JP2006188474A - 安定性に優れた脂肪乳剤 - Google Patents

Abstract

【課題】安定性に優れた脂肪乳剤の提供を目的とし、特にＰＧＥ類の安定化を図るのに効果的な脂肪乳剤及びその製造方法の提供を目的とする。
【解決手段】脂肪乳剤中の溶存酸素濃度を２ｐｐｍ未満、好ましくは１ｐｐｍ以下の状態で密閉容器に充填してあることを特徴とする。
製造方法としては、脂肪乳剤中の溶存酸素濃度を少なくとも２ｐｐｍ未満にして容器に入れ、脂肪乳剤が満たされていない容器の空隙部分を不活性ガスで置換することを特徴とする。
【選択図】 図１

Description

本発明は、安定化された脂肪乳剤に関し、特に医薬有効成分としてプロスタグランジンＥ類を含有する脂肪乳剤に適用するのが効果的である。

プロスタグランジンＥ類（以下ＰＧＥ類と称する。）は、強い血管拡張作用や血小板凝集抑制作用を有していることから、慢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症等に対して有用な薬物である。
しかし、ＰＧＥ類は光、熱、水に対して不安定であり、例えば下記構造式（１）で示されるプロスタグランジンＥ_１（ＰＧＥ_１）｛(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(E)-(3S)-3-hydroxy-1-octenyl]-5-oxocyclopentane heptanoic acid｝は下記構造式（２）で示されるプロスタグランジンＡ_１に分解される。
ＰＧＥ類は溶液中で分解されやすく、その安定性はpHに依存し、その分解はアルカリ媒体であっても酸媒体中であっても促進され、pH4付近で最小となる。

またＰＧＥ類は肺で急速に不活性化されることから持続的動脈内投与や持続的点滴投与が行われ、臨床にあってはこれらの投与手段のために血管痛や静脈炎などの副作用の恐れもあった。

これらの問題点を克服するためにＰＧＥ類含有脂肪乳剤化が検討され、現在、ＰＧＥ_１含有脂肪乳剤が市販されている。
ＰＧＥ_１含有脂肪乳剤は、ＰＧＥ_１がエマルジョン粒子を担体としていることから、ＰＧＥ_１溶液に比較して安定性の改善、薬効持続時間の改善、投与量の軽減などの効果が見出されており、臨床上有用な製剤である。

しかし、市販されているＰＧＥ類含有脂肪乳剤は５℃保存条件下において、１ヶ月あたり約２．５％減少することが報告されている［基礎と臨床、水口和生ら、26、1647-1653(1992)］。このため、その品質や保存安定性を改善することが望まれていた。
そこで、不安定化の原因となる水を除去することを目的としてＰＧＥ類含有脂肪乳剤を凍結乾燥製剤化することも報告されている（特許第2937135号公報、特許第2944756号公報）。
ところが、凍結乾燥製剤は臨床において溶解する作業が必要であり、医療現場での操作の簡便性や細菌汚染の可能性を考えると、可能であれば、液剤として供給する方が望ましい。
液剤のまま安定化を図る方法として、脂肪乳剤中の乳化剤である卵黄レシチン中のフォスファチジルエタノールアミンを除去することが報告されている（特許第2127163号公報）。
しかし、本公報においては、ＰＧＥ類の安定化は１２５℃で２．２分間の短時間滅菌の条件のみで示されており、長期間の安定性については不明であった。
現状において、市販製剤中のＰＧＥ類が不安定であるため、その貯法は５℃以下であり、使用期限は1年間となっている（市販製剤のインタビューフォーム）。
また本発明者らは、市販のＰＧＥ類含有脂肪製剤の乳化剤には卵黄レシチン中にフォスファチジルエタノールアミンがほとんど含まれていないことを確認している。

このため、現在のところ市販されている脂肪乳剤中のＰＧＥ類の保存安定性や品質については未だ改善の余地がある。

ところで担体である脂肪乳剤は高カロリー輸液として臨床上有用な製剤である。エマルジョン粒子は油脂や脂質で構成されており、酸化物質や過酸化物質が不安定要素となることが知られている。実際には市販されている高カロリー輸液は酸素吸収剤とともに非通気性の袋体内に封入されている。

本発明者らは、ＰＧＥ類が脂肪乳剤中に内包されていることに着目し、担体である脂肪乳剤の安定性を向上する観点からＰＧＥ類保存安定性について鋭意検討したところ、本発明を提供することに至った。

特許第2937135号公報 特許第2944756号公報 特許第2127163号公報 基礎と臨床、水口和生ら、26、1647-1653(1992)

