CN114533679A - 一种磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒，每100g该胶粒的重量组成为：磺胺氯哒嗪0.1～6.0g、乳酸丁酯5.0～15.0g、海藻酸丙二醇酯1.0～5.0g、聚乙二醇12000 0.1～1.0g、黄蜂蜡1.0～3.0g、聚氧乙烯醚（40）氢化蓖麻油15.0～25.0g、丙二醇单硬脂酸酯2.0～8.0g、聚乙烯醇2.0～10.0g、硼酸4.0～20.0g、余量为蔗糖粉。本发明的磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒药物粒径分布在10～200nm之间，口服后具有缓释功效，能显著降低药物毒副作用，同时最大程度发挥药效。本发明还进一步公开了其制备方法，工艺可操作性强，技术易于转化，市场前景广阔。

Description

一种磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒及其制备方法
技术领域
本发明属于兽药制剂技术领域，具体涉及一种磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒及其制备方法。
背景技术
磺胺氯哒嗪是一种兽用磺胺类药物，临床常用于对磺胺类药物敏感的细菌、寄生虫性病原感染疾病的防控，如鸡副嗜血杆菌、链球菌、大肠杆菌、巴氏杆菌、球虫、弓形虫等，但该药在家禽养殖使用过程中也呈现出了较大的缺陷和毒副作用，如果不慎使用量过大，或拌料不均匀，或用药时间过长，就会导致鸡发生严重肾肿。另外，对于进入产蛋期的种鸡群来讲，会导致输卵管分泌钙质的细胞功能紊乱，蛋壳质量下降，破蛋、软壳蛋、畸形蛋、沙皮蛋等比例显著升高，受精成功率下降，最终造成较为严重的经济损失。
究其原因是由于该药物饮水或拌料使用时，药物吸收过快，血药峰浓度过高，超出了肾脏的排泄能力，加上家禽的原尿液本身显酸性，磺胺氯哒嗪在通过肾小管排出时，在酸性环境下可析出晶体药物而沉积在管壁内粘膜表面，对肾小管上皮细胞造成损伤。另外，由于该药也能作用于输卵管部位的泌钙细胞，故也能导致钙质分泌受阻，从而影响蛋壳质量，对受精率和孵化率产生影响。这些毒副作用给该药临床推广带来了较大阻碍。
现有制剂技术和工艺制备的磺胺氯哒嗪药物为普通的混合粉碎工艺，使得养殖场在解决肾毒性问题时，通常将药物和小苏打配合使用，通过小苏打碱化尿液来减轻症状，但小苏打的使用一方面增加了治疗成本，另一方面随着集约化、规模化养殖的发展，全价饲料的使用越来越广泛，拌料使用机会越来越少，况且对于颗粒性全价料来讲，二次混料的过程容易破坏饲料颗粒原本性状，药物也因为有颗粒间隙而难以混合均匀。另外，在炎热夏季，小苏打的使用还会增加呼吸性碱中毒的风险。对于输卵管的毒副作用，种鸡场往往采取“少量多次”间隔给药的方法来防止血药浓度过快上升而超出输卵管所能承受的阈值，但该法在实际操作过程中费时费力，已经很少在临床应用。
针对现有技术制备的磺胺氯哒嗪药物在推广过程中的缺陷与不足，本发明制备了一种磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒剂，主要成分为磺胺氯哒嗪，通过本发明的工艺将其制备成了具有缓释作用，同时药物粒径在纳米级别的制剂。临床试验表明，该制剂具有吸收均匀、显著降低药物的肾毒性和输卵管毒性的特点，对于养殖生产的意义重大。临床无论通过饮水还是拌料使用，都呈现出安全性高，稳定性好，饮水使用不赌水线，拌料使用适口性好，不影响采食量，高效治疗疾病，比现有磺胺氯哒嗪制剂市场前景更加广阔。
发明内容
本发明的目的在于提供一种磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒，同时提供其制备方法是本发明的第二个发明目的。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：一种磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒，每100g该胶粒的重量组成为：磺胺氯哒嗪0.1～6.0g、乳酸丁酯5.0～15.0g、海藻酸丙二醇酯1.0～5.0g、聚乙二醇12000 0.1～1.0g、黄蜂蜡1.0～3.0g、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油15.0～25.0g、丙二醇单硬脂酸酯2.0～8.0g、聚乙烯醇2.0～10.0g、硼酸4.0～20.0g、余量为蔗糖粉。
