CN105853353A - 一种氯维地平脂肪乳注射液的制备方法 - Google Patents

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唐云
刘双
朱永强
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Abstract

一种氯维地平脂肪乳注射液的制备方法，包括将氯维地平溶于注射用油的油相的制备、将金属离子螯合剂依地酸二钠及渗透压调节剂溶于水中并调节pH至适宜值后加入乳化剂及稳定剂的水相的制备、油水两相混合的步骤等，本方法制备的氯维地平脂肪乳注射液稳定性高、杂质含量变化小，成本低，符合注射给药要求，适宜工业化生产。

Description

一种氯维地平脂肪乳注射液的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种氯维地平脂肪乳注射液的制备方法。
背景技术
氯维地平是一种短期作用的二氢吡啶类钙通道阻断剂，具有高度的血管及心肌选择性，在体内迅速代谢为活性物质，具有很强的降低脉率的活性，对全身血管及肺血管也有扩张效果。与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同，其在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积，起效快，作用消除亦较快，可递增剂量精确地控制血压。
氯维地平脂肪乳注射液于2008年8月获FDA批准上市，他是由20％大豆油、1.2％精制蛋黄磷脂、2.25％甘油、适量氢氧化钠和注射用水制备的pH6.0～8.0的含氯维地平浓度为0.5mg/ml的长链脂肪乳注射液。其分子式为C21H23Cl2NO6，结构式为：
氯维地平不溶于水，需要制成适合静脉注射的液体乳剂，FDA公布产品说明书中提到的非活性成分为精制大豆油、纯化蛋黄磷脂、甘油、依地酸二钠、油酸水和用于调节pH的氢氧化钠。
适宜的制备工艺对于制备符合注射给药要求的载药脂肪乳注射液及成本的降低极为重要。现有的氯维地平注射液制备过程中，均将磷脂溶解于油相中，但在实际生产过程中，磷脂在油相中溶解较为困难，会有大量的团块沉积于容器底部，卵磷脂不能溶解完全，且磷脂加于油相后，在剪切机高速剪切的情况下，容易产生大量的泡沫，且泡沫较为持久，不利于观察是否充分溶解，导致产品稳定性变差，容易产生破乳等现象。
另外，氯维地平容易降解，其降解途径如下：
现有生产技术中初乳pH过高，使CLP-4等杂质产生较多，虽然产品在均质及灭菌过程中pH会有所下降，但是同时产品的有关物质增加较快。
同时制备过程中各成分的比例对于制备符合注射给药要求的载药脂肪乳注射液很重要，如果氯维地平含量比例过大，则原料药在油中溶解后，在与水相混合进行乳化时，会有药物重新析出的风险；如果注射用油比例过大，则在给药过程中，会无形增加病人油脂的输入，在一定程度上影响病人的脂代谢；如果乳化剂所占比例过大，卵磷脂进入脑内水解释放胆碱，增加体内溶血的风险。
发明内容
本发明针对现有技术中的氯维地平原料稳定性差(在碱水中易水解成CLP-4，在酸水解中易水解成CLP-B，在高温条件下易生产CLP-A、CLP-C)及磷脂在油相剪切溶解困难、制备成品杂质易超标等问题，提供一种可供临床使用的产品稳定增高、质量合格的脂肪乳制备方法。
具体涉及一种氯维地平脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)油相的制备：在惰性气体保护下，称取300～500重量份注射用油，加热至40～80℃，将1重量份氯维地平加入注射用油中，高速剪切搅拌使其溶解，作为油相；50～80℃保温；
(2)水相的制备：将0.1重量份金属离子螯合剂依地酸二钠及45重量份渗透压调节剂溶于水中，用氢氧化钠调节其pH至7～12，加入12～36重量份乳化剂及0.6～2.4重量份油酸或油酸钠搅拌分散均匀；水相加热并保温在50～80℃；
(3)高速剪切搅拌下，将油相、水相按比例混合，剪切搅拌制成初乳，补加注射用水至处方量，经高压匀质机匀质至乳滴粒径50～500nm；
(4)调节上述乳液pH至6.0～9.0，经滤膜过滤，灌装、充惰性气体加塞、压盖，置于旋转灭菌柜中121℃灭菌8～12min；冷却后即得氯维地平脂肪乳注射液。
步骤(1)中所述其中所述注射用油选自大豆油、橄榄油、鱼油、中长链甘油单酯、中长链甘油三酯、乙酰化单甘油酯或其组合物，重量份为400。
步骤(2)中所述所述渗透压调节剂选自氯化钠、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、甘露醇、丙二醇和丙三醇中的一种或多种，优选为丙三醇。
步骤(2)中所述所述乳化剂选自卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、纯化蛋黄卵磷脂，优选为纯化蛋黄卵磷脂。
步骤(2)中所述油酸或油酸钠重量份为0.6～1.2。
步骤(2)所述pH调节至8.0-9.0。
步骤(3)所述油相：水相比例为1:3～1:4。
步骤(4)所述pH为7.0～8.5。
步骤(4)所述的滤膜为1μm滤膜。
本发明中通过研究发现，将pH调节至适当值后将卵磷脂溶于水相中，可以解决现有技术中将卵磷脂溶解于油相中产生的大量沉积及溶解过程产生泡沫致使其溶解不完全的问题，增加产品稳定性；同时通过将水相pH调节至8～9后加入卵磷脂，使卵磷脂在水溶液中的pH处于其等电点之上，增加卵磷脂的稳定性，减少有毒物质(俗称溶血磷脂)的产生。
另外，现有生产技术中均将初乳pH调节至碱性后在匀质，产品的有关物质增加较快本，本发明将产品初乳直接均质后再调节pH7.0～8.5，灭菌后产品杂质变化较小。
具体实施例
实施例1
制备工艺：
(1)油相的制备：在氮气保护下，称取处方量大豆油、中长链甘油三酯，加热至60℃，将处方量氯维地平加入注射用油中，高速剪切搅拌使其溶解，作为油相；70℃左右保温。
(2)水相的制备：将处方量依地酸二钠、丙三醇溶于水中，用1N氢氧化钠溶液调节pH至8，加入卵磷脂、油酸搅拌分散均匀，水相加热并保温在70℃左右。
(3)高速剪切搅拌下，将油相、水相分别按1:3～1:4比例混合剪切搅拌制成初乳，补加注射用水至处方量，高速剪切1～2h。
(4)匀质：将初乳500～800bar高压匀质至平均粒径270～290nm。
(5)调节pH至7.0，经1μm滤膜过滤，灌装、充氮气加塞、压盖。
(6)将样品置于旋转灭菌柜中121℃灭菌12min。冷却后即得氯维地平脂肪乳注射液。
杂质测定结果：
精密量取上述产品4ml，置10ml量瓶中，加乙腈5ml溶解，超声15min后，冷却并加乙腈稀释至刻度，摇匀，10000r/min离心15min，取上清液作供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充(100mm×4.6μm，2.6μm适用)；以磷酸盐缓冲液(取8g磷酸二氢钠，加水溶解并稀释至1000ml，加磷酸调节pH至3.0)为流动相A；以乙腈为流动相B；以甲醇为流动相C；流速每分钟1.0ml；柱温为30℃；检测波长为239nm；按照下表进行梯度洗脱。精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质不得过0.2％，总杂不得过1.0％。
测定结果：
杂质名称 结果(％)
CLP-A 0.38
CLP-B 0.13
CLP-4 0.25
实施例2
制备工艺：
(1)油相的制备：在氮气保护下，称取处方量大豆油，加热至60℃，将处方量氯维地平加入注射用油中，高速剪切搅拌使其溶解，作为油相；70℃左右保温。
(2)水相的制备：将处方量依地酸二钠、丙三醇溶于水中，用1N氢氧化钠溶液调节pH至9，加入卵磷脂、油酸钠搅拌分散均匀，水相加热并保温在70℃左右。
(3)高速剪切搅拌下，将油相、水相按1:3～1:4比例混合剪切搅拌制成初乳，补加注射用水至处方量，高速剪切1～2h。
(4)匀质：将初乳500～800bar高压匀质至平均粒径270～290nm
(5)调节pH至8.5，经1μm滤膜过滤，灌装、充氮气加塞、压盖。
(6)将样品置于旋转灭菌柜中121℃灭菌12min。冷却后即得氯维地平脂肪乳注射液。
杂质测定：
精密量取本品4ml，置10ml量瓶中，加乙腈5ml溶解，超声15min后，冷却并加乙腈稀释至刻度，摇匀，10000r/min离心15min，取上清液作为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(100mm×4.6μm，2.6μm适用)；以磷酸盐缓冲液(取8g磷酸二氢钠，加水溶解并稀释至1000ml，加磷酸调节pH至3.0)为流动相A；以乙腈为流动相B；以甲醇为流动相C；流速每分钟1.0ml；柱温为30℃；检测波长为239nm；按照下表进行梯度洗脱。精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质不得过0.2％，总杂不得过1.0％。
测定结果：
杂质名称 结果(％)
CLP-A 0.29
CLP-B 0.09
CLP-4 0.20

