CN112972379A - 一种加米霉素乳剂及制备方法与在防治猪回肠炎方面的应用 - Google Patents

一种加米霉素乳剂及制备方法与在防治猪回肠炎方面的应用 Download PDF

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Abstract

一种加米霉素乳剂，每100g该乳剂的重量组成为：加米霉素0.01～5.0g、金钱草油0.1～16.0g、亚油酸乙酯0.1～5.0g、蔗糖脂肪酸酯8.0～30.0g、聚氧乙烯醚（60）氢化蓖麻油10.0～20.0g、1,2‑丙二醇5.0～10.0g、余量为去离子水。同时本发明还进一步公开了其制备方法，工艺可操作性强，利于生产转化。本发明的乳剂为油水互包型，制备的产品可用水无限稀释，也可用油无限稀释，水稀释后能满足饮水给药需求，使用方便，油稀释后能制备成缓释乳剂，起到长效抗菌作用，减少给药次数。本发明的乳剂可用于猪胞内劳森菌感染引发的回肠炎疾病的防治，效果显著优于现有技术，市场应用前景广阔。

Description

一种加米霉素乳剂及制备方法与在防治猪回肠炎方面的应用
技术领域
本发明属于兽用药品技术领域，具体涉及一种加米霉素乳剂及制备方法与在防治猪胞内劳森菌感染引发的回肠炎方面的应用。
背景技术
猪胞内劳森菌是一种主要感染回肠的致病菌，该病原不但存在于回肠的肠腔中，还能寄生在肠壁细胞内，属于胞内寄生菌一种。该菌在繁殖和代谢过程中可对回肠壁细胞造成破坏，引发粘膜组织发生器质性病变，致使感染猪表现下痢、营养不良、生长发育减缓、血便等回肠炎表现。长期的血便可导致猪出现贫血症状，很容易继发感染而死亡。兽医临床用于治疗该病的药物以泰妙菌素效果最佳，还有用泰乐菌素、氟苯尼考等进行治疗的，但这些药物经过长期使用在很多地区已经产生了耐药性，临床使用效果变得不再明显。
加米霉素是一种新型兽用大环内酯类抗生素，通过抑制细菌RNA依赖性蛋白的合成而起杀菌功效。具有抗菌谱广、杀菌力强、口服后吸收快、组织残留低、使用安全等特点，对兽医临床常见的巴氏杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、链球菌等感染均有较好的防治作用。但加米霉素的溶水性非常差，对于习惯饮水给药的养殖场或使用全价饲料的养殖场来讲就造成了推广困难。该药制备成液体剂型时，需要大量的有机溶剂进行溶解，使得药物制造成本较高，直接削减了养殖利润。实验室体外抑菌研究试验表明，加米霉素对猪胞内劳森菌具有高度敏感性，可用于胞内劳森菌感染引发的猪回肠炎的治疗。
发明内容
针对猪胞内劳森菌感染引发的治疗难题以及加米霉素药物临床推广时存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种加米霉素乳剂，该乳剂为油相和水相互包型，解决了药物不溶于水的问题，可用水无限稀释而不析出，满足临床饮水给药需求，同时也可用油类物质无限稀释，制备成液体制剂具有缓释功效，减少了给药次数，省时省力，节约成本。本发明的乳剂和普通液体制剂相比，用水替代了部分有机溶剂，成本下降，使用安全，且工艺可操作性强，利于生产转化和兽医临床的应用推广。
本发明的第二个目的在于提供该加米霉素乳剂的制备方法，并将其应用于猪胞内劳森菌感染引发的回肠炎的防治方面是本发明的又一发明目的。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：一种加米霉素乳剂，每100g该乳剂的重量组成为：加米霉素0.01～5.0g、金钱草油0.1～16.0g、亚油酸乙酯0.1～5.0g、蔗糖脂肪酸酯8.0～30.0g、聚氧乙烯醚(60)氢化蓖麻油10.0～20.0g、1,2-丙二醇5.0～10.0g、余量为去离子水。
优选地，每100g该乳剂的重量组成为：加米霉素0.1～4.0g、金钱草油1.0～15.0g、亚油酸乙酯1.5～3.5g、蔗糖脂肪酸酯10.0～28.0g、聚氧乙烯醚(60)氢化蓖麻油11.0～19.0g、1,2-丙二醇6.0～9.0g、余量为去离子水。
进一步优选地，加米霉素2.5g、金钱草油8.0g、亚油酸乙酯2.5g、蔗糖脂肪酸酯19.0g、聚氧乙烯醚(60)氢化蓖麻油15.0g、1,2-丙二醇7.5g、去离子水45.5g。
所述去离子水为灭菌去离子水。
所述的一种加米霉素乳剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)将金钱草油和亚油酸乙酯混合均匀，再加入加米霉素，边加边搅拌，直至体系变得澄清透明，药物完全溶解，得油相；
(b)将蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯醚(60)氢化蓖麻油均匀混合，得混合型表面活性剂；
(c)将1,2-丙二醇加入到去离子水中，搅拌均匀，得水相；
(d)将混合型表面活性剂一次性加入到油相中，均匀混合，再将水相以少量多次的方式逐步加入，每次加入水相总重量的10％～20％，每加一次水相需搅拌3～5min，直至最终形成均一的粘稠体系，分装后即得本发明的乳剂产品。
