KR20150017775A

KR20150017775A - 프로스타글란딘 ｅ１을 포함하는 안정한 지방 유제

Info

Publication number: KR20150017775A
Application number: KR1020157002118A
Authority: KR
Inventors: 다카유키 후쿠야마; 가즈히코 오자키; 겐이치 히라이
Original assignee: 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션; 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2007-07-13
Filing date: 2008-07-11
Publication date: 2015-02-17
Also published as: KR20100053541A; JPWO2009011112A1; KR101588558B1; WO2009011112A1; JP5965944B2; MY158088A; TW200920379A; JP5890599B2; CN101743010A; JP2014224131A

Abstract

프로스타글란딘 E₁ 활성을 갖는 화합물을 함유하는 지방 유제로서, 유리제 용기에 밀봉된 후에 가열 멸균되어 있고, 5℃에서 16개월간 보존 후에 프로스타글란딘 E₁ 활성의 잔존량이 보존 개시시의 65% 이상 100% 이하인 지방 유제.

Description

프로스타글란딘 Ｅ１을 포함하는 안정한 지방 유제{Stable fat emulsion containing prostaglandin E1}

본 발명은 프로스타글란딘 E₁을 포함하는 안정한 지방 유제에 관한 것이다.

프로스타글란딘 E₁(이하, 「PGE₁」으로 약칭하는 경우가 있다.)은 일반명「알프로스타딜(alprostadil)」로서, 강력한 혈관 확장작용 및 혈소판 응집 억제작용을 갖고 있어, 만성동맥폐색증(버거병, 폐색성동맥경화증)에 있어서의 사지 궤양 및 안정시 동통의 개선, 진행성 전신성 경화증 등에 있어서의 피부 궤양의 개선, 당뇨병에 있어서의 피부 궤양의 개선 등을 효능으로서 임상적으로 사용되고 있다. 프로스타글란딘 E₁ 함유 제제로서는 미세한 지방입자 중에 PGE₁을 용해한 소위 리포화 제제(예를 들면 「리플 주사」, 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 제조 및 판매)가 알려져 있다. 이 제제는, 약물의 담체로서 이용된 지방입자가 특히 손상된 혈관에 분포하기 쉬운 특성을 갖는 것을 이용하여, 드러그 딜리버리 시스템(DDS)의 고안에 의해 병변부위에 효율적으로 PGE₁을 집적시키고, 또한 생체 내에서의 유효성분의 불활성화를 발생하기 어렵게 한 제제로서, 첨가물로서 정제 대두유, 고도 정제 난황 레시틴, 올레산, 농글리세린, 및 수산화나트륨을 포함하며, pH가 4.5~6.0으로 조정되어 있다.

그러나, 상기 PGE₁의 리포화 제제는 유효성분인 PGE₁이 용액 중에서 분해되기 쉽기 때문에, 동결을 피해 5℃ 이하의 차광하에 보존할 필요가 있고, 유효기간은 통상의 제제보다도 짧은 1년간으로 정해져 있다. 이와 같은 제제는 유통단계나 임상현장에 있어서의 약제 관리비용의 증대를 초래하는 점에서, 약제 관리비용의 저감으로 이어지는 유효기간이 긴 제제의 개발이 절실히 요망되고 있다. 또한, 프로스타글란딘 E₁의 폐 통과에 의한 불활성화를 지방 유제에 의해 억제하는 수단은 일본국 특허공개 소58-222014호 공보(특허문헌 1)에 개시되어 있고, 지방 유제에 의해 화학적 안정성을 개선하는 수단은 일본국 특허공개 소60-149524호 공보(특허문헌 2)에 개시되어 있으며, 지방 유제로서 조제된 혈관 조영 보조제는 일본국 특허공개 평4-66540호 공보(특허문헌 3)에 개시되어 있다. 또한, 지방 유제 중의 PGE₁에 대한 pH의 영향에 대해서는, pH 5.0 부근에서 가장 안정하고, 그 이상 또는 그 이하의 pH에서는 불안정화하는 것이 알려져 있다(Pharmaceutical Research, 6, pp.210-215, 1989; 비특허문헌 1).

