CN103417539B - 一种丁酸氯维地平药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种丁酸氯维地平药物组合物，含有丁酸氯维地平和式(I)所示丁酸氯维地平水解产物。丁酸氯维地平水解产物占丁酸氯维地平的重量百分比为0.06～0.36％，优选为0.12～0.28％，更优选为0.14～0.26％。该组合物具有更高的稳定性，可以缓解丁酸氯维地平的进一步水解，也显著减少了其他杂质的生成，降低了安全性隐患。

Description

一种丁酸氯维地平药物组合物
技术领域
本发明涉及一种丁酸氯维地平药物组合物，特别是涉及一种更稳定的丁酸氯维地平和丁酸氯维地平水解产物的组合物。
背景技术
氯维地平(Clevidipine)属于二氢吡啶衍生物，是一种超短效的静脉注射用钙通道阻断剂。氯维地平具有高度的血管及心肌选择性，其起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压。
丁酸氯维地平的化学名称为(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯，其分子式为C21H23Cl2NO6，分子量为456.3，结构式为：
丁酸氯维地平不溶于水，需制成适合静脉注射的液体乳剂。目前已上市的丁酸氯维地平注射液中采用的辅料为精制大豆油、精制卵磷脂、油酸、浓甘油、依地酸二钠、氢氧化钠、注射用水。
丁酸氯维地平易水解成丁酸氯维地平水解产物(杂质A)和羟甲基丁酸酯(杂质B)，其中羟甲基丁酸酯可进一步降解为丁酸(杂质C)和甲醛(杂质D)，杂质C和D是引起安全性隐患的杂质，需要严格控制。
因此需要制备一种更稳定的丁酸氯维地平组合物，以克服上述的缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中存在的上述缺陷，提供一种丁酸氯维地平药物组合物及其制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种丁酸氯维地平药物组合物，含有丁酸氯维地平和式(I)所示丁酸氯维地平水解产物，所述的丁酸氯维地平水解产物占丁酸氯维地平的重量百分比为0.06～0.36％，优选为0.12～0.28％，更优选为0.14～0.26％。
本发明还包括丁酸氯维地平药物组合物的乳剂，含有丁酸氯维地平药物组合物，乳化剂，油。
所述的丁酸氯维地平药物组合物的重量体积百分比为0.5～2％，油重量体积百分比5～30％，乳化剂重量体积百分比0.6～3％。
所述的油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。优选为大豆油与中链甘油三酯组合物，两者重量比为1∶1，油的重量体积百分比为10％。
所述的乳化剂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、精制蛋黄卵磷脂、甘油磷脂、氢化卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化甘油磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺或其组合，优选蛋黄卵磷脂、精制蛋黄卵磷脂。
所述的乳剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)油相的制备：分别向油中加入乳化剂，丁酸氯维地平药物组合物，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)初乳的制备：将步骤(1)油相加入水中，高速剪切分散，形成初乳；
(3)高压匀化：调节步骤(2)初乳的pH，高压匀化，得精乳，即得。
所述的丁酸氯维地平药物组合物的乳剂还含有等渗调节剂，所述的等渗调节剂选自甘油，甘露醇，葡萄糖，氯化钠或其组合。
所述的乳剂的制备方法，其中，包括以下步骤：
(1)油相的制备：分别向油中加入乳化剂，丁酸氯维地平药物组合物，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)初乳的制备：将步骤(1)油相加入含有等渗调节剂的水中，高速剪切分散，形成初乳；
(3)高压匀化：调节步骤(2)初乳的pH，高压匀化，得精乳；
(4)灌封，灭菌，即得。
本发明所制备的丁酸氯维地平和丁酸氯维地平水解产物组合物，与现有的丁酸氯维地平及其制剂相比，显著减少了杂质C和D的含量，具有更高的稳定性，降低了安全性隐患。
同时，意外的发现，当式(I)化合物超过0.3％时，容易导致不溶性微粒的显著增加。
具体实施例
实施例1
选取丁酸氯维地平原料及一定量的丁酸氯维地平水解产物，将两者先用无水乙醇溶解，然后挥干乙醇。所得混合物置于60℃，相对湿度92.5％条件下放置10天，测定丁酸氯维地平水解产物的含量(占丁酸氯维地平重量百分比，％)。
色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.05mol/L磷酸二氢钠溶液(稀磷酸调节pH值至4.0)-乙腈-甲醇(40∶20∶40)为流动相；流速：每分钟1.0ml；柱温40℃；检测波长220nm。
表1丁酸氯维地平组合物稳定性考察结果(60℃，RH92.5％)
根据丁酸氯维地平的降解反应式，降解生成一分子的杂质A(丁酸氯维地平水解产物)的同时，生成一分子的杂质C和D，因此，根据丁酸氯维地平水解产物增加的量及各自的分子量，可以计算出杂质C和D增加的量。
表2根据表1中丁酸氯维地平水解产物的增加量计算杂质C和D的量
杂质A增加量/杂质A分子量＝杂质C的增加量/杂质C的分子量
杂质A增加量/杂质A分子量＝杂质D的增加量/杂质D的分子量
实施例2
处方 1 2 3 4
丁酸氯维地平原料 0.5g 0.5g 0.5g 0.5g
丁酸氯维地平水解产物 0.6mg 0.9mg 1.2mg 1.5mg
大豆油 200g 200g 200g 200g
蛋黄卵磷脂 12g 12g 12g 12g
氢氧化钠调pH 6.0～8.0 6.0～8.0 6.0～8.0 6.0～8.0
注射用水加至 1000ml 1000ml 1000ml 1000ml
上述处方按以下工艺制备乳剂：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至75℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至75℃，分别加入蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱含量80％以上)溶解，加入丁酸氯维地平药物组合物，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度75℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)pH值调节：将步骤(3)初乳快速降温至30℃以下，用氢氧化钠调节pH值6.0～8.0；
(5)高压匀化：将步骤(4)初乳经微射流仪高压匀化3次，压力800～1200bar，温度控制30℃以下；
(6)过滤：将步骤(5)制得乳剂经0.8μm微孔滤膜过滤，灌封，即得丁酸氯维地平注射液；
(7)122±1℃灭菌8分钟。
实施例3
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至75℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油和中链油加热至75℃，分别加入蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱含量80％以上)溶解，加入丁酸氯维地平药物组合物，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度75℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)pH值调节：将步骤(3)初乳快速降温至30℃以下，用氢氧化钠调节pH值6.0～8.0；
(5)高压匀化：将步骤(4)初乳经微射流仪高压匀化3次，压力800～1200bar，温度控制30℃以下；
(6)过滤：将步骤(5)制得乳剂经0.8μm微孔滤膜过滤，灌封，即得丁酸氯维地平注射液；
(7)122±1℃灭菌8分钟。
实施例4
测定实施例2和3中所制备脂肪乳中丁酸氯维地平水解产物的含量。
色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.05mol/L磷酸二氢钠溶液(稀磷酸调节pH值至4.0)-乙腈-甲醇(40∶20∶40)为流动相为流动相；流速：每分钟1.0ml；柱温40℃；检测波长220nm。
表3不同丁酸氯维地平组合物乳剂中水解产物(杂质A)的含量
表4根据表3中杂质A的增加量计算杂质C和D的量
不同处方 杂质C增加量 杂质D增加量
实施例2处方1 0.020 0.007
实施例2处方2 0.017 0.006
实施例2处方3 0.012 0.004
实施例2处方4 0.012 0.004
实施例3 0.010 0.003
杂质A增加量/杂质A分子量＝杂质C的增加量/杂质C的分子量
杂质A增加量/杂质A分子量＝杂质D的增加量/杂质D的分子量
实施例5不溶性微粒测定
取本品，采用显微镜法依法检查(中国药典2010年版二部附录IXC)，结果如下表。

