醇                                8克

大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）        7.2克

聚甘油油酸酯                              1克

生育酚聚乙二醇琥珀酸酯                     4克

吐温80                                  4克

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF）     4克

维生素E                                   0. 3克

该地西泮药物组合物制备方法如下：

1） 20℃条件下，将上述重量的大豆卵磷脂、聚甘油油酸酯与中链脂肪酸甘油三酯混合后，在20000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；

2） 45℃条件下，将上述重量1, 2-地西泮加入1）产物，在并在1000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状；

3）45℃条件下，将上述重量的丙二醇、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、吐温80、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、维生素E加入步骤2）产物中，并在800rpm搅拌条件下持续搅拌，至形成单相、透明清亮的均匀制剂，经0.22μm微孔滤膜除菌后，最终获得地西泮药物组合物。

 

实施例3：地西泮药物组合物样品3的制备

其组成成分如下：

地西泮                                    0.5克

辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL）        66克

1, 2-丙二醇                                 11克

大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）         12克

吐温80                                    3.5克

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF）     6.8克

维生素A                                      0.2克

该地西泮药物组合物制备方法如下：

1） 25℃条件下，将上述重量的大豆卵磷脂、辛酸癸酸甘油酯混合后，在2000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；

2） 30℃条件下，将上述重量地西泮加入1）产物，在并在2000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状；

3）20℃条件下，将上述重量的1, 2-丙二醇、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、吐温80、维生素A加入步骤2）产物中，并在600rpm搅拌条件下持续搅拌，至形成单相、透明清亮的均匀制剂，经0.22μm微孔滤膜除菌后，最终获得地西泮药物组合物。

实施例4：地西泮药物组合物样品4的制备

其组成成分如下：

地西泮                                      2.5克

中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec）       57克

1, 2-丙二醇                                   13克

PEG400                                        7.2克

大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）           10克

聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor EL，BASF）      10克

维生素E                                      0. 3克

该地西泮药物组合物制备方法如下：

1） 25℃条件下，将上述重量的大豆卵磷脂与中链脂肪酸甘油酯混合后，在12000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；

2） 25℃条件下，将上述重量地西泮加入1）产物，在并在1500rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状；

3）25℃条件下，将上述重量的1, 2-丙二醇、PEG400、精制聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、维生素E加入步骤2）产物中，并在500rpm搅拌条件下持续搅拌，至形成单相、透明清亮的均匀制剂，经0.22μm微孔滤膜除菌后，最终获得地西泮药物组合物。

实施例5：地西泮药物组合物样品5的制备

其组成成分如下：

地西泮                                       1.6克

辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL）           67克

1, 2-丙二醇                                    10克

大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）            11克

聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor EL，BASF）      10克

油酸钠                                        0.1克

维生素E                                        0. 3克

该地西泮药物组合物制备方法如下：

1） 35℃条件下，将上述重量的大豆卵磷脂与辛酸癸酸甘油酯混合后，在8000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；

2） 25℃条件下，将上述重量地西泮加入1）产物，在并在1000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状；

3）45℃条件下，将上述重量的1, 2-丙二醇、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、油酸钠、维生素E加入步骤2）产物中，并在800rpm搅拌条件下持续搅拌，至形成单相、透明清亮的均匀制剂，经0.22μm微孔滤膜除菌后，最终获得地西泮药物组合物。

 

实施例6：光密度测定试验

用日立U-2001紫外可见分光光度计，在室温条件下，600nm处测定光密度。其中地西泮药物组合物为按照实施例1－5制备步骤所得的样品1－5，选用市售产品Diazemuls?作为对照，结果如表1所示。

表1：不同样品溶液的光密度值

光密度表示光的透过性，数值越低，表明样品越澄清均一，由结果可知，本发明产品外观均一、清亮、透明。

实施例7：粒径测定（一）

本发明实施例1－5制备的样品1－5，采用Mastersizer 2000粒度分析仪检测粒径，样品加入10倍体积的生理盐水，经轻微振荡自发乳化后测定。

表2：不同样品乳化后粒径分布

注：d（0.1）表示样品的累计粒度分布数为10%对应的粒径， d（0.5）、d（0.9）、d（1）依此类推。

其粒径分布如表2所示，五个实施例的粒径分布在0.1-0.8μm之间，平均粒径小于0.2μm左右，充分体系脂肪乳特征。五个实施例产品的d（0.9）均小于0.6μm，满足注射脂肪乳粒径要求。

