CN113425683B - 一种三氮脒缓释注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三氮脒缓释注射剂及其制备方法,属于兽用药品制剂技术领域,其活性成分为三氮脒。本发明与普通注射用三氮脒相比,用注射用水稀释并用力摇匀后,体系能转变为油相和水相互包型乳剂,具备了缓释作用,药效时间延长,血药峰浓度更低,不易出现药物中毒,提升了药物的安全性。同时本发明的药物对组织的刺激性显著下降,动物应激减小。本发明制备工艺可操作性强,利于产品的生产转化,便于推广应用。
Description
技术领域
本发明属于兽用药品制剂技术领域,具体涉及一种三氮脒缓释注射剂及其制备方法。
背景技术
三氮脒是一种对梨形虫、锥虫、附红细胞体等有较强抑杀作用的抗虫药,原料呈黄色或橙色,无臭,遇光、热后不稳定,可变为橙红色,兽医临床主要将其用于巴贝斯梨形虫、泰勒梨形虫、伊氏锥虫、媾疫锥虫、附红细胞体等感染的治疗,是目前大多数养殖场对该类疾病治疗的首选药物。该药虽然已经在临床推广应用,但其市场价值仍未充分发挥,最主要原因是当下只有注射用粉针一种剂型,而该剂型在动物用药后血药浓度上升非常快,很容易超出机体所能承受的阈值范围而中毒,同时药效持续时间不长,需单日内多次重复给药才能长时间维持有效的血药浓度,这样做不仅费时费力,对动物应激也大,很多动物用药后的24~72h之内采食量一直无法恢复正常,这和药物本身的副作用有很大关系。另外,该药本身刺激性较强,注射后局部易发炎,甚至有组织变性、炎症红肿等问题出现。这些都是该药在一线临床无法充分发挥其推广价值的主要原因。
针对上述情况,市场上需要一种注射后具有缓释效果,药物在局部能缓慢溶入血液,通过血液流动到达全身,确保血药峰浓度低于机体所能承受的最高阈值,不造成中毒,提升安全性,同时也能延长有效的血药浓度,降低药物对局部组织的刺激,减少给药次数的技术来解决推广过程中面临的问题,以填补市场空白。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种三氮脒缓释注射剂及其制备方法。
基于上述发明目的,本发明采取了如下技术方案:
一种三氮脒缓释注射剂,其活性成分为三氮脒。每100ml注射剂中,三氮脒的含量为:0.01~20.0g。
所述注射剂中还含有表面活性剂和油脂。
所述表面活性剂为泊洛沙姆188、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯中的一种或两种混合物,其含量为15.0~25.0g;
所述油脂为豚脂、十六醇酯蜡、鸢尾油中的一种或两种组成的混合物,其含量为5.0~20.0g;
本发明注射剂临床使用时,通过预热使之转变为液体,加入注射用水用力摇匀混合,体系可转变为油相和水相互包的双连续相型乳剂;
所述的一种三氮脒缓释注射剂的制备方法,包括以下步骤:
a)将配方量的表面活性剂、油脂混合,加热至38~50℃,体系转变为液体;
b)加入三氮脒,搅拌均匀后冷却室温,体系转变为固体膏状物,无菌分装,即得;
与现有技术相比,本发明的技术效果在于:
1、提供了一种新的剂型,应用时,用注射用水稀释并用力摇匀后,体系能转变为油相和水相互包型乳剂,具备了缓释作用,药效时间延长,血药峰浓度更低,不易出现药物中毒,提升了药物的安全性。同时本发明的药物对组织的刺激性显著下降,动物应激减小。本发明制备工艺可操作性强,利于产品的生产转化,便于推广应用。
2、通过筛选发现,当采用所述本发明的表面活性剂、油脂时,不仅使用安全,对机体无刺激,注射后易吸收,不会出现组织残留,对肉品质不产生影响,同时,对分散在其中的三氮脒药物具有保护作用,避免三氮脒遇光、热或水分时不稳定,易变色的缺陷,这是本发明的一个组方创新点;
3、具体本发明使用时,先将药物在38~42℃之间的温水浴中熔融为液体,之后加入同温度的注射用水,用力振摇混合,直至体系均一,即可获得具有缓释作用的乳剂,该乳剂为油相和水相互包的双连续相型(附图3),可操作性强。且其使用方法也是本发明的一个创新点,其目的有两个,一是通过加热使体系的温度在38~42℃之间,这个温度和动物体温接近,注射后药液更为缓和,应激更小;二是通过机械振摇作用混合使药物现场乳化,其稳定性要比药物直接制备成乳剂好很多。因直接制备成乳剂后由于体系含水,药物易出现变色、降解等不稳定情况,同时,制备成的产品为液体制剂,在保质期方面不如本发明的性状为固体的制剂长。
