JPH04338335A

JPH04338335A - Ｐｇｅ１リポ製剤

Info

Publication number: JPH04338335A
Application number: JP13535791A
Authority: JP
Inventors: Yoshihiro Kamio; 神尾　　佳弘; Ikufumi Miura; 郁文三浦; Mikako Tsuchiya; 土屋　　美賀子
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1991-05-13
Filing date: 1991-05-13
Publication date: 1992-11-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【０００１】【産業上の利用分野】本発明は、血管拡張作用および降
圧作用を有するプロスタグランジンＥ１リポ製剤（脂肪
乳剤）に関し、さらに詳しくは、乳化安定性の良好なプ
ロスタグランジンＥ１リポ製剤に関する。【０００２】【従来の技術】プロスタグランジンＥ１（以下、「ＰＧ
Ｅ１」と表すことがある）は、多くの哺乳動物において
強い血管拡張作用を示すことが知られているが、ＰＧＥ
１自身の化学的安定性の低さからその投与法や製剤化が
困難であった。【０００３】従来ＰＧＥ１の不安定さを改善するために
、ＰＧＥ１に種々の化合物を添加して安定化する方法や
、ＰＧＥ１のα−シクロデキストリン包接化合物が検討
されてきた。　例えば、ＰＧＥ１の有する、肺、腎、肝
などに存在する１５−ヒドロキシデヒドロゲナーゼによ
って不活性化されるという欠点を解決するものとして、
油基剤に大豆油を用いたＰＧＥ１の静脈用脂肪乳剤が開
発され（特公平１−５７０９４号）、実際に市販されて
いる。　また一方、乳化剤として、ホスファチジルエタ
ノールアミン（以下、「ＰＥ」と略すことがある）を含
まないリン脂質を用い、ＰＧＥ１の残存率を改善する技
術も報告されていた（特開昭６０−１４９５２４号）。【０００４】【発明が解決しようとする課題】しかしながら、後者の
技術について、本発明者らがさらに研究を進めたところ
、ＰＥを単純に減少せしめたリン脂質を用いて脂肪乳剤
を調製した場合には、乳化安定性が極端に悪くなり、貯
蔵時に粒子径が大きくなり、末梢血管等の閉塞を生ずる
可能性が高まることが判明した。したがって、さらに乳
化安定性の良好なＰＧＥ１リポ製剤調製のための技術の
開発が求められていた。【０００５】【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究した結果、ＰＧＥ１リポ製剤
を調製するに際し、ホスファチジルエタノールアミンを
特定量含有せしめたリン脂質を乳化剤として用い、且つ
乳化補助剤として少なくとも特定量の高級脂肪酸を使用
することにより、該ＰＧＥ１リポ製剤の乳化安定性が極
めて良好となることを知り、本発明を完成するに至った
。【０００６】即ち、本発明は、ＰＧＥ１、油基剤、ホス
ファチジルエタノールアミンを０．１〜５％含むリン脂
質および０．２％以下で検出可能な量の高級脂肪酸また
はその塩を含有することを特徴とするＰＧＥ１リポ製剤
を提供するものである。【０００７】本発明リポ製剤中のＰＧＥ１の配合量は、
リポ製剤の形態および用途によって適宜増減できるが、
一般には当該リポ製剤中に有効量添加すればよく、通常
は１００〜０．２μｇ／ｍｌ添加すれば良い。【０００８】本発明の油基剤としては、例えば大豆油、
ゴマ油、綿実油、サフラワー油、コーン油のような植物
油が用いられ、好適には大豆油またはゴマ油が用いられ
る。植物油は、高純度精製植物油であることが好ましく
