CN107412160B - 一种含前列腺素的脂肪乳剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含前列腺素的脂肪乳剂及其制备方法，所述脂肪乳剂包含作为活性成分的前列腺素以及作为辅料的注射用油、乳化剂和注射用水。本发明制备得到的含前列腺素的脂肪乳剂有效地降低了脂肪乳剂在加热后有效成分的损失，在保证了该制剂的乳化稳定性的同时，还保证了前列腺素的较高残留率，有效改善了药品质量，减少了乳剂的不良反应，从而增加了用药安全。

Description

一种含前列腺素的脂肪乳剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，更具体地讲，涉及一种可以通过静脉注射给药的含前列腺素的脂肪乳剂及其制备方法。
背景技术
前列腺素是一种内源性生理活性物质，可用于慢性动脉闭塞症引起的四肢溃疡及改善四肢静息疼痛，并用于改善系统性硬化病与系统性红斑狼疮、糖尿病患者的皮肤溃疡、振动病患者外周循环障碍相关症状、修复外周循环、神经与运动功能障碍、动脉导管依赖性先天性心脏病、改善经肠系膜上动脉行间接门静脉造影功能等。
前列腺素容易分解，上市的前列腺素脂肪乳剂的有效期只有1年，且须在0～5℃条件下贮存，这增加了配送和临床管理及使用的难度。
因此，本发明希望能够提供一种稳定性较好的前列腺素脂肪乳剂及其制备方法。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种在保证前列腺素乳剂乳化稳定性较好的条件下使前列腺素含量较高的含前列腺素的脂肪乳剂及其制备方法。
本发明的一方面提供了一种含前列腺素的脂肪乳剂，所述脂肪乳剂包含作为活性成分的前列腺素以及作为辅料的磷脂，其中，所述磷脂包含卵磷脂和磷脂酰甘油，所述卵磷脂与磷脂酰甘油的重量比为大于99.7:0.3且小于99.9:0.1，优选为99.75:0.25～99.85:0.15。
本发明某些实施例中卵磷脂与磷脂酰甘油的重量比可以选择约为以下比例99.71:0.29、99.72:0.28、99.73:0.27、99.74:0.26、99.75:0.25、99.76:0.24、99.77:0.23、99.78:0.22、99.79:0.21、99.80:0.20、99.81:0.19、99.82:0.18、99.83:0.17、99.84:0.16、99.85:0.15、99.86:0.14、99.87:0.13、99.88:0.12、99.89:0.11。所述约为以下比例是指卵磷脂与磷脂酰甘油的重量比为上述比例，或四舍五入后为上述比例。
根据本发明含前列腺素的脂肪乳剂的优选实施例，所述卵磷脂中的磷脂酰胆碱含量不少于90％，磷脂酰乙醇胺含量不超过4％，例如不超过0.4％，所述卵磷脂例如包括为大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂中的一种或多种。
根据本发明含前列腺素的脂肪乳剂的优选实施例，每1000mL脂肪乳剂中含有前列腺素5mg～8mg、磷脂酰甘油27mg～45mg、卵磷脂12g～20g。
根据本发明含前列腺素的脂肪乳剂的优选实施例，所述脂肪乳剂的辅料还包括注射用油和注射用水。
根据本发明含前列腺素的脂肪乳剂的优选实施例，所述脂肪乳剂的辅料还包括注射用甘油和/或pH调节剂。
根据本发明含前列腺素的脂肪乳剂的优选实施例，所述脂肪乳剂的pH值优选为5.0～6.0。
根据本发明含前列腺素的脂肪乳剂的优选实施例，所述脂肪乳剂的辅料还包括注射用甘油和pH调节剂，每1000mL脂肪乳剂中含有前列腺素5mg～8mg、注射用油50g～150g、磷脂12g～20g、注射用甘油20g～25g和余量的注射用水，所述磷脂含有磷脂酰甘油27mg～45mg和卵磷脂12g～20g。
根据本发明含前列腺素的脂肪乳剂的优选实施例，所述注射用油选自中链甘油三酯、大豆油、玉米油、蓖麻油、红花油、鱼油、茶油和橄榄油中的一种或多种。
根据本发明含前列腺素的脂肪乳剂的优选实施例，脂肪乳剂在40℃保存10天后的平均粒径在250nm以下，例如240nm以下，230nm以下，220nm以下。
本发明的另一方面提供了一种上述含前列腺素的脂肪乳剂的制备方法，包括将前列腺素和辅料乳化得到脂肪乳剂的步骤。
根据本发明含前列腺素的脂肪乳剂的制备方法的优选实施例，所述制备方法包括以下步骤：
a、将前列腺素溶于注射用油中形成油相，将注射用水作为水相；
b、将预先乳化的卵磷脂和磷脂酰甘油加入步骤a油相或水相中；或者将卵磷脂、磷脂酰甘油分别加入油相或水相中(例如全部或部分分别加入)；
c、将油相和水相混合，直至油相分散于水相中得到乳液；
