JPH0469340A - プロスタグランジンｅ↓１脂肪乳剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】

本発明は、血管拡張作用および降圧作用を有するプロス
タグランジンＥ１脂肪乳割に関し、さらに詳しくは、安
定且つ白色澄明な改善されたプロスタグランジンＥ、脂
肪乳剤に関する。

【従来の技術】

プロスタグランジンＥ、（以下、ＰＧＥ、と表すことが
ある）は、多くの哺乳動物において強い血管拡張作用を
示すことが知られているが、ＰＧＥ１自身の化学的安定
性の低さからその投与法や製剤化が困難であった。従来
ＰＧＥ、の不安定さを改善するために、ＰＧＥ、に種々
の化合物を添加して安定化する方法や、ＰＧＥ、のα−
シクロデキストリン包接化合物が検討されてきた。しか
しながら、ＰＧＥ、は、肺、腎、肝などに存在する１５
−ヒドロキノデヒドロゲナーゼによって不活性化される
という欠点があり、この欠点を解決するためＰＧＥ、の
大豆油を用いた脂肪乳剤が開発され、実際に市販されて
いる。

【発明が解決しようとする課題】

従来大豆油と同様に、ゴマ油を用いた脂肪乳剤は広く知
られていたが、医薬用、特に脂肪乳剤に用いることに適
するゴマ油の性状については明確となっていなかった。 特に安定性の悪いＰＧＥ。 の脂肪乳剤をゴマ油を用いて調製するに当たっては、微
量な金属の存在や過酸化物の存在に影響されるとも考え
られ、殊にゴマ油においては、アレルギー症状を引き起
こす不純物が含有されているとも言われており、大豆油
を用いたＰＧＥ、脂肪乳剤と同様なパイオアへラビリテ
ィーを有し、振盪に対して分離のない安定な製剤として
、大豆油とは異なるゴマ油を用いたＰＧＥ、脂肪乳剤を
、如何にして製造しえるか全く知られていなかった。

