JPH04338334A - プロスタグランジンｅ１リポ製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、血管拡張作用および降
圧作用を有するプロスタグランジンＥ１リポ製剤（脂肪
乳剤）に関し、さらに詳しくは、乳化安定性の改善され
たプロスタグランジンＥ１リポ製剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】プロスタグランジンＥ１（以下、「ＰＧ
Ｅ１」と表すことがある）は、多くの哺乳動物において
強い血管拡張作用を示すことが知られているが、ＰＧＥ
１自身の化学的安定性の低さからその投与法や製剤化が
困難であった。従来ＰＧＥ１の不安定さを改善するため
に、ＰＧＥ１に種々の化合物を添加して安定化する方法
や、ＰＧＥ１のα−シクロデキストリン包接化合物が検
討されてきた。 【０００３】最近、ＰＧＥ１は、肺、腎、肝などに存在
する１５−ヒドロキシデヒドロゲナーゼによって不活性
化されるという欠点が認識され、この欠点を解決するた
めＰＧＥ１の油基剤として大豆油を用いた静脈用脂肪乳
剤が開発され（特公平１−５７０９４号）、実際に市販
されている。しかし、上記の大豆油を用いた脂肪乳剤に
おける大きな問題点として、該脂肪乳剤の乳化安定性が
悪いと貯蔵時に粒子径が大きくなり、末梢血管等の閉塞
を生ずる可能性が挙げられていた。 【０００４】そこで、このような問題点を解決する技術
として、油基剤として大豆油を用いる場合、リゾ型のリ
ン脂質を含まないリン脂質を乳化剤として用いて、安定
性の改善されたＰＧＥ１の脂肪乳剤を調製する方法が開
発されている（特公平２−１０１００９号）。本発明者
らは、ゴマ油を油基剤とし、上記技術で従来の大豆油の
ＰＧＥ１脂肪乳剤と同様な乳化安定性を保持するＰＧＥ
１脂肪乳剤を調製しようとしたところ、この方法では十
分な乳化安定性が得られなかった。 【０００５】 【発明が解決しようとする課題】このように、ゴマ油を
用いるＰＧＥ１脂肪乳剤においては、大豆油基剤につい
ての前記技術を全く適用することができないため、ゴマ
油を油基剤として用いるためには、独自の乳化安定性の
改善法の確立が必要となっていた。 【０００６】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点につき鋭意研究した結果、意外にも大豆油を油基剤と
するＰＧＥ１の脂肪乳剤とは逆に、ゴマ油を油基剤とす
るＰＧＥ１脂肪乳剤においては、リゾ型のリン脂質を含
むリン脂質を乳化剤として用いることにより該脂肪乳剤
の安定性が改善されることを見出した。　すなわち、特
公平２−１０１００９号では、油基剤として大豆油を用
いた従来のＰＧＥ１脂肪乳剤において、リゾ型のリン脂
質を含むリン脂質を乳化剤として用いると該脂肪乳剤は
３日間しか安定でないと報告されていたのであるが、ゴ
マ油を油基剤とする場合はこれと逆に、リゾ型リン脂質
を含むリン脂質を用いた場合の方がむしろ安定性が高く
なることを見出した。 【０００７】本発明は上記知見に基づき完成されたもの
であり、プロスタグランジンＥ１、油基剤としてのゴマ
油およびリゾ型リン脂質を含むリン脂質を含有すること
を特徴とするＰＧＥ１リポ製剤を提供するものである。 【０００８】本発明の主剤であるＰＧＥ１は、脂肪乳剤
の形態および用途によって適宜増減できるが、一般には
当該乳剤中に有効量添加すればよく、通常は１００〜０
．２μｇ／ｍｌ程度添加すれば良い。 【０００９】本発明で油基剤として用いられるゴマ油と
しては、精製されたゴマ油が例示され、好ましくは、水
蒸気蒸留法やカラム吸着などにより不純物を除去し、グ
リセライド（トリ、ジ、モノグリセライド）として９８
％以上、特に、９９．８％以上の純度を有するゴマ油が
挙げられる。 【００１０】本発明に用いられるリゾ型リン脂質を含む