d、将所得乳液进行均质处理得到所述含前列腺素的脂肪乳剂，
其中，将卵磷脂和磷脂酰甘油与注射用油或注射用水混合均质化，再加入注射用水或注射用油乳化，得到预先乳化的卵磷脂和磷脂酰甘油；
其中，在步骤d将乳液均质处理前，视情况优选包括向所述初乳中补加注射用水至配制量并混合均匀。
根据本发明含前列腺素的脂肪乳剂的制备方法的优选实施例，控制所述水相、油相、乳液的溶氧量小于3mg/L且残氧量小于2％。
根据本发明含前列腺素的脂肪乳剂的制备方法的优选实施例，在所述均质处理的过程中，控制一级压力为500～1000bar且二级压力为0～200bar，控制均质次数为3～5次且均质时的温度为30～60℃。
根据本发明含前列腺素的脂肪乳剂的制备方法的优选实施例，所述制备方法还包括可在步骤c中加入助乳化剂的步骤，其中，所述助乳化剂为游离高级脂肪酸或其盐，所述游离高级脂肪酸包括油酸，其中，相对于1重量份的磷脂，所述游离高级脂肪酸或其盐的用量为不大于0.15重量份，例如0.001～0.15重量份游离高级脂肪酸或其盐(如油酸)。
根据本发明含前列腺素的脂肪乳剂的制备方法的优选实施例，所述制备方法还包括在步骤a中向注射用水中加入注射用甘油的步骤，例如包括，在50～90℃的温度下将甘油溶于注射用水中形成水相。
根据本发明含前列腺素的脂肪乳剂的制备方法的优选实施例，所述制备方法还包括在步骤a中在70～90℃的温度下将前列腺素溶于注射用油中形成油相。
根据本发明含前列腺素的脂肪乳剂的制备方法的优选实施例，在步骤d将乳液均质处理后，过滤、充氮灌装并灭菌得到脂肪乳剂。
上述灭菌方式例如采用湿热灭菌或辐射灭菌，控制灭菌温度为110℃～130℃且优选为121℃～130℃。
其中，根据本发明含前列腺素的脂肪乳剂的制备方法的优选实施例，在步骤d还包括采用pH调节剂调节乳液的pH值至5.0～6.0得到所述含前列腺素的脂肪乳剂的步骤。
本发明含前列腺素的脂肪乳剂的制备方法的优选实施例，包括取注射用油，加热至70-90℃，加入前列腺素，搅拌使其溶解，再加入卵磷脂(PC)和磷脂酰甘油(PG)，其中PC:PG重量比大于99.7:0.3且小于99.9:0.1，搅拌分散，制得油相；取注射用甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至50～90℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水，进入高压均质机进行均质处理，得到均匀乳液，使用盐酸或氢氧化钠调节其pH值至5.0-6.0，将乳液灌装于安瓿瓶中，充氮气后熔封，于旋转灭菌柜中110℃～130℃保温1-30分钟，得到含前列腺素的脂肪乳剂。
上述优选实施例中注射用油为大豆油，其加热温度为80，前列腺素为E1，PC:PG优选为99.75:0.25～99.85:0.15，更优选99.8:0.2，高压均质时控制一级压力为500～1000bar且二级压力为0～200bar，控制均质次数为3～5次且均质时的温度为30～60℃，优选为900bar/100bar，均质4次，均质温度为50℃，或优选为800bar/80bar，均质5次，均质温度为60℃，或优选的灭菌温度为121℃～130℃。
与现有技术相比，本发明的含前列腺素的脂肪乳剂及其制备方法有效地降低了脂肪乳剂在加热后有效成分的损失，在保证了该制剂的乳化稳定性的同时，还保证了前列腺素的有效成分的热稳定性和较高含量，有效改善了药品质量，减少了乳剂的不良反应，从而增加了用药安全。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
下面先对本发明含前列腺素的脂肪乳剂进行详细的说明。
如无特殊说明，本发明中所述的“含量”通常是指“重量百分含量”。
根据本发明的示例性实施例，所述含前列腺素的脂肪乳剂包含作为活性成分的前列腺素以及作为辅料的磷脂，其中，磷脂作为乳化剂，包含卵磷脂和磷脂酰甘油，卵磷脂与磷脂酰甘油的重量比为大于99.7:0.3且小于99.9:0.1，优选包括99.75:0.25～99.85:0.15。具体地，该含前列腺素的脂肪乳剂主要是以前列腺素为活性成分加上磷脂等辅料制备而成的。
发明人通过研究发现，含前列腺素的脂肪乳剂中的磷脂酰甘油(PG)用量越少，则脂肪乳剂经加热后的前列腺素含量越高，继而通过调整脂肪乳剂磷脂酰甘油与卵磷脂(PC)的比例并调整具体的制备方法，在保证所制备的前列腺素脂肪乳剂乳化稳定性较好的同时，使前列腺素有较高的含量。
根据本发明的优选实施例，每1000mL脂肪乳剂中含有前列腺素5mg～8mg、磷脂酰甘油27mg～45mg、卵磷脂12g～20g。
