WO2013117022A1 - 2，2'，6，6'-四异丙基-4，4'-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法 - Google Patents

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diphenol
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陈涛
郭树攀
胡慧静
安龙
王惟娇
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Definitions

  • the invention relates to a 2,2',6,6'-tetraisopropyl-4,4'-diphenylphenol microsphere preparation and a preparation method thereof, and belongs to the field of pharmaceutical preparations.
  • diphenol 2,2',6,6,-tetraisopropyl-4,4'-diphenol
  • diphenol 2,2',6,6,-tetraisopropyl-4,4'-diphenol
  • diphenol is a highly fat-soluble compound and is hardly soluble in water. It has been studied to use cyclodextrin, tween80, V c DMS0 and other surfactants to help dissolve or solubilize, it is difficult to achieve the desired effect, which affects its efficacy and limits its clinical application.
  • the invention adopts the lipid microsphere as the diphenyl phenol delivery system, not only solves the disadvantage that the diphenyl phenol is hardly soluble in water, but also allows the drug to selectively accumulate in the lesion site, and the therapeutic drug is transported to the target area to the maximum extent. The therapeutic effect is improved by making the concentration of the therapeutic drug in the target area several times or even hundreds of times higher than that of the conventional preparation.
  • the invention provides a biphenolic phenolic microsphere preparation and a preparation method thereof.
  • the invention is particularly suitable for adding the 0.5 ⁇ 1% antioxidant to the oxidative property of the dihydric phenol, especially the oxidation resistance is very strong and soluble in the oil phase.
  • Vitamin E to ensure the stability of the drug in the preparation; the invention only uses phospholipid emulsifier, the amount of which only accounts for 1 to 1.5%, does not contain a co-solvent, avoids hemolysis and thrombotic inflammatory substances;
  • the emulsifier used is derived from the egg yolk lecithin of the animal embryo yolk, which is more beneficial to the body to absorb and safer. Summary of the invention
  • the technical solution of the present invention provides a 2,2',6,6'-tetraisopropyl-4,4'-diphenylphenol microsphere preparation, and also provides a preparation method of the lipid microsphere preparation.
  • the lipid microsphere preparation of the invention comprises the active ingredient 2,2',6,6'-tetraisopropyl-4,4'-diphenol (hereinafter referred to as diphenol), an oil for injection, an emulsifier, It is processed with water for injection. Specifically: diphenyl phenol 0.1 to 3%, injectable oil is 10 to 30%, emulsifier is 1 to 1.5%, antioxidant is 0.5 to 1%, additive is 0 to 5%, and the rest is water for injection. The unit is weight percentage.
  • the oil for injection is one or more of soybean oil, medium chain oil, sea buckthorn oil and tea oil; wherein the emulsifier is soybean lecithin, hydrogenated lecithin, synthetic phospholipid, egg yolk lecithin One or several of them;
  • the antioxidant is one or more of vitamin E, ascorbic acid and sodium hydrogen sulfite; wherein the additive is one or more of a pH adjuster, an isotonic regulator, or a complexing agent.
  • the pH adjusting agent is hydrochloric acid or sodium hydroxide, the isotonicity adjusting agent is glycerin, and the complexing agent is EDTA, and the content is 0.01 ⁇ 1%, 0.1% by weight of the composition of the injection. ⁇ 2.5%, 0.01 ⁇ 1%;
  • the lipid microsphere preparation of the present invention contains the following components - 1000 mg of diphenol, 100 g of soybean oil, 1.2 g of egg yolk lecithin for injection, vitamin E lg, 2.5 g of glycerin, EDTA per 100 ml of the lipid microsphere preparation. 0.5g, the rest is water for injection.
  • Another object of the present invention is to provide a process for preparing a diphenolic phenolic microsphere formulation.
  • the preparation method of the present invention comprises the following steps:
  • the prepared colostrum is homogenized by a high-pressure homogenizer, filtered through a microporous membrane, filled with nitrogen, potted, and autoclaved at 115 °C.
  • the manner of addition is also different.
  • An oil soluble antioxidant is added to the oil phase and a water soluble antioxidant is added to the aqueous phase.
  • the preparation method of the diphenol phenol microsphere preparation comprises the following steps:
  • the preparation method of the diphenol phenol microsphere preparation comprises the following steps:
  • the preparation of the present invention is a lipid microsphere preparation for intravenous injection.
  • the lipid microspheres of the present invention have a particle size distribution ranging from 100 nm to 800 nm and an average particle diameter of from 150 nm to 300 nm.
  • the diphenol is encapsulated in the lipid microspheres, which greatly improves its solubility in water, increases the drug loading amount, and also increases the stability of the preparation.
  • lipid microspheres as a novel drug-loaded drug, are non-toxic and immunogenic, reduce drug irritation, and reduce the side effects of drugs.
  • the invention improves the stability of the injection, prolongs the shelf life of the medicine, improves the solubility of the medicine, and ensures the safety of the medicine.
  • the preparation process of the present invention is simple and feasible, saves time and cost, and is suitable for mass production.
  • the formulation and preparation method of the preparation of the present invention have been scientifically screened and demonstrated.
  • the preparation of the present invention is a preparation involving combating seizures
  • the preparation of the invention has a great improvement in anti-seizure effect compared to CMCNa-diphenol; the invention changes the mode of administration from oral to intravenous, improves drug absorption, and improves the therapeutic effect of the drug;
  • the specific experimental results of the formulation against seizures are in the experimental examples.
  • the first part of the lipid microsphere preparation prepared by different concentrations of diphenol
  • Example 1 1 ⁇ linked phenolic lipid microsphere preparation
  • Example 2 0.1% diphenyl phenol lipid microsphere preparation
  • the prepared colostrum is homogenized 5 to 8 times under the pressure of 800 to 900 bar, and the microporous membrane is filtered, filled with nitrogen, potted, and autoclaved at 115 ° C to obtain a final product.
  • Soybean oil for injection 200 Soybean oil for injection 200
  • Example 5 10% medium chain oil lipid microsphere preparation
  • the prepared colostrum is homogenized 5 to 8 times under the pressure of 800 to 900 bar, and the microporous membrane is filtered, filled with nitrogen, potted, and autoclaved at 115 ° C to obtain a final product.
  • Example 8 Lipid microsphere preparation of 1% egg yolk lecithin
  • the prepared colostrum is homogenized 5 to 8 times under the pressure of 800 to 900 bar, and the microporous membrane is filtered, filled with nitrogen, potted, and autoclaved at 115 ° C to obtain a final product.
  • the prepared colostrum is homogenized 5 to 8 times under the pressure of 800 to 900 bar, and the microporous membrane is filtered, filled with nitrogen, potted, and autoclaved at 115 ° C to obtain a final product.
  • Example 11 Lipid microsphere preparation of 1.2% synthetic phospholipid
  • the prepared colostrum is homogenized 5 to 8 times under the pressure of 800 to 900 bar, and the microporous membrane is filtered, filled with nitrogen, potted, and autoclaved at 115 ° C to obtain a final product.
  • the prepared colostrum is homogenized 5 to 8 times under the pressure of 800 to 900 bar, and the microporous membrane is filtered, filled with nitrogen, potted, and autoclaved at 115 ° C to obtain a final product.
  • Example 13 Lipid microsphere preparation of 1% ascorbic acid
  • the prepared colostrum is homogenized 5 to 8 times under the pressure of 800 to 900 bar, and the microporous membrane is filtered, filled with nitrogen, potted, and autoclaved at 115 ° C to obtain a final product.
  • Example 14 Lipid microsphere preparation of 1% sodium hydrogen sulfite
  • the prepared colostrum is homogenized 5 to 8 times under the pressure of 800 to 900 bar, and the microporous membrane is filtered, filled with nitrogen, potted, and autoclaved at 115 ° C to obtain a final product.
  • Example 15 Lipid microsphere preparation containing 1.5% glycerol and 0.3% EDTA
  • the prepared colostrum is homogenized 5 to 8 times under the pressure of 800 to 900 bar, and the microporous membrane is filtered, filled with nitrogen, potted, and autoclaved at 115 ° C to obtain a final product.