优选地，每100g该胶粒的重量组成为：磺胺氯哒嗪1.0～5.0g、乳酸丁酯6.0～14.0g、海藻酸丙二醇酯1.5～4.5g、聚乙二醇12000 0.2～0.9g、黄蜂蜡1.5～2.5g、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油16.0～24.0g、丙二醇单硬脂酸酯3.0～7.0g、聚乙烯醇3.0～9.0g、硼酸5.0～19.0g、余量为蔗糖粉。
进一步优选地，磺胺氯哒嗪3.0g、乳酸丁酯10.0g、海藻酸丙二醇酯3.0g、聚乙二醇12000 0.5g、黄蜂蜡2.0g、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油20.0g、丙二醇单硬脂酸酯5.0g、聚乙烯醇6.0g、硼酸12.0g、蔗糖粉38.5g。
优选地，所述磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒的药物粒径分布在10～200nm之间。
所述磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒的制备方法，包括以下步骤：
(a)将海藻酸丙二醇酯加入到乳酸丁酯中进行混合，加热该混合物体系至60～90℃，再加入磺胺氯哒嗪进行溶解，再依次加入聚乙二醇12000和黄蜂蜡进行溶解，得体系1；
(b)将聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油和丙二醇单硬脂酸酯混合，并加热至60～90℃，使二者的混合物变为液态，得体系2；
(c)将聚乙烯醇溶解于4～20倍重量的乙醇水溶液中，得体系3；
(d)将体系2加入到体系1中混合均匀，倒入胶体磨中进行研磨分散，边研磨边加入体系3，整个体系由稀变稠，直至体系转变为半透明均一的胶状物；
(e)将步骤(d)得到的胶状物进行真空干燥至恒重，最终获得淡黄色粉末状固体物，加入硼酸和余量蔗糖粉混合均匀即得本发明的磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒制剂产品。
所述乙醇水溶液的质量浓度为20wt％。
本发明制备出的磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒可通过拌料或饮水方式口服，进入肠道后具有药物缓慢释放的效果，从而减轻药物因吸收过快，超过体内组织承受能力和肾脏排泄能力而带来的毒副作用。
本发明用电子显微镜放大观察，可见该胶粒呈近球形，直径在10～200nm之间(如图2)。纳米级的药物微粒有利于提高药物分散性，随着胶粒在肠道中的溶解，其中包被的药物得到缓慢释放而吸收。本发明的制备工艺可操作性强，易转化生产，市场前景良好。
本发明组方中，各组分在其中起到的效果为：
1)选用的磺胺氯哒嗪是一种磺胺类抗微生物药，具有抗菌和抗原虫作用，由于上市时间较短，和其他磺胺类药物相比其在养殖业中的耐药性并不强，具有良好的应用前景；
2)选用乳酸丁酯和海藻酸丙二醇酯作为混合相，是因为二者配合使用对磺胺氯哒嗪有较强的溶解作用，有利于提高最终胶粒的载药量，且使用安全；
3)选用聚乙二醇12000和黄蜂蜡作为其中的成分，主要是二者在乳酸丁酯和海藻酸丙二醇酯组成的体系中的溶解度较高，加上二者的水溶性较差，当药物胶体粒子在肠道中下行时帮助缓慢释放药物。同时二者在常温和低温下为固态，有助于体系最终恢复室温后转变为固态胶粒；
4)采用聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油和丙二醇单硬脂酸作为本发明的成分，主要是作为乳化剂使用的，通过胶体磨提供的机械力作用，将药物先乳化为纳米级别的乳滴，再最终转变为胶粒。经反复试验证明，聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油和丙二醇单硬脂酸配合使用能形成稳定的纳米胶粒药物；