根据本发明的优选实施例，所述脂肪乳剂的辅料还可以包括注射用油和注射用水。更优选地，每1000mL脂肪乳剂中含有前列腺素5mg～8mg、注射用油50g～150g、磷脂酰甘油27mg～45mg和卵磷脂12g～20g和余量的注射用水。
根据本发明的优选实施例，所述脂肪乳剂的辅料还可以包括注射用甘油和pH调节剂。更优选地，每1000mL脂肪乳剂中含有前列腺素5mg～8mg、注射用油50g～150g、磷脂酰甘油27mg～45mg、卵磷脂12g～20g、注射用甘油20g～25g和余量的注射用水，其中，pH调节剂的用量为能够调节脂肪乳剂的pH值至5.0～6.0。
其中，所使用的卵磷脂可以为大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂中的一种，优选地控制卵磷脂中的磷脂酰胆碱含量不少于90％且磷脂酰乙醇胺含量不超过4％，例如不超过0.4％；注射用油选自中链甘油三酯、大豆油、玉米油、蓖麻油、红花油、鱼油、茶油和橄榄油中的一种或多种；pH调节剂可以为盐酸或氢氧化钠等物质。
磷脂是本发明脂肪乳剂中的乳化剂，其包含卵磷脂和磷脂酰甘油。其中，磷脂酰胆碱是卵磷脂的主要成分，磷脂酰胆碱也可以以蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂或合成、半合成得到的磷脂等形式加入。其中，优选为磷脂酰胆碱含量较高的精制蛋黄卵磷脂。磷脂酰甘油在本发明的脂肪乳剂中起提高乳化稳定性的作用。磷脂酰甘油可以以纯化、半合成、合成的形式加入，也可以作为磷脂的成分之一加入。对于卵磷脂与磷脂酰甘油的重量比，优选地控制为99.75:0.25～99.85:0.15。在此比例范围内，可以在保证乳化稳定性的同时，使有效成分的稳定性提高。当磷脂酰甘油用量低于此范围时，乳剂有明显不稳定特征，当磷脂酰甘油用量高于此范围时，有效成分稳定性下降。
此外，本发明的脂肪乳剂还可以包含助乳化剂。根据本发明的优选实施例，助乳化剂可以为游离高级脂肪酸或其盐。具体地，游离高级脂肪酸包括油酸，其中，相对于1重量份的磷脂，游离高级脂肪酸或其盐的用量为不大于0.15重量份，例如0.001～0.15重量份游离高级脂肪酸或其盐(如油酸)。
本发明所述的前列腺素是具有前列腺烷酸作为基本骨架的化合物的总称，根据其环结构分类为A、B、C、D、E、F、G、H、I等。
在本发明的实施方式中，可以列举前列腺素A1、前列腺素B1、前列腺素D2、前列腺素E1、前列腺素E2、前列腺素I2，或它们的衍生物，优选前列腺素E1或其衍生物。前列腺素E1，其化学名称为：(1R,2R,3R)-3-羟基2-(E)-(3S)-3-羟基-1-辛烯基]-5-氧代环戊烷庚酸，其化学结构式为：
Figure BDA0001300975890000071
下面对上述含前列腺素的脂肪乳剂的制备方法进行详细说明。
根据本发明的示例性实施例，其制备方法包括以下多个步骤。
准备步骤：
称取处方量的前列腺素、注射用油、卵磷脂、磷脂酰甘油和注射用水备用。
具体地，可以按照上述优选的处方进行原料称取。其中，优选地还包括注射用甘油和pH值调节剂。例如，每1000mL脂肪乳剂中含有前列腺素5mg～8mg、注射用油50g～150g、磷脂酰甘油27mg～45mg、卵磷脂12g～20g、注射用甘油20g～25g和余量的注射用水，其中，pH调节剂的用量为能够调节脂肪乳剂的pH值至5.0～6.0。并且，根据具体的配制量进行各原料称取。
类似地，所使用的卵磷脂可以为大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂中的一种，优选地控制卵磷脂中的磷脂酰胆碱含量不少于90％且磷脂酰乙醇胺含量不超过4％，例如不超过0.4％；注射用油选自中链甘油三酯、大豆油、玉米油、蓖麻油、红花油、鱼油、茶油和橄榄油中的一种或多种；pH调节剂可以为盐酸或氢氧化钠等物质；对于卵磷脂与磷脂酰甘油的重量比，优选地控制为99.75:0.25～99.85:0.15。
步骤a：
将前列腺素溶于注射用油中形成油相，将注射用水作为水相。其中，在包含注射用甘油时，优选地先将注射用甘油溶于注射用水中形成水相。
在本步骤中，优选地在70～90℃的温度下将前列腺素溶于注射用油中形成油相，例如，将前列腺素溶于预热至70～90℃的注射用油中，搅拌溶解得到油相。同样地，优选地在50～90℃的温度下将注射用甘油溶于注射用水中形成水相，例如，将注射用甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至50～90℃，制得水相。其中，控制油相的溶氧量小于3mg/L且残氧量小于2％，并控制水相的溶氧量小于3mg/L且残氧量小于2％。
但是，本步骤制得的油相和水相不是最终可以直接用于混合的油相和水相，还需在后一步骤中加入磷脂。