  • Example 16 Lipid microsphere preparation containing 2% glycerol and 1% EDTA
  • soybean oil, medium chain oil, sea buckthorn oil and tea oil were used to prepare the lipid microspheres of diphenol.
  • the appearance of the final milk was good, and there was no delamination and oil bleaching.
  • the lipid microsphere injection was diluted 1 ml, and the particle size was measured by a laser dynamic light scattering instrument of Marvlen, USA.
  • the results show that the above injection oil has a micro-particle size, 70% of the particle size is less than 500 nm, and 100% of the particle size is less than 1 ⁇ m, which is in line with the relevant requirements for the intravenous microsphere preparation for intravenous injection.
  • soybean oil and medium chain oil are the best, 90% of the particle size is less than 500nm, and 100% of the particle size is less than 1 ⁇ .
  • egg yolk lecithin, soy lecithin and hydrogenated lecithin were used as lipid microsphere preparations for preparing diphenol.
  • the appearance of the final milk was good, and there was no delamination and oil bleaching.
  • the injection was 1 ml, diluted 1000 times, and the particle size was measured by a laser dynamic light scattering instrument of Marvlen, USA.
  • the results show that the above injection oil has a micro-particle size, 70% of the particle size is less than 500 nm, and 100% of the particle size is less than 1 ⁇ m, which is in line with the relevant requirements for intravenous microsphere preparations for intravenous injection.
  • glycerol was used as an isotonic regulator to ensure that the lipid microsphere preparation was isotonic in the human body, and the osmotic pressure of each terminal milk was determined by an osmometer (freezing point drop method) to be 300 ⁇ 400 m0sm/L, which is in line with the lipid microspheres for intravenous injection. Relevant requirements for the preparation.
  • the antioxidant vitamin E was selected to prevent oxidation and lead to unstable properties.
  • the obtained end-milk appearances were well-recognized, and no stratification or oil bleed occurred.
  • the lipid microsphere injection was prepared by lml, diluted 1000 times, and the particle size was measured by a laser dynamic light scattering instrument of Marvlen, USA. The results show that the above injection oil has a micro-particle size, 70% of the particle size is less than 500 nm, and 100% of the particle size is less than 1 ⁇ m, which is in line with the relevant requirements for intravenous microsphere preparations for intravenous injection.
  • the common ion complexing agent EDTA was used in the preparation of lipid microspheres to reduce the concentration of free cations in the microspheres and help to improve the stability of the lipid microsphere preparation.
  • the appearance of the obtained final milk was good, and there was no delamination and oil leaching.
  • the prepared lipid microsphere preparations were respectively taken in 1 ml, diluted 1000 times, and used in the United States marvlen. The company's laser dynamic light scattering instrument detects particle size.
  • the biphenyl phenolic microsphere preparation prepared by some embodiments of the present invention was placed at 4 ° C for 6 months, at a high temperature of 45 ° C for 6 months, and at room temperature for 12 months, and the appearance, pH and encapsulation efficiency of the sample were examined. , to investigate the stability of this product, the results are shown in Table 1.
  • Table 1 Stability of the biphenyl phenolic microsphere preparation prepared by the present invention. Appearance pH encapsulation ratio (%) between 4 ° C 25 ° C 45 ° C 4 ° C 25 ° C 45 ° C 4 ° C 25 °C 45 °C
  • the lipid microspheres prepared by the present invention have good stability. After being placed at a low temperature of 4 ° C for 6 months, at a high temperature of 45 ° C for 6 months, and at a room temperature of 25 ° C for 12 months, the appearance and encapsulation efficiency of the sample did not change significantly, and the pH decreased to some extent, but did not affect. Formulation stability. In the above experiments, only some of the embodiments of the present invention are listed, and other embodiments of the present invention have the same or similar advantages as described above.
  • the lipid microsphere preparation prepared by the invention has good stability and can meet the requirements of the stability of the preparation in the national new drug research technical guiding principle.
  • the content of dihydric phenol is determined by high performance liquid chromatography.
  • Test Example 3 Determination of encapsulation efficiency of the drug lipid microsphere preparation of the present invention
  • the encapsulation efficiency of the venous lipid microsphere preparation prepared by the present invention was more than 98%.
  • the lipid microsphere preparation prepared by the method of the present invention is inspected according to the sterility test method (Appendix of Chinese Pharmacopoeia 2010 edition), and the lipid microsphere preparation prepared by the method of the present invention is sterilized and tested.
  • Test Example 5 Heat source inspection of the drug of the present invention
  • the lipid microsphere preparation was prepared by the method of the present invention, and the pyrogen preparation prepared by the method of the present invention was inspected according to the pyrogen inspection method (Chinese Pharmacopoeia 2010 edition appendix).
  • the guinea pigs were randomly divided into 3 groups according to body weight, 8 rats in each group, 1, 2 groups of guinea pigs once a day, three times of intraperitoneal injection of diphenol injection lipid microsphere preparation 0.5ml / sensitization, 1, 2The two groups were injected with 1.0ml/dose of diphenol injection for the first time after the first intraperitoneal injection. The third group of guinea pigs was given once a day, and the intraperitoneal injection was 20%. Eggs at night 0.5ml / sensitization, Fourteen days after the injection, the egg white was injected intravenously with 1.0 ml/only, and all three groups were observed for symptoms of allergic reaction within 15 minutes after the challenge.
  • the bisphenolic microsphere preparation was injected once daily into the rabbit ear vein. For five consecutive days, no edema and erythema occurred in the injection site of the two rabbit ears. Histopathological observation showed that the rabbit epidermis was normal. There is no inflammatory cell exudation and no bleeding in the subepithelial layer and the reticulum layer, and there is no thrombus formation in the blood vessels. The attachment structure is normal.
  • the bisphenol phenolic microsphere preparation is not irritating to the rabbit ear vein.
  • the animal model validation test for the efficacy of epilepsy of the lipid microsphere preparation prepared in the above examples was carried out. The experiment was divided into model group, control group (CMC-Na-diphenol group), drug group 1, drug group 2, and There were five groups in the drug group 3, and each group had 20 Kunming mice.
  • Experimental Example 1 Pharmacodynamics experiments of different concentrations of diphenolic phenolic microspheres against PTZ-induced epilepsy mice were divided into 5 groups. The administration mode, type of administration and dosage were as follows, PTZ (1 hour after administration) 75mg/kg) was injected by intraperitoneal injection. The results are as follows:
  • Oral administration 100 0 0 0 2 18 0 10% (n 20) phenol administration group diphenol phenolic micro
  • Intravenous 20 15 3 2 0 0 0 100% 3 (n 20) Ball attack level according to Racine standard epileptic model animal into fi «H0 level non-responding I level rhythmic mouth or facial twitching level nod or through tail m-level single Limb twitching class IV multi-limb twitching or tonic V-class general tonic-line attack)
  • Vein blank lipid microspheres equal volume 0 0 0 0 0 0 0 0%
  • Oral administration 100 0 0 0 0 4 4 40% (n 20) phenol administration group diphenol phenol lipid micro
  • MES Electric shock episode
  • inventive example 1 was selected as the experimental drug, and the formulations prepared by the other formulations of the present invention all had the same or similar effects as those of the first embodiment.
  • the allergic, hemolytic and stimulating experiments were carried out on the lipid microsphere preparation prepared by the method of the present invention.
  • the experimental results show that the lipid microsphere preparation prepared by the invention has strong stability, no allergic, hemolytic and stimulating property. , in line with the relevant requirements of clinical medication.