所述的一种加米霉素乳剂在猪胞内劳森菌感染引发的回肠炎防治方面的应用。
本发明组方合理，对猪胞内劳森菌感染引发的回肠炎具有显著的防治功效，效果优于现有技术，且临床使用安全。对于有饮水需求的养殖场可以用水无限稀释而不破乳，药物不析出，不沉淀，满足饮水给药的需求。对于习惯注射给药的养殖场，可将该药用油按标准规格稀释或直接注射，能在局部呈现出缓释作用，药物有效血药浓度维持时间更长，减少给药次数，降低了动物的应激反应，对于养殖场来讲也省时省力。
本发明制备的乳剂在电镜下观察为油相和水相互包型(如图1)，这个特征能保证临床使用时可以用水或油进行稀释。无论是水稀释还是油稀释，都不会引发破乳、沉淀、药物析出、分层等不稳定现象。
本发明将加米霉素制备成油水互包型的乳剂，一是该类型的乳剂提高了药物的水溶性，且具有水和油都能稀释的特点，便于扩大市场空间，使产品更易推广；二是该类型的乳剂口服后比单纯使用原料药到达回肠位置的药物量更多，相对生物利用度更高，更利于该病的治疗；三是药物注射使用时具有缓释特点，可帮助减少给药次数，降低动物应激，减少了养殖场工作量。
本发明组方中，各组分在其中起到的效果为：
1)选用加米霉素为药物主成分，是因为加米霉素经实验室体外药效评估，其对猪胞内劳森菌具有较好的抑杀作用，效果优于现有传统药物，这是该药物突破性地应用在胞内劳森菌感染的治疗上，具有较高的市场价值。
2)选用金钱草油和亚油酸乙酯作为其中成分，一方面是因为金钱草油对加米霉素具有较高的溶解度，加入亚油酸乙酯后，有助于溶解度的进一步提高，从而提高载药量。另一方面，金钱草油本身还具有一定广谱抗菌作用，有助于抵抗其他病原菌的继发感染。
3)采用蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯醚(60)氢化蓖麻油为本发明的成分，是因为二者配合作为混合型表面活性剂对金钱草油和亚油酸乙酯组成的混合油相具有较好的乳化作用，制备成的乳剂稳定性强，利于后期运输和储存，且安全性高。
4)采用1,2-丙二醇作为辅料，主要起到助乳化作用，有助于生产时乳化效率的提高，也能增强体系的流动性，注射使用通针性好。
除了组方优势之外，本发明的工艺可操作性强，生产无需特殊设备，普通的兽药GMP车间就能生产，有利于产品的转化和市场推广，前景更加广阔。
与现有技术相比，本发明通过组方和工艺的改进，达到的技术效果为：
1)本发明的加米霉素乳剂，具有防治猪因胞内劳森菌感染而引发的回肠炎的功效；
2)本发明的加米霉素乳剂为油水互包型，这个特征使得药物既可以用水稀释，也可以用油稀释，便于临床推广应用；
3)本发明的加米霉素乳剂注射使用具有缓释作用，药物可以在局部缓慢释放，有助于维持长效的血药浓度，减少给药次数，降低动物应激，养殖场省时省力；
4)本发明的加米霉素乳剂性质稳定，制备工艺简便，可操作性强，利于生产转化，市场前景良好。
附图说明
图1是本发明制备的乳剂的电镜照片，图中，暗区域为油相，亮区域为水相。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步说明本发明，但这些具体实施方案不以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例1-11
为使说明书简洁，下面以表的形式给出实施例1-11所述的一种加米霉素乳剂的重量组成，具体见表1所示。
表1实施例1-11中每100g本发明的加米霉素乳剂的重量组成
Figure BDA0002980556540000041
实施例1-11所述的加米霉素乳剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)将金钱草油和亚油酸乙酯混合均匀，再加入加米霉素，边加边搅拌，直至体系变得澄清透明，药物完全溶解，得油相；
(b)将蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯醚(60)氢化蓖麻油均匀混合，得混合型表面活性剂；
(c)将1,2-丙二醇加入到去离子水中，搅拌均匀，得水相；
(d)将混合型表面活性剂一次性加入到油相中，均匀混合，再将水相以少量多次的方式逐步加入，每次加入水相总重量的10％～20％，每加一次水相需搅拌3～5min，直至最终形成均一的粘稠体系，分装后即得本发明的乳剂产品。
试验例1-3：
试验例1本发明产品的产品性质及稳定性实验
对本发明的实施例1-11进行取样，各实施例均分别进行40℃高温放置、25℃常温放置、4℃冷藏放置、-20℃冷冻放置，并于第0d、15d、30d、90d和180d时分别取样观察，结果发现各实施例得到的产品均无破乳、分层、沉淀、变色以及药物析出等不稳定现象出现，具有良好的稳定性。