【課題を解決するための手段】

本発明者らは、上記問題点を解決するために鋭意研究し
た結果、高純度精製ゴマ油を用いることにより大豆油を
用いた脂肪乳剤と同等のハイオアへラビリティーを有し
安定な製剤を作成し得ることを知り、さらに純度９０％
以上のオレイン酸、例えば精製オレイン酸（日本油脂社
製、商品名；エクストラ　オレイック−９０）の添加に
より、冷所保存、振盪に対して安定且つ白色澄明な改善
されたプロスタグランジンＥ、脂肪乳剤を製造しえるこ
とを知り、従来大豆油を用いる脂肪乳剤に対して、大豆
油を用いることなくより筒便な脂肪乳剤となし得るに至
った。さらに、このようにして得られた脂肪乳剤は、脱
アルカリ処理容器に充填して静脈注射用製剤となすこと
により、該脂肪乳剤が安定で好ましいものであった。 即ち、本発明は、高純度精製ゴマ油を用いることを特徴
とするプロスタグランジンＥ１脂肪乳剤である。 本発明に用いる高純度精製ゴマ油とは、高純度に精製さ
れたゴマ油であり、グリセライド（トリ、ジ、モノグリ
セライド）として９８％以上、好ましくは、９９．８％
以上の純度を有するものである。好ましくは、水蒸気遺
留法やカラム吸着などにより不純物を除去すればよい。 本発明のプロスタグランジンＥ１脂肪乳剤は、主薬であ
るプロスタグランジンＥ１の他、上記の高純度精製ゴマ
油に、リン脂質と水を適宜用いればよく、その量として
は、全量に対して有効量、即ち、通常は０．００１〜０
．０００１Ｗ／Ｖ％程度のプロスタグランジンＥ１、通
常１〜３０Ｗ／Ｖ％程度、好ましくは５〜２０Ｗ／Ｖ％
程度の高純度精製ゴマ油、高純度精製ゴマ油の１／１０
０〜１／２の重量のリン脂質および適量の水が例示され
る。 リン脂質は卵黄レシチン、大豆レシチンなどの精製リン
脂質であり、常法の有機溶媒による分画法によって調製
することができる。すなわち、例えば粗卵黄レシチンを
冷ｎ−ヘキサン−アセトンに溶解し、撹拌下、徐々にア
セトンを添加し、不溶物を濾別回収し、この操作を更に
もう一度繰り返した後溶媒を留去することによって精製
リン脂質を得ることができる。これは主として、ホスフ
ァチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンを含
有し、これ以外のリン脂質として、ホスファチジルイノ
シトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン
なども含有してもよい。 本発明においては、上記の組成の他に、オレイン酸を添
加すると、特に脂肪乳剤とした場合における冷所保存安
定性がよく、また振盪に対する分離のない製剤上の安定
性が向上するもので、極めて好ましいものである。オレ
イン酸の添加量は、全量に対して０．０５〜１ｗ／■％
のオレイン酸を添加すれば好ましい。 本発明の脂肪乳剤には、その他に、乳化安定剤や、高分
子物質、等張化則、抗酸化剤なども添加できる。乳化安
定剤としては、例えばコレステロールヤホスファチジン
酸等が例示され、これらは医薬用として使用可能なもの
であれば使用でき、通常コレステロールは、全量に対し
て０．５Ｗ／■％以下、好ましくはＯ，１Ｗ／Ｖ％以下
の量を添加すればよく、ホスファチジン酸は通常、５ｗ
／■％以下、好ましくは１Ｗ／Ｖ％以下の量を添加すれ
ばよい。また、高分子物質としては、アルブミン、デキ
ストラン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラ
チン、ヒドロキシエチル澱粉等が例示され、これらは通
常ＰＧＥ、１重量部に対して０．　１〜５重量部、好ま
しくは０．　５〜１重量部を添加すればよく、アルブミ
ンとしては抗原性の問題からヒト由来のものが好ましく
、ビニル重合体としてはポリビニルピロリドンなどが具
体的には好ましい例として挙げられ、非イオン性界面活
性剤としては、ポリアルキレングリコール（例えば平均