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Abstract

一种2，2'，6，6'-四异丙基-4，4'-二联苯酚（以下简称二联苯酚）脂微球制剂，该制剂以二联苯酚为活性成分，使用药学上常用的注射用油、乳化剂、附加剂、注射用水制备而成脂微球制剂。

Description

2，2，，6，6，-四异丙基 -4，4，-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法 技术领域
本发明涉及 2,2',6,6'-四异丙基 -4,4'-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法， 属 于药物制剂领域。
背景技术
2,2' ,6,6， -四异丙基 -4,4' -二联苯酚（以下简称二联苯酚）是本公司新开发 的一种能够对抗癲痫发作的化合物（中国专利 CN101804043 A二联苯酚及其衍 生物在治疗癲痫药物中的应用）， 其能够治疗全身性强直痉挛发作（大发作）、 失 神发作 （小发作）、 单纯部分性发作、 复杂部分性发作 （精神运动性发作） 和植 物神经性发作 （间性发作） 等多种癲痫症状。 实验研究表明， 二联苯酚对 GABA 受体具有很强的亲和力， 并且具有 GABA激动作用， 还能拮抗 NMDA受体， 调节 Ca2+通道的 Ca2+内流， 还对海人藻酸 （kainic acid) 引起的兴奋性毒性具有保 护作用。研究还证实二联苯酚的抗氧化作用明显强于丙泊酚， 具有较强的脑保护 作用。尤其重要的是二联苯酚并不会导致患者意识丧失， 因此对治疗各种不同类 型的癲痫患者具有重要的临床应用价值。
但是二联苯酚为脂溶性极强的化合物， 难溶于水。 曾有研究使用环糊精、 tween80, Vc DMS0等表面活性剂助溶或增溶， 均很难达到理想效果， 从而影响 其发挥药效， 限制其临床应用。本发明以脂微球作为二联苯酚递药体系， 不仅解 决了二联苯酚难溶于水的缺点，还可以使药物选择性地在病变部位聚积，将治疗 药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍甚至数 百倍， 提高了治疗效果。 同时药物在正常组织分布量极少， 药物的毒副作用和不 良反应明显减轻， 达到高效低毒的效果。 目前， 国内外有关二联苯酚脂微球制剂 报道尚未见到。 因此， 如何针对二联苯酚的特殊理化性质设计合理制剂配方， 以 制备出安全、 稳定、 有效的二联苯酚脂微球制剂是本发明需要解决的问题。
本发明提供一种二联苯酚脂微球制剂及其制备方法，本发明针对二联苯酚易 氧化的性质特别加入 0.5~1%的抗氧化剂， 尤其是抗氧化能力极强易溶于油相的 维生素 E， 保证药物在制剂中的稳定性； 本发明仅采用磷脂类乳化剂， 其用量只 占到 1~1.5%， 不含助溶剂， 避免产生溶血现象及血栓炎性物质； 另外本发明采 用的乳化剂来源于动物胚胎蛋黄的蛋黄卵磷脂， 更有利于人体吸收， 更安全。 发明内容
本发明的技术方案提供了一种 2,2' ,6,6' -四异丙基 -4,4' -二联苯酚脂微球 制剂， 同时还提供了该脂微球制剂的制备方法。
本发明所述的脂微球制剂由活性成分 2,2' ,6,6' -四异丙基 -4,4' -二联苯酚 (以下简称二联苯酚）， 注射用油， 乳化剂， 和注射用水加工而成。 具体为： 二 联苯酚 0.1〜3%、 注射用油为 10〜30%、 乳化剂 1〜1.5%， 抗氧化剂 0.5〜1%， 附加剂 0〜5%， 其余为注射用水。 其中单位为重量百分比。
其中所述二联苯酚的化学结构式分别为：
Figure imgf000003_0001
其中所述的注射用油为大豆油、 中链油、 沙棘油、 茶油中得一种或几种； 其中所述的乳化剂为大豆卵磷脂、氢化卵磷脂、人工合成磷脂、 蛋黄卵磷脂 中的一种或几种；
其中所述的抗氧化剂为维生素E、 抗坏血酸、 亚硫酸氢钠中的一种或几种； 其中所述的附加剂为 pH调节剂、 等渗调节剂、 或络合剂中的一种或几种； 所述的 pH调节剂为盐酸或氢氧化钠， 所述的等渗调节剂为甘油， 所述的络合剂 为 EDTA，按注射剂组成重量百分比计，含量分别为 0.01〜1%， 0.1〜2.5%， 0.01〜 1%；
优选的， 本发明所述脂微球制剂， 含有以下成分- 每 100ml脂微球制剂中含二联苯酚 1000mg、大豆油 10g、注射用蛋黄卵磷脂 1.2g， 维生素 E lg， 甘油 2.5g， EDTA 0.5g, 其余为注射用水。
其他优选的， 本发明所述的脂微球制剂配方组成在实施例中；
本发明的另一个目的在于提供二联苯酚脂微球制剂的制备方法。
本发明所述的制备方法， 包括以下步骤：
( 1 )在 70°C水浴及氮气保护下， 用注射用油将乳化剂完全溶解， 加入抗氧 化剂搅拌溶解， 然后加入二联苯酚， 加热搅拌使其溶解， 得油相；
(2) 将等渗调节剂、 络合剂溶解于注射用水中， 得水相；
( 3 ) 将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 5min,得到初乳；
(4) 将制备好的初乳， 用高压均质机进行均质， 微孔滤膜过滤， 充氮， 灌 封， 115 °C高压灭菌， 即可。
本发明中， 由于抗氧化剂的水溶性不同， 所以加入的方式也不同。油溶性抗 氧化剂加入油相中， 水溶性抗氧化剂加入水相中。
具体地， 所述二联苯酚脂微球制剂的制备方法， 包括如下步骤：
( 1 ) 称取各原料： 二联苯酚 lg〜30g、 注射用油 100ml〜300ml、 甘油 25g 乳化剂 10g〜15g、 抗氧化剂 5g〜10g、 其余为注射用水。
(2)在 70°C水浴及氮气保护下， 将配方量的乳化剂和抗氧化剂（维生素 E) 加入注射用油中，待其溶解完全后再加入二联苯酚，加热搅拌使其溶解，得油相；
( 3 ) 将配方量的甘油和络合剂溶解于注射用水中， 搅拌均勾得水相；
(4)将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 （10000r,5min) , 得到初乳,用氢氧化钠调节 pH至 8.0左右。
( 5 )将制备好的初乳， 在 800〜900bar的压力下均质 5〜8次， 微孔滤膜过 滤， 充氮， 灌封， 115 °C高压灭菌， 制得终产品 （1000ml)。
具体地， 所述二联苯酚脂微球制剂的制备方法， 包括如下步骤：
( 1 ) 称取各原料： 二联苯酚 lg〜30g、 注射用油 100ml〜300ml、 甘油 25g 乳化剂 10g〜15g、 抗氧化剂 5g〜10g、 其余为注射用水。
(2)在 70°C水浴及氮气保护下， 将配方量的乳化剂加入注射用油中， 待其 溶解完全后再加入二联苯酚， 加热搅拌使其溶解， 得油相；
( 3 ) 将配方量的甘油、 抗氧化剂 （抗坏血酸或亚硫酸氢钠） 和络合剂溶解 于注射用水中， 搅拌均勾得水相；
(4)将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 （10000r,5min) , 得到初乳,用氢氧化钠调节 pH至 8.0左右。
( 5 )将制备好的初乳， 在 800〜900bar的压力下均质 5〜8次， 微孔滤膜过 滤， 充氮， 灌封， 115 °C高压灭菌， 制得终产品 （1000ml)。
本发明其他优选的制备方法在实施例中。 本发明所述的制剂为静脉注射用脂微球制剂。
本发明所述的脂微球的粒径分布范围在 100nm〜800nm,平均粒径为 150nm〜 300nm。
本发明所述制剂中， 二联苯酚被包裹在脂微球中， 大大提高了其在水中的溶 解性， 增加了载药量， 同时也增加了制剂的稳定性。 另外， 脂微球作为新型载药 体， 无毒性和免疫原性， 减少了药物剌激， 很好地减低了药物的毒副作用。