リン脂質は、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファ
チジルイノシトール、リゾホスファチジルエタノールア
ミン等、特にリゾホスファチジルコリンで例示されるリ
ゾ型リン脂質を含む卵黄レシチン、大豆レシチンなどの
精製リン脂質である。 【００１１】このうち、精製リン脂質は、常法の有機溶
媒による分画法によって調製することができる。　すな
わち、例えば粗卵黄レシチンを冷ｎ−ヘキサン−アセト
ンに溶解し、攪拌下、徐々にアセトンを添加し、不溶物
を濾別回収し、この操作を更にもう一度繰り返した後溶
媒を留去することによって精製リン脂質を得ることがで
きる。 【００１２】また、リン脂質にリゾ型リン脂質を含ませ
、本発明のリン脂質を調製する方法としては、リン脂質
の精製過程においてリゾ型リン脂質を残す方法（例えば
適当量の吸着剤を用いる等）、適宜の量のリゾ型リン脂
質を添加する方法、またはリン脂質の一部を酵素処理等
によりリゾ型リン脂質となす方法等が挙げられ、これら
方法のいずれによってもよい。 【００１３】リン脂質中のリゾ型リン脂質の含有量は、
生体に投与するに当たって溶血等の毒性を示さない量以
下で、乳化安定性が増す程度であればよく、通常検出が
可能な量存在せしめればよいが、通常は、０．１〜５％
程度が例示される。 【００１４】本発明のプロスタグランジンＥ１脂肪乳剤
は、主薬であるプロスタグランジンＥ１の他、ゴマ油、
リン脂質と水を適宜用い調製すればよく、必要に応じて
後記の任意成分を用いることもできる。これら各成分の
配合量の例としては、全量に対して有効量、即ち、通常
は０．００１〜０．０００１Ｗ／Ｖ％程度のプロスタグ
ランジンＥ１、通常１〜３０Ｗ／Ｖ％程度、好ましくは
５〜５０Ｗ／Ｖ％程度のゴマ油、ゴマ油の１／１００〜
１／２の重量のリン脂質（リゾ型リン脂質の含量が０．
１〜５％）、必要により０．２〜０．２５Ｗ／Ｖ％の乳
化補助剤としての高級脂肪酸および適量の水が挙げられ
る。 【００１５】本発明の脂肪乳剤には、本発明の効果を損
ねないかぎりにおいて、乳化補助剤や、その他乳化安定
剤、高分子物質、等張化剤、抗酸化剤なども添加できる
。 【００１６】乳化補助剤として、必要により炭素数１２
〜２０の直鎖状または分枝状の不飽和を含んでもよい高
級脂肪酸またはその塩を添加してもよく、該高級脂肪酸
としては、例えば、オレイン酸、ステアリン酸、リノー
ル酸、パルミチン酸、リノレン酸、ミリスチン酸等が例
示され、特に好ましくはオレイン酸が挙げられる。該高
級脂肪酸の塩としては生理的に受け入れられる塩が好ま
しく、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム
塩等）や、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩等）など
を用いればよい。　高級脂肪酸またはその塩の添加量は
、用いるリン脂質中のホスファチジルエタノールアミン
の含量によって適宜の量を選択すればよく、高級脂肪酸
またはその塩の添加量が多過ぎたり、またはホスファチ
ジルエタノールアミンの含量が高過ぎると、本発明の脂
肪乳剤の乳化安定性は良好となるものの、ＰＧＥ１の安
定性（残存率）は低下する。　例えばオレイン酸を０．
２〜０．２５％程度添加する場合にはホスファチジルエ
タノールアミンの含量が２％以下、好ましくは０．１〜
１％程度のリン脂質を用いればよく、オレイン酸を添加
しないか少量の場合にはホスファチジルエタノールアミ
ンの含量を２〜５％のリン脂質を用いればよい。 【００１７】乳化安定剤としては、例えば、コレステロ
ールやホスファチジン酸等が例示され、これらは医薬用
として使用可能なものであれば使用でき、通常コレステ
ロールは、全量に対して０．５Ｗ／Ｖ％以下、好ましく
は０．１Ｗ／Ｖ％以下の量を添加すればよく、ホスファ