实施例8：粒径测定（二）

本发明实施例1－5制备的样品1－5，分别在10倍、50倍、100倍稀释的生理盐水、5%葡萄糖注射液进行自乳化，并采用Mastersizer 2000粒度分析仪检测粒径，研究不同稀释液及稀释倍数对乳化后产品粒径的影响。

表3：不同稀释条件对粒径影响

由表3可以知，五个实施例的产品遇水溶液自乳化后，其平均粒径不受稀释倍数、及稀释液种类的影响。

实施例9：稳定性试验（一）

实施例1－5制备的样品1－5，对照品为市售产品Diazemuls?。

实验方法：将不同样品在-20℃冷冻过夜后，放置于20℃自然解冻，如此反复冻融6次，环境条件下观察样品外观，试验结果见表4。

表4：不同样品经冻融后，样品外观变化

由表4可见，样品1－5均具有极好的稳定性，经过反复冻融，外观仍能保持透明均一相，不挂壁、不分层，具有良好的流动性。

实施例10：稳定性试验（二）

本发明实施例1－5制备的样品1－5，分别在10倍、50倍、100倍生理盐水中自乳化，并将乳液在3000rpm×5min条件下离心后，通过高效液相色谱法测定乳液中地西泮回收率。

色谱条件：Agilent1100色谱仪，色谱柱为Lichrospher 60 RP8 select B（5μm，125 mm×4.6 mm）

等梯度洗脱，其中流动相A为乙腈，流动相B为25mM磷酸盐溶液（加入30mM三乙胺调至pH5.5），A：B = 45:55。流速1.0mL/min，检测波长为230nm。

表5：不同稀释倍数下地西泮回收率

由表5可知，样品1－5在不同倍数的生理盐水中乳化后，稀释倍数对地西泮回收率的影响不明显。

 

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (10)

1.一种地西泮药物组合物，其包含作为主药的地西泮，以及注射用油、助溶剂、低HLB值表面活性剂和高HLB值表面活性剂。

2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于如下的（1）－（4）项中的任意一项或者多项：

（1）所述注射用油选大豆油、红花油、橄榄油、鱼油和中链脂肪酸酯中的任一种或者多种；优选地，所述注射用油为大豆油和/或中链脂肪酸酯；具体地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯和/或中链脂肪酸丙二醇酯；优选地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯；

（2）所述助溶剂为选自丙二醇、甘油和PEG400中的一种或者多种；优选地，所述助溶剂包含丙二醇，可选地，还包含选自甘油和PEG400中的一种或者多种；具体地，所述丙二醇为1, 2-丙二醇；

（3）所述低HLB值表面活性剂为4≤HLB≤9的表面活性剂；具体地，其选自磷脂、聚甘油油酸酯、司盘20、司盘60、司盘80和聚甘油-6-二油酸酯中的一种或者多种；优选地，所述低HLB值表面活性剂包含磷脂，可选地，其还包含选自聚甘油油酸酯和司盘80中的一种或者多种；具体地，所述磷脂为大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂；优选地，为大豆卵磷脂；

（4）所述高HLB值表面活性剂为HLB≥12的非离子表面活性剂；具体地，其选自吐温20、吐温80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的一种或者多种；优选地，所述高HLB值表面活性剂包含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油，可选地，其还包含吐温80和/或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。

3. 一种地西泮药物组合物，其包含：

主药：地西泮，

注射用油：中链脂肪酸甘油酯，

助溶剂：1, 2-丙二醇，

低HLB值表面活性剂：磷脂，和

高HLB值表面活性剂：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油；

可选地，所述油还包含大豆油；

可选地，所述助溶剂还包含PEG400； 

可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯；

可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80和/或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。

4. 根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于如下的（1）－（5）项中的任意一项或者多项： 

（1）所述地西泮的含量为0.1－6%（w/w）；优选为0.5－5%（w/w）；

（2）所述注射用油的含量为45－85％（w/w）；优选为55－70％（w/w）；

（3）所述助溶剂的含量为5－30%（w/w）；优选为7－21%（w/w）；

（4）所述低HLB值表面活性剂的含量为4.5%－17％（w/w）；

（5）所述高HLB值表面活性剂的含量为8%－22％（w/w）。

5. 根据权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于如下的（1）－（11）项中的任意一项或者多项：