、具体的には、精製大豆油や精製ゴマ油を例えば水蒸気
蒸留法やカラム吸着などにより不純物を除去すればよく
、グリセライド（トリ、ジ、モノグリセライド）として
９８％以上、好ましくは、９９．８％以上の純度を有す
るものが好ましい。【０００９】乳化剤として用いるリン脂質としては、卵
黄レシチン、大豆レシチンなどの精製リン脂質が例示さ
れ、これらは常法の有機溶媒による分画法によって調製
することができる。　すなわち、例えば粗卵黄レシチン
を冷ｎ−ヘキサン−アセトンに溶解し、攪拌下、徐々に
アセトンを添加し、不溶物を濾別回収し、この操作を更
にもう一度繰り返した後、溶媒を留去することによって
精製リン脂質を得ることができる。　これらのリン脂質
は主として、ホスファチジルコリンを含有し、これ以外
のリン脂質を含有していてもよい。【００１０】本発明において用いられるリン脂質は、ホ
スファチジルエタノールアミンを該リン脂質に対して０
．１〜５％含有するように調整したものであり、これら
のホスファチジルエタノールアミンを含有するリン脂質
を調製するには、リン脂質の精製過程においてホスファ
チジルエタノールアミンを残す方法（例えば適当量の吸
着剤を用いる等）、あるいは適宜の量のホスファチジル
エタノールアミンを添加する方法によればよい。【００１１】また、本発明で用いる高級脂肪酸とは、Ｐ
ＧＥ１リポ製剤を調製する際に、乳化補助剤として存在
または添加せしめる高級脂肪酸を指称し、例えば、直鎖
状または分枝状の、不飽和結合を含んでいてもよい炭素
数１２〜２０程度の脂肪酸でが例示され、特に好ましく
はオレイン酸が挙げられる。　本発明においては、該高
級脂肪酸は塩であってもよく、塩としては生理的に受け
入れられる塩が好ましく、例えばアルカリ金属塩（ナト
リウム塩、カリウム塩等）や、アルカリ土類金属塩（カ
ルシウム塩等）などが用いられる。　ＰＧＥ１リポ製剤
中の高級脂肪酸またはその塩の含有量は、０．２％以下
で検出可能な量とすればよく、こうすることによりＰＧ
Ｅ１の残存率が低下せず、乳化安定性に優れた有効性お
よび安定性に優れたＰＧＥ１リポ製剤が調製し得る。【００１２】本発明のＰＧＥ１リポ製剤は、主薬である
ＰＧＥ１の他、油基剤、リン脂質と水を適宜用い調製す
ればよく、必要に応じて後記の任意成分を配合すること
もできる。【００１３】これら各成分の配合量の例としては、全量
に対して有効量、即ち、通常は０．００１〜０．０００
１Ｗ／Ｖ％程度のプロスタグランジンＥ１、通常１〜３
０Ｗ／Ｖ％程度、好ましくは５〜５０Ｗ／Ｖ％程度の油
基剤、該油基剤の１／１００〜１／２の重量のリン脂質
（ホスファチジルエタノールアミンの含量が０．１〜５
％）、０．５〜０．２％の高級脂肪酸またはその塩およ
び適量の水が挙げられる。【００１４】本発明の脂肪乳剤には、本発明の効果を損
ねないかぎりにおいて、その他乳化安定剤や、高分子物
質、等張化剤、抗酸化剤なども添加できる。【００１５】乳化安定剤としては、例えばコレステロー
ルやホスファチジン酸等が例示され、これらは医薬用と
して使用可能なものであれば使用でき、通常コレステロ
ールは、全量に対して０．５Ｗ／Ｖ％以下、好ましくは
０．１Ｗ／Ｖ％以下の量を添加すればよく、ホスファチ
ジン酸は通常、５Ｗ／Ｖ％以下、好ましくは１Ｗ／Ｖ％
以下の量を添加すればよい。【００１６】また、高分子物質としては、アルブミン、
デキストラン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、
ゼラチン、ヒドロキシエチル澱粉等が例示され、これら
は通常ＰＧＥ１　１重量部に対して０．１〜５重量部、
好ましくは０．５〜１重量部を添加すればよく、アルブ
ミンとしては抗原性の問題からヒト由来のものが好まし
