CN108143715A - 一种氟比洛芬酯注射液 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种氟比洛芬酯注射液，含有氟比洛芬酯、注射用油、乳化剂、注射用水，还含有脱氟氟比洛芬酯，其中脱氟氟比洛芬酯占氟比洛芬酯重量百分比不高于0.5%w/w，优选为不高于0.2%w/w，进一步优选为不高于0.15%w/w。本发明提供的氟比洛芬酯注射液在运输过程中遇到温度剧烈变化时能够保持稳定。

Description

一种氟比洛芬酯注射液
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种氟比洛芬酯注射液。
背景技术
氟比洛芬是一种非甾体类抗炎药，具有抗炎镇痛作用。氟比洛芬酯是氟比洛芬的前体药物，其在临床上应用十分广泛，化学名为(±)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，结构式如下所示。其作用机理主要是抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制疼痛和炎症反应的前列腺素的合成。
目前上市的氟比洛芬酯注射液是依据药物传递系统概念研发的以脂肪乳为药物载体，包封氟比洛芬酯的制剂，其注射时刺激性小，止痛作用起效快。
脂肪乳注射液为非均相液体制剂，属于热力学不稳定体系。在制备过程中，因为高温灭菌可能出现破乳、分层等现象，破乳后部分主药进入水中会导致含量降低；在长期放置的过程中易出现粒径增大、乳滴团聚等现象，不易储存。同时，氟比洛芬酯易降解生成氟比洛芬和1-羟乙基乙酸酯，1-羟乙基乙酸酯进一步降解成乙酸和甲醛，降解生成氟比洛芬的含量越高，降解生成乙酸和甲醛的量也越高，存在安全性隐患。除此之外，在药物的运输过程中容易遇到温度的急剧变化，脂肪乳剂的稳定性和安全性会受到影响。
为了提高氟比洛芬酯注射液的稳定性，已经进行了各种研究。专利CN102988291B通过改变制备工艺来提高其稳定性，原辅料混合过程均在常温下进行。专利CN102188393B和CN104188905A均是通过改变处方来解决以上的问题，但是从注射剂临床使用安全性方面考虑，增加辅料的种类虽然可能提高了制剂的体外稳定性，但同时也增加了体内的安全隐患。
除此之外，现有技术中也没有考虑到脂肪乳剂在实际流通过程中遇到温度剧烈变化时的稳定性情况，因此，有必要提供一种不仅在常规保存条件下能够保持稳定性和安全性，并且在运输途中遇到温度剧烈变化时能够保持稳定的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，其大颗粒含量能够保持在较低水平之下。
脱氟氟比洛芬酯又名去氟氟氟比洛芬酯，化学名为(±)-2-(4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，其结构式如下所示：
现有技术中并未公开脱氟氟比洛芬酯在氟比洛芬酯脂肪乳注射液中的具体含量，更未给出脱氟氟比洛芬酯如何影响氟比洛芬酯脂肪乳注射液的质量以及稳定性的技术启示。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种遇到温度剧烈变化时能够保持稳定的氟比洛芬酯注射液，具体技术方案如下：
本发明提供一种氟比洛芬酯注射液，含有氟比洛芬酯、注射用油、乳化剂、注射用水，还含有脱氟氟比洛芬酯，并且脱氟氟比洛芬酯占氟比洛芬酯的重量百分比不高于0.5％w/w。
上述氟比洛芬酯注射液中，脱氟氟比洛芬酯占氟比洛芬酯重量百分比不高于0.2％w/w，优选为不高于0.15％w/w。
上述氟比洛芬酯注射液中，脱氟氟比洛芬酯占氟比洛芬酯重量百分比不低于0.01％w/w。
上述氟比洛芬酯注射液中，氟比洛芬酯的浓度为0.1-10mg/ml，注射用油的浓度为100-300mg/ml，乳化剂的浓度为6-18mg/ml。
所述的注射用油选自大豆油、橄榄油、玉米油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合，优选为橄榄油和中链甘油三酯的组合物，两者重量比为1:1。
所述的乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、甘油磷脂、氢化卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化甘油磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺或其组合。
上述氟比洛芬酯注射液中还包含pH调节剂，选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。
上述氟比洛芬酯注射液中还包含等渗调节剂，选自甘油、氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇或其组合。
一种制备上述氟比洛芬酯注射液的制备方法，包含以下步骤：
(1)取注射用水，加热，加入等渗调节剂溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热，加入乳化剂、氟比洛芬酯、脱氟氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，加热，高速剪切分散，得初乳；
(4)调节初乳pH值，加注射用水至全量；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，灭菌即得。
上述氟比洛芬酯注射液在制备解热、抗炎、镇痛药物中的应用。
具体实施方式
实施例1
处方 用量
氟比洛芬酯 10.00g
脱氟氟比洛芬酯 0.001g
橄榄油 50.00g
中链甘油三酯 50.00g
蛋黄卵磷脂 12.00g
甘油 22.50g
注射用水 加至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、氟比洛芬酯、脱氟氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，规格为5ml，灭菌，即得。
实施例2
处方 用量
氟比洛芬酯 10.00g
脱氟氟比洛芬酯 0.015g
橄榄油 50.00g
中链甘油三酯 50.00g
蛋黄卵磷脂 12.00g
甘油 22.50g
注射用水 加至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、氟比洛芬酯、脱氟氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，规格为5ml，灭菌，即得。
实施例3
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、氟比洛芬酯、脱氟氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，规格为5ml，灭菌，即得。
实施例4
处方 用量
氟比洛芬酯 10.00g
脱氟氟比洛芬酯 0.05g
橄榄油 50.00g
中链甘油三酯 50.00g
蛋黄卵磷脂 12.00g
甘油 22.50g
注射用水 加至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、氟比洛芬酯、脱氟氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，规格为5ml，灭菌，即得。
对比例1
处方 用量
氟比洛芬酯 10.00g
脱氟氟比洛芬酯 0.07g
橄榄油 50.00g
中链甘油三酯 50.00g
蛋黄卵磷脂 12.00g
甘油 22.50g
注射用水 加至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入蛋黄卵磷脂、氟比洛芬酯、脱氟氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，规格为5ml，灭菌，即得。
测试例1长期稳定性考察试验
将实施例1-3的样品在25±2℃条件下进行长期稳定性试验，结果如下表所示：
根据上表中实施例1-4的结果可以看出，本发明制备的氟比洛芬酯注射液在在室温下24个月平均粒径、粒径分布以及水解杂质氟比洛芬均能够保持稳定。
测试例2运输途中稳定性考察试验
根据美国PDA TR53运输途中稳定性试验要求，将实施例1-3的样品在-20℃条件下放置一周之后再于60℃条件下放置2天，并对样品进行观察和检测。
参照美国药典USP729第二法(光阻法)测定样品中大于5微米的乳粒(PFAT5)的体积占比。
结果表明，与对比例相比，本发明实施均能有效控制PFAT5在0.05％以下。
结果如下表所示：
根据上表实施例1-4以及对比例1的检测结果可以看出，本发明制备的氟比洛芬酯注射液在运输途中遇到温度剧烈变化时平均粒径、粒径分布、水解杂质氟比洛芬的含量均能够维持稳定，并且意外发现本发明制备的氟比洛芬酯注射液的大于5微米的乳粒(PFAT5)体积占比能够保持在0.05％以下，对比例1的方法制备的氟比洛芬酯注射液的PFAT5体积含量超过0.05％，不利于氟比洛芬酯脂肪乳剂的安全性和稳定性。
实施例5
处方 用量
氟比洛芬酯 0.10g
脱氟氟比洛芬酯 0.0002g
大豆油 100.00g
大豆磷脂 6.00g
甘油 22.50g
注射用水 1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入大豆磷脂、氟比洛芬酯、脱氟氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化，
(6)过滤，灌封，规格为5ml，灭菌，即得。
经长期稳定性和运输稳定性试验，各项指标均符合稳定性要求。
实施例6
处方 用量
氟比洛芬酯 5.00g
脱氟氟比洛芬酯 0.005g
橄榄油 100.00g
磷脂酰胆碱 16.00g
磷脂酰乙醇胺 1.80g
甘油 22.50g
注射用水 加至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、氟比洛芬酯、脱氟氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化，
(6)过滤，灌封，规格为5ml，灭菌，即得。
经长期稳定性试验和运输稳定性试验，各项指标均符合稳定性要求。
上述内容详细描述了本发明的优选实施方式。但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (10)

