JPH02101009A - 生理活性物質含有脂肪乳剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は安定性の高い生理活性物質含有脂肪乳剤に関す
るものであり、より詳しくはリゾ型のリン脂質を含まな
いリン脂質を乳化剤として用いてなる安定性の高い生理
活性物質含有脂肪乳剤に関する。

〔従来技術〕

生理活性物質のうち水不溶性の薬物を生体内投与するた
めの製剤として、脂肪乳剤化製剤が１９８８年に世界で
初めて実用に供された。当該製剤は水不溶性の抗炎症剤
を脂肪乳剤に溶解し、静脈投与によって抗炎症剤のバイ
オアベイラビリティ−を上昇させんとするものである。

抗炎症剤以外にもプロスタグランジン（ｐｃ）化合物、
制癌剤など多くの薬剤が脂肪乳剤化されつつある。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は当該脂肪乳剤の製剤的安定性をより高めること
を目的とする。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、当該目的を達成するために種々研究を重
ねてきたところ、当該製剤製造用の乳化剤としてリゾ型
のリン脂質を含まないリン脂質を用いることによって所
期の目的が達成されることを見出した。

本発明は、前記新知見に基づいて完成されたものであり
、リゾ型のリン脂質を含まないリン脂質（以下、リゾ型
フリーのリン脂質という）を乳化剤として用いてなるこ
とを特徴とする生理活性物質含有脂肪乳剤を要旨とする
ものである。

脂肪乳剤自体は既知であり、本発明においてはリン脂質
としてリゾ型フリーのリン脂質を使用した点に特徴があ
る。本発明における脂肪乳剤としては、たとえば、主と
して油成分（たとえば、大豆油）、リゾ型フリーのリン
脂質、水などよりなるものが例示され、この例における
各成分の配合割合は、たとえば油成分（大豆油）５〜５
０Ｗ／Ｖ％、油成分１００重量部に対してリゾ型フリー
のリン脂質１〜５０重量部、好ましくは５〜３０重量部
、水の適量が例示される。更に、必要に応じて乳化補助
剤〔たとえば、０．３％（Ｗ／Ｖ）までの量の炭素数６
〜２２、好ましくは１２〜２０の脂肪酸またはその生理
的に受入れられる塩など〕、安定化剤〔たとえば、０．
５％（Ｗ／Ｖ）、好ましく　ハ０．１％（ｗ／ｖ）以下
の量のコレステロール類または５％（Ｗ／Ｖ）、好まし
くは１％（Ｗ／Ｖ）以下の量のホスファチジン酸など〕
、高分子物質（たとえば、生理活性物質１重量部に対し
て０．１〜５重量部、好ましくは０．５〜１重量部のア
ルブミン、デキストラン、ビニル重合体、非イオン性界
面活性剤、ゼラチン、ヒドロキシエチル澱粉など）、等
張化剤（たとえば、グリセリン、ブドウ糖など）などを
添加することもできる。

生理活性物質の脂肪乳剤中の含有量は、脂肪乳剤の形態
および用途などによって適宜増減できるが、一般には当
該脂肪乳剤中に極微量、たとえば１００〜０．２／Ａｇ
／−含有させることで十分である。

生理活性物質としては、たとえば消炎活性を有するステ
ロイド〔たとえば、メチルプレドニソロン、バラメタシ
ン、フルランドレノロン、フルオシノロンアセトニド、
プロピオン酸ベクロメタゾン、ハイドロコーチシンの炭
素数６〜２２の脂肪酸エステル、プレドニゾロンの炭素
数６〜２２の脂肪酸エステル、デキサメサゾンの炭素数
６〜２２の脂肪酸エステル（デキサメサゾンとしてはα
型とβ型（ヘーターデキサメサゾンあるいはベタメサゾ
ンとも呼ばれる）がある）、トリアムシノロンの炭素数
６〜２２の脂肪酸エステル、バラメタシンの炭素数６〜
２２の脂肪酸エステル、ベタメサゾンの炭素数６〜２２
の脂肪酸エステル、フルオロメソロンの炭素数６〜２２
の脂肪酸エステルなど〕、プロスフグランジン〔たとえ
ば、ＰＧＦ２α、ＰＧＥ２、ＰＧＦ　Ｉα、Ｐ（、Ｅ、
　、ＰＧ　Ａ　＋およびそれらの誘導体（たとえば、ア
ルキルエステル）など〕、ユビデカレノン、抗癌剤〔フ
トラフール、その誘導体（たとえばパルミチン酸エステ
ル）〕、エイコサポリエン酸〔たとえば、エイコサペン
クエン酸、その誘導体（アルキルエステルなど）〕など
が例示される。