Claims (10)

1.一种氯维地平脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)油相的制备：在惰性气体保护下，称取300～500重量份注射用油，加热至40～80℃，将1重量份氯维地平加入注射用油中，高速剪切搅拌使其溶解，作为油相；50～80℃保温；
(2)水相的制备：将0.1重量份金属离子螯合剂依地酸二钠及45重量份渗透压调节剂溶于水中，用氢氧化钠调节其pH至7～12，加入12～36重量份乳化剂及0.6～2.4重量份油酸或油酸钠搅拌分散均匀；水相加热并保温在50～80℃；
(3)高速剪切搅拌下，将油相、水相按比例混合，剪切搅拌制成初乳，补加注射用水至处方量，经高压匀质机匀质至乳滴粒径50～500nm；
(4)调节上述乳液pH至6.0～9.0，经滤膜过滤，灌装、充惰性气体加塞、压盖，置于旋转灭菌柜中121℃灭菌8～12min；冷却后即得氯维地平脂肪乳注射液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)所述注射用油选自大豆油、橄榄油、鱼油、中长链甘油单酯、中长链甘油三酯、乙酰化单甘油酯或其组合物。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述注射用油重量份为400。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所述渗透压调节剂选自氯化钠、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、甘露醇、丙二醇和丙三醇中的一种或多种，优选为丙三醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所述乳化剂选自卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、纯化蛋黄卵磷脂，优选为纯化蛋黄卵磷脂。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述油酸或油酸钠重量份为0.6～1.2。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所述pH调节至8.0-9.0。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)所述油相：水相比例为1:3～1:4。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)所述pH为7.0～8.5。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)的滤膜为1μm滤膜。
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