Claims (8)

1.一种丁酸氯维地平药物组合物乳剂，含有丁酸氯维地平药物组合物，乳化剂，油，所述丁酸氯维地平药物组合物含有丁酸氯维地平和式(I)所示的丁酸氯维地平水解产物，其特征在于，丁酸氯维地平水解产物占丁酸氯维地平的重量百分比为0.12～0.28％，
2.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平药物组合物乳剂，其特征在于，丁酸氯维地平水解产物占丁酸氯维地平的重量百分比为0.14～0.26％。
3.根据权利要求1所述的乳剂，其特征在于，所述的油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。
4.根据权利要求3所述的乳剂，其特征在于，油重量体积比为100g/L，所述的油选自精制大豆油和中链甘油三酯，所述的精制大豆油和中链甘油三酯的重量比为1∶1。
5.根据权利要求3所述的乳剂，所述的乳化剂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、甘油磷脂、氢化卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化甘油磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺或其组合。
6.根据权利要求3所述的乳剂，其特征在于，还含有等渗调节剂，所述的等渗调节剂选自甘油，甘露醇，葡萄糖，氯化钠或其组合。
7.一种权利要求1至5任一所述的乳剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)油相的制备：分别向油中加入乳化剂，丁酸氯维地平药物组合物，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)初乳的制备：将步骤(1)油相加入水中，高速剪切分散，形成初乳；
(3)高压匀化：调节步骤(2)初乳的pH，高压匀化，得精乳，即得。
8.根据权利要求6所述的乳剂的制备方法，其中，包括以下步骤：
(1)油相的制备：分别向油中加入乳化剂，丁酸氯维地平药物组合物，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)初乳的制备：将步骤(1)油相加入含有等渗调节剂的水中，高速剪切分散，形成初乳；
(3)高压均质：调节步骤(2)初乳的pH，高压匀化，得精乳；
(4)灌封，灭菌，即得。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN102170786A (zh) * 2008-08-01 2011-08-31 医药公司 药物组合物和产生低杂质浓度的药物组合物的方法

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