步骤b：
将卵磷脂和磷脂酰甘油预先乳化，再加入油相或水相中；
或者将卵磷脂、磷脂酰甘油分别加入油相或水相中；
其中，所述预先乳化包括将卵磷脂和磷脂酰甘油与注射用油或注射用水混合均质化，再加入注射用水或注射用油乳化，得到预先乳化的卵磷脂和磷脂酰甘油；
在本步骤中，可以将卵磷脂和磷脂酰甘油预先乳化，再将预先乳化好的卵磷脂和磷脂酰甘油全部加入油相或水相中，或者部分加入油相中且剩余部分加入水相中；
在本步骤中，可以将卵磷脂全部加入油相或水相中，也可以将一部分卵磷脂加入油相并将另一部卵磷脂加入水相中；同时，可以将磷脂酰甘油全部加入油相中，也可以将磷脂酰甘油全部加入水相中；也可以将一部分磷脂酰甘油加入油相并将另一部磷脂酰甘油加入水相中。
可选的，将全部卵磷脂、磷脂酰甘油加入到油相中；或将全部卵磷脂加入到油相中，将全部磷脂酰甘油加入到水相中；或将全部卵磷脂加入到水相中，将全部磷脂酰甘油加入到油相中；或将部分卵磷脂加入到油相，部分加入到水相，将部分磷脂酰甘油加入到油相，部分加入到水相；或将部分卵磷脂加入到油相，部分加入到水相，全部磷脂酰甘油加入到油相或水相，或将部分磷脂酰甘油加入到油相，部分加入到水相，全部卵磷脂加入到油相或水相。
之后将加入有卵磷脂和磷脂酰甘油的水相或油相分别混合均匀，则制得能够直接混合的油相和水相。
其中，将卵磷脂和磷脂酰甘油加入油相中有助于加快主药前列腺素在油中的溶解速度，但如果都加入油相时，由于大量乳化剂的存在，在搅拌制备油相时会导致产生大量气泡，为大生产时的操作带来不便，而本发明发现将部分卵磷脂或甘油加入到水相中，会大大减少油相前列腺素溶解时气泡的产生，更适于大生产操作。因此，本发明优选地将部分卵磷脂及磷脂酰甘油加入水相中。上述磷脂/磷脂酰甘油加入方式均能用于制备本发明所述的脂肪乳剂。
步骤c：
在搅拌条件下将步骤b得到的油相和水相混合，直至油相分散于水相中得到乳液。其中，控制乳液的溶氧量小于3mg/L且残氧量小于2％。
步骤d：
向步骤c所得乳液中补加注射用水至配制量并混合均匀，将所得乳液移入高压均质机中进行均质处理，之后过滤、充氮灌装并灭菌得到所述含前列腺素的脂肪乳剂。在本步骤中，控制乳液的溶氧量小于3mg/L且残氧量小于2％。其中，本步骤还包括采用pH调节剂调节乳液的pH值至5.0～6.0的步骤。
在均质处理的过程中，控制一级压力为500～1000bar且二级压力为0～200bar，控制均质次数为3～5次且均质时的温度为30～60℃。其中，灭菌方式可以采用湿热灭菌或辐射灭菌，优选为湿热灭菌。其中，控制灭菌温度为110℃～130℃，优选为121℃～130℃。此外，本发明的制备方法还包括在步骤c中加入助乳化剂的步骤，类似的，助乳化剂可以加入全部加入油相或水相中，也可以分别加入油相及水相中。其中，助乳化剂包括游离高级脂肪酸或其盐，所述游离高级脂肪酸优选包括油酸等，其中，相对于1重量份的磷脂，游离高级脂肪酸的用量不大于0.15重量份，例如0.001～0.15重量份。
采用以上方案制备的含前列腺素的脂肪乳剂，增加了加热后有效成分的含量和乳化稳定性，降低了前列腺素的降解，从而提高了脂肪乳剂的质量，减少了不良反应，增加了用药安全。
下面将结合具体实施例对本发明的含前列腺素的脂肪乳剂及其制备方法作进一步说明。
实施例1：
取100g大豆油，加热至80℃，加入前列腺素E1 7mg，搅拌使其溶解，再加入17.86g卵磷脂(PC)和36mg磷脂酰甘油(PG)(PC:PG约为99.8:0.2)，搅拌分散，制得油相；
取22.1g注射用甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至80℃，制得水相；
将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，进入高压均质机进行均质处理，均质压力为750bar/100bar，均质4次，均质温度为50℃，得到均匀乳液。使用盐酸或氢氧化钠调节其pH值至5.5，将乳液灌装于安瓿瓶中，充氮气后熔封，于旋转灭菌柜中121℃保温8分钟，得到含前列腺素的脂肪乳剂
实施例2：
取100g大豆油，加热至80℃，加入前列腺素E1 7mg，搅拌使其溶解，再加入17.87g卵磷脂和27mg磷脂酰甘油(PC:PG约为99.85:0.15)，搅拌分散，制得油相；
取22.1g注射用甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至80℃，制得水相；