本発明は、上記背景技術に鑑みて安定性に優れた脂肪乳剤の提供を目的とし、特にＰＧＥ類の安定化を図るのに効果的な脂肪乳剤及びその製造方法の提供を目的とする。

このような実情の中で本発明者らは鋭意検討をしたところ、脂肪乳剤中の溶存酸素濃度を２ｐｐｍ未満、好ましくは１ｐｐｍ以下に低下させることにより脂肪乳剤中のＰＧＥ類等の医薬有効成分の安定性が改善されることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明にかかる脂肪乳剤は、 脂肪乳剤中の溶存酸素濃度を２ｐｐｍ未満にした状態で密閉容器に充填してあることを特徴とする。
これは現在市販されているＰＧＥ_１含有脂肪乳剤との比較により明らかになったものである。
特に好ましくは、脂肪乳剤中の溶存酸素濃度を１ｐｐｍ以下にした状態で密閉容器に充填してあることを特徴とする。

本発明においては、ＰＧＥ_１を内包している脂肪乳剤の安定性改善がＰＧＥ_１の安定性に寄与していることが推定されることから、ＰＧＥ_１以外の医薬有効成分、特にプロスタグランジン類（ＰＧ類）にも安定化の向上が期待できる。
代表的な製造方法としては、脂肪乳剤中の溶存酸素濃度を少なくとも２ｐｐｍ未満にして容器に入れ、脂肪乳剤が満たされていない容器の空隙部分を不活性ガスで置換して密閉容器に充填する方法が例として挙げられる。

本発明においてＰＧ類とは、プロスタグランジンＥ_１（ＰＧＥ_１）、プロスタグランジンＡ_２（ＰＧＡ_２）、プロスタグランジンＤ_２（ＰＧＤ_２）、プロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）、プロスタグランジンＦ_１α（ＰＧＦ_１α）、プロスタグランジンＦ_２α（ＰＧＦ_２α）、プロスタグランジンＩ_２（ＰＧＩ_２）及びこれらの誘導体をいう。

本発明により、ＰＧＥ類含有脂肪乳剤中のＰＧＥ類保存安定性と品質を改善することができ、臨床上有用な製剤を得ることができる。

本発明のＰＧＥ類含有脂肪乳剤や当該製剤を製造する方法は、例えば以下のようにして行うことができる。
本発明において、溶液の溶存酸素濃度は少なくとも２ｐｐｍ未満、好ましくは１ｐｐｍ以下である。
この溶存酸素濃度が２ｐｐｍ以上の場合には、脂肪乳剤中のＰＧＥ類を安定化することができない。
製剤中の溶存酸素を除去する方法は、製剤の物理化学的性質が変化しない方法であれば、特に限定の必要はない。例えば、脂肪乳剤中に不活性化ガスをチューブなどの媒体を用いて吹き込み、溶存酸素を追い出す方法、脂肪乳剤を真空下で気泡が認められなくなるまで撹拌し、脱気する方法、などが例として挙げられる。
脂肪乳剤中の溶存酸素は、通例の水溶液中の溶存酸素と比較して除去することが困難であるため、適宜組み合わせるのが好ましい。
例えば、脂肪乳剤を真空下で気泡が認められなくなるまで撹拌し、脱気したのち、脂肪乳剤中もしくは脂肪乳剤の空隙部分（ヘッドスペース）に不活性化ガスをチューブなどの媒体を用いて吹き込み溶存酸素を追い出す方法などである。

製剤中の溶存酸素を除去する工程にあっては、気体に接触する脂肪乳剤の液表面面積は商業的、工業的に可能な限り少ないほうが望ましい。
製剤中の溶存酸素を除去するために使用する不活性化ガスとしては、例えば窒素、アルゴン、ヘリウム、二酸化炭素が挙げられ、好ましくは窒素が挙げられる。
長期間保存にあっても、製剤中の溶存酸素濃度が上昇することを抑制するために、脂肪乳剤を充填後、いわゆるヘッドスペースと称する乳剤の満たしていない容器中の空隙に不活性化ガスを吹き込み、充填容器内の酸素を除去して密閉する。

本発明の脂肪乳剤を充填する容器としては、通常注射剤に用いられており、酸素の透過量が十分少なければいかなる材質であっても特に限定の必要はない。
ガラス製容器にあっては、例えば透明のガラス製あるいは褐色のガラス製アンプル、透明のガラス製あるいは褐色のガラス製バイアル、またはガラス製のシリンジ容器を用いることができる。アンプルは熔閉して密閉性を担保し、バイアルはゴム栓を打栓して密閉性を担保する。また、樹脂性の充填容器を用いる場合には、例えば、酸素の透過量が極めて少ない容器を用いるか、もしくは、容器を酸素の透過量が極めて少ない包装体で包装し、密閉性を担保する。