本发明提高了注射剂的稳定性，延长了药品的保质期，改进了药物的溶解性， 保证了药品的安全。 而且， 本发明的制备工艺简单可行， 节省了时间和成本， 适 合大规模生产。此外， 本发明所述制剂， 其配方组成和制备方法经过了科学的筛 选和论证。
本发明所述的制剂为涉及对抗癲痫发作的制剂；
本发明所述的制剂对抗癲痫发作的药效较 CMCNa-二联苯酚有很大的提高； 本发明将给药方式由口服改为静脉，改善了药物吸收，提高了药物治疗效果; 本发明所述制剂对抗癲痫发作的的具体实验结果在实验例中。
显然， 根据本发明的上述内容， 按照本领域的普通技术知识和惯用手段， 在 不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换 或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详 细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本 发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实 式
以下实施例是对本发明的进一步说明， 但绝不是对本发明范围的限制。 下面 参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不 限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述 可以对本发明进行等同替换、组合、 改良或修饰， 但这些都将包括在本发明的范 围内。
第一部分不同二联苯酚浓度制备的脂微球制剂
实施例 1 1 ϋ联苯酚脂微球制剂
药物及其辅料 用量 ( g) 二联苯酚 10.0 注射用大豆油 100
蛋黄卵磷脂 12
维生素 E 10
甘油 25
EDTA 5
注射用水 定容至 1000ml 制备工艺
(1) 在 70°C水浴及氮气保护下， 用 lOOg注射用油将 12g蛋黄卵磷脂完全 溶解， 加入 10g 二联苯酚和 10g维生素 E， 通入氮气保护， 加热搅拌使其溶解， 得油相；
(2) 将 25g甘油和 5gEDTA溶解于注射用水中， 搅拌均勾得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 （10000r,5min) , 得到初乳,用氢氧化钠调节 pH至 8.0左右。
(4)将制备好的初乳， 在 800~ 900bar的压力下均质 5〜8次， 微孔滤膜过 滤， 充氮， 灌封， 115°C高压灭菌， 制得终产品 t
实例 2 0.1%二联苯酚脂微球制剂
药物及其辅料 用量 (g)
二联苯酚 1.0
注射用沙棘油 100
氢化卵磷脂 12
抗坏血酸 10
甘油 25
EDTA 5
注射用水 定容至 1000ml 制备工艺
(1) 在 70°C水浴及氮气保护下， 用 100g注射用油将 12g氢化卵磷脂完全 溶解， 加入 lg二联苯酚， 通入氮气保护， 加热搅拌使其溶解， 得油相；
(2) 将 25g甘油、 10g抗坏血酸和 5g EDTA溶解于注射用水中， 搅拌均勾 得水相；
( 3 )将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 （10000r,5min) , 得到初乳,用氢氧化钠调节 pH至 8.0左右。
(4)将制备好的初乳， 在 800〜900bar的压力下均质 5〜8次， 微孔滤膜过 滤， 充氮， 灌封， 115 °C高压灭菌， 制得终产品。
实例 3 3%二联苯酚脂微球制剂
药物及其辅料 用量 ( g)
二联苯酚 30
注射用中链油 100
大豆卵磷脂 12
亚硫酸氢钠 10
甘油 25
EDTA 5 注射用水 定容至 1000ml 制备工艺
( 1 ) 在 70°C水浴及氮气保护下， 用 100 g注射用油将 12g大豆卵磷脂完全 溶解， 加入 30g二联苯酚， 通入氮气保护， 加热搅拌使其溶解， 得油相；
(2) 将 25g甘油、 10g亚硫酸氢钠和 5g EDTA溶解于注射用水中， 搅拌均 勾得水相；
( 3 )将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 （10000r,5min) , 得到初乳,用氢氧化钠调节 pH至 8.0左右。
(4)将制备好的初乳， 在 800〜900bar的压力下均质 5〜8次， 微孔滤膜过 滤， 充氮， 灌封， 115 °C高压灭菌， 制得终产！ P 第二部分不同注射用油种类和含 备的脂微球制剂
实施例 4 20%大豆油的脂微球制剂
药物及其辅料 用量 ( g)
二联苯酚 10. 0
注射用大豆油 200
蛋黄卵磷脂 12 维生素 E 10 甘油 25
EDTA 5 注射用水 定容至 1000ml 制备工艺
(1) 在 70°C水浴及氮气保护下， 用 200g注射用油将 12g蛋黄卵磷脂完全 溶解， 加入 10g 二联苯酚和 10g维生素 E， 通入氮气保护， 加热搅拌使其溶解， 得油相；
(2) 将 25g甘油和 5gEDTA溶解于注射用水中， 搅拌均勾得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 （10000r,5min) , 得到初乳,用氢氧化钠调节 pH至 8.0左右。
(4)将制备好的初乳， 在 800〜900bar的压力下均质 5〜8次， 微孔滤膜过 滤， 充氮， 灌封， 115°C高压灭菌， 制得终产品 t
实施例 5 10%中链油的脂微球制剂
药物及其辅料 用量 (g)
二联苯酚 10.0
注射用中链油 100
蛋黄卵磷脂 12
维生素 E 10
甘油 25
EDTA 5 注射用水 定容至 1000ml 制备工艺
(1) 在 70°C水浴及氮气保护下， 用 100g注射用油将 12g蛋黄卵磷脂完全 溶解， 加入 10g 二联苯酚和 10g维生素 E， 通入氮气保护， 加热搅拌使其溶解， 得油相；
(2) 将 25g甘油和 5gEDTA溶解于注射用水中， 搅拌均勾得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 （10000r,5min) , 得到初乳,用氢氧化钠调节 pH至 8.0左右。 (4)将制备好的初乳， 在 800〜900bar的压力下均质 5〜8次， 微孔滤膜过 滤， 充氮， 灌封， 115°C高压灭菌， 制得终产品 t
实施例 6 30%沙棘油的脂微球制剂
药物及其辅料 用量 (g)
二联苯酚 10.0
注射用沙棘油 300
蛋黄卵磷脂 12
维生素 E 10
甘油 25
EDTA 5 注射用水 定容至 1000ml 制备工艺
(1) 在 70°C水浴及氮气保护下， 用 300g注射用油将 12g蛋黄卵磷脂完全 溶解， 加入 10g 二联苯酚和 10g维生素 E， 通入氮气保护， 加热搅拌使其溶解， 得油相；
(2) 将 25g甘油和 5gEDTA溶解于注射用水中， 搅拌均勾得水相；
(3)将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 （10000r,5min) , 得到初乳,用氢氧化钠调节 pH至 8.0左右。
(4)将制备好的初乳， 在 800〜900bar的压力下均质 5〜8次， 微孔滤膜过 滤， 充氮， 灌封， 115°C高压灭菌， 制得终产品 t
实施例 7 10%茶油的脂微球制剂
药物及其辅料 用量 (g)
二联苯酚 10.0
注射用茶油 100
蛋黄卵磷脂 12
维生素 E 10
甘油 25
EDTA 5 注射用水 定容至 1000ml 制备工艺
( 1 ) 在 70°C水浴及氮气保护下， 用 100g注射用油将 12g蛋黄卵磷脂完全 溶解， 加入 10g 二联苯酚和 10g维生素 E， 通入氮气保护， 加热搅拌使其溶解， 得油相；
(2) 将 25g甘油和 5gEDTA溶解于注射用水中， 搅拌均勾得水相；