5)选用聚乙烯醇为本发明的成分，是因为其本身可以作为凝胶剂使用，具有缓释作用，同时在体系中还具有助悬和助分散作用，防止形成的纳米胶粒子间相互重新融合，体系稳定性显著提高；
6)选用硼酸为本发明成分，主要是为了饮水使用时，使水得到一定程度的酸化，酸性的水环境能确保胶粒悬浮性更好，不赌水线，溶液体系也更加稳定。
7)选用蔗糖粉为本发明的成分，是因为通过稳定性试验筛选，发现蔗糖粉作为辅料时，制备的胶粒产品不结块、不变色、不胀气，稳定性更好。
与现有技术相比，本发明通过组方和工艺的改进，达到的技术效果为：
(1)本发明的磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒具有缓释功效，使用后在肠道中吸收缓慢，血药浓度高于有效浓度，同时低于中毒浓度，最大程度发挥药效，同时毒副作用显著降低；
(2)本发明制备的胶粒为球形或近球形，直径在10～200nm之间，饮水使用药物粒子可长期均匀悬浮在水中，不沉淀，不对乳头饮水器造成堵塞；
(3)本发明制备的磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒可用于禽群产蛋期使用，对禽蛋品质不产生影响，而现有技术制备的磺胺氯哒嗪药物能使蛋品质下降，如种蛋受精率下降，破蛋率升高，产蛋率下降，畸形蛋比例上升等，和现有技术相比本发明是一个显著进步，填补了产蛋期某些必须使用磺胺类药物来治疗的疾病的空白；
(4)本发明的产品性质稳定，制备工艺可操作性强，利于生产转化。
附图说明
图1是本发明磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒的外观照片；
图2是本发明磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒的电镜照片，图中，黑色近球状粒子为药物粒子，直径范围大致分布在10～200nm之间；
图3是本发明磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒以1:100、1:500和1:1000比例溶水稀释后的外观；
图4是本发明磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒以1:100、1:500和1:1000比例溶水稀释后静置24h的外观情况。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步说明本发明，但这些具体实施方案不以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例1-10
为使说明书简洁，下面以表的形式给出实施例1-10所述的本发明的磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒的重量组成，具体见表1所示。
表1实施例1-10中每100g本发明的重量组成
Figure BDA0003493344630000051
实施例1所述的磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒的制备方法，包括以下步骤：
(a)将3.0g海藻酸丙二醇酯加入到10.0g乳酸丁酯中混合，加热该混合物体系至90℃，加入3.0g磺胺氯哒嗪进行溶解，再依次加入0.5g聚乙二醇12000和2.0g黄蜂蜡进行溶解，得体系1；
(b)将20.0g聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油和5.0g丙二醇单硬脂酸酯混合，并加热至90℃，使二者的混合物变为液态，得体系2；
(c)将6.0g聚乙烯醇溶解于60g的20％乙醇水溶液中，得体系3；
(d)将体系2加入到体系1中混合均匀，倒入胶体磨中进行研磨分散，边研磨边加入体系3，整个体系由稀变稠，直至体系转变为半透明均一的胶状物；
(e)将步骤(d)得到的胶状物进行真空干燥至恒重，最终获得淡黄色粉末状固体物，加入12.0g硼酸和38.5g蔗糖粉混合均匀，即得本发明的磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒制剂产品。
实施例2～10的制备方法同实施例1。