将本发明的实施例1-11进行取样，分别用生理盐水和临床常用的注射用大豆油、精制麻油、10号白油、精制茶油、中链油、油酸乙酯为稀释剂，进行1:1、1:2、1:5、1:10、1:100的稀释，并在室温下连续放置，在第1h、2h、4h、8h、12h、24h分别观察药物稀释后的稳定性情况。结果表明，无论是用生理盐水稀释还是用常用注射油稀释，药物均未出现分层、破乳、沉淀、变色及药物析出等不稳定情况，稳定性良好。
试验例2安全性实验
以下通过临床实验验证本发明使用的安全性。
口服安全性实验：随机选取体重为50kg左右的育肥猪50只，将其随机分为5组，每组10只，公母各5只。第1组设为空白对照组，饮水中不加任何药物；第2组为药物对照组，按照12mg/kg体重的剂量灌服加米霉素原料药；第3、4、5组为本发明的加米霉素乳剂(本实验以实施例1制备的药物为例)低倍量、中倍量和高倍量组，每只猪按照加米霉素剂量6mg/kg、12mg/kg和24mg/kg的剂量，将乳剂加入到水中稀释集中饮用。每天用药1次，连续使用一周，期间各组猪均饲养在同一环境中，饲料、饮水、光照、舍内温湿度、饲养员以及管理条件等全部相同。实验期间记录各组猪的采食、饮水、死亡等情况。若试验结束后各组猪都未出现死亡，则各组随机选取两只进行剖检，观察脏器有无中毒表现，并记录。
注射安全性实验：随机选取体重为50kg左右的育肥猪40只，将其随机分为4组，每组10只，公母各5只。第一组为生理盐水对照组，每只猪颈部肌肉注射12ml生理盐水，第2、3、4组为低剂量、正常量和高剂量试验组，每组猪分别按照6ml/只、12ml/只和24ml/只的剂量注射本发明的乳剂(本实验以实施例1制备的药物为例)，每日1次，连续注射用药一周。实验期间各组猪均饲养在同一环境中，饲料、饮水、光照、舍内温湿度、饲养员以及管理条件等全部相同，实验期间记录各组猪的采食、饮水、死亡等情况。实验结束后对注射部位进行观察，判断有无红肿、化脓、组织变性等情况。同时，各组猪随机选取两只进行剖检，观察脏器有无中毒表现，并记录。
口服安全性实验结果：
1)实验结束后各组猪均未出现死亡，且饮水、采食等行为都正常，各组之间无差异；
2)各组随机选取2头猪进行剖检，可见各个器官都正常，无中毒表现，各组之间无差异。
注射安全性实验结果：
3)实验结束后各组猪均未出现死亡，且饮水、采食等行为都正常，各组之间无差异；
4)各组猪注射部位均未出现红肿、化脓、组织变性等异常表现，各组之间无差异；
5)各组随机选取2头猪进行剖检，可见各个器官都正常，无中毒表现，各组之间无差异。
结果表明：本发明的加米霉素乳剂安全性良好。
试验例3临床药效试验
在发生胞内劳森菌感染引发的回肠炎的猪场随机选取发病较为严重，且发病程度相近的病猪20只，将其随机分为4组，每组5只。病猪表现采食量下降，粪便中带血，精神不振，体重下降。第1组为对照组，不使用任何药物；第2组为竞品药物对照组，每只猪按照6mg/kg的剂量饮水口服泰妙菌素；第3组为加米霉素原料药组，每只猪按照6mg/kg体重的剂量灌服加米霉素；第4组为本发明的药物组，按照实际加米霉素药物6mg/kg的体重剂量饮水口服(本实验以实施例1制备的药物为例)本发明的乳剂。各组试验每日用药1次，连续用药5d，试验期间所有猪均饲养于同一环境中，并观察采食、饮水、死亡等情况，做好记录，试验结束后对药效进行评估。结果见表2所示。
药效评价标准：
死亡：指试验期间病猪出现死亡，-1分；
无效：指用药后，病猪虽然没有死亡，但症状表现也未改善，0分；
转归：指用药后，病猪症状减轻，虽然还未完全康复，但比之前有所好转，1分；
治愈：指试验结束后，病猪采食量恢复，血便消失，行为和健康猪无差异，2分；
治愈率：指用药后，治愈的病猪数与本组试验猪总数的比值×100％；
总有效率：指用药后转归和治愈的病猪数总和与本组试验猪总数的比值×100％。
表2本发明的加米霉素乳剂临床药效试验
组别 死亡(/只) 无效(/只) 转归(/只) 治愈(/只) 得分
第1组 4 1 0 0 -4
第2组 2 1 1 1 1
第3组 1 1 1 2 4
第4组 0 1 1 3 7
试验结果：
第1组不用任何药物治疗的前提下，任由疾病自然发展，最终4只出现死亡，1只无效，治愈率和总有效率为0，得-4分；
第2组用泰妙菌素进行治疗，2只出现死亡，1只无效，1只转归，1只治愈，治愈率20％，总有效率40％，得1分；
第3组用加米霉素原药口服治疗，1只出现死亡，1只无效，1只转归，2只治愈，治愈率40％，总有效率60％，得4分；
第4组用本发明的乳剂进行治疗，0只死亡，1只无效，1只转归，3只治愈，治愈率60％，总有效率80％，得7分。
结果表明：
1)第2组和第3组相比，使用同样剂量的药物，第3组治愈率和总有效率比第2组都高出20％，得分也高出3分，表明加米霉素在治疗猪胞内劳森菌感染引发的回肠炎方面效果优于泰妙菌素。
2)第3组和第4组相比，使用同样剂量的加米霉素，第4组治愈率和总有效率比第3组都高出20％，得分也高出3分，表明加米霉素制备成本发明的乳剂后，药效得到提升。
试验结论：加米霉素可用于猪胞内劳森菌感染引发的回肠炎疾病的治疗。将加米霉素制备成油水互包型的乳剂后，药物生物利用度提高，治疗效果得到了显著提升。