（1）所述地西泮的含量为0.5－5%（w/w），优选为0.5－2.5%（w/w）；

（2）所述中链脂肪酸酯的含量为20％－80%，优选为25％－70%；

（3）所述大豆油的含量为0－50％，优选为0－30％；

（4）所述1, 2-丙二醇的含量为5％－15％，优选为8％－13％；

（5）所述PEG400的含量为0－10％，优选为0－7.5％；

（6）所述磷脂的含量为5％－15％，优选为7.2％－12％；

（7）所述聚甘油油酸酯的含量为0－8％，优选为0－4％；

（8）所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0－15％，优选为0－11％；

（9）所述聚氧乙烯醚(35)蓖麻油的含量为0－15％，优选为0－10％；

（10）所述吐温80的含量为0－15％，优选为0－10％；

（11）所述生育酚聚乙二醇琥珀酸酯含量为0－10％，优选为0－7％。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其特征在于如下的（1）－（7）项中的任意一项或者多项：

（1）所述地西泮药物组合物不含水或含水量低于1％；

（2）所述地西泮药物组合物不含糖类；

（3）所述地西泮药物组合物不含糊精；

（4）所述地西泮药物组合物其制备方法不包含除去或者降低水分的步骤（例如旋转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥）；

（5）可选地，所述地西泮药物组合物还包含抗氧化剂；具体地，所述抗氧化剂选自油酸、油酸钠、维生素E和维生素A的任意一种或多种；

（6）所述地西泮药物组合物为注射用地西泮脂肪乳浓缩液； 

（7）所述地西泮药物组合物为透明、单相溶液。

7. 一种地西泮药物组合物，其组分和含量如下面的1）－5）组中的任意一组所示：1）

地西泮                                   0.5~2.5克

中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec） 20~50克

大豆油                                  5~30克

1, 2-丙二醇                                 5~13克

大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）         5~12克

聚甘油油酸酯                                  1~4克

吐温80                                     5~10克

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF）  3~12克

油酸                                        0~1克

油酸钠                                  0~1克

维生素A                                    0~1克

维生素E                                    0~1克；

2）

地西泮                                  0.5~2.5克

中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC）    30~70克

1, 2-丙二醇                                 6~15克

大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）          5~15克

聚甘油油酸酯                              3~6克

生育酚聚乙二醇琥珀酸酯                       3~6克

吐温80                                   3~6克

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF）  3~6克

油酸                                     0~1克

油酸钠                                   0~1克

维生素A                                  0~1克

维生素E                                    0~1克；

3）

地西泮                                  0.5~2.5克

辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL）   50~70克

1, 2-丙二醇                                 6~13克

大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）        6~13克

吐温80                                  2~5克

聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF）  5~10克

油酸                                     0~1克

油酸钠                                  0~1克

维生素A                                   0~1克

维生素E                                  0~1克；

4）

地西泮                                  0.5~2.5克

中链脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec） 50~75克

1, 2-丙二醇                                6~15克

PEG400                                 5~8克

大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）         7.5~15克

聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor EL，BASF）    7.5~15克

油酸                                     0~1克

油酸钠                                  0~1克

维生素A                                 0~1克

维生素E                                  0~1克；

5）

地西泮                                 0.5~2.5克

辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL）   50~75克

1, 2-丙二醇                               6~15克

大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa）    7.5~15克

聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor EL，BASF）    7.5~15克

油酸                                     0~1克

油酸钠                                    0~1克

维生素A                                   0~1克

维生素E                                    0~1克。

8. 一种注射用地西泮脂肪乳，其由权利要求1至7中任一项所述的地西泮药物组合物加水或水溶液自乳化制得；具体地，所述注射用地西泮脂肪乳平均粒径为0.05－0.7μm；优选为0.1－0.4μm；更优选地，为0.17－0.25μm。

9. 权利要求1至7中任一项所述的地西泮药物组合物的制备方法，包括下述步骤：

1）在20－45℃，将低HLB值表面活性剂加入油，在2000－20000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮溶液；

2）在20－45℃条件下，将地西泮加入步骤1）产物，在并在200－2000rpm搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈透明清亮状；

3）在20－45℃条件下，将助溶剂、高HLB值表面活性剂以及可选的抗氧化剂加入步骤2）产物，并在200－800rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均匀制剂。

10. 权利要求1至7中任一项所述的地西泮药物组合物或者权利要求8所述的注射用地西泮脂肪乳在制备治疗和/预防和/或辅助治疗抗焦虑、抗癫痫、镇静、松弛骨骼肌等临床用途。