本発明の脂肪乳剤はＰＧＥ類含有脂肪乳剤を調整する工程、脂肪乳剤中の溶存酸素を低下させる工程、溶存酸素が低下した脂肪乳剤を容器に充填し充填容器内の酸素を除去して密閉する工程を任意に組み合わせることによって製造することができる。
また、ＰＧＥ類含有脂肪乳剤を調整する工程においては、上記の方法によって予め原材料や水などの溶解液の溶存酸素を除去することが好ましい。
脂肪乳剤の溶存酸素を測定する方法は公知の分析機器、例えば溶存酸素計、を用いて測定することができる。溶存酸素計を用いる場合、測定器の分解能が０．１ｐｐｍ程度であれば脂肪乳剤中の溶存酸素濃度を測定することができる。
充填容器の空間部の気体濃度を測定して液中の溶存酸素濃度を推測することもできる。

脂肪乳剤は静脈内投与製剤であるため、エマルジョン粒子の最大粒子径は１μm以下に調整されることが好ましい。
本発明における脂肪乳剤は主として、油成分、乳化剤、医薬有効成分（例えばＰＧＥ類）、水から構成される。
例えば、油成分１〜５０重量％、好ましくは５〜５０％、油成分１００に対して乳化剤１〜５００、好ましくは５〜３０及び適量の水から成る。また、必要に応じて乳化補助剤、安定化剤、pH調整剤を使用することができる。
薬物は脂肪乳剤中において薬効発現量内であるように、脂肪乳剤中に内包されるように配合されればよく、その量は投与対象疾患、投与対象患者の状態、年齢、体重などにより適正な投与量となるように調整すればよい。
脂肪乳剤に使用される油脂成分としては、天然の動物油脂、植物油脂、鉱物油脂由来の単純脂質、誘導脂質、及び複合脂質またはこれらの混合物を挙げることができるが、好ましくは植物油脂が望ましい。例えば、植物油脂としてはダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、ひまし油、とうもろこし油、ラッカセイ油、紅花油、ナタネ油、ユーカリ油、中鎖脂肪酸エステル、低鎖脂肪酸エステルなどが挙げられる。動物油脂としては、肝油、アザラシ油、イワシ油、ドコサヘキサエン酸、エイコタペンタエン酸などが挙げられる。鉱物油としては流動パラフィンなどが挙げられる。好ましくは、ダイズ油、オリーブ油、ゴマ油が望ましい。さらに好ましくは、高度に精製された油脂であることが望ましい。

脂肪乳剤に使用される乳化成分としては、医薬製剤に使用される乳化剤であればいずれの乳化剤も使用することができる。例えば、リン脂質、非イオン系界面活性剤、またはこれらの混合物などが挙げられる。リン脂質としては卵黄レシチン、ダイズレシチンなどの精製リン脂質が好ましい。精製リン脂質はフォスファチジルコリンを主成分として、フォスファチジルイノシトール、フォスファチジルエタノールアミン、フォスファチジルセリン、スフィンゴミエリンが含有していてもよい。また非イオン系界面活性剤としてはポリエチレングリコール、ポリオキシアルキレン共重合体、脂肪酸ソルビタンエステル、などが挙げられる。好ましくは精製された乳化剤であることが望ましい。さらに好ましくは、卵黄レシチン、ダイズレシチンが望ましい。

上記の乳化剤で乳化が不十分である場合には、乳化補助剤を用いることもできる。乳化補助剤としては、医薬製剤に使用される脂肪酸であればいずれでもよいが、炭素数６〜２２の脂肪酸を用いることができ、天然、合成のいずれでもよく、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸のいずれでもよい。例えばステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン酸、ミリスリン酸などが挙げられる。好ましくは精製された脂肪酸が望ましい。さらに好ましくはオレイン酸が望ましい。乳化補助剤を使用しても乳化が不十分である場合には、公知の乳化補助剤を使用することができる。

脂肪乳剤に使用される安定化成分、pH調整剤としては、医薬製剤で用いられている添加剤を使用することができる。たとえば、安定化成分としては、グリセリン、ブドウ糖、マルトース、などが挙げられる。その他の安定化剤として適宜、ヒスチジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、リジンなどのアミノ酸を使用することができる。またpH調整剤としては、水酸化ナトリウム、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、などが挙げられる。

医薬有効成分含有脂肪乳剤の調整方法は、例えば前記含有率の油脂、乳化剤、乳化補助剤及び医薬有効成分中に、その他の添加剤成分を適宜に添加し、例えば加熱して常用のホモミクサー、超音波式ホモジナイザー、高速遠心式撹拌機などの乳化あるいは撹拌機を用いて均一化してさらに適量の水を加えて上記の乳化あるいは撹拌機、またはマイクロフルイダイザー（マイクロフルイディスク社製）、マントンゴーリン式高圧ホモジナイザー（ゴーリン社製）、高圧ホモジナイザー（ニロソアビ社製）などの高圧ホモジナイザーやTKフィルミックス（特殊機化工業社製）などの高速撹拌機により、適当な粒子径や均質性が得られるまで乳化処理を行えばよい。

