JP2001010958A

JP2001010958A - 静脈注射可能なプロスタグランジン脂肪乳剤

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Publication number: JP2001010958A
Application number: JP18484599A
Authority: JP
Inventors: Fusashi Yokoie; 房志横家; Eriko Akita; 恵理子秋田; Keisuke Takeyama; 敬祐武山; Kazuhisa Sakurai; 和久櫻井
Original assignee: Taiyo Pharmaceutical Industry Co Ltd; Fuji Pharma Co Ltd
Current assignee: Taiyo Pharmaceutical Industry Co Ltd; Fuji Pharma Co Ltd
Priority date: 1999-06-30
Filing date: 1999-06-30
Publication date: 2001-01-16
Anticipated expiration: 2019-06-30
Also published as: JP4421699B2

Abstract

(57)【要約】【課題】より危険性が少なく、安定性の高いプロスタ
グランジン類を含む脂肪乳剤を提供すること。【解決手段】脂肪球の最大粒子径が１μｍ以下の、プ
ロスタグランジン類、精製オリーブ油、リン脂質および
水を含有してなる静脈内投与可能なプロスタグランジン
脂肪乳剤およびプロスタグランジン類、精製オリーブ
油、リン脂質および水を含有する混合物に高い圧力をか
けて、ノズルから噴出させ、このノズルから噴出させる
液と、反転して帰ってくる液とを衝突させる当該プロス
タグランジン脂肪乳剤の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は静脈注射可能なプロ
スタグランジン脂肪乳剤に関し、更に詳細には、脂肪乳
剤を構成する脂肪粒子と有効成分であるプロスタグラン
ジン類の安定性が高く、かつ静脈内投与しても安全なプ
ロスタグランジン脂肪乳剤およびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジン類（以下、単に「Ｐ
Ｇ」と略すことがある）には種々の薬効を示すものが多
く、その医薬用途への応用が研究されている。

【０００３】しかしながら、例えばプロスタグランジン
類のうち、プロスタグランジンＥ1等は、肺を通過する
際に肺に存在する１５−ヒドロキシデヒドロゲナーゼに
より不活性化されるとされており、静脈内投与は好まし
くないとされていた。そこで近年、静脈内投与を可能と
する技術として、大豆油等の油脂を用いてプロスタグラ
ンジン類を脂肪乳剤とする試みがなされている。

【０００４】ところで、一般に医薬用油脂と水を含む脂
肪乳剤を調製するためには、乳化剤として天然から得ら
れるリン脂質が使用されるが、このリン脂質中には、ホ
スファチジルエタノールアミン（以下、「ＰＥ」とい
う）が２０重量％程度含まれており、これが発熱、嘔吐
及び悪寒のような悪影響等を及ぼす物質（以下、「発熱
性物質等」という）として作用するという問題があっ
た。そのため、医薬用のリン脂質としては、ＰＥを問題
とならない程度まで除去したものを使用することが常識
とされていた。

【０００５】このような技術背景において、最近、ＰＥ
を除去した天然リン脂質を乳化剤とするプロスタグラン
ジン類の脂肪乳剤が出願され、既に特許されている（特
許第２１２７１６３号）。

【０００６】この特許は、リン脂質中から発熱性物質等
としてのＰＥでなく、ＰＥがプロスタグランジン類の不
安定化成分として働くことに着目し、このＰＥを除去す
る点に特許性が認められたものである。しかし、実際に
は、ＰＥはリン脂質中で乳化安定成分としても働くた
め、これを単純に除去したリン脂質を用いた場合は、脂
肪乳剤の経時的な乳化安定性が極端に悪くなって、保存
中の粒子径の増大することが指摘されており（特開平４
−３３８３３５号）、技術的に上記特許明細書に開示の
通り問題が解決されたかは定かではない。