附图说明
图1是本发明的三氮脒缓释注射剂外观性状与现有技术普通制剂对比图;
图2是本发明用注射用水按要求配制后,获得的油相和水相互包的双连续相乳剂外观;
图3是本发明用注射用水按要求配制后,获得的油相和水相互包的三氮脒双连续相乳剂电子显微镜下成像图,其中暗区域为油相,亮区域为水相。
具体实施方式
以下将通过实施例具体说明本发明,但这些具体实施方案不以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例1-10
为使说明书简洁,下面以表的形式给出实施例1-10所述的一种三氮脒缓释注射剂的重量组成,具体见表1所示。
表1实施例1-10的各组分组成(共100ml容量)
实施例1-10一种三氮脒缓释注射剂的制备方法,包括以下步骤:
a)将配方量的表面活性剂、油脂混合,加热至38~50℃,体系转变为液体;
b)再加入三氮脒,搅拌均匀后冷却至室温,体系转变为固体膏状物,无菌分装,即得。
效果实验1本发明产品的性质验证
本发明获得的产品常温下为黄色膏状固体,粘壁性较强,倒立后不脱壁,其外观实物照片见图1(以实施例1制得的产品为例),将其置于40℃的恒温水浴中,药物逐渐由固体熔融为液态,之后加入同温度的注射用水至满容量,用力剧烈振摇,体系变为黄色的粘稠液体,表面有泡沫(附图2),将该液体取样用电子显微镜观察,可见其为油相和水相互包的乳剂型(附图3)。
效果实验2本发明产品的稳定性试验
对本发明的实施例1-10进行取样,按照药物稳定性考察标准,分别进行冷冻稳定性试验、冷藏稳定性试验、长期稳定性试验和加速稳定性试验,对应的放置温度分别为-20℃、4℃、常温和40℃,并于试验的第1d、30d、90d、180d和360d时取样观察。结果显示,-20℃、4℃、和常温留置的样品性状一直为固体,未出现变色、结块等情况,性状未发生变化。40℃条件下储存的样品刚取出时为液态,恢复室温后转变为固态,未出现变色、结块等情况,和加速之前性状无差异。结果表明,本发明的三氮脒缓释注射剂具有良好的稳定性。
效果实验3药物安全性试验
为说明效果,本实验以实施例1制得的三氮脒缓释注射剂为样品进行以下安全性试验。
将产品样品在40℃水浴中熔融为液体,再加入相同温度的注射用水至满容量,用力振摇1~2min,体系变为黄色均一的粘稠状液体,备用。
选挑体重为30kg左右的商品代仔猪80只,将其随机分为4组,每组20只,公母各半,其中第1、2、3组分别为高剂量用药组、正常量用药组和低剂量用药组,每组分别按照0.1ml/kg、0.05ml/kg和0.025ml/kg的剂量肌注实施例1配制好的药液,第4组作为对照组每头猪按照0.05ml/kg的剂量肌注生理盐水,每日用药1次,连续试验一周。试验期间各组猪饲养在同一条件下,并由同一个饲养员进行饲养,每天观察各组猪的活动情况,包括采食、饮水、精神状况、注射部位的炎症情况,如果有猪出现死亡,则第一时间进行剖检,观察各个脏器的病变情况,并做好详细记录。
采用此试验方法,对其他实施例制得的样品进行安全性试验。
结果均表明:各组猪的活动情况和健康状态均正常,试验组1、2、3组和对照组在采食、饮水、精神状况等方面无差异,注射部位也无刺激性的炎症表现。所有试验猪均未出现死亡,表明本发明的三氮脒缓释注射剂安全性良好。
药效试验
以实施例1制得的三氮脒缓释注射剂为样品进行以下药效试验。
将25只感染附红细胞体的病猪随机分为5组,每组5只,第1~5组分别标记为本发明药物治疗组、三氮脒注射用粉针治疗组1、三氮脒注射用粉针治疗组2、三氮脒注射用粉针治疗组3和空白对照组。第1组本发明的药物治疗组具体试验操作为,按照实施例1的样品和使用方法配制三氮脒油水互包型乳剂,再以0.05ml/kg体重的剂量对每头猪进行颈部肌肉注射,每日用药1次。第2、3、4组用市售三氮脒注射用粉针按照5mg/kg体重的剂量,用注射用水稀释成5%溶液后肌肉注射,具体操作如下,第2组为在猪左侧颈部位置一次性注射,第3组为在猪的颈部左侧、颈部右侧、左后腿和右后腿四个部位点注射,第4组为单日内在猪的颈部左侧同一位置分早、中、晚三次注射,中间各间隔6h。第5组设为空白对照组不采取任何治疗措施。整个试验周期为3d,期间观察各组病猪的症状改善情况以及死亡情况,而后评分对比效果。