在其他实施例中，步骤(a)和步骤(b)的加热温度满足在60～90℃均可实现发明效果；步骤(c)中乙醇水溶液的用量为聚乙烯醇重量的4-20倍均可实现本发明效果。
图1是本发明实施例1的磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒的外观照片，可见其为淡黄色粉末状，其他实施例得到的产品外观与图1一致。对本发明得到的缓释纳米胶粒进行电镜测试，结果显示药物的粒径分布在10～200nm之间。本发明以实施例1为例给出了胶粒的电镜照片(如图2)，图中，黑色近球状为纳米级的药物胶粒，其他实施例得到的产品进行电镜扫描结果与实施例1的结果一致，粒径分别均在10～200nm之间。
试验例1-5：
试验例1
本发明产品的性质稳定性试验
对本发明的实施例1-10进行取样，按照兽药典的要求分别进行加速稳定性、长期稳定性、冷藏稳定性和冷冻稳定性试验。
加速稳定性试验是将各个样品置于温度40℃，环境相对湿度70％的环境中，连续加速6个月，期间分别于加速的第15d、30d、60d、90d和180d取样检查药物的理化性质改变情况。
长期稳定性试验是将各个样品置于常温环境中，温度维持在15～25℃之间，分别于第15d、1个月、3个月、6个月、12个月和24个月时取样检查药物的理化性质改变情况。
冷藏稳定性和冷冻稳定性试验是将各个样品分别置于4℃和-20℃环境中，并于试验的第30d、60d、90d和180d时取样检查药物的理化性质改变情况。
结果表明：本发明的实施例1～10样品在试验结束后均无结块、变色、胀气、老化等不稳定情况发生，具有良好的药物稳定性。
试验例2
本发明产品的水中悬浮性试验
为了满足临床饮水给药的需求，本发明产品在饮水使用时必须能够在24h内不发生沉淀，且水溶液均一无分层，只有满足上述要求才能确保水线不出现堵塞。
以实施例1制得的产品为例，常温下称取1.0g分别加入到100.0ml、500.0ml和1000.0ml的蒸馏水中，搅拌均匀溶解后静置观察，可见溶液呈均匀不透明显淡黄色的体系，表面漂浮一层白色泡沫(如图3)。之后于第1h、4h、8h、16h和24h时分别观察一次，看体系有无分层、沉淀等情况发生。
试验结果：静置24h后体系仍为淡黄色不透明均一体系，体系不分层，无肉眼可见的药物聚集和沉淀，表面的泡沫消失(如图4)。
结果表明：本发明磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒的悬浮性良好，能满足全天连续饮水给药的需求。
试验例3
鸡肾毒性试验评估
为了验证本发明临床使用比现有技术制备的磺胺氯哒嗪制剂肾毒性更小，在河南新郑选择一栋饲养规模1200只，饲养品种为817肉杂鸡的鸡舍，日龄为40日龄。将该鸡群随机分为1、2、3、4、5和6组，每组200只，采用网养模式进行饲喂。其中第1组为空白对照组，正常饲喂和饮水，不使用任何药物；第2组为现有技术制备的磺胺氯哒嗪组，按照实际药物量300mg/L水的量饮水使用；第3组为现有技术制备的磺胺氯哒嗪按照300mg/L水的剂量，再复配0.1％比例的小苏打饮水进行使用；第4、5、6组分别为本发明(以实施例1为例)的低、中、高剂量组，分别按照5.0g/L、10.0g/L和20.0g/L的剂量(对应实际磺胺氯哒嗪药物浓度为150mg/L、300mg/L和600mg/L)的药物剂量饮水给药。所有组鸡均饲养在同一环境中，且由同一名饲养员进行管理，试验周期为5d，之后换正常饮水，期间每天观察各组鸡的临床表现，采食量变化情况及死亡情况。若试验结束后未有鸡出现死亡，则每组再随机选取5只鸡进行剖检，观察肾脏表面的尿酸盐沉积情况，做好记录。
结果显示：试验结束后6组鸡均未出现死亡鸡只，随每组随机挑取5只进行剖检，观察肾脏表面尿酸盐沉积情况。
评判标准：
将尿酸盐沉积分为无沉积、轻度沉积、一般沉积和重度沉底四个标准。
无沉积：肾脏表面显红色或枣红色，无花斑样尿酸盐覆盖，输尿管粗细正常，得3分；
轻度沉积：肾脏表面微微泛白，有少量尿酸盐覆盖，输尿管轻度肿胀，得2分；
一般沉积：肾脏表面呈灰白色，有显著的一层尿酸盐覆盖，输尿管肿胀，里面含有白色尿酸盐；得1分；
重度沉积：肾脏表面尿酸盐大量覆盖，肾脏肿大，输尿管严重肿胀，里面有大量的豆腐渣样的尿酸盐；得0分；
另：0≤总得分≤5判定为重度中毒；
5＜总得分≤10判定为中毒；