【０００７】更に、上記特許では、油脂として大豆油を
用いた例のみで試験されているに過ぎず、他の天然油脂
においても、前記特許で想定するようなリン脂質中のＰ
Ｅによる安定性の低下がおこるかどうか、また、仮に安
定性の低下が生じたとしても、リン脂質中からＰＥを除
いたものを用いた場合にその安定性の低下を抑制できる
かについては全く不明であった。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】前記のように、特許第
２１２７１６３号により一応安定性を高めたプロスタグ
ランジン類の脂肪乳剤が得られた如くであるが、この特
許による脂肪乳剤には、保存中の粒子径の増大が指摘さ
れ、最悪の場合には末梢血管閉鎖の可能性もあることが
判った。従って、より危険性が少なく、安定性の高いプ
ロスタグランジン類を含む脂肪乳剤の開発が必要とされ
る。本発明は、このような課題を満足させるものであ
る。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記した
状況を踏まえた上でプロスタグランジン類を含む脂肪乳
剤で使用する油脂基剤や、脂肪乳剤の製造法について種
々検討していたところ、従来、静脈内投与用の油脂基剤
としては一般的でない精製オリーブ油（以下、「オリブ
油」という）をプロスタグランジン類の脂肪乳剤の油脂
成分として用いた場合は、リン脂質中のＰＥ含量によ
り、プロスタグランジン類の安定性が殆ど影響されない
こと、また、特定の方法により製造されたプロスタグラ
ンジン類の脂肪乳剤は粒子径の分布範囲の狭い脂肪球で
構成され、医薬品として特に好ましいものであることを
見出し、本発明を完成した。

【００１０】すなわち本発明は、プロスタグランジン
類、オリブ油、リン脂質および水を含有してなる静脈内
投与可能なプロスタグランジン脂肪乳剤を提供するもの
である。

【００１１】また本発明は、プロスタグランジン類、オ
リブ油、リン脂質および水を含有する混合物を超高圧ジ
ェット流反転乳化法で乳化することにより、すなわち、
上記混合物に高い圧力をかけて、ノズルから噴出させ、
このノズルから噴出させる液と、反転して帰ってくる液
とを衝突させるという方法により、静脈内投与可能なプ
ロスタグランジン脂肪乳剤を製造する方法を提供するも
のである。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明の静脈内投与可能なプロス
タグランジン脂肪乳剤（以下、「ＰＧ乳剤」という）
は、プロスタグランジン類、オリブ油、リン脂質および
水を含有してなるものである。

【００１３】このＰＧ乳剤を構成する成分のうち、プロ
スタグランジン類としては、プロスタグランジンＥ1
（ＰＧＥ1）、プロスタグランジンＡ2（ＰＧＡ2）、プ
ロスタグランジンＤ2（ＰＧＤ2）、プロスタグランジン
Ｅ2（ＰＧＥ2）、プロスタグランジンＦ1α（ＰＧＦ1
α）、プロスタグランジンＩ2（ＰＧＩ2）およびこれら
の誘導体等が挙げられる。

【００１４】また、ＰＧ乳剤の油脂基剤として用いられ
るオリブ油は、市販のオリーブ油をアルコール洗浄、分
子蒸留等の処理に付し、不純物として含まれる不けん化
物等を除去、精製したものである。

【００１５】更に、本発明で用いられるリン脂質として
は、天然由来のリン脂質をそのままあるいは更に精製し
たものを用いることができる。具体的には、卵黄レシチ
ン、大豆レシチン等を用いることができる。

【００１６】なお、天然由来のリン脂質は、ホスファチ
ジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン
（ＰＥ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホス
ファチジルセリン（ＰＳ）、スフィンゴミエリン（Ｓ
Ｍ）等を含有するものであるが、このうちＰＥは脂肪乳
剤においては乳化の安定化に寄与することが知られてお
り、レシチン中にある程度存在していた方がよい。

【００１７】本発明のＰＧ乳剤には、上記各成分と水の
他、脂肪酸を配合することができる。この脂肪酸は、乳
化補助剤としての働きをするもので、本発明のＰＧ乳剤
に優れた乳化安定性を与えるものである。この脂肪酸と
しては、天然、合成の何れでも良く、飽和酸、不飽和酸
の何れでも良いが、不飽和中鎖脂肪酸が好ましく、オレ
イン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リ
ノレン酸等が挙げられる。オレイン酸を脂肪酸として使
用する場合は、その純度が９９％以上であることが好ま
しい。