あるいはエマルジョン粒子構成成分以外の成分中に油脂、乳化剤、乳化補助剤及び医薬有効成分を適宜添加し、同様に乳化処理を行えばよい。
また安定化剤の添加やpHの調整は乳化処理の前でも後でもよい。
脂肪乳剤中の医薬有効成分を安定化させるためには、医薬有効成分が脂肪乳剤中に内包されることが望ましい。このため、乳化処理においては、目的の粒子径に到達させることと、均質化処理することに重点において製造することが望ましい。
医薬有効成分の脂肪乳剤への内包性は乳化処理条件だけでなく、脂肪乳剤の粒度分布、pH、濃度、粘度、比重、などの物理化学的性質によって変化することがある。このため、医薬有効成分の安定性が改善された脂肪乳剤を製造するためには、製剤中の溶存酸素を除去する以前に、各々の医薬有効成分に適した脂肪乳剤の物理化学的性質を設定することが望ましい。
本発明の脂肪乳剤は、加熱滅菌をすることができる。通常、脂肪乳剤は加熱滅菌処理を行うとき、リピッドエマルジョンの粒度は増大するが、製剤中の溶存酸素濃度を低下させたことによりこの増大を抑制することができる。

（実施例１）
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限られるものではない。
精製ダイズ油１００ｇ、精製卵黄レシチン１８ｇ、オレイン酸２．４ｇ、ＰＧＥ_１５mgを加温混合し、これに予め混合しておいた濃グリセリン２２．１g、水を加えてホモミクサーで撹拌し予備乳化液を得た。得られた予備乳化液にさらに水を加え、水酸化ナトリウムでｐH約５に調整し、１Lに定容した。この予備乳化液は高圧ホモジナイザーを用いて乳化し（1000kg/cm²、１０パス）、ＰＧＥ_１含有脂肪乳剤を得た。この製剤の平均粒子径は約０．２μmであった。この脂肪乳剤を真空下で気泡が認められなくなるまで撹拌し、脱気したのち、脂肪乳剤中及び容器のヘッドスペースに窒素を吹き込み、溶存する酸素を置換した後、バイアルに充填してバイアル内の空気を窒素に置換して密閉する。これを加熱滅菌した。その後、製剤中のＰＧＥ_１含量、粒度分布及び製剤中の溶存酸素濃度を測定した。
なお、溶存酸素濃度測定器は、ＤＯメーター（ＹＳＩ Model ＤＯ２００、ワイエスアイ・ナノテック株式会社製）又は生物用酸素モニター（Model ５３００、ワイエスアイジャパン株式会社製）を用いた。
またＰＧＥ_１含量については加熱処理後に対する測定量を残存率として算出した。

（比較例１）
市販製剤のＰＧＥ_１含量、粒度分布及び製剤中の溶存酸素濃度を測定した。

図１に示したように、溶存酸素濃度とＰＧＥ_１残存率を比較すると溶存酸素濃度が２ｐｐｍ以上であると製造時より４ヶ月（５℃以下）保存経過によりＰＧＥ_１残存率が９０％以下になっているのに対して実施例１のものは３ヶ月で９７．４％である。

ＰＧＥ_１含有脂肪乳剤の安定性試験結果を示す。

Claims (7)

1. 脂肪乳剤中の溶存酸素濃度を２ｐｐｍ未満にした状態で密閉容器に充填してあることを特徴とする脂肪乳剤。
2. 脂肪乳剤中の溶存酸素濃度を１ｐｐｍ以下にした状態で密閉容器に充填してあることを特徴とする脂肪乳剤。
3. 医薬有効成分を含有することを特徴とする請求項1又は2に記載の脂肪乳剤。
4. 医薬有効成分は、プロスタグランジン類であることを特徴とする請求項３記載の脂肪乳剤。
5. プロスタグランジン類がプロスタグランジンＥ類であることを特徴とする請求項４記載の脂肪乳剤。
6. プロスタグランジンＥ類がプロスタグランジンＥ_１であることを特徴とする請求項５記載の脂肪乳剤。
7. 脂肪乳剤中の溶存酸素濃度を少なくとも２ｐｐｍ未満にして容器に入れ、脂肪乳剤が満たされていない容器の空隙部分を不活性ガスで置換することを特徴とする密閉容器に充填した脂肪乳剤の製造方法。

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