ここにおいて、油成分、たとえば大豆油としては高純度
の精製大豆油が使用され、好ましくは精製大豆油を、た
とえば水蒸気蒸留法により更に精製して得た高純度の精
製大豆油（純度ニトリグリセリド、ジグリセリドおよび
モノグリセリドとして９９．９％以上含有）が使用され
る。

リン脂質としては、リゾ型のものが除去されたものが使
用され、たとえばりシーホスファチジルコリン、リゾ−
ホスファチジルイノシトール、リゾ−ホスファチジルエ
タノールアミン等が除去されたリン脂質が使用される。

さらにホスファチジルエタノールアミンを含まないもの
が好適に用いられ、このものは、通常入手可能な卵黄、
大豆等のリン脂質を常法によって有機溶媒分画を行った
後、シリカゲルまたはアルミナ等の無機吸着剤によって
精製し、さらに高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ
）処理によって得られる。かくして得られるリゾ型フリ
ーのリン脂質は、主としてホスファチジルコリンからな
り、これ以外のリン脂質として、ホスファチジルイノシ
トール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリンな
どを含有していてもよい。

リゾ型リン脂質の除去は、たとえば次のような方法によ
っそ行われる。即ち、常法により得たリン脂質を非極性
または極性の弱い溶媒に溶解し、溶解したリン脂質をシ
リカゲル充填剤の入ったＨＰＬ’Ｃカラムの移動相溶媒
を流しているところへ注入し、ディテクターに得られた
フラクションを減圧乾燥することによってリゾ型リン脂
質が除去される。

当該リゾ型リン脂質の除去方法において、リン脂質を熔
解するための非極性または極性の弱い溶媒としては、た
とえばヘキサン、クロロホルム、もしくはイソプロピル
アルコール、エチルアルコ−ル、メチルアルコールを混
合させた溶媒などが使用される。

当該リゾ型リン脂質の除去方法において、シリカゲル充
填剤とは、たとえばシリカゲル、オクタデシル化学結合
型シリカゲル、オクチル化学結合型シリカゲル、ブチル
化学結合型シリカゲル、フェノール化学結合型シリカゲ
ル、トリメチル化学結合型シリカゲル、シアノプロピル
型シリカゲル、アミノプロピル化学結合型シリカゲル、
ポリアミン化学結合型シリカゲル、１−α−ナフチルエ
チルアミンポリマー化学結合型シリカゲル、ジオール化
学結合型シリカゲルである。

当該リゾ型リン脂質の除去方法において、移動相溶媒は
、たとえばヘキサン／イソプロピルアルコール／メチル
アルコール／水またはへキサン／イソプロピルアルコー
ル／エチルアルコールもしくは、上記においてヘキサン
の替わりにクロロホルムを用いた溶媒の系である。

原料のリン脂質は、低純度（即ち、２０〜３０％）から
高純度（即ち、７０〜１００％）のものであり、リン脂
質を数％含むものである。その原料リン脂質組成は、た
とえばりシーホスファチジルコリン、ホスファチジルイ
ノシトール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリ
ン、リゾ−ホスファチジルエタノールアミン、リゾ−ホ
スファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノール
アミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジル−Ｎ−
メチルエタノールアミン、カルシオリピン、ボスファチ
ジルーＮ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ホスファチ
ジルグリセロリン酸、リゾ−ホスファチジン酸、ホスフ
ァチジン酸であり、糖脂質および中性脂質も含有される
。これらのうちリゾ型のリン脂質が上記方法によって除
去されて脂肪乳剤製造用の乳化剤として使用される。

この乳化剤のみでは乳化不十分な場合には、乳化補助剤
を用いる。

乳化補助剤としての炭素数６〜２２の脂肪酸は、医薬品
用として許容されるものであれば特に制限はない。当該
脂肪酸は直鎖状、直鎖状のいずれでもよく、直鎖状のも
のとしてはステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パ
ルミチン酸、リルン酸、ミリスチン酸などが好ましいも
のとして例示される。また、当該脂肪酸の塩としては、
生理的に許容される塩、たとえはアルカリ金属塩（ナト
リウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カ
ルシウム塩など）などが好ましいものとして例示される
。