【００１８】本発明のＰＧ乳剤は、１×１０^-5から１×
１０^-2重量％、好ましくは、１×１０^-4から１×１０^-3
重量％のＰＧ、５から５０重量％、好ましくは１０から
２０重量％のオリブ油、０.０５から１０重量％、好ま
しくは０.５から５重量％のリン脂質、０から１重量
％、好ましくは０.２から０.５重量％の脂肪酸と残部の
水を用い、常法により乳化することによって製造するこ
とができる。また、更に必要に応じて通常医薬に用いら
れる安定化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤等を本発明の効果
を損なわない範囲で添加することができる。

【００１９】この乳化は、本発明のＰＧ乳剤が直接静脈
内投与するものであるため、脂肪粒の最大粒子径が１μ
ｍ以上とならないように行うことが好ましく、最大粒子
径が０.７μｍを超えないよう行うことがより好まし
い。最大粒径が、例えば１μｍ以上である場合は、末梢
血管閉鎖等の問題が生じるおそれがある。

【００２０】上記の好ましい粒径のＰＧ乳剤を得るため
の特に好ましい調製方法としては、マントンゴーリン法
や、超高圧ジェット流反転乳化法（ＢＥＥ）が挙げられ
る。このうち、マントンゴーリン法は、粗乳化液に高圧
（３００〜１０００ｋｇ／ｃｍ²）をかけ、非常に狭い
隙間から壁に衝突させ、常圧の中に噴出させることによ
り、分散媒等を切断させ微細なエマルジョンを形成させ
る方法であるが、脂肪球の最大粒子径が１μｍ以上とな
らないようにするためには、１０〜２０パスする必要が
あり、この過程で乳化液の温度が上昇することがある方
法である。

【００２１】一方、超高圧ジェット流反転乳化法（ＢＥ
Ｅ）は、粗乳化液に超高圧（５００〜３１００ｋｇ／ｃ
ｍ²）をかけ、ノズルからの噴出する液を反転して帰っ
てくる液と衝突させることにより、エマルジョンを形成
する方法であり、脂肪球の最大粒子径を１μｍ以上とな
らないようにするためには１〜２パスしか要さず、この
過程での乳化液の温度上昇がほとんどない方法である。

【００２２】また、脂肪球は、一般には粒子径分布を持
っており、同じ平均粒子径で示されたとしても、粒径の
ばらつきが少なく、粒子径分布が狭いものがより好まし
い。この点、マントンゴーリン法では段階的に粒子径を
小さくしていくため、大きな径の粒子が混在するが、Ｂ
ＥＥでは、このようなことがなく、粒子径の分布範囲の
狭い脂肪球を得ることができる。

【００２３】そして、特にＰＧは熱に対する安定性が低
いため、製造中での温度上昇を７０℃以下に抑えること
が望ましいとされることや、乳化時のパス回数、粒子径
範囲を総合検討すると、最も好ましいＰＧ乳剤は、前記
成分を用い、ＢＥＥを用いて乳化したものとなる。

【００２４】なお、特許第２１２７１６３号では、大豆
油およびＰＥ除去未処理のレシチンを使用した場合、Ｐ
Ｇの残存率は５０％に減少したことが報告されており、
この問題を解消するためにＰＥをほぼ完全に排除してい
る。しかし、レシチン中のＰＥは脂肪乳剤においては乳
化の安定化に寄与することが知られており、安定性の面
からはレシチン中に存在していた方がよい。

【００２５】本発明においては、油脂基剤としてオリブ
油を用いることにより、ダイズ油に見られるようなＰＥ
の存在によるＰＧの大幅な安定性の低下は認められな
い。従って、本発明の脂肪乳剤には、発熱性物質等とし
ての問題が起こらない程度（１０％程度以下）の量のＰ
Ｅを含んでいることがより好ましい。