Claims (6)

1.一种加米霉素乳剂，每100g该乳剂的重量组成为：加米霉素0.01～5.0g、金钱草油0.1～16.0g、亚油酸乙酯0.1～5.0g、蔗糖脂肪酸酯 8.0～30.0g、聚氧乙烯醚（60）氢化蓖麻油 10.0～20.0g、1,2-丙二醇5.0～10.0g、余量为去离子水。
2.如权利要求1所述的一种加米霉素乳剂，其特征在于，每100g该乳剂的重量组成为：加米霉素0.1～4.0g、金钱草油1.0～15.0g、亚油酸乙酯1.5～3.5g、蔗糖脂肪酸酯 10.0～28.0g、聚氧乙烯醚（60）氢化蓖麻油 11.0～19.0g、1,2-丙二醇6.0～9.0g、余量为去离子水。
3.如权利要求2所述的一种加米霉素乳剂，其特征在于，每100g该乳剂的重量组成为：加米霉素2.5g、金钱草油8.0g、亚油酸乙酯2.5g、蔗糖脂肪酸酯 19.0g、聚氧乙烯醚（60）氢化蓖麻油 15.0g、1,2-丙二醇7.5g、去离子水45.5g。
4.如权利要求1或2或3所述的一种加米霉素乳剂，其特征在于，所述去离子水为灭菌去离子水。
5.权利要求1或2或3所述的一种加米霉素乳剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（a）将金钱草油和亚油酸乙酯混合均匀，再加入加米霉素，边加边搅拌，直至体系变得澄清透明，药物完全溶解，得油相；
（b）将蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯醚（60）氢化蓖麻油均匀混合，得混合型表面活性剂；（c）将1,2-丙二醇加入到去离子水中，搅拌均匀，得水相；
（d）将混合型表面活性剂一次性加入到油相中，均匀混合，再将水相以少量多次的方式逐步加入，每次加入水相总重量的10%~20%，每加一次水相需搅拌3~5min，直至最终形成均一的粘稠体系，分装后即得本发明的乳剂产品。
6.权利要求1或2或3所述的一种加米霉素乳剂在防治猪胞内劳森菌感染引发的回肠炎方面的应用。
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