(3 )将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 （10000r,5min) , 得到初乳,用氢氧化钠调节 pH至 8.0左右。
(4)将制备好的初乳， 在 800〜900bar的压力下均质 5〜8次， 微孔滤膜过 滤， 充氮， 灌封， 115°C高压灭菌， 制得终产品。
第三部分不同乳化剂种类和含量制备的脂微球制剂
实施例 8 1%蛋黄卵磷脂的脂微球制剂
药物及其辅料 用量 ( g)
二联苯酚 10. 0
注射用大豆油 100
蛋黄卵磷脂 10
维生素 E 10
甘油 25
EDTA 5 注射用水 定容至 1000ml 制备工艺
( 1 ) 在 70°C水浴及氮气保护下， 用 100g注射用油将 10g蛋黄卵磷脂完全 溶解， 加入 10g 二联苯酚和 10g维生素 E， 通入氮气保护， 加热搅拌使其溶解， 得油相；
(2) 将 25g甘油和 5gEDTA溶解于注射用水中， 搅拌均勾得水相；
(3 )将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 （10000r,5min) , 得到初乳,用氢氧化钠调节 pH至 8.0左右。
(4)将制备好的初乳， 在 800〜900bar的压力下均质 5〜8次， 微孔滤膜过 滤， 充氮， 灌封， 115°C高压灭菌， 制得终产品。
实施例 9 1.5%大豆卵磷脂的脂微球制剂 药物及其辅料 用量 ( g) 二联苯酚 10. 0
注射用大豆油 300
大豆卵磷脂 15
维生素 E 10
甘油 25
EDTA 5
注射用水 定容至 1000ml 制备工艺
( 1 ) 在 70°C水浴及氮气保护下， 用 lOOg注射用油将 15g大豆卵磷脂完全 溶解， 加入 10g 二联苯酚和 10g维生素 E， 通入氮气保护， 加热搅拌使其溶解， 得油相；
(2) 将 25g甘油和 5gEDTA溶解于注射用水中， 搅拌均勾得水相；
( 3 )将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 （10000r,5min) , 得到初乳,用氢氧化钠调节 pH至 8.0左右。
(4)将制备好的初乳， 在 800〜900bar的压力下均质 5〜8次， 微孔滤膜过 滤， 充氮， 灌封， 115 °C高压灭菌， 制得终产品
实施例 10 1.2%氢化卵磷脂的脂微球制剂
药物及其辅料 用量 ( g)
二联苯酚 10. 0
注射用大豆油 100
氢化卵磷脂 12
维生素 E 10
甘油 25
EDTA 5
注射用水 定容至 1000ml 制备工艺
( 1 ) 在 70°C水浴及氮气保护下， 用 lOOg注射用油将 12g氢化卵磷脂完全 溶解， 加入 10g 二联苯酚和 10g维生素 E， 通入氮气保护， 加热搅拌使其溶解， 得油相；
(2) 将 25g甘油和 5gEDTA溶解于注射用水中， 搅拌均勾得水相；
( 3 )将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 （10000r,5min) , 得到初乳,用氢氧化钠调节 pH至 8.0左右。
(4)将制备好的初乳， 在 800〜900bar的压力下均质 5〜8次， 微孔滤膜过 滤， 充氮， 灌封， 115 °C高压灭菌， 制得终产品。
实施例 11 1.2%人工合成磷脂的脂微球制剂
药物及其辅料 用量 ( g)
二联苯酚 10. 0
注射用大豆油 100
人工合成磷脂 12
维生素 E 10
甘油 25
EDTA 5
注射用水 定容至 1000ml 制备工艺
( 1 ) 在 70°C水浴及氮气保护下， 用 100g注射用油将 12g人工合成磷脂完 全溶解， 加入 10g 二联苯酚和 10g维生素 E， 通入氮气保护， 加热搅拌使其溶 解， 得油相；
(2) 将 25g甘油和 5gEDTA溶解于注射用水中， 搅拌均勾得水相；
( 3 )将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 （10000r,5min) , 得到初乳,用氢氧化钠调节 pH至 8.0左右。
(4)将制备好的初乳， 在 800〜900bar的压力下均质 5〜8次， 微孔滤膜过 滤， 充氮， 灌封， 115 °C高压灭菌， 制得终产品。
第四部分不同抗氧化剂的种类和用量制备的脂微球制剂
实施例 12 0.5%维生素 E的脂微球制剂
药物及其辅料 用量 （g)
二联苯酚 10. 0
注射用大豆油 100 蛋黄卵磷脂 12 维生素 E 5
甘油 25 EDTA 5
注射用水 定容至 1000ml 制备工艺
( 1 ) 在 70°C水浴及氮气保护下， 用 lOOg注射用油将 12g蛋黄卵磷脂完全 溶解， 加入 10g 二联苯酚和 5g维生素 E， 通入氮气保护， 加热搅拌使其溶解， 得油相；
(2) 将 25g甘油和 5gEDTA溶解于注射用水中， 搅拌均勾得水相；
( 3 )将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 （10000r,5min) , 得到初乳,用氢氧化钠调节 pH至 8.0左右。
(4)将制备好的初乳， 在 800〜900bar的压力下均质 5〜8次， 微孔滤膜过 滤， 充氮， 灌封， 115 °C高压灭菌， 制得终产品。
实施例 13 1%抗坏血酸的脂微球制剂
药物及其辅料 用量 ( g)
二联苯酚 10. 0
注射用大豆油 100
蛋黄卵磷脂 12
抗坏血酸 10
甘油 25
EDTA 5
注射用水 定容至 1000ml 制备工艺
( 1 ) 在 70°C水浴及氮气保护下， 用 lOOg注射用油将 12g蛋黄卵磷脂完全 溶解， 加入 10g 二联苯酚， 通入氮气保护， 加热搅拌使其溶解， 得油相；
(2) 将 25g甘油、 5gEDTA和 10g抗坏血酸溶解于注射用水中， 搅拌均勾 得水相；
( 3 )将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 （10000r,5min) , 得到初乳,用氢氧化钠调节 pH至 8.0左右。
(4)将制备好的初乳， 在 800〜900bar的压力下均质 5〜8次， 微孔滤膜过 滤， 充氮， 灌封， 115 °C高压灭菌， 制得终产品。
实施例 14 1%亚硫酸氢钠的脂微球制剂
药物及其辅料 用量 ( g)
二联苯酚 10. 0
注射用大豆油 100
蛋黄卵磷脂 12
亚硫酸氢钠 10
甘油 25
EDTA 5
注射用水 定容至 1000ml 制备工艺
( 1 ) 在 70°C水浴及氮气保护下， 用 100g注射用油将 12g蛋黄卵磷脂完全 溶解， 加入 10g 二联苯酚， 通入氮气保护， 加热搅拌使其溶解， 得油相；
(2) 将 25g甘油、 5gEDTA和 10g亚硫酸氢钠溶解于注射用水中， 搅拌均 勾得水相；
( 3 )将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 （10000r,5min) , 得到初乳,用氢氧化钠调节 pH至 8.0左右。
(4)将制备好的初乳， 在 800〜900bar的压力下均质 5〜8次， 微孔滤膜过 滤， 充氮， 灌封， 115 °C高压灭菌， 制得终产品。
第五部分不同附加剂含量制备的脂微球制剂
实施例 15 含 1.5%甘油和 0.3%EDTA的脂微球制剂
药物及其辅料 用量 ( g)
二联苯酚 10. 0
注射用大豆油 100
蛋黄卵磷脂 12
维生素 E 10
甘油 15 EDTA 3
注射用水 定容至 1000ml 制备工艺
( 1 ) 在 70°C水浴及氮气保护下， 用 lOOg注射用油将 12g蛋黄卵磷脂完全 溶解， 加入 10g 二联苯酚和 10g维生素 E， 通入氮气保护， 加热搅拌使其溶解， 得油相；
(2) 将 15g甘油和 3gEDTA溶解于注射用水中， 搅拌均勾得水相；