【００２６】かくして得られた本発明のＰＧ乳剤は、配
合したＰＧの有する薬効を十分にかつ安全に発揮するも
のであり、しかも保存した場合にあっても薬効は低下せ
ず、その粒径もあまり大きくなるおそれのないものであ
る。すなわち、オリブ油、リン脂質、水よりなり、有効
成分としてＰＧＥ1を含むＰＧ乳剤を慢性動脈閉塞症の
患者に投与した場合、四肢潰瘍が改善し、安全性の点で
も問題はなかった。従って、本発明のＰＧ乳剤は、静脈
投与して十分な効果が得られるものである。

【００２７】

【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるもので
はない。

【００２８】実施例１使用油脂基剤の相違によるＰＧＥ1安定性の比較：オリ
ブ油または精製ダイズ油（以下、「ダイズ油」という）
を用い、下記方法によりプロスタグランジンＥ1 （ＰＧ
Ｅ1 ）を含有する脂肪乳剤を調製した。このＰＧＥ1含
有脂肪乳剤について、下記方法によりその安定性を検討
した。

【００２９】なお、この試験においては、ＰＥを実質的
に除去した卵黄リン脂質を用いる、脂肪乳剤中のプロス
タグランジン安定化方法（特許第２１２７１６３号）が
知られていることから、卵黄リン脂質中にＰＥを添加
し、ＰＥ濃度変化による脂肪乳剤の安定性の変化も調べ
た。

【００３０】（脂肪乳剤の調製法）油相としてオリ
ブ油またはダイズ油を５０ｇ、ＰＥ濃度が０、５、１０
重量％になるようにＰＥを添加した卵黄レシチン９ｇ、
ＰＧＥ１３.５ｍｇ、水４２５ｇ及びグリセリン１１
ｇを用い、これらをホモミクサーを用いて粗乳化した。
更に、超高圧ジェット流反転乳化法を用いて２,７００
ｋｇ／ｃｍ²の加圧下で平均粒子径が０.１５〜０.３μ
ｍの脂肪乳剤を調整した。これを１０ｍｌ蓋付き試験管
に充填し、被験試料とした。

【００３１】（試験方法）１０ｍｌ蓋付き試験管
に充填した脂肪乳剤を、室温下、２００回／分で２時間
３０分振とうし、振とう前後でのＰＧＥ1の残存率及び
粒子径を測定し、安定性を検討した。ＰＧＥ1の定量
は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ）法により行
い、粒子径は、マイクロトラックＵＰＡ９２３０型粒度
分布計（日機装（株））を用いて測定した。この結果を
表１および表２に示す。

【００３２】（結果）ＰＧＥ1の残存率：

【表１】

【００３３】脂肪球粒径：

【表２】

【００３４】実施例２本発明製剤の安定性確認：（脂肪乳剤の調製法）油相としてオリブ油を５０ｇ、
ＰＥ濃度が０、１、２、２０重量％になるようにＰＥを
添加した卵黄レシチン９ｇ、ＰＧＥ1 ３.５ｍｇ、水４
２５ｇ及びグリセリン１１ｇを用い、これらをホモミク
サーを用いて粗乳化した。更に、超高圧ジェット流反転
乳化法を用いて２,７００ｋｇ／ｃｍ²の加圧下で平均粒
子径が０.１５〜０.３μｍの脂肪乳剤を調整した。これ
を２ｍｌのアンプルに充填し、被験試料とした。

【００３５】（試験方法）アンプルに充填した脂
肪乳剤を、１２５℃で２.２分間加熱し、加熱前後での
ＰＧＥ1の残存率を測定し、安定性を確認した。脂肪乳
剤の加熱には、短時間の加熱が可能な機器としてマイク
ロ波分解装置（（株）ユニフレックス）を用いた。ま
た、ＰＧＥ1の定量はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラ
フ）法により行った。この結果を表３に示す。

【００３６】（結果）ＰＧＥ1の残存率：

【表３】

【００３７】上記結果によれば、油脂基剤としてオリブ
油を用いた場合、ＰＥ濃度０〜１０重量％において、振
とう後のＰＧＥ1残存率は１００以上を示し、ＰＥ濃度
によるＰＧＥ1含量低下は認められなかった。また、脂
肪球の粒子径については、振とう後の平均粒子径、最大
粒子径共に変化が認められなかった。また、脂肪球の粒
子径については、ＰＥ濃度による違いは認められなかっ
た。