い。　　ビニル重合体としてはポリビニルピロリドンな
どが具体的には好ましい例として挙げられ、非イオン性
界面活性剤としては、ポリアルキレングリコール（例え
ば平均分子量１０００〜１００００、好ましくは４００
０〜６０００のポリエチレングリコール）、ポリオキシ
アルキレン共重合体（例えば平均分子量１０００〜２０
０００、好ましくは６０００〜１００００のポリオキシ
エチレン−ポリオキシプロピレン共重合体）、硬化ヒマ
シ油ポリオキシアルキレン誘導体（例えば硬化ヒマシ油
ポリオキシエチレン（２０）エーテル、同（４０）エー
テル、同（１００）エーテル等）、ヒマシ油ポリオキシ
アルキレン誘導体（例えばヒマシ油ポリオキシエチレン
（２０）エーテル、同（４０）エーテル、同（１００）
エーテル等）などが例示される。【００１７】さらに等張化剤としては、グリセリン、ブ
ドウ糖などが例示され、製剤が２８０〜３００ｍＯｓｍ
に調整し得る程度の量を添加すればよく、例えばグリセ
リンの場合には、１．７〜２．７Ｗ／Ｖ％程度、好まし
くは２．２〜２．６Ｗ／Ｖ％程度が例示される。【００１８】抗酸化剤としては、例えばビタミンＣ、安
息香酸、クエン酸及びその塩、ジブチルヒドロキシトル
エン、ジブチルヒドロキシアニソール、α−トコフェロ
ール、Ｄ−ソルビトール等が挙げられる。【００１９】本発明のリポ製剤の製造に当たっては、例
えば、所定量の油基剤（例えば、高純度精製ゴマ油）に
、ＰＧＥ１、リン脂質および必要に応じてその他前記の
種々の添加剤（例えば、グリセリン等）などを適宜添加
し、さらに適量の水を加えて常用のホモミキサーやホモ
ジナイザー、例えば加圧噴射型ホモジナイザー、超音波
ホモジナイザー等を用いて均質化処理をすればよい。　ＰＧＥ１を添加するに際しては、予めＰＧＥ１を無毒
性の無水有機溶媒（好ましくは無水エタノール等）に溶
解した上で添加するとよい。【００２０】またその他の製造法として、油基剤にリン
脂質等を添加し、適量の水を加え、前記の方法で乳剤と
した後、無毒性の無水有機溶媒（好ましくは無水エタノ
ール等）に溶解した所定量のＰＧＥ１をこの乳剤に添加
混合して、前記有機溶媒を除去することによりＰＧＥ１
リポ製剤を製造する方法が挙げられる。　この場合には
、油相中に少量の水を添加することにより先ず油中水型
分散液を調製し、次いでこれを水中油型乳剤に転相して
もよい。　また、製造の都合や目的によっては、リポ製
剤の生成後に安定化剤、等張化剤などの添加剤を加えて
もよい。【００２１】斯くして得られたＰＧＥ１リポ製剤は、適
宜の粒径を有する粒子とさせ得るが、医薬としては、副
作用の発生が防止されることから、その平均粒径を５０
０ｎｍ以下、特に１００〜４００ｎｍ程度とすることが
好ましい。【００２２】また、例えば、ホウケイ酸ガラスやソーダ
石灰ガラスにて成形された容器内に水や酸が作用すると
、その表面からのアルカリ成分の溶出等の外的要因によ
り、水溶液組成物のｐＨの変動を生ずる場合がある。　このような場合には、容器表面のアルカリ成分を選択
的に洗浄、除去した脱アルカリ処理容器に充填すれば、
本発明のＰＧＥ１リポ製剤は極めて安定な製剤となしえ
る。　脱アルカリ処理容器の好ましい例は、脱アルカリ
処理を施したガラス等の容器、さらに具体的には脱アル
カリ処理を施したガラスアンプルであり、その調製法と
しては、例えば２５０〜８００℃程度の高温状態のガラ
ス表面に亜硫酸ガスや硫酸アンモニウム等の水溶性イオ
ウ酸化物を接触させて、表面のアルカリ成分を微細な硫
酸塩結晶となし、その後洗浄する方法が例示される。【００２３】本発明のリポ製剤は、例えば注射など非経
口で投与方法、特に静脈投与によることが好ましい。　
本発明のリポ製剤の好ましい投与は、例えば、ＰＧＥ１