1.一种氟比洛芬酯注射液，含有氟比洛芬酯、注射用油、乳化剂、注射用水，其特征在于，还含有脱氟氟比洛芬酯，其中脱氟氟比洛芬酯占氟比洛芬酯重量百分比不高于0.5%w/w。
2.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯注射液，其特征在于，所述脱氟氟比洛芬酯占氟比洛芬酯的重量百分比不高于0.2%w/w。
3.根据权利要求2所述的氟比洛芬酯注射液，其特征在于，所述脱氟氟比洛芬酯占氟比洛芬酯的重量百分比不高于0.15%w/w。
4.根据权利要求1-3任一所述的氟比洛芬酯注射液，其特征在于，所述脱氟氟比洛芬酯占氟比洛芬酯重量百分比不低于0.01%w/w。
5.根据权利要求1-4任一所述的氟比洛芬酯注射液，其特征在于，氟比洛芬酯的浓度为0.1-10mg/ml，注射用油的浓度为100-300mg/ml，乳化剂的浓度为6-18mg/ml。
6.根据权利要求1-5任一所述的氟比洛芬酯注射液，其特征在于，所述的注射用油选自大豆油、橄榄油、玉米油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。
7.根据权利要求1-5任一所述的氟比洛芬酯注射液，其特征在于，所述的乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、甘油磷脂、氢化卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化甘油磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺或其组合。
8.根据权利要求1-5任一所述的氟比洛芬酯注射液，其特征在于，还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。
9.根据权利要求1-5任一所述的氟比洛芬酯注射液，其特征在于，还包括等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇或其组合。
10.一种制备权利要求1-9任一所述的氟比洛芬酯注射液的制备方法，包含以下步骤：
（1）取注射用水，加热，作为水相；
（2）取注射用油，加热，加入乳化剂、氟比洛芬酯、脱氟氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
（3）将步骤（2）油相加入步骤（1）水相中，加热，高速剪切分散，得初乳；
（4）调节初乳pH值，加注射用水至全量；
（5）高压匀化；
（6） 过滤，灌封，灭菌，即得。
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