分子量１０００〜１００００、好ましくは４０００〜６
０００のポリエチレングリコール）、ポリオキシアルキ
レン共重合体（例えば平均分子量１０００〜２００００
、好ましくは６０００〜１００００のポリオキシエチレ
ン−ポリオキシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポ
リオキシアルキレン誘導体（例えば硬化ヒマシ油ポリオ
キシエチレン−（２０）−エーテル、同一（４０）−エ
ーテル、同一（１００）−エーテル等、ヒマシ油ポリオ
キシアルキレン誘導体（例えばヒマシ油ポリオキシエチ
レン−（２０）−エーテル、同一（４０）−’エーテル
、同一（１００）エーテル等が例示される。さらに等張
化剤とじては、グリセリン、ブドウ糖などが例示され、
製剤が２８０〜３００ｍＯｓｍに調整し得る適宜の量を
添加すればよく、例えばグリセリンの場合には、１、　
７〜２．　５Ｗ／Ｖ％程度、好ましくは２〜２３Ｗ／Ｖ
％程度が例示される。抗酸化剤としては、例えばビタミ
ンＣ１安、き香酸、クエン酸及びその塩、ジブチルヒド
ロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、α−
トコフェロール、Ｄソルビトール等が挙げられる。ＰＧ
Ｅ、の脂肪乳剤中の含有量は、乳剤の形態および用途に
よって適宜増減できるが、一般には当該乳剤中に微量添
加すればよく、通常１００〜０．　２μｇ　／　ｍ　１
が例示される。 本発明の脂肪乳剤の製造に当たっては、例えば、所定量
の高純度精製ゴマ油に、リン脂質およびその他前記の種
々の添加剤（例えば、グリセリンやオレイン酸等）など
を適宜添加し、さらに適量の水を加えて常用のホモミキ
サーやホモジナイザ、例えば加圧噴射型ホモジナイザー
、超音波ホモジナイザー等を用いて均質化処理をするこ
とにより乳剤を調製じ、無毒性の無水有機溶媒（好まし
くは無水エタノール等）に溶解した所定量のＰＧＥ、を
この乳剤に添加混合して、前記有機溶媒を除去すること
により本願のＰＧＥ、脂肪乳剤を製造することができる
。またその他の製造法として、高純度精製ゴマ油にＰＧ
Ｅ、　、リン脂質等を添加し、次いで必要に応してオレ
イン酸を添加した後、適量の水を加え直接本願のＰＣＢ
、脂肪乳剤を製造することもでき、この場合に油相中に
少量の水を添加することにより先ず油中水型分散液を調
製して次いでこれを本願の水中油型乳剤に転相すること
もできる。また、製造の都合や目的によっては、脂肪乳
剤の生成後に安定化剤、等張化剤などの添加剤を加えて
もよい。 斯くして得られたＰＧＥ、脂肪乳剤は、適宜の粒径を有
する粒子とさせ得るが、医薬として好ましくは、その平
均粒径を５００ｎｍ以下、好ましくは１００〜４００ｎ
ｍ程度とすると副作用の発生が防止され好ましい。 また、例えば、ホウケイ酸ガラスやソーダ石灰ガラスに
て成形された容器内に水や酸が作用すると、その表面か
らのアルカリ成分の溶出等の外的要因２こより、水／８
液組成物のｐＨの変動を生ずる場合がある。このような
場合には、容器表面のアルカリ成分を選択的に洗浄、除
去した脱アルカリ処理容器に充填すれば、本発明のＰＧ
Ｅ、脂肪乳剤は極めて安定な製剤となしえる。脱アルカ
リ処理容器の好ましい例は、脱アルカリ処理を施したガ
ラス等の容器、さらに具体的には脱アルカリ処理を施し
たガラスアンプルであり、その調製法としては、例えば
２５０〜８００°Ｃ程度の高温状態のガラス表面に亜硫
酸ガスや硫酸アンモニウム等の水溶性イオウ酸化物を接
触させて、表面のアルカリ成分を微細な硫酸塩結晶とな
し、その後洗浄する方法が例示される。 本発明の脂肪乳剤は注射など非経口で投与し、特に静脈
投与が好ましい。例えば、その投与は、ＰＧＥ、とじて
１〜ｌ１００ｕ、０．０２〜０゜２ｎｇ／ｋｇ／分の割
合で１日１回静脈内に持続注入することにより行う。