将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，进入高压均质机进行均质处理，均质压力为750bar/100bar，均质4次，均质温度为50℃，得到均匀乳液。使用盐酸或氢氧化钠调节pH至5.5。将乳液灌装于安瓿瓶中，充氮气后熔封，于旋转灭菌柜中121℃保温8分钟，得到含前列腺素的脂肪乳剂。
实施例3：
取100g大豆油，加热至80℃，加入前列腺素E1 7mg，搅拌使其溶解，再加入17.85g卵磷脂和45mg磷脂酰甘油(PC:PG约为99.75:0.25)，搅拌分散，制得油相；
取22.1g注射用甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至80℃，制得水相；
将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，进入高压均质机进行均质处理，均质压力为750bar/100bar，均质4次，均质温度为50℃，得到均匀乳液。使用盐酸或氢氧化钠调节pH至5.5，将乳液灌装于安瓿瓶中，充氮气后熔封，于旋转灭菌柜中121℃保温8分钟，得到含前列腺素的脂肪乳剂。
实施例4：
取100g大豆油，加热至80℃，加入前列腺素E1 7mg，搅拌使其溶解，再加入17.84g卵磷脂和54mg磷脂酰甘油(PC:PG约为99.7:0.3)，搅拌分散，制得油相；
取22.1g注射用甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至80℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，进入高压均质机进行均质处理，均质压力为750bar/100bar，均质4次，均质温度为50℃，得到均匀乳液。使用盐酸或氢氧化钠调节pH至5.5，将乳液灌装于安瓿瓶中，充氮气后熔封，于旋转灭菌柜中121℃保温8分钟，得到含前列腺素的脂肪乳剂。
实施例5：
取100g大豆油，加热至80℃，加入前列腺素E1 7mg，搅拌使其溶解，再加入36mg磷脂酰甘油，搅拌分散，制得油相；
取17.86g卵磷脂和22.1g注射用甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解/分散后加热至80℃，制得水相；
将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，进入高压均质机进行均质处理，均质压力为500bar/50bar，均质4次，均质温度为50℃，得到均匀乳液(PC:PG约为99.8:0.2)。使用盐酸或氢氧化钠调节pH至5.5，将乳液灌装于安瓿瓶中，充氮气后熔封，于旋转灭菌柜中121℃保温8分钟，得到含前列腺素的脂肪乳剂。
实施例6：
取100g大豆油，加热至80℃，加入前列腺素E1 7mg，搅拌使其溶解，再加入9g卵磷脂和36mg磷脂酰甘油，搅拌分散，制得油相；
取8.86g卵磷脂和22.1g注射用甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解/分散后加热至80℃，制得水相；
将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，进入高压均质机进行均质处理，均质压力为1000bar，均质4次，均质温度为50℃，得到均匀乳液(PC:PG约为99.8:0.2)。使用盐酸或氢氧化钠调节pH至5.5，将乳液灌装于安瓿瓶中，充氮气后熔封，于旋转灭菌柜中121℃保温8分钟，得到含前列腺素的脂肪乳剂。
实施例7：
取100g大豆油，加热至80℃，加入前列腺素E1 7mg，搅拌使其溶解，再加入17.86g卵磷脂，搅拌分散，制得油相；
取36mg磷脂酰甘油和22.1g注射用甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解/分散后加热至80℃，制得水相；
将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，进入高压均质机进行均质处理，均质压力为800bar/60bar，均质2次，均质温度为30℃，得到均匀乳液(PC:PG约为99.8:0.2)。使用盐酸或氢氧化钠调节pH至5.5，将乳液灌装于安瓿瓶中，充氮气后封装，灭菌，得到含前列腺素的脂肪乳剂。
实施例8：
取100g大豆油，加热至80℃，加入前列腺素E1 7mg，搅拌使其溶解，再加入17.86g卵磷脂和36mg磷脂酰甘油(PC:PG约为99.8:0.2)，搅拌分散，制得油相；
取22.1g注射用甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至80℃，制得水相；