安定化剤として使用される高分子物質は、前述した通り
、たとえばアルブミン、ビニル重合体、非イオン性界面
活性剤であり、たとえば次のものが好ましい。

アルブミンとしては、抗原性の問題からヒト由来のもの
が用いられる。

ビニル重合体としては、ポリビニルピロリドンなどを挙
げることができる。

また、非イオン性界面活性剤としては、ポリアルキレン
グリコール（たとえば、平均分子量１０００〜１０００
０、好ましくは４０００〜６０００のポリエチレングリ
コール）、ポリオキシアルキレン共重合体（たとえば、
平均分子量１０００〜２００００　、好ましくは６００
０〜１ｏｏｏｏのポリオキシエチレンーポリオキシブロ
ビレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン
誘導体〔たとえば、硬化しマシ油ポリオキシエチレン−
（４０）−エーテル、同一（２０）−エーテル、同一（
１，００）−エーテルなど〕、ヒマシ油ポリオキシアル
キレン誘導体（たとえば、ヒマシ油ポリオキシエチレン
−（２０）−エーテル、同一（４０）−エーテル、同一
（１００）ニーチルなど〕などが例示される。

本発明の脂肪乳剤は、たとえば次の方法によって製造さ
れる。

即ち、所定量の油成分（大豆油）、リゾ型フリーのリン
脂質、生理活性物質、および必要に応じて乳化補助剤、
安定化剤などを配合、加熱して溶液となし、常用のホモ
ジナイザーを用いて均質化処理し、次いで、必要に応じ
てこれに必要量の等張化剤、安定化剤等を含む水を加え
、再び、ホモジナイザーで均質化を行って水中油型乳剤
を得る。

製造上の都合によっては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤
、等張剤などの添加剤を加えてもよい。

かくして得られる脂肪乳剤製剤は、極めて微細で、その
脂肪粒子の平均粒子径は約０．１〜０．５μ以下であり
、その保存安定性は極めて良好である。

本発明の脂肪乳剤は、通常注射など非経口的に投与され
、特に静脈投与が好ましい。

〔作用・効果〕

本発明製剤は、脂肪乳剤の安定性、特に微粒子安定性が
リゾ型を含む場合に比し、驚異的に増大し、リゾ型リン
脂質含有製剤の安定性が３日冊であるのに対し、本発明
製剤は１ケ月以上の長期にわたって、微粒子として安定
性を保持した。

参考例１ アミノプロピル型シリカゲル１にのＨＰ　Ｌ　Ｃカラム
にｎ−ヘキサン／イソプロピルアルコール／メチルアル
コール／水−５／１０／１／２の割合で作製した移動相
溶媒を２５　ｍ／ｌｌｌ１ｎ　、２００　ｋｇ／ｃｄで
流す。大豆レシチン２０ｇを移動相溶媒４〇−に溶解さ
せ、６ｍｌづつ注入し、計１０回注入する。計ｌＯ回で
得られたフラクションをそれぞれ集め減圧乾燥後、薄層
クロマトグラフィー（ＴＬＣＬ’ｆＲＭクロマトグラフ
ィー−フレイムイオナイズドディテクター（ＴＬＣ−Ｆ
ＩＤ）で同定し、重量を測定する。表１にその結果を示
す。この中からフラクションＣ，，ＤＳＦＳＧおよびＨ
のみを乳化剤として用いる。

〔以下余白〕

表 ■ 参考例２ ポリアミン型シリカゲルＩＮのＨＰＬＣカラムにｎ−ヘ
キサン／イソプロピルアルコール／メチルアルコール／
水＝６／９／１／２の割合で作製した移動相溶媒を５０
　ｍ／ｌｌｌ１ｎ　、　　１５０　ｋｇ／ｄで流ス。卵
黄レシチン２０ｇをクロロホルム４〇−に溶解させ、６
−づつ注入し、計１０回注入する。

計１０回で得られたフラクションをそれぞれ集め減圧乾
燥後、ＴＬＣ，ＴＬＣ−Ｆ　Ｉ　Ｄで同定し、重量を測
定する。表２にその結果を示す。この中からフラクショ
ンＢＳＣ，Ｅ、ＧＳＨおよび■を乳化剤として用いる。

〔以下余白〕

参考例３ Ｉ−α−ナフチルエチルアミンポリマー型シリカゲルＩ
ＩＶ、のＨＰＬＣカラムにｎ−ヘキサン／イソプロピル
アルコール／メチルアルコール＝５／１０／２の割合で
作製した移動相溶媒を２５−／ｌｌｌ１ｎ　、１５０　
ｋｇ／　ＣＩで流す。高純度卵黄レシチン２０ｇを移動
相溶媒４０−に溶解し、６献づつ注入し、計ｌＯ回注入
する。１１０回で得られるフラクションをそれぞれ集め
、減圧乾燥後、ＴＬＣｌＴＬＣ−ＦＩＤで同定し、重量
を測定する。表３にその結果を示す。この中からフラク
ションＢ。

