CN103393631B - 一种氟比洛芬酯药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氟比洛芬酯药物组合物，氟比洛芬占氟比洛酚酯的重量百分比为0.8～2.0％，优选1.2～1.6％，更优选为1.3～1.5％。该组合物具有更高的稳定性，可以缓解氟比洛芬酯的进一步水解，也显著减少了其他杂质的生成，降低了安全性隐患。

Description

一种氟比洛芬酯药物组合物
技术领域
本发明涉及一种氟比洛芬酯药物组合物，特别是涉及一种更加稳定的氟比洛芬酯和氟比洛芬的药物组合物。
背景技术
氟比洛芬酯属于非甾体类抗炎药，作用机制主要是抑制花生四烯酸级联瀑布中环氧合酶的活性，从而抑制引起疼痛和炎症反应的前列腺素的合成，起到止痛作用。其镇痛疗效强于阿司匹林，甚至超过了镇痛新。
氟比洛芬酯，其化学名称为：(±)2-(2-氟4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯
其结构式为：
氟比洛芬酯
分子式：C19H19FＯ4
分子量：330.36
氟比洛芬酯不溶于水，需制成适合静脉注射的液体乳剂。氟比洛芬酯脂肪乳注射液(商品名凯纷)是依据药物传递系统概念研究开发的以脂肪乳为药物载体，包封氟比洛芬酯的制剂，其注射液时刺激性小，止痛作用起效快。氟比洛芬酯脂微球注射液的优点主要有以下几方面：1)靶向性，使包裹的药物在病灶部位聚集增强药效；2)控制包裹药物的释放，使药效持续时间延长；3)易于跨膜转运，促进药物的吸收，进一步缩短起效时间；4)可静脉注射，避免了口服对消化道黏膜的损伤。
氟比洛芬酯易水解成氟比洛芬(A)和1-羟乙基乙酸酯(B)，1-羟乙基乙酸酯进一步降解成乙酸(C)和甲醛(D)，其中氟比洛芬是活性代谢物，而杂质C和D则是引起安全性隐患的杂质，需要严格控制。
专利201010264507X中公开了氟比洛芬的含量分别为0.30和0.52mg／ml(氟比洛芬酯标示量为10mg／ml)，降解生成氟比洛芬的含量越高，降解生成杂质C和D的量也越高，越存在安全性隐患。
因此需要制备一种稳定的氟比洛芬酯药物组合物，以减少杂质C和D的产生。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷，提供一种稳定的氟比洛芬酯药物组合物。
本发明的技术方案如下：
一种氟比洛芬酯药物组合物，含有氟比洛芬酯和氟比洛芬，其特征在于氟比洛芬占氟比洛酚酯的重量百分比为0.8～2.0％，优选为1.2～1.6％，最优选为1.3～1.5％。
本发明还包括氟比洛芬酯药物组合物的乳剂，其特征在于，含有氟比洛芬酯药物组合物，乳化剂，油。所述的氟比洛芬酯药物组合物的重量体积百分比为0.5～2％，油重量体积百分比5～30％，乳化剂重量体积百分比0.6～3％。所述的油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。所述的乳化剂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、精制蛋黄卵磷脂、甘油磷脂、氢化卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化甘油磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺或其组合，优选蛋黄卵磷脂、精制蛋黄卵磷脂。
所述的乳剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)油相的制备：分别向油中加入乳化剂，氟比洛芬酯药物组合物，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)初乳的制备：将步骤(1)油相加入水中，高速剪切分散，形成初乳；
(3)高压匀化：调节步骤(2)初乳的pH，高压匀化，得精乳，即得。
所述的氟比洛芬酯药物组合物的乳剂还含有等渗调节剂，所述的等渗调节剂选自甘油，甘露醇，葡萄糖，氯化钠或其组合。
所述的乳剂的制备方法，其中，包括以下步骤：
(1)油相的制备：分别向油中加入乳化剂，氟比洛芬酯药物组合物，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)初乳的制备：将步骤(1)油相加入含有等渗调节剂的水中，高速剪切分散，形成初乳；
(3)高压匀化：调节步骤(2)初乳的pH，高压匀化，得精乳；
(4)灌封，灭菌，即得。
本发明所制备的氟比洛芬酯和氟比洛芬组合物，氟比洛芬含量占氟比洛芬酯重量百分比0.8％以上时，具有更高的稳定性，可以降低氟比洛芬酯的进一步水解，相当于显著减少了杂质C和D的生成，降低了安全性隐患。
同时，意外的发现，氟比洛芬的含量为1.7％时，容易导致不溶性微粒的显著增加。
具体实施例
实施例1
选取氟比洛芬酯原料和一定量的氟比洛芬，溶于乙醇，然后旋蒸除去乙醇，所得混合物置于温度60℃，相对湿度92.5％条件下放置10天，测定氟比洛芬的含量(占氟比洛芬酯重量百分比，％)。
色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水-冰醋酸(1200：800：3)为流动相；柱温40℃；检测波长254nm。
根据氟比洛芬酯的降解反应式，降解生成一分子的氟比洛芬的同时，生成一分子的杂质C和D，因此，根据氟比洛芬增加的量及各自的分子量，可以计算出杂质C和D增加的量。
杂质C和D的增加量
氟比洛芬增加量／氟比洛芬分子量＝杂质C的增加量／杂质C的分子量
氟比洛芬增加量／氟比洛芬分子量＝杂质D的增加量／杂质D的分子量
实施例2
上述处方按以下工艺制备乳剂：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至70℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至70℃，分别加入蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱含量80％以上)溶解，加入氟比洛芬酯药物组合物，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度70℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)pH值调节：将步骤(3)初乳快速降温至30℃以下，用磷酸氢二钠柠檬酸缓冲液(磷酸氢二钠与柠檬酸摩尔比4：1)调节pH值4.5～6.5；
(5)高压匀化：将步骤(4)初乳经微射流仪高压匀化3次，压力800～1200bar，温度控制30℃以下；
(6)过滤：将步骤(5)制得乳剂经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封，即得氟比洛芬酯注射液；
(7)122±1℃灭菌8分钟。
实施例3
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至70℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油和中链油加热至70℃，分别加入蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱含量80％以上)溶解，加入氟比洛芬酯药物组合物，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度70℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)pH值调节：将步骤(3)初乳快速降温至30℃以下，用磷酸氢二钠柠檬酸缓冲液(磷酸氢二钠与柠檬酸摩尔比4：1)调节pH值4.5～6.5；
(5)高压匀化：将步骤(4)初乳经微射流仪高压匀化3次，压力800～1200bar，温度控制30℃以下；
(6)过滤：将步骤(5)制得乳剂经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封，即得氟比洛芬酯注射液；
(7)122±1℃灭菌8分钟。
实施例4
测定实施例2和3中所制备脂肪乳中氟比洛芬的含量。
色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水-冰醋酸(1200：800：3)为流动相；柱温40℃；检测波长254nm。
根据氟比洛芬酯的降解反应式，降解生成一分子的氟比洛芬的同时，生成一分子的杂质C和D，因此，根据氟比洛芬增加的量，可以计算出杂质C和D增加的量。
杂质C和D的增加量
氟比洛芬增加量／氟比洛芬分子量＝杂质C的增加量／杂质C的分子量
氟比洛芬增加量／氟比洛芬分子量＝杂质D的增加量／杂质D的分子量
实施例5不溶性微粒测定
取本品，采用显微镜法依法检查(中国药典2010年版二部附录IX C)，结果如下表。