(3 )将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 （10000r,5min) , 得到初乳,用氢氧化钠调节 pH至 8.0左右。
(4)将制备好的初乳， 在 800〜900bar的压力下均质 5〜8次， 微孔滤膜过 滤， 充氮， 灌封， 115°C高压灭菌， 制得终产品。
实施例 16 含 2%甘油和 1%EDTA的脂微球制剂
药物及其辅料 用量 ( g)
二联苯酚 10. 0
注射用大豆油 100
蛋黄卵磷脂 12
维生素 E 10
甘油 20
EDTA 10 注射用水 定容至 1000ml 制备工艺
( 1 ) 在 70°C水浴及氮气保护下， 用 100g注射用油将 12g蛋黄卵磷脂完全 溶解， 加入 10g 二联苯酚和 5g维生素 E， 通入氮气保护， 加热搅拌使其溶解， 得油相；
(2) 将 20g甘油和 lOgEDTA溶解于注射用水中， 搅拌均勾得水相；
(3 )将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 （10000r,5min) , 得到初乳,用氢氧化钠调节 pH至 8.0左右。
(4)将制备好的初乳， 在 800〜900bar的压力下均质 5〜8次， 微孔滤膜过 滤， 充氮， 灌封， 115°C高压灭菌， 制得终产品。 实施例 17、 配方雌试验
1、 注射用油的选择
本实验分别采用了大豆油、中链油、沙棘油和茶油分别制备二联苯酚的脂微 球制剂， 终乳外观均勾良好， 均未出现分层及漂油现象， 分别取制成的脂微球注 射液 lml,稀释 1000倍， 用美国 Marvlen公司的激光动态光散射仪检测粒径。 结 果显示， 以上注射用油制得微粒径均勾， 70%的粒径小于 500nm,100%的粒径小 于 1μηι，符合静脉注射用脂微球制剂的相关要求。其中，以大豆油及中链油最优， 90%的粒径小于 500nm， 100%的粒径小于 1μηι。
2、 乳化剂的选择
本实验分别采用蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化卵磷脂作为制备二联苯酚的 脂微球制剂， 终乳外观均勾良好， 均未出现分层及漂油现象， 分别制成的脂微球 注射液 lml,稀释 1000倍， 用美国 Marvlen公司的激光动态光散射仪检测粒径。 结果显示， 以上注射用油制得微粒径均勾， 70%的粒径小于 500nm,100%的粒径 小于 1μηι， 符合静脉注射用脂微球制剂的相关要求。
3、 等渗调节剂的选择
本实验选用甘油作为等渗调节剂， 以保证脂微球制剂在人体内等渗，渗透压 计（冰点下降法）测定各终乳渗透压为 300〜400m0sm/L,符合静脉注射用脂微球 制剂的相关要求。
4、 抗氧化剂
本实验选用抗氧化剂维生素 E， 以防止氧化而导致性状不稳定。所得终乳外 观均勾良好， 均未出现分层及漂油现象， 分别取制成的脂微球注射液 lml， 稀释 1000倍， 用美国 Marvlen公司的激光动态光散射仪检测粒径。 结果显示， 以上 注射用油制得微粒径均勾， 70%的粒径小于 500nm,100%的粒径小于 1μηι， 符合 静脉注射用脂微球制剂的相关要求。
5、 络合剂
本实验在脂微球制备中选用常用离子络合剂 EDTA， 以减少微球中游离阳离 子的浓度， 帮助提高脂微球制剂的稳定性。所得终乳外观均勾良好， 均未出现分 层及漂油现象， 分别取制成的脂微球制剂 lml， 稀释 1000倍， 用美国 marvlen 公司的激光动态光散射仪检测粒径。结果显示，以上注射用油制得微球粒径均勾， 70%的粒径小于 500nm， 100%的粒径小于 1μηι， 符合静脉注射用脂微球制剂的 相关要求。
以下通过对上述实施例制备的脂微球制剂迸行理化 ft 及安全性检测试验. 试验例 1本发明药物稳定性检测
我们对本发明部分实施例制备的二联苯酚脂微球制剂于 4°C放置 6个月、高 温 45 °C放置 6个月、 室温放置 12个月后， 检测样品的外观、 pH及包封率， 考 察本品的稳定性， 结果见表 1。
表 1本发明制备的二联苯酚脂微球制剂的稳定性考察结果 时 外观 pH 包封率 （％) 间 4°C 25 °C 45 °C 4°C 25 °C 45 °C 4°C 25 °C 45 °C
0月 均一 均一 均一 7. 85 7. 86 7. 84 98. 45 98. 35 98. 46
1月 均一 均一 均一 7. 74 7. 71 7. 68 98. 45 98. 38 98. 45
2月 均一 均一 均一 7. 66 7. 64 7. 55 98. 40 98. 36 98. 44
3月 均一 均一 均一 7. 54 7. 66 7. 46 98. 41 98. 37 98. 45
Figure imgf000017_0001
6月 均一 均一 均一 7. 32 7. 52 7. 29 98. 38 98. 25 98. 36
9月 均一 7. 48 98. 26
12月 均一 7. 31 98. 23
0月 均一 均一 均一 7. 94 7. 84 7. 91 98. 54 98. 38 98. 44
1月 均一 均一 均一 7. 80 7. 73 7. 82 98. 39 98. 44 98. 54
2月 均一 均一 均一 7. 74 7. 66 7. 60 98. 39 98. 45 98. 33
3月 均一 均一 均一 7. 62 7. 62 7. 47 98. 64 98. 38 98. 31
Figure imgf000017_0002
6月 均一 均一 均一 7. 39 7. 53 7. 33 98. 55 98. 31 98. 35
9月 均一 7. 44 98. 34
12月 均一 7. 28 98. 29 实施 0月 均 均一 均一 7. 88 7. 92 7. 93 99. 12 98. 85 98. 65 例 6 1月 均 均一 均一 7. 86 7. 85 7. 80 98. 57 98. 74 98. 37 2月 均一 均一 均一 7. 79 7. 81 7. 74 98. 65 98. 75 98. 29
3月 均一 均一 均一 7. 68 7. 75 7. 63 98. 36 98. 63 98. 54
6月 均一 均一 均一 7. 59 7. 62 7. 44 98. 54 98. 68 98. 47
9月 均一 7. 46 98. 58
12月 均一 7. 31 98. 71
0月 均一 均一 均一 7. 87 7. 93 7. 89 99. 02 98. 99 98. 66
1月 均一 均一 均一 7. 80 7. 82 7. 80 98. 72 98. 47 98. 87
Figure imgf000018_0001
9月 均一 7. 45 98. 63
12月 均一 7. 30 98. 42
0月 均一 均一 均一 8. 03 7. 96 7. 88 99. 03 98. 69 98. 42
1月 均一 均一 均一 7. 98 7. 88 7. 85 98. 72 98. 77 98. 68
2月 均一 均一 均一 7. 78 7. 75 7. 73 98. 33 98. 64 实施
3月 均一 均一 均一 7. 72 7. 68 7. 65 98. 34 98. 58 98. 62 例 12
6月 均一 均一 均一 7. 55 7. 47 7. 41 98. 65 98. 79 98. 79
9月 均一 7. 42 98. 99 0 0
12月 均一 7. 36 98. 45
0月 均一 均一 均一 7. 96 7. 84 7. 94 99. 62 98. 64 98. 41
1月 均一 均一 均一 7. 90 7. 80 7. 78 98. 54 98. 84 98. 89
2月 均一 均一 均一 7. 84 7. 76 7. 68 98. 80 98. 62 99. 03 实施