评价标准:
死亡:指试验期间病猪出现死亡,-1分;
无效:指用药后试验猪虽未出现死亡,但症状表现和发病体征未得到改善,0分;
转归:指用药后试验猪虽然未完全康复,但症状表现和发病体征明显改善,1分;
痊愈:指用药后试验猪完全康复,与发病前的行为和体征无差别,2分;
痊愈率:指痊愈的试验猪个数与本组试验猪总数的比值×100%;
总有效率:指用药后转归和痊愈的试验猪个数与本组试验猪总数的比值×100%;
表2本发明的三氮脒缓释注射剂药效对比试验
试验结果:
第1组用本发明的产品三氮脒缓释注射剂单日1次性用药治疗,最终0只死亡,0只无效,1只转归,4只痊愈,痊愈率80%,总有效率100%,得9分;
第2组用现有技术产品三氮脒注射用粉针单日1次性用药治疗,最终1只死亡,1只无效,1只转归,2只痊愈,痊愈率40%,总有效率60%,得4分;
第3组用现有技术产品三氮脒注射用粉针单日多部位用药治疗,最终0只死亡,1只无效,2只转归,2只痊愈,痊愈率40%,总有效率80%,得6分;
第4组用现有技术产品三氮脒注射用粉针单日多次用药治疗,最终0只死亡,0只无效,2只转归,3只痊愈,痊愈率60%,总有效率100%,得8分;
第5组为对照组,不采用任何药物治疗,任由疾病发展,最终2只死亡,3只症状未有任何改善,最终得-2分。
结果对比分析如下:
1)第1组和第2组相比,使用同样剂量的药物和相同的给药方法,第1组痊愈率和总有效率比第2组都高出40%,得分高出5分,表明三氮脒通过本发明的技术改良,药效在现有基础上得到显著提升;
2)第1、2、3组结果相比,使用同样剂量的药物,第3组为减少局部刺激而采用多部位给药,最终药效在第2组基础上得到了一定程度提升,但和第1组相比,痊愈率和总有效率分别低40%和20%,得分低3分。表明虽然通过多部位用药法降低了药物局部刺激的副作用,但药效方面仍不如本发明的缓释注射剂;
3)第1、2、4组相比,使用同样剂量的药物,第4组采用多次给药的方法延长有效血药浓度时间,同时提高安全性,药效在第2组基础上得到了显著提升,但痊愈率仍比第1组低20%,总有效率和第1组相同。结果证明虽然通过多次用药的方法药效提升显著,但仍低于本发明的产品。同时,多次给药的操作对动物应激较大,对员工来讲也增加了劳动量和劳动时间,整体市场前景不如本发明的缓释注射剂。
结果表明:本发明的三氮脒缓释注射剂在对猪附红细胞体感染的治疗方面药效显著优于现有技术,且对动物的应激更小,更加节约劳动力和劳动时间。
Claims (3)
1.一种三氮脒缓释注射剂,其特征在于,所述注射液由活性成分、表面活性剂、油脂组成,其活性成分为三氮脒,每100ml注射剂中,三氮脒的含量为0.01~20.0g,表面活性剂含量为15.0~25.0g,油脂含量为5.0~20.0g;所述表面活性剂为泊洛沙姆188、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯中的一种或两种混合物,所述油脂为豚脂、十六醇酯蜡、鸢尾油中的一种或两种组成的混合物。
2.如权利要求1任一所述的一种三氮脒缓释注射剂,其特征在于,临床使用时,通过预热使之转变为液体,加入注射用水用力摇匀混合,体系可转变为油相和水相互包的双连续相型乳剂。
3.权利要求1所述的一种三氮脒缓释注射剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
a)将配方量的表面活性剂、油脂混合,加热至38~50℃,体系转变为液体;
b)加入三氮脒,搅拌混合后冷却至室温,此时体系转变为固体膏状物,无菌分装,即得。
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