チジン酸は通常、５Ｗ／Ｖ％以下、好ましくは１Ｗ／Ｖ
％以下の量を添加すればよい。 【００１８】また、高分子物質としては、アルブミン、
デキストラン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、
ゼラチン、ヒドロキシエチル澱粉等が例示され、これら
は通常ＰＧＥ１　１重量部に対して０．１〜５重量部、
好ましくは０．５〜１重量部を添加すればよく、アルブ
ミンとしては抗原性の問題からヒト由来のものが好まし
く、ビニル重合体としてはポリビニルピロリドンなどが
具体的には好ましい例として挙げられ、非イオン性界面
活性剤としては、ポリアルキレングリコール（例えば平
均分子量１０００〜１００００、好ましくは４０００〜
６０００のポリエチレングリコール）、ポリオキシアル
キレン共重合体（例えば平均分子量１０００〜２０００
０、好ましくは６０００〜１００００のポリオキシエチ
レン−ポリオキシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油
ポリオキシアルキレン誘導体（例えば硬化ヒマシ油ポリ
オキシエチレン（２０）エーテル、同（４０）エーテル
、同（１００）エーテル等）、ヒマシ油ポリオキシアル
キレン誘導体（例えばヒマシ油ポリオキシエチレン（２
０）エーテル、同（４０）エーテル、同（１００）エー
テル等）などが例示される。 【００１９】さらに等張化剤としては、グリセリン、ブ
ドウ糖などが例示され、製剤が２８０〜３００ｍＯｓｍ
に調整し得る適宜の量を添加すればよく、例えばグリセ
リンの場合には、１．７〜２．７Ｗ／Ｖ％程度、好まし
くは２．２〜２．６Ｗ／Ｖ％程度が例示される。 【００２０】抗酸化剤としては、例えばビタミンＣ、安
息香酸、クエン酸及びその塩、ジブチルヒドロキシトル
エン、ジブチルヒドロキシアニソール、α−トコフェロ
ール、Ｄ−ソルビトール等が挙げられる。 【００２１】本発明の脂肪乳剤の製造に当たっては、例
えば、所定量の油基剤（例えば、高純度精製ゴマ油）に
、ＰＧＥ１、リン脂質および必要に応じてその他前記の
種々の添加剤（例えば、グリセリン等）などを適宜添加
し、さらに適量の水を加えて常用のホモミキサーやホモ
ジナイザー、例えば加圧噴射型ホモジナイザー、超音波
ホモジナイザー等を用いて均質化処理をすることにより
乳剤を調製すればよい。　ＰＧＥ１を添加するに際して
は、予めＰＧＥ１を極微量の無毒性の無水有機溶媒（好
ましくは無水エタノール等）に溶解した上で添加しても
よい。 【００２２】またその他の製造法として、ゴマ油基剤に
リン脂質等を添加し、適量の水を加え、前記の方法で乳
剤とした後、無毒性の無水有機溶媒（好ましくは無水エ
タノール等）に溶解した所定量のＰＧＥ１をこの乳剤に
添加混合して、前記有機溶媒を除去することにより本願
のＰＧＥ１脂肪乳剤を製造する方法が挙げられる。　こ
の場合に油相中に少量の水を添加することにより先ず油
中水型分散液を調製し、次いでこれを本願の水中油型乳
剤に転相することもできる。　また、製造の都合や目的
によっては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤、等張化剤な
どの添加剤を加えてもよい。 【００２３】斯くして得られたＰＧＥ１脂肪乳剤は、適
宜の粒径を有する粒子とさせ得るが、医薬としては、副
作用の発生が防止されることから、その平均粒径を５０
０ｎｍ以下、特に１００〜４００ｎｍ程度とすることが
好ましい。 【００２４】また、例えば、ホウケイ酸ガラスやソーダ
石灰ガラスにて成形された容器内に水や酸が作用すると
、その表面からのアルカリ成分の溶出等の外的要因によ
り、水溶液組成物のｐＨの変動を生ずる場合がある。 　このような場合には、容器表面のアルカリ成分を選択
的に洗浄、除去した脱アルカリ処理容器に充填すれば、
本発明のＰＧＥ１脂肪乳剤は極めて安定な製剤とするこ