3月 均一 均一 均一 7. 75 7. 71 7. 60 98. 67 98. 87 98. 74 例 16
6月 均一 均一 均一 7. 60 7. 58 7. 24 98. 43 98. 59 98. 66
9月 均一 7. 51 98. 44
12月 均一 7. 29 98. 63 由表 1可见， 采用本发明制备的脂微球稳定性良好。 低温 4°C放置 6个月、 高温 45 °C放置 6个月、室温 25 °C放置 12个月后， 样品的外观、及包封率均无明 显变化， pH有一定程度下降， 但不影响制剂稳定性。 上述实验中，仅列出本发明部分实施例，本发明其他实施例都具有上述相同 或者相近的有益效果。
综上结果可知，采用本发明制备的脂微球制剂稳定性良好，可达到国家新药 研究技术指导原则中关于制剂稳定性的要求。
试验例 2本发明药物的质量控制
本发明中二联苯酚含量测定方法， 采用高效液相色谱法测定二联苯酚的含 量。 方法： 采用 C18柱 (4.6mmx200mm,5 m) ，以甲醇〜乙腈〜水 ( 60:22: 18 ) 为流动相， 流速 l .Oml/min,紫外检测波长 275nm。 结果： 平均回收率 99.35%， RSD=0.75% (n=l l ) ，二联苯酚在 l〜10(^g/ml范围内浓度与峰面积呈良好线性 关系， r=0.9999。
试验例 3本发明药物脂微球制剂包封率的测定
以二联苯酚为指标:采用超速离心法离心脂微球制剂， lOOOOr/min,离心 30mitv 取上层清液 0.5ml,用异丙醇溶解， 以高效液相色谱法测定二联苯酚含量， 可确定 被包封的二联苯酚含量 Ml t)脂微球制剂中二联苯酚总量为 MQ， 按下式计算二联 苯酚脂微球制剂对二联苯酚的重量包封率 Q。
Figure imgf000019_0001
结果以二联苯酚为指标， 本发明所制备的静脉脂微球制剂包封率均大于 98%。
试验例 4本发明药物无菌检査
取以本发明方法自制脂微球制剂，按照无菌检查法（中国药典 2010版附录) 检查， 以本发明方法制备的脂微球制剂无菌检查合格。
试验例 5本发明药物热源检査
取以本发明方法自制脂微球制剂，按照热原检查法（中国药典 2010版附录) 检查， 以本发明方法制备的脂微球制剂热原检查合格。
试验例 6本发明药物过敏性试验
实验方法： 将豚鼠按体重随机分为 3组， 每组 8只， 1,2两组豚鼠间日一次， 连续三次腹腔注射二联苯酚注射用脂微球制剂 0.5ml/只致敏， 1， 2两组分别于第 一次腹腔注射后的 14天及 21天足趾静脉注射二联苯酚注射用脂微球制剂 1.0ml/ 只激发； 第 3组豚鼠间日一次， 连续三次腹腔注射 20%鸡蛋清夜 0.5ml/只致敏， 于注射后的 14 天足趾静脉注射鸡蛋清液 1.0ml/只激发， 三组均在激发注射后 15min内观察过敏反应症状。
实验结果： 注射二联苯酚脂微球制剂的两组豚鼠分别于第一次腹腔注射后 14天和第 21天用原药液进行攻击均未出现过敏性反应； 而阳性对照组豚鼠于注 射后 2min内出现呼吸困难，抽搐倒下，而后死亡，豚鼠死亡均发生在注射后 1〜 3min内。
实验结论:在本次实验条件下，二联苯酚脂微球制剂对受试豚鼠无致敏作用。 试验例 7本发明药物溶血性试验
实验方法：取试管七支， 1〜5管分别加入 0.1ml、 0.2ml、 0.3ml、 0.4ml、 0.5ml 的二联苯酚脂微球制剂， 并用 10%葡萄糖注射液稀释至 2.5ml, 6号试管中加入 10%葡萄糖注射液 2.5ml、 7号试管中加入蒸馏水 2.5ml (完全溶血对照)。 最后每 管均加入 2%兔红细胞悬液 2.5ml， 轻轻摇勾， 置 37 摄氏度水浴中， 分别记录 15min、 30min、 45min、 lh、 2h、 3h、 4h各管的溶血和凝集情况。
实验结果： 二联苯酚脂微球制剂 1〜5管在 4小时内均未引起溶血和凝集反 应。
实验结论： 本实验条件下， 二联苯酚脂微球制剂对兔红细胞无溶血和凝集反 应。
实验例 8本发明药物剌激性实验
实验方法： 取新西兰兔 2只，均于左耳缘静脉缓慢注射二联苯酚脂微球制剂 5ml/kg。 右耳缘静脉缓慢注射 10%葡萄糖注射液 5ml/kg,每天一次， 连续注射五 天， 于注射第一天开始， 每天观察注射部位有无水肿、 红斑， 末次注射后 24小 时， 从耳根剪下耳朵置 10%甲醛溶液中固定， 然后作病理切片检查。
实验结果： 二联苯酚脂微球制剂给兔耳缘静脉每日注射一次， 连续五日， 2 只兔耳注射部位未见有水肿和红斑的发生。病理组织学观察，兔耳表皮结构正常。 表皮下乳头层及网织层无炎细胞渗出、无出血， 血管内无血栓形成。 附件结构正 常。
实验结论： 二联苯酚脂微球制剂对兔耳缘静脉血管无剌激性。 以下通过对上述实施例制备的脂微球制剂迸行癲痫疗效的动物模型验证试验。 实验分为模型组、 对照组 （CMC-Na-二联苯酚组）、 给药组 1、 给药组 2、 给 药组 3共五组， 每组各 20只昆明小鼠。 实验例 1 不同浓度二联苯酚脂微球制剂对抗 PTZ致痫小鼠的药效学实验 实验分为 5 组， 给药方式、 给药种类和给药剂量如下表， 给药 1 小时后 PTZ (75mg/kg) 腹腔注射造模， 结果如下表：
给药剂
发作级别
给药 有效率 分组 给药种类 里
方式 ΠΙ)
(mg/kg) 0 I II III IV V 模型组
静脉 空白脂微球 100 0 0 0 0 18 2 0
(n=20) 对照组 CMCNa-二联
灌胃 100 0 0 0 2 18 0 10% (n=20) 苯酚 给药组 二联苯酚脂微
静脉 100 20 0 0 0 0 0 100% l(n=20) 球 给药组 二联苯酚脂微
静脉 50 20 0 0 0 0 0 100% 2(n=20) 球 给药组 二联苯酚脂微
静脉 20 15 3 2 0 0 0 100% 3(n=20) 球 发作级别 照 Racine标 瘫痫模型动物进 fi «H0级 无反应 I级 节律性嘴或面部抽动 Π级 点头或者通尾 m级单肢抽动 IV级 多肢抽动或强直 V级全面性强直 -陣发作）
实验例 2不同浓度二联苯酚脂微球制剂对抗荷包牡丹碱致痫小鼠的药效学实验 实验分为 5 组， 给药方式、 给药种类和给药剂量如下表， 给药 1 小时后 Bic (2.7mg/kg) 皮下注射造模， 结果如下表： 给药剂
发作级别
给药 有效率 分组 给药种类 里
方式 ΠΙ)
(mg/kg) 0 I II III IV V 模型组
静脉 空白脂微球 等体积 0 0 0 0 0 0 0%
(n=20) 对照组 CMCNa-二联
灌胃 100 0 0 0 0 4 4 40% (n=20) 苯酚 给药组 二联苯酚脂微
静脉 100 20 0 0 0 0 0 100% l(n=20) 球 给药组 二联苯酚脂微
静脉 50 12 1 2 3 2 0 100% 2(n=20) 球 给药组 二联苯酚脂微
静脉 20 10 2 3 4 1 0 100% 3(n=20) 球 荷包牡舰 (Bic)模型冊标准：滅型造概亡率为 100%, 故给药后 亡即为有效。 实验例 3不同浓度二联苯酚脂微球制剂对抗 3-巯基丙酸致痫小鼠的药效学实验 实验分为 5组， 给药方式、 给药种类和给药剂量如下表， 给药 1 小时后 3-MP (60mg/kg) 皮下注射造模， 结果如下表：
给药剂量 发作级别
有效率 分组 给药方式 给药种类
(mg/kg) «III)
0 I II III 模型组 (n=20) 静脉 空白脂微球 等体积 0 0 0 20 0% 对照组 (n=20) 灌胃 CMCNa-二联苯酚 100 1 1 3 15 25% 给药组 l(n=20) 静脉 二联苯酚脂微球 100 20 0 0 0 100% 给药组 2(n=20) 静脉 二联苯酚脂微球 50 20 0 0 0 100% 给药组 3(n=20) 静脉 二联苯酚脂微球 20 18 0 1 1 95%