10＜总得分≤15判定为正常；
表2本发明的磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒肾毒性试验结果
Figure BDA0003493344630000081
结果表明：现有技术制备的磺胺氯哒嗪对鸡有较强的肾毒性，连续使用5日可导致鸡出现肾肿情况；通过本发明技术改良，将其制备成缓释纳米胶粒，磺胺氯哒嗪肾毒性显著降低，效果和配合使用小苏打的效果相当或更优。
试验结论：本发明制备的磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒显著降低了药物的肾毒性。
试验例4
本发明对鸡产蛋性能的影响评估
随机选择一栋饲养3000只蛋鸡的家庭农场饲养场，养殖品种为海兰褐，日龄为350d。将该鸡群随机分成1、2和3组，每组1000只。其中第1组为空白对照组，正常饲喂，不使用任何药物；第2组为现有技术制备的磺胺氯哒嗪组，按照实际药物量600mg/kg饲料的量拌料使用，第3组为本发明(以实施例1为例)的药物组，按照20g/kg(实际磺胺氯哒嗪浓度为600mg/kg)的药物剂量加入饲料中混合均匀进行饲喂。所有各组鸡均饲养在同一环境中，且由同一名饲养员进行管理，试验周期为4d，期间观察各组鸡的产蛋情况，并统计产蛋率、破蛋率、软壳蛋率、平均蛋重四个指标，结果见表3。
表3本发明的磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒对产蛋性能影响评估
产蛋率(％) 破蛋率(％) 软壳蛋率(％) 平均蛋重(g) 结论
第1组 94.1 0.35 0.08 63.5 ——
第2组 91.9 6.84 2.97 62.1 有较大影响
第3组 93.8 0.38 0.06 63.4 无影响
结果显示：
第2组现有技术制备的磺胺氯哒嗪使用后，鸡群产蛋性能显著下降，相较于第1组对照组，产蛋率下降2.2％，破蛋率升高6.49％，软壳蛋率升高2.89％，平均蛋重下降了1.4g。
第3组本发明的磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒使用后，鸡群产蛋率、破蛋率、软壳蛋率和平均蛋重相较于对照组1组对比差异不显著。
结果表明：现有技术制备的磺胺氯哒嗪药物对鸡产蛋性能可产生较为严重的副作用，影响较大。本发明制备的磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒对鸡产蛋性能无影响。
试验结论：本发明的磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒对产蛋鸡使用安全。
试验例5
临床药效试验
在河南新郑的一个家庭农场，该农场主要饲养本地三黄土鸡，日龄为58d，饲养过程中突发大肠杆菌感染的流行病，病鸡主要表现精神萎靡，采食量下降，饮水量增加，每天有鸡只出现死亡，对病死鸡进行剖检，能见到典型的心包炎、肝周炎和气囊炎特征。无菌采取肝组织病灶在麦康凯琼脂培养基表面进行划线，37℃温度下培养24h，最终长出数十株粉红色菌落，判定为致病性大肠杆菌感染。
随机选取发病程度相似的病鸡分为A、B、C三群，每群40只，其中A群为对照群，正常饲养，B群和C群为试验群，由于采食量下降，故采用饮水给药的方法治疗。B群按照药物实际量200mg/L水的剂量(临床推荐)饮用氟苯尼考可溶性粉，C群按照10.0g/L水的剂量(以实施例1制备的产品为例，实际药物量为300mg/L)浓度让鸡饮水。试验周期为3d，期间A、B、C三群鸡饲养在同一环境中，且由同一名饲养员进行饲喂。试验结束后对各组鸡的试验结果进行评分，结果见表4。
药效评分标准如下：
死亡：指试验结束后病鸡出现死亡，-1分；
无效：指试验结束后病鸡虽未死亡，但症状也未发生改善，0分；
转归：指试验结束后，病鸡症状明显好转，但还未完全康复，1分；
康复：指试验结束后，病鸡完全康复，和健康鸡表现无异，2分；
康复率：试验结束后康复的鸡只数与本组试验鸡总数的比值×100％；
有效率：试验结束后转归和康复的试验鸡数总和与本组试验鸡总数的比值×100％。
表4本发明的磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒剂临床药效试验