【実施例】

次いで本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
るが、本発明は何らこれにより限定されるものではない
。 実施例１ 日本薬局方ゴマ油（小堺製薬−社製）を水蒸気蒸留にて
精製し、グリセライド成分を９９．８％以上の高純度精
製ゴマ油とした。この高純度精製ゴマ油４０ｇに、精製
卵黄レシチン（旭化成社製）４．８ｇ、ｉｆｆグリセリ
ン（和光純薬製、試薬特級）１０ｇを加え、さらに蒸留
水を加えて全量を４００ｇとした。これをオートホモミ
キサーを用いて５°ＣＣ１）００００ｒｐ、２０分間粗
乳化を行った後、加圧噴射型ホモジナイザー（商品名；
マントンボウリン）にて、３０°Ｃ以下、４６０ｋｇ／
ｃｍ”、パス回数２０回の乳化条件にて細孔化を行い、
平均粒子径２２７ｎｍの白色脂肪乳剤３００ｇを得た。 別に、プロスタグランジンＥｌ　　１．５ｍｇを、無水
エタノール（和光純薬製、試薬特級）５ｍｌに溶解した
後、先の脂肪乳剤３００ｇと良く混合した後、エバポレ
ーターにてエタノール含量が検出限界以下になるまでエ
タノールを留去し、透明感のある白色のプロスタグラン
ジンＥ、脂肪乳剤（平均粒子径２２７ｎｍ）３００ｇを
得た。 実施例２ 実施例１と同様にして得た高純度精製ゴマ油４０ｇに、
精製卵黄レシチン４．８ｇ、濃グリセリンＬｏｇおよび
オレイン酸（日本油脂社製、純度９９％）Ｉｇを加え、
さらに蒸留水を加えて全量を４００ｇとした。 この組成物を実施例１と同様の条件にて乳化を行い、さ
らに実施例１と同し手法にて、１ｇ中にプロスタグラン
ジンＥ１を５μｇ含有し、エタノールが検出限度以下で
ある透明感のある白色のプロスタグランジンＥ、脂肪乳
剤（平均粒子径２２７ｎｍ）３００ｇを得た。 本実施例の乳剤は、実施例１による乳剤と比較して、振
盪に対して分離し難い良好なものであった。 参考例１ 実施例２において、オレイン酸１ｇの代わりにパルミチ
ン酸（和光純薬社製、試薬特級）Ｉｇを用いた以外は同
様の操作を行い、透明感のある白色のプロスタグランジ
ンＥ、脂肪乳剤（平均粒子径２２７ｎｍ）３００ｇを得
た。 本参考例の乳剤は、実施例２の乳剤と比較すると、５°
Ｃにおける保存において分離し易い傾向を示した。 実施例３ 実施例１と同様にして得た高純度精製ゴマ／［ｌ］４０
ｇに、プロスタグランジンＥ＋　　２ｍｇを分散せしめ
、精製卵黄レシチン４．８ｇを添加混合し、これにオレ
イン＃１ｇを加え、簡単にミキサーで攪拌した。次いで
、１グリセリン（和光純薬製、試薬特級）７ｇと適量の
薫を水を加えて全量を４００ｇとし、オートホモミキサ
ーを用いて常温、１）００００ｒｐ、２０分間粗乳化を
行った後、加圧噴射型ホモジナイザー（商品名；マント
ンボウリン）にて、４８０ｋｇ／ｃｍ”、パス回数２０
回の乳化条件にて細孔化を行い、透明感のある白色のプ
ロスタグランジンＥ、脂肪乳剤（平均粒子径２２？ｎｍ
）３００ｇを得た。 このプロスタグランジンＥ１脂肪乳剤１ｒｎｅずつを、
脱アルカリ処理を施したガラスアンプル（約６００°Ｃ
の高温状態のアンプル内壁面に０．　５％硫酸アンモニ
ウム水／８液を接触せしめ、次いで超音波洗浄後注射用
茅留水で洗浄し、２５０°Ｃで乾燥した）に充填し密封
してアンプル型側を得た。 本製則は、極めて安定性に優れていた。

【発明の効果】

実施例１〜実施例３にて例示される本発明の脂肪乳剤は
白色澄明であり、ＰＧＥ、含量および粒径の問題もなく
好ましいものであった。 また、本発明において、オレイン酸を用いた脂肪乳剤と
パルミチン酸を用いた脂肪乳剤との比較の結果、明らか
にオレイン酸を用いた脂肪乳剤は、冷所保存に対する安
定性が向上し、少なくともゴマ油およびオレイン酸を用
いる本発明の脂肪乳剤は良好なものであった。 さらに、ＰＧＥ、脂肪乳剤を脱アルカリ処理容器に充填
して製剤となした場合に、脂肪乳剤が安定であり好まし
いものであった。 また、本発明によれば、安定且つ着色のない優れたプロ
スタグランジンＥ１脂肪乳剤が提供できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）高純度精製ゴマ油を用いることを特徴とするプロ
   スタグランジンＥ＿１脂肪乳剤。（２）高純度精製ゴマ
   油が、グリセライドとして９８％以上の精製ゴマ油であ
   る請求項（１）記載の脂肪乳剤。 （３）脂肪乳剤が、オレイン酸を含有することを特徴と
   する請求項（１）記載の脂肪乳剤。 （４）脂肪乳剤が、プロスタグランジンＥ＿１を主薬と
   し、少なくとも高純度精製ゴマ油、リン脂質、オレイン
   酸、グリセリンおよび水を含有してなる請求項（１）記
   載の脂肪乳剤。 （５）有効量のプロスタグランジンＥ＿１、１〜３０Ｗ
   ／Ｖ％の精製ゴマ油、高純度精製ゴマ油の１／１００〜
   １／２の重量のリン脂質、０．０５〜１Ｗ／Ｖ％のオレ
   イン酸および適量の水を含有してなる請求項（１）記載
   の脂肪乳剤。