将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，进入高压均质机进行均化处理，均质压力为500bar/100bar，均质5次，均质温度为50℃，得到均匀乳液。使用盐酸或氢氧化钠调节pH至5.5，将乳液灌装于安瓿瓶中，充氮气后熔封，于旋转灭菌柜中121℃保温8分钟，得到含前列腺素的脂肪乳剂。
实施例9：
取100g大豆油，加热至80℃，加入前列腺素E1 7mg，搅拌使其溶解，再加入17.86g卵磷脂和36mg磷脂酰甘油(PC:PG约为99.8:0.2)，搅拌分散，制得油相；
取22.1g注射用甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至80℃，制得水相；
将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，进行均质处理，均质压力为1000bar/100bar，均质3次，均质温度为50℃，得到均匀乳液。使用盐酸或氢氧化钠调节pH至5.5，将乳液灌装于安瓿瓶中，充氮气后熔封，于旋转灭菌柜中121℃保温8分钟，得到含前列腺素的脂肪乳剂。
实施例10：
取100g大豆油，加热至80℃，加入前列腺素E1 7mg，搅拌使其溶解，再加入17.86g卵磷脂和36mg磷脂酰甘油(PC:PG约为99.8:0.2)，搅拌分散，制得油相；
取22.1g注射用甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至80℃，制得水相；将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，进入高压均质机进行均质处理，均质压力为750bar/200bar，均质5次，均质温度为50℃，得到均匀乳液。使用盐酸或氢氧化钠调节pH至5.5，将乳液灌装于安瓿瓶中，充氮气后熔封，于旋转灭菌柜中121℃保温8分钟，得到含前列腺素的脂肪乳剂。
实施例11：
取100g大豆油，加热至80℃，加入前列腺素E1 7mg，搅拌使其溶解，再加入17.86g卵磷脂和36mg磷脂酰甘油(PC:PG约为99.8:0.2)，搅拌分散，制得油相；
取22.1g注射用甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至80℃，制得水相；
将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，进入高压均质机进行均质处理，均质压力为750bar/100bar，均质4次，均质温度为50℃，得到均匀乳液。使用盐酸或氢氧化钠调节pH至5.5，将乳液灌装于安瓿瓶中，充氮气后熔封，于旋转灭菌柜中125℃保温3分钟，得到含前列腺素的脂肪乳剂。
实施例12：
取100g大豆油，加热至80℃，加入前列腺素E1 7mg，搅拌使其溶解，再加入17.86g卵磷脂和36mg磷脂酰甘油(PC:PG约为99.8:0.2)，搅拌分散，制得油相；
取22.1g注射用甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至80℃，制得水相；
将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，进入高压均质机进行均质处理，均质压力为750bar/100bar，均质4次，均质温度为50℃，得到均匀乳液。使用盐酸或氢氧化钠调节pH至5.5，将乳液灌装于安瓿瓶中，充氮气后熔封，于旋转灭菌柜中130℃保温1分钟，得到含前列腺素的脂肪乳剂。
对照例1：
取100g大豆油，加热至80℃，加入前列腺素E1 7mg，搅拌使其溶解，再加入17.82g卵磷脂和180mg磷脂酰甘油，PC:PG＝99:1，搅拌分散，制得油相；
取22.1g注射用甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至80℃，制得水相；
将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，进入高压均质机进行均质处理，均质压力为750bar/100bar，均质4次，均质温度为50℃，得到均匀乳液。使用盐酸或氢氧化钠调节pH至5.5，将乳液灌装于安瓿瓶中，充氮气后熔封，于旋转灭菌柜中121℃保温8分钟，即得。
对照例2：
取100g大豆油，加热至80℃，加入前列腺素E1 7mg，搅拌使其溶解，再加入17.88g卵磷脂和18mg磷脂酰甘油，PC:PG＝99.9:0.1，搅拌分散，制得油相；
取22.1g注射用甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至80℃，制得水相；