Claims (9)

1.一种氟比洛芬酯药物组合物的乳剂，其特征在于，含有氟比洛芬酯药物组合物，乳化剂，油，所述氟比洛芬酯药物组合物中氟比洛芬占氟比洛芬酯的重量百分比为0.8～2.0％。
2.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯药物组合物的乳剂，其特征在于，氟比洛芬占氟比洛芬酯的重量百分比为1.2～1.6％。
3.根据权利要求2所述的氟比洛芬酯药物组合物的乳剂，其特征在于，氟比洛芬占氟比洛芬酯的重量百分比为1.3～1.5％。
4.根据权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述的氟比洛芬酯药物组合物的重量体积百分比为0.5～2％，油重量体积百分比5～30％，乳化剂重量体积百分比0.6～3％。
5.根据权利要求4所述的乳剂，其特征在于，所述的油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。
6.根据权利要求4所述的乳剂，所述的乳化剂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、甘油磷脂、氢化卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化甘油磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺或其组合。
7.根据权利要求4所述的乳剂，其特征在于，还含有等渗调节剂，所述的等渗调节剂选自甘油，甘露醇，葡萄糖，氯化钠或其组合。
8.一种权利要求1至6任一所述的乳剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)油相的制备：分别向油中加入乳化剂，氟比洛芬酯药物组合物，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)初乳的制备：将步骤(1)油相加入水中，高速剪切分散，形成初乳；
(3)高压匀化：调节步骤(2)初乳的pH，高压匀化，得精乳，即得。
9.根据权利要求7所述的乳剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)油相的制备：分别向油中加入乳化剂，氟比洛芬酯药物组合物，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)初乳的制备：将步骤(1)油相加入含有等渗调节剂的水中，高速剪切分散，形成初乳；
(3)高压匀化：调节步骤(2)初乳的pH，高压匀化，得精乳；
(4)灌封，灭菌，即得。
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