として１〜１００μｇ程度の量を、０．０２〜０．２ｎ
ｇ／ｋｇ／分の割合で１日１回静脈内に持続注入する方
法である。【００２４】【実施例】以下に本発明に関する具体的な実施例、比較
例および試験例を挙げるが、本発明はこれらによって何
等限定されるものではない。【００２５】実　施　例　　１プロスタグランジンＥ１　２ｍｇを、無水エタノール（
和光純薬製、試薬特級）２００μｌに溶解し、日本薬局
方ゴマ油（小堺製薬社製）４０ｇに混合し、これに精製
卵黄レシチン（旭化成社製、ホスファチジルエタノール
アミン含量；約２％）４．８ｇ、濃グリセリン（和光純
薬製、試薬特級）１０ｇ、およびオレイン酸（日本油脂
社製、純度９９％）０．８ｇ（０．２％）を加え、さら
に蒸留水を加えて全量を４００ｇとした。　これを５℃
で、オートホモミキサーを用い、１００００ｒｐｍで２
０分間粗乳化した。　この後、加圧噴射型ホモジナイザ
ー（商品名；マイクロフルイダイザー）にて、４０℃以
下、１５，０００ｐｓｉ、パス回数２０回の乳化条件に
て細乳化を行い、平均粒子径１６７ｎｍの白色リポ製剤
３００ｇを得た。【００２６】比　較　例　　１プロスタグランジンＥ１　２ｍｇを、無水エタノール（
和光純薬製、試薬特級）２００μｌに溶解し、日本薬局
方ゴマ油（小堺製薬社製）４０ｇに混合し、これに精製
卵黄レシチン４．８ｇ（ホスファチジルエタノールアミ
ン含量；４％）、および濃グリセリン１０ｇを加え、さ
らに蒸留水を加えて全量を４００ｇとし、以下実施例１
と同様にして、白色のプロスタグランジンＥ１リポ製剤
（平均粒子径２２７ｎｍ）３００ｇを得た。【００２７】比　較　例　　２プロスタグランジンＥ１　２ｍｇを、無水エタノール２
００μｌに溶解し、日本薬局方ゴマ油（小堺製薬社製）
４０ｇに混合し、これに精製卵黄レシチン４．８ｇ（ホ
スファチジルエタノールアミン含量；０％）、および濃
グリセリン１０ｇを加え、さらに蒸留水を加えて全量を
４００ｇとし、以下実施例１と同様にして、白色のプロ
スタグランジンＥ１リポ製剤（平均粒子径２２７ｎｍ）
３００ｇを得た。【００２８】試　験　例実施例１、比較例１および比較例２で調製したＰＧＥ１
リポ製剤を２５℃、１８０回／分（振幅１０ｃｍ）で振
盪し、分離の有無を調べた。　この結果を表１に示す。　なお振盪試験の評価は、−；分離なし、±；わずかに
分離、＋；分離の３段階により行った。【００２９】　　　　　　　　　【００３０】この結果から明らかな
ように、実施例１のＰＧＥ１リポ製剤は、比較例１のＰ
ＧＥ１リポ製剤に比較して若干良好な安定性を示し、比
較例２のものと比較すると明らかに優れた安定性を有し
ていた。【００３１】【発明の効果】本発明のＰＧＥ１リポ製剤は優れた乳化
安定性を有するので、貯蔵時に乳化粒子の粒子径が大き
くなることはなく、血管拡張作用および降圧作用を有す
る安全なＰＧＥ１製剤として使用することができる。以
　　　　上

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　プロスタグランジンＥ１、油基剤、ホ
スファチジルエタノールアミン０．１〜５％を含むリン
脂質および０．２％以下で検出可能な量の高級脂肪酸ま
たはその塩を含有することを特徴とするＰＧＥ１リポ製
剤。
【請求項２】　　高級脂肪酸が、オレイン酸である請求
項１記載のＰＧＥ１リポ製剤。
【請求項３】　　少なくとも、有効量のＰＧＥ１、５〜
５０ｗ／ｖ％の油基剤、該油基剤の１／１００〜１／２
の重量のリン脂質、０．０５〜０．２％の高級脂肪酸ま
たはその塩、および適量の水を含有し、該リン脂質中の
ホスファチジルエタノールアミンの含量が０．１〜５％
であることを特徴とする請求項１記載のＰＧＥ１リポ製
剤。