将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，进入高压均质机进行均质处理，均质压力为750bar/100bar，均质4次，均质温度为50℃，得到均匀乳液。使用盐酸或氢氧化钠调节其pH值至5.5。将乳液灌装于安瓿瓶中，充氮气后熔封，于旋转灭菌柜中121℃保温8分钟，得到含前列腺素的脂肪乳剂。
对照例3：
取100g大豆油，加热至80℃，加入前列腺素E1 7mg，搅拌使其溶解，再加入17.86g卵磷脂，PC:PG＝100:0，搅拌分散，制得油相；
取22.1g注射用甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至80℃，制得水相；
将油相和水相混合搅拌后加注射用水至1000ml，进入高压均质机进行均质处理，均质压力为750bar/100bar，均质4次，均质温度为50℃，得到均匀乳液。使用盐酸或氢氧化钠调节pH至5.5，将乳液灌装于安瓿瓶中，充氮气后熔封，于旋转灭菌柜中121℃保温8分钟，即得。
试验例1灭菌前后的稳定性考察
对实施例1-4及对照例1-3得到的脂肪乳剂灭菌前后的乳粒平均粒径、pH值、前列腺素E1含量、前列腺素A1(前列腺素E1的降解产物)含量进行测定，测定方法参考自“前列地尔注射液国家药品标准”WS1-(X-041)-2002Z，测定结果如表1所示，前列腺素E1残留率的残留率是指灭菌后的前列腺素E1的含量除以灭菌前的前列腺素的含量的百分率。
表1采用不同PC：PG的比例处方制备得到的脂肪乳剂样品
Figure BDA0001300975890000171
Figure BDA0001300975890000181
由表1可知，脂肪乳剂中磷脂的组成对脂肪乳剂的质量例如有效成分含量具有重要的影响。当卵磷脂与磷脂酰甘油的重量比(PC:PG)的比例在99:1时(即小于99.75:0.25时)，对照例1的乳剂中有效成分前列腺素E1在灭菌后的含量下降比实施例1-4的乳剂中有效成分前列腺素E1在灭菌后的下降显著，对照例1的乳剂在灭菌后其前列腺素E1的降解产物前列腺素A1的量也显著高于实施例1-4中的乳剂在灭菌后其杂质前列腺素A1的量。这些数据表明，实施例1-4的乳剂，具有优异的有效成分稳定性。本发明的其他实施例也具有相似的性质。
表2采用不同PC：PG的比例处方制备得到的脂肪乳剂样品
Figure BDA0001300975890000182
注：N/A表示未检测数据。
由表2可知，脂肪乳剂中磷脂的组成对脂肪乳剂的质量例如灭菌前后的乳化稳定性具有重要的影响。当卵磷脂与磷脂酰甘油的重量比(PC:PG)的比例在100:0时，灭菌前乳剂分层；当卵磷脂与磷脂酰甘油的重量比(PC:PG)的比例在99.9:0.1时(即大于99.85:0.15时)，与实施例1、3、4的乳剂相比，对照例2的乳剂的乳粒在灭菌后乳粒显著增大。这些数据表明，实施例1、3、4的乳剂，具有优异的乳粒稳定性。本发明的其他实施例具有相似的性质。
表1和表2表明，本发明实施例的乳剂，具有优异的乳粒稳定性和有效成分稳定性。
试验例2加速高温下存储稳定性考察
将实施例1～3和对照例1制备得到的乳剂灭菌后，于40℃保存10天，对保存后的乳剂的前列腺素E1含量、前列腺素A1(前列腺素E1的降解产物)含量进行测定，本实施例中的前列腺素E1含量是以测量的前列腺素E1的量除以前列腺素E1的投料量之比，测定结果列于表3中。
表3采用不同PC：PG的比例处方制备得到的脂肪乳剂高温稳定性效果
Figure BDA0001300975890000191
从表3中发现，PC:PG的比例分别为99.8:0.2、99.85:0.15、99.75:0.25制备得到的实施例1-3的脂肪乳剂，在40℃，10天后，其有效成分前列腺素的残留率(前列腺素E1残留量与灭菌后含量之比)仍然在约80％，优于对照例1(PC:PG＝99:1)的乳剂的有效成分含量。同时，实施例1-3代谢产物前列腺素A1的含量也明显低于对照例1。这表明，与对照例1相比，实施例1-3具有更好的有效成分稳定性，特别是对有效成分的热稳定性。
试验例3长期稳定性考察
将实施例1及对照例1得到的脂肪乳剂样品于2～5℃放置长期稳定性，分别于3月，6月时间点取样对乳粒平均粒径、前列腺素E1含量、前列腺素A1(前列腺素E1的降解产物)含量进行测定，测定方法参考自“前列地尔注射液国家药品标准”WS1-(X-041)-2002Z，测定结果如表4所示。
表4稳定性研究数据
Figure BDA0001300975890000201