Ｃ，Ｄ、Ｇ、ＨおよびＩを乳化剤として用いる。

〔以下余白〕

実施例１ 油相として、精製大豆３０　ｇ、　Ｐ　ＧＥ＋　１．５
■、オレイン酸０．７２　ｇを、水相として日本薬局方
グリセリン７．５ｇ、注射用蒸留水１００ｇをとり、乳
化剤として参考例１で得たリゾ型を含まない精製リン脂
質５．４ｇを混合し、ホモミキサーを用いて粗乳化を行
う。さらにこれをマントン−ガラリン型ホモジナイザー
を用い、合計圧５００　ｋｇ／ｃｄの加圧下で１０分間
乳化する。これにより均質化された極めて微細な、ＰＧ
Ｅ、を含有する脂肪乳剤を得る。この脂肪乳剤の平均粒
子径は０．２〜０．４μである。

実施例２ 精製大豆油２５ｇに卵黄リン脂質からリゾ型物質を除い
たリン脂質４．０ｇ、ユビデカレノン２．０ｇ、ステア
リン酸ナトリウム０．２０　ｇおよびコレステロール０
．２０　ｇを加え、５０〜６５°Ｃで加熱溶解させる。

これに蒸留水２００−を加え、次いで日本薬局方グリセ
リン７．５ｇを加え、２０〜４０°Ｃの注射用蒸留水で
全量を３００　ｖｌとし、ホモミキサ−で粗乳化する。

これをマントン−ガラリン型ホモジナイザーを用い、−
段目１２０ｋｇ／ｃｄ、合計圧５００ｋｇ／ｃＪの加圧
下でｌＯ回通過させて乳化する。これを室温まで冷却し
、孔径１．２　戸のメンブレンを用いて濾過する。濾液
をアンプルに分注、溶封後、１１５°Ｃで３０分間加熱
滅菌して注射用ユビデカレノン脂肪乳剤とする。これに
より均質化された極めて微細な、ユビデカレノンを含有
する脂肪乳剤を得る。この脂肪乳剤の平均粒子径は０．
２〜０．３μｍであり、１μｍ以上の粒子を含有しない
。

実施例３ 精製大豆油１００ｇに卵黄リン脂質からリゾ型物質を除
いたリン脂質６ｇ、パルミチン酸ナトリウム０．４５　
ｇ、フトラフールのパルミチン酸エステル５．４８　ｇ
およびホスファチジン酸０．４５　ｇを加え、約６０°
Ｃに加温して溶解させる。これに蒸留水４００１１＋！
と日本薬局方グリセリン１０．８５　ｇを加え、さらに
蒸留水を加えて全量を５００　ｔａＱとし、ホモミキサ
ーで均質化して粗乳化液を得る。

この粗乳化液をマントン−ガラリン型噴射式乳化機の液
槽に入れて循環させ、液温を６７〜７２°Ｃに保ちなが
ら乳化を行って均質な乳化液を得る。

当該乳化液を遠心法に付すことによって測定した平均粒
子径は０．１５μである。このようにして得る超微粒子
の乳化液を注射用バイアルに分注して施栓し、これを回
転滅菌器に収納して加熱滅菌を行い、フトラフールのパ
ルミチン酸エステル含有脂肪乳剤を得る。このものは４
°Ｃで３か月保存しても平均粒子径の顕著な増大は認め
られない。

実施例４ エイコサペンクエン酸エチルエステル１００ｇとビタミ
ンＢ　２．　Ｏｇとを混合し、均一溶液とした後、精製
卵黄リン脂質からリゾ型物質を除いたリン脂質１２ｇを
加え、窒素気流下、ホモジナイザーで粗乳化する（油成
分）。

一方、蒸留水８９０−にグリセリン２２．１　ｇを添加
し、攪拌下均−溶液とする。この水相に攪拌下、前記油
成分を添加し、窒素気流下、加温噴射型ホモジナイザー
（１段目１００　ｋｇ／ｃ＋ｆｉ、合計圧５００　ｋｇ
／ｃｄ）で、１０回通過させて乳化させる。

これにより均質化された極めて微細なエイコサペンタエ
ン酸エチルエステル含有乳剤を得る。

実施例５ 参考例１においてデキサメサゾンパルミテートを添加す
る以外は、実施例１の操作を繰り返し、消炎性活性を有
するステロイドを含有する脂肪乳剤を得る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. リゾ型のリン脂質を含まないリン脂質を乳化剤として用
   いてなることを特徴とする生理活性物質含有脂肪乳剤。