组别 死亡(/只) 无效(/只) 转归(/只) 康复(/只) 得分
第1组 10 18 6 6 8
第2组 1 4 7 28 62
第3组 0 3 10 27 64
试验结果如下：
第1组不用任何药物治疗的前提下，任由疾病自然发展，最终10只出现死亡，18只无效，6只转归，6只康复，康复率15％，有效率为30％，得8分；
第2组用现有抗生素氟苯尼考饮水治疗，1只出现死亡，4只无效，7只转归，28只康复，康复率70％，有效率87.5％，得62分；
第3组用本发明的磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒进行治疗，0只死亡，3只无效，10只转归，27只康复，康复率67.5％，有效率92.5％，得64分。
结果表明：本发明将磺胺氯哒嗪制备成缓释纳米胶粒后，其药效和现有治疗大肠杆菌感染的药氟苯尼考相当甚至稍优于氟苯尼考，该剂型对药物药效的发挥无影响，为临床用药提供了一种新的剂型选择。
试验结论：本发明制备的磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒对致病性大肠杆菌感染有较好的治疗作用。

Claims (6)

1.一种磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒，其特征在于，每100g该胶粒的重量组成为：磺胺氯哒嗪0.1～6.0g、乳酸丁酯5.0～15.0g、海藻酸丙二醇酯1.0～5.0g、聚乙二醇12000 0.1～1.0g、黄蜂蜡1.0～3.0g、聚氧乙烯醚（40）氢化蓖麻油 15.0～25.0g、丙二醇单硬脂酸酯2.0～8.0g、聚乙烯醇 2.0～10.0g、硼酸4.0～20.0g、余量为蔗糖粉。
2.如权利要求1所述的一种磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒，其特征在于，每100g该胶粒的重量组成为：磺胺氯哒嗪1.0～5.0g、乳酸丁酯6.0～14.0g、海藻酸丙二醇酯1.5～4.5g、聚乙二醇12000 0.2～0.9g、黄蜂蜡1.5～2.5g、聚氧乙烯醚（40）氢化蓖麻油 16.0～24.0g、丙二醇单硬脂酸酯3.0～7.0g、聚乙烯醇 3.0～9.0g、硼酸5.0～19.0g、余量为蔗糖粉。
3.如权利要求2所述的一种磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒，其特征在于，每100g该胶粒的重量组成为：磺胺氯哒嗪3.0g、乳酸丁酯10.0g、海藻酸丙二醇酯3.0g、聚乙二醇12000 0.5g、黄蜂蜡2.0g、聚氧乙烯醚（40）氢化蓖麻油 20.0g、丙二醇单硬脂酸酯5.0g、聚乙烯醇6.0g、硼酸12.0g、蔗糖粉38.5g。
4.如权利要求1或2或3所述的一种磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒，其特征在于，该缓释纳米胶粒药物粒径分布在10～200nm之间。
5.权利要求1或2或3所述的一种磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a）将海藻酸丙二醇酯加入到乳酸丁酯中进行混合，加热该混合物体系至60～90℃，再加入磺胺氯哒嗪进行溶解，再依次加入聚乙二醇12000和黄蜂蜡进行溶解，得体系1；
b）将聚氧乙烯醚（40）氢化蓖麻油和丙二醇单硬脂酸酯混合，并加热至60～90℃，使二者的混合物变为液态，得体系2；
c)将聚乙烯醇溶解于4～20倍重量的20%乙醇水溶液中，得体系3；
d)将体系2加入到体系1中混合，倒入胶体磨中进行研磨分散，边研磨边加入体系3，整个体系由稀变稠，直至体系转变为半透明均一的胶状物；
e)将步骤（d）得到的胶状物真空干燥至恒重，得淡黄色粉末状固体物，加入硼酸和余量蔗糖粉混合即得磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒制剂产品。
6.如权利要求5所述的磺胺氯哒嗪缓释纳米胶粒的制备方法，其特征在于，乙醇水溶液中质量浓度为20wt%。
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