长期稳定性研究结果表明，样品在放置期间主药均出现一定程度降解，前列腺素E1含量呈下降趋势。通过实施例1可以看出，选择本发明的PC:PG的比例范围及制备方法所获得的脂肪乳剂，在6个月内前列腺素E1的降解率低于5％，残留率仍能够达到95％，前列腺素E1的有效浓度仍能够达到5.52μg/mL以上，表明本发明PC:PG比例的脂肪乳剂具有优良的长期稳定性，能够满足长期储存和临床使用的需要。对照例1中，当卵磷脂与磷脂酰甘油的重量比(PC:PG)的比例在99:1时，乳剂中有效成分前列腺素E1在稳定性放置期间含量下降比实施例1(PC:PG的比例为99.8:0.2)乳剂中有效成分前列腺素E1的下降显著，且代谢物前列腺素A1的含量增加比例明显高于实施例1。这些数据表明，实施例1的处方条件下，所制备乳剂具有更优的长期稳定性。
综上所述，本发明的含前列腺素的脂肪乳剂及其制备方法有效地降低了脂肪乳剂在加热后有效成分的损失，在保证了该制剂的乳化稳定性的同时，还保证了前列腺素的较高含量，有效改善了药品质量，减少了乳剂的不良反应，从而增加了用药安全。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (9)

1.一种含前列腺素的脂肪乳剂，其特征在于，所述脂肪乳剂包含作为活性成分的前列腺素以及作为辅料的磷脂，其中，所述磷脂包含卵磷脂和磷脂酰甘油，所述卵磷脂与磷脂酰甘油的重量比为99.75:0.25~99.85:0.15；其中，所述作为活性成分的前列腺素为前列腺素E1；
其中，每1000mL脂肪乳剂中含有前列腺素5mg~8mg、注射用油50g~150g、磷脂12g~20g、注射用甘油20g~25g和余量的注射用水，所述磷脂含有磷脂酰甘油27mg~45mg 和卵磷脂12g~20g；
其中，所述脂肪乳剂的辅料还包括pH调节剂，其中，所述脂肪乳剂的pH值为5.0~6.0。
2.根据权利要求1所述的含前列腺素的脂肪乳剂，其特征在于，所述卵磷脂中的磷脂酰胆碱含量不少于90%，磷脂酰乙醇胺含量不超过4%。
3.根据权利要求2所述的含前列腺素的脂肪乳剂，其特征在于，所述卵磷脂为大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂中的一种或多种。
4.权利要求1-3中任一项所述含前列腺素的脂肪乳剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括将前列腺素和辅料乳化的步骤。
5.权利要求1-3中任一项所述含前列腺素的脂肪乳剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
a、将前列腺素溶于注射用油中形成油相，将注射用水作为水相；
b、将预先乳化的卵磷脂和磷脂酰甘油加入步骤a的油相或水相中；或者将卵磷脂、磷脂酰甘油分别加入油相或水相中；
c、将步骤b的油相和水相混合，直至油相分散于水相中得到乳液；
d、将所得乳液进行均质处理得到所述含前列腺素的脂肪乳剂；
其中，将卵磷脂和磷脂酰甘油与注射用油或注射用水混合均质化，再加入注射用水或注射用油乳化，得到预先乳化的卵磷脂和磷脂酰甘油。
6.权利要求5所述含前列腺素的脂肪乳剂的制备方法，其特征在于，控制所述水相、油相、乳液的溶氧量小于3mg/L且残氧量小于2%。
7.根据权利要求5所述的含前列腺素的脂肪乳剂的制备方法，其特征在于，在所述均质处理的过程中，控制一级压力为500～1000bar且二级压力为0～200bar，控制均质次数为3～5次且均质时的温度为30～60℃。
8.根据权利要求5所述的含前列腺素的脂肪乳剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
a、取注射用油，加热至70-90℃，加入前列腺素E1，搅拌使其溶解，形成油相；取注射用甘油加入适量注射用水中，搅拌溶解后加热至50～90℃，制得水相；
b、向步骤a的油相中加入卵磷脂（PC）和磷脂酰甘油（PG），其中PC:PG重量比大于99.7:0.3且小于99.9:0.1，搅拌分散；
c、将步骤b的油相和水相混合搅拌后加注射用水，获得乳液；
d、进入高压均质机进行均质处理，得到均匀乳液，控制其pH值至5.0-6.0，将乳液灌装于安瓿瓶中，充氮气后熔封，灭菌，得到含前列腺素的脂肪乳剂。
9.根据权利要求8所述的含前列腺素的脂肪乳剂的制备方法，其中所述注射用油为大豆油，其加热温度为80，PC:PG为99.75:0.25~99.85:0.15，高压均质时条件为900bar/100bar，均质4次，均质温度为50℃，或800 bar/80bar，均质5次，均质温度为60℃，灭菌温度为121℃~130℃。
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