とができる。　脱アルカリ処理容器の好ましい例は、脱
アルカリ処理を施したガラス等の容器、さらに具体的に
は脱アルカリ処理を施したガラスアンプルであり、その
調製法としては、例えば２５０〜８００℃程度の高温状
態のガラス表面に亜硫酸ガスや硫酸アンモニウム等の水
溶性イオウ酸化物を接触させて、表面のアルカリ成分を
微細な硫酸塩結晶となし、その後洗浄する方法が例示さ
れる。 【００２５】本発明の脂肪乳剤は、例えば注射など非経
口の投与経路、特に静脈投与によることが好ましい。　
本発明の脂肪乳剤の好ましい投与は、例えばＰＧＥ１と
して１〜１００μｇ程度の量を、０．０２〜０．２ｎｇ
／ｋｇ／分の割合で１日１回静脈内に持続注入すること
である。 【００２６】 【実施例】以下に本発明に関する具体的な実施例および
参考例を挙げるが、本発明はこれらによって何等限定さ
れるものではない。 【００２７】実　施　例　　１ 精製卵黄レシチン（旭化成社製）にリゾレシチン（前記
精製卵黄レシチンを東洋醸造社製ホスホリパーゼＡにて
処理したもの）を添加しリン脂質（リン脂質中のリゾレ
シチン含量；３％、ホスファチジルエタノールアミン含
量；１％）を予め調製した。 【００２８】プロスタグランジンＥ１　２ｍｇを、無水
エタノール（和光純薬製、試薬特級）２００μｌに溶解
し、日本薬局方ゴマ油（小堺製薬社製）４０ｇに混合し
、これに上記リン脂質４．８ｇ、濃グリセリン（和光純
薬製、試薬特級）１０ｇ、およびオレイン酸０．８ｇ（
０．２％）を加え、さらに蒸留水を加えて全量を４００
ｇとした。　これを５℃で、オートホモミキサーを用い
、１００００ｒｐｍで２０分間粗乳化を行った後、加圧
噴射型ホモジナイザー（商品名；マントンゴウリン）に
て、３０℃以下、４６０ｋｇ／ｃｍ２、パス回数２０回
の乳化条件にて細乳化を行い、平均粒子径２２７ｎｍの
透明感のある白色脂肪乳剤３００ｇを得た。 【００２９】実　施　例　　２ 実施例１に用いたリン脂質の代わりに、リン脂質中のリ
ゾレシチン含量；３％、ホスファチジルエタノールアミ
ン含量；０．１％に調製したリン脂質を用い、以下実施
例１と同様にして白色のプロスタグランジンＥ１脂肪乳
剤（平均粒子径２２７ｎｍ）３００ｇを得た。 【００３０】試　験　例 実施例１および２のＰＧＥ１脂肪乳剤について、２５℃
で１８０回／分（振幅１０ｃｍ）の振盪を２週間おこな
い、乳剤の相分離の有無を調べた。　この結果を表１に
示すが、本発明品は何れも分離せず、安定性が良好であ
った。なお振盪試験の評価は、−；分離なし、±；わず
かに分離、＋；分離の３段階により行った。 【００３１】 　　　　　　　　　【００３２】 【発明の効果】本発明のＰＧＥ１脂肪乳剤は優れた乳化
安定性を有するので、貯蔵時に乳化粒子の粒子径が大き
くなることはなく、血管拡張作用および降圧作用を有す
る安全なＰＧＥ１製剤として使用することができる。以
　　　上

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　プロスタグランジンＥ１、油基剤とし
   てのゴマ油およびリゾ型リン脂質を含むリン脂質を含有
   することを特徴とするプロスタグランジンＥ１リポ製剤
   。
2. 【請求項２】　　リゾ型リン脂質が、リゾレシチンであ
   る請求項１記載のプロスタグランジンＥ１リポ製剤。
3. 【請求項３】　　リン脂質中のリゾ型リン脂質の含量が
   、０．１〜５％である請求項１記載のプロスタグランジ
   ンＥ１リポ製剤。
4. 【請求項４】　　少なくとも、有効量のプロスタグラン
   ジンＥ１、５〜５０ｗ／ｖ％のゴマ油、ゴマ油の１／１
   ００〜１／２の重量のリン脂質、０．２〜０．２５ｗ／
   ｖ％の高級脂肪酸またはその塩および適量の水を含有し
   、該リン脂質中のリゾ型リン脂質の含量が０．１〜５％
   であることを特徴とする請求項１記載のプロスタグラン
   ジンＥ１リポ製剤。