【００３８】これに対し、ダイズ油を使用した場合は、
ＰＥ濃度０〜１０重量％において、振とう後のＰＧＥ1
残存率が８６〜８９％を示し、ＰＥ濃度によるＰＧＥ1
含量の低下に差は認められなかったが、オリブ油脂肪乳
剤と比較するといずれのＰＥ濃度においてもＰＧＥ1含
量が低下する傾向が認められた。脂肪球の粒径について
は、振とう後、いずれのＰＥ濃度においてもオリブ油と
比較すると最大粒子径の増大傾向が認められた。また、
平均粒子径については０重量％、１０重量％では振とう
前後の変化率が１８、２９％を示しており、オリブ油の
それと比較すると明らかな差が認められた。

【００３９】本発明のオリブ油を油脂基剤として使用し
たＰＧＥ1オリブ油脂肪乳剤中のＰＧＥ1の加熱後の安定
性を確認した結果、ＰＥ濃度０〜２０重量％において、
加熱後のＰＧＥ1残存率は８９〜９５％を示し、ＰＥ濃
度によるＰＧＥ1含量低下に差は認められなかった。

【００４０】以上より、油脂基剤としてオリブ油を用い
た場合は、特許第２１２７１６３号の実験例と異なり、
未精製卵黄リン脂質に該当するＰＥ濃度２０重量％の卵
黄リン脂質を用いても、加熱による残存率の低下は認め
られなかった。

【００４１】一方、振とう後では、ダイズ油において、
粒子径の大きなバラツキが観察され、また、オリブ油と
比較するとＰＧＥ1濃度の低下傾向も認められた。しか
し、オリブ油では、振とう前後において脂肪球の粒子径
及びＰＧＥ1濃度ともに変化が認められず、オリブ油を
油相として使用した場合には、ＰＧＥ1の脂肪乳剤が乳
化安定性及び主薬自体の安定性にも優れているものと判
断された。

【００４２】この結果は、脂肪乳剤におけるオリブ油と
ダイズ油の物性の相違を示すものと考えられた。以上

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者武山敬祐愛知県一宮市下沼町３−26−５ (72)発明者櫻井和久富山県中新川郡上市町北島１−１Ｆターム(参考） 4C076 AA17 BB13 CC29 DD38 DD41 DD63 EE53 FF43 FF63 FF67 GG45 GG50 4C086 AA01 AA02 DA01 MA03 MA05 MA22 MA66 NA03 ZC01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】プロスタグランジン類、精製オリーブ
油、リン脂質および水を含有してなる静脈内投与可能な
プロスタグランジン脂肪乳剤。
【請求項２】更に脂肪酸を含有する請求項第１項記載
の静脈内投与可能なプロスタグランジン脂肪乳剤。
【請求項３】脂肪球の最大粒子径が１μｍ以下である
請求項第１項または第２項記載の静脈内投与可能なプロ
スタグランジン脂肪乳剤。
【請求項４】プロスタグランジン類、精製オリーブ
油、リン脂質および水を含有する混合物を超高圧ジェッ
ト流反転乳化法で乳化することを特徴とする静脈内投与
可能なプロスタグランジン脂肪乳剤の製造法。
【請求項５】超高圧ジェット流反転乳化法において、
混合物をノズルから噴出させる際の圧力が５００〜３１
００ｋｇ／ｃｍ²である請求項第４項記載の静脈内投与
可能なプロスタグランジン脂肪乳剤の製造法。
【請求項６】超高圧ジェット流反転乳化法において調
製される脂肪乳剤は、乳化工程を通じ７０℃以下に保た
れる請求項第４項または第５項記載の静脈内投与可能な
プロスタグランジン脂肪乳剤の製造法。
【請求項７】超高圧ジェット流反転乳化法におけるパ
ス回数が２回以下である請求項第４項ないし第６項の何
れかの項記載の静脈内投与可能なプロスタグランジン脂
肪乳剤の製造法。