3-巯基丙酸 (3-MP)模型冊标准： I潜伏期 II »性惊厥发作（前肢 III强直性惊厥发作（后 肢强直）
方给
式药
实验例 4不同浓度二联苯酚脂微球制剂对抗电击致痫小鼠的药效学实验 实验分为 5组， 给药方式、 给药种类和给药剂量如下表， 给药 1小时后 MES 模， 结果如下表- 给药剂量 发作级别
分组 给药方式 给药种类 对抗有效率
(mg/kg)
未发作 发作 模型组 (n=20) 静脉 空白脂微球 等体积 20 对照组 (n=20) 灌胃 CMCNa-二联苯酚 100 18 给药组 1(η=20) 静脉 二联苯酚脂微球 100 给药组 2 =20) 静脉 二联苯酚脂微球 50 给药组 3 =20) 静脉 二联苯酚脂微球 20 电击发作（MES)模型评价标准： 以动物是否出现四肢强直作为评价标准。 实验例 5不同浓度二联苯酚脂微球制剂对抗青霉素致痫小鼠的药效学实验 实验分为 5组，给药方式、给药种类和给药剂量如下表，给药 1小时后青霉素 (600 万 U/kg)腹腔注射造模， 结果如下表： 给药剂
发作级别
有效率 分组 给药种类
ΠΙ)
(mg/kg) I II III IV V 模型组
静脉 空白脂微球 等体积 0 0 0 0 2 18 0%
(n=20) 对照组 CMCNa-二联
灌胃 100 0 1 2 1 3 13 20%
(n=20) 苯酚 给药组 二联苯酚脂微
静脉 100 18 2 0 0 0 0 100% l(n=20) 球 给药组 二联苯酚脂微
静脉 50 18 1 1 0 0 0 100% 2(n=20) 球 给药组 二联苯酚脂微
静脉 20 15 2 0 1 1 1 90% 3(n=20) 球 青霉素发作级别 照 Racine标？ |Χί瘫痫模型动物进 fi ^HO级 无反应 I级 节律性嘴或面 部抽动 Π级 点头或者思尾 m级单肢抽动 IV级 多肢抽动或强直 V级全面性强直 -陣发作） 实验结果表明： 二联苯酚脂微球制剂较 CMC-Na-二联苯酚的药效有了几倍 甚至十几倍的提高。 从以上结果可以看出， 采用本发明制备的脂微球制剂安全可靠， 无过敏性、 溶血性及剌激性， 符合临床用药的相关要求。
上述实验例中选用本发明实施例 1作为实验用药，本发明其他配方制备的制 剂都具有和实施例 1相同或者相近的效果。
对采用本发明方法制备的脂微球制剂进行了过敏性、 溶血性及剌激性实验， 实验结果表明，本发明制备的脂微球制剂稳定性强，无过敏性、溶血性及剌激性， 符合临床用药的相关要求。

Claims

O 2013/117022 ，一 ^ , 丄、 丄、 PCT/CN2012/072031 权 利 要 求 书
1. 2,2， ,6,6， -四异丙基 -4,4' -二联苯酚脂微球制剂， 其特征在于： 该制剂以 2,2' ,6,6' -四异丙基 -4,4' -二联苯酚为活性成分， 使用药学上常用的注射用油、 乳化剂、 注射用水制备而成脂微球制剂， 其中所述的 2,2' ,6,6' -四异丙基 -4,4' -二联苯酚的化学结构式为-
Figure imgf000025_0001
2. 根据权利要求 1所述的制剂，其特征在于：每 100ml脂微球制剂含 2,2' ,6,6' -四异丙基 -4,4' -二联苯酚 0.1〜3%、 注射用油 10〜30%、 乳化剂 1〜1.5%， 抗氧 化剂 0.5〜1%， 附加剂 0〜5%， 其余为注射用水， 以上成分按照重量百分比计； 其中所述的注射用油选自： 大豆油、中链油、沙棘油、茶油中的一种或几种； 其中所述的乳化剂选自： 大豆卵磷脂、 氢化卵磷脂、 人工合成磷脂、 蛋黄卵 磷脂中的一种或几种；
其中所述的抗氧化剂选自： 维生素 E、 抗坏血酸、 亚硫酸氢钠中的一种或几 种；
其中所述的附加剂选自： pH调节剂、 等渗调节剂、 和络合剂中的一种或几 种。
3. 根据权利要求 1所述的制剂， 其特征为： 所述的 pH调节剂为盐酸或氢氧化 钠， 所述的等渗调节剂为甘油， 所述的络合剂为 EDTA， 按注射剂组成重量百分 比计， 含量分别为 0.01〜1%， 0.1〜2.5%， 0.01〜1%。
4. 根据权利要求 1所述的制剂， 其特征在于： 所述的脂微球制剂为静脉注射用 脂微球制剂。
5. 根据权利要求 1~4中任一项所述的制剂， 其特征在于： 每 100ml脂微球制剂 中含 2,2' ,6,6' -四异丙基 -4,4' -二联苯酚 1000mg、 大豆油 10g、 注射用蛋黄卵 磷脂 1.2g， 维生素 E lg， 甘油 2.5g， EDTA 0.5g, 其余为注射用水。
6. 根据权利要求 1〜4 中任一项所述的制剂， 其特征在于： 脂微球的粒径分布 范围在 100nm〜800nm,平均粒径为 150nm〜300nm。
7. 制备二联苯酚脂微球制剂的方法， 其特征在于， 包括以下步骤： α)在 70°c水浴及氮气保护下， 用注射用油将乳化剂完全溶解， 加入抗氧 化剂搅拌溶解， 然后加入 2,2' ,6,6， -四异丙基 -4,4' -二联苯酚， 加热搅拌使其 溶解， 得油相；
( 2 ) 将等渗调节剂、 络合剂溶解于注射用水中， 得水相；
( 3 )将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 5min,得到初乳；
( 4) 将制备好的初乳， 用高压均质机进行均质， 微孔滤膜过滤， 充氮， 灌 封， 115°C高压灭菌， 即可。
8、 制备二联苯酚脂微球制剂的方法， 其特征在于， 包括以下步骤：
( 1 ) 称取各原料： 2,2， ,6,6， -四异丙基 -4,4' -二联苯酚 lg〜30g、 注射用 油 100ml〜300ml、 甘油 25g乳化剂 10g〜15g、 抗氧化剂 5g〜10g、 其余为注射 用水。
(2)在 70°C水浴及氮气保护下， 将配方量的乳化剂和抗氧化剂（维生素 E) 加入注射用油中，待其溶解完全后再加入二联苯酚，加热搅拌使其溶解，得油相；
( 3 ) 将配方量的甘油和络合剂溶解于注射用水中， 搅拌均匀得水相；
(4)将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 （10000r,5min) , 得到初乳,用氢氧化钠调节 pH至 8.0左右。
( 5 )将制备好的初乳， 在 800〜900bar的压力下均质 5〜8次， 微孔滤膜过 滤， 充氮， 灌封， 115 °C高压灭菌， 制得终产品 （1000ml);
9、 制备二联苯酚脂微球制剂的方法， 其特征在于， 包括以下步骤：
( 1 ) 称取各原料： 2,2， ,6,6， -四异丙基 -4,4' -二联苯酚 lg〜30g、 注射用 油 100ml〜300ml、 甘油 25g乳化剂 10g〜15g、 抗氧化剂 5g〜10g、 其余为注射 用水。
(2)在 70°C水浴及氮气保护下， 将配方量的乳化剂加入注射用油中， 待其 溶解完全后再加入二联苯酚， 加热搅拌使其溶解， 得油相；
( 3 ) 将配方量的甘油、 抗氧化剂 （抗坏血酸或亚硫酸氢钠） 和络合剂溶解 于注射用水中， 搅拌均匀得水相；
(4)将油相缓慢地加入水相中， 同时氮气保护下进行剪切 （10000r,5min) , 得到初乳,用氢氧化钠调节 pH至 8.0左右。
( 5 )将制备好的初乳， 在 800〜900bar的压力下均质 5〜8次， 微孔滤膜过 ， 充氮， 灌封， 115°C高压灭菌， 制得终产品 （1000ml)。 、 权利要求 1所述的制剂在制备抗癲痫的药物中的应用。
PCT/CN2012/072031 2012-02-06 2012-03-07 2，2'，6，6'-四异丙基-4，4'-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法 WO2013117022A1 (zh)

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