특허문헌 1: 일본국 특허공개 소58-222014호 공보

특허문헌 2: 일본국 특허공개 소60-149524호 공보

특허문헌 3: 일본국 특허공개 평4-66540호 공보

비특허문헌 1: Pharmaceutical Research, 6, pp.210-215, 1989

본 발명의 과제는 보다 긴 유효기간을 갖는 프로스타글란딘 E₁ 활성을 갖는 화합물을 함유하는 제제를 제공하는 것에 있다. 보다 구체적으로는, 프로스타글란딘E₁ 함유 제제로서 시판되고 있는 리포화 제제(예를 들면 「리플 주사」 등)의 유효기간을 장기화하는 수단을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해, 예의 연구한 결과, 제제 제조공정의 최종 단계에 있어서, 유리 앰플 중에 밀봉된 제제(충전시에 pH를 약 5.0으로 조정)를 오토클레이브(125℃)에서 가열 멸균하면, 유리 앰플 내부 표면으로부터 알칼리성분이 용출되어, 제제의 pH가 멸균 전에 비해 상승하는 것을 발견하였다. 이 지견(知見)을 토대로 하여 본 발명자들은 추가적으로 연구를 계속한 결과, 멸균시의 유리 앰플로부터의 알칼리성분의 용출을 억제하는 수단을 채용함으로써, 유리 앰플의 특성(재질)의 영향을 받지 않고 용이하게 제조할 수 있어, 장기간에 걸쳐서 안정한 리포화 제제를 제공할 수 있는 것을 발견하였다.

즉, 본 발명에 의해, 프로스타글란딘 E₁ 활성을 갖는 화합물을 함유하는 지방 유제로서, 유리제 용기에 밀봉된 후에 가열 멸균되어 있고, 5℃에서 16개월간 보존 후에 프로스타글란딘 E₁ 활성의 잔존량이 보존 개시시의 65% 이상 100% 이하인 지방 유제가 제공된다.

상기 발명의 바람직한 태양에 의하면, 보존 개시시에 있어서 프로스타글란딘 E₁ 활성을 갖는 화합물을 5 ㎍ 이상 함유하고 있고, 5℃에서 16개월간 보존 후에 프로스타글란딘 E₁ 활성을 갖는 화합물의 잔존량이 4 ㎍ 이상인 상기 지방 유제; 보존 개시시에 있어서 프로스타글란딘 E₁ 활성을 갖는 화합물을 10 ㎍ 이상 함유하고 있고, 5℃에서 16개월간 보존 후에 프로스타글란딘 E₁ 활성을 갖는 화합물의 잔존량이 8 ㎍ 이상인 상기 지방 유제가 제공된다. 또한, 가열 멸균 후의 보존 개시시의 pH가 4.9~5.3의 범위인 상기 지방 유제가 제공된다.

더욱 바람직한 태양에 의하면, 유리제 용기가 내부 표면에 피막코트가 행해진 용기인 상기 지방 유제; 유리제 용기가 내부 표면에 피막코트가 행해진 유리 앰플인 상기 지방 유제; 피막코트가 산화규소 피막코트인 상기 지방 유제; 유리제 용기가 유리 표면의 알칼리성분을 화학적 처리에 의해 제거한 용기인 상기 지방 유제; 유리제 용기가 유리 표면의 알칼리성분을 화학적 처리에 의해 제거한 유리 앰플인 상기 지방 유제가 제공된다. 또한, 지방 유제 전량에 대해 5~50 w/v%의 식물유를 포함하는 상기의 지방 유제가 제공된다.

다른 관점에서는, 본 발명에 의해, 프로스타글란딘 E₁ 활성을 갖는 화합물을 함유하는 지방 유제의 제조방법으로서, 프로스타글란딘 E₁ 활성을 갖는 화합물을 함유하는 pH가 4.8~5.2의 범위로 조절된 지방 유제를 유리제 용기에 밀봉하여 가열 멸균하는 공정을 포함하고, 바람직하게는 당해 용기가 가열 멸균 후의 당해 지방 유제의 pH 상승을 억제하는 수단을 구비하고 있는 방법이 제공된다.

상기 발명의 바람직한 태양에 의하면, 당해 유리제 용기가 유리 앰플이고, pH 상승을 억제하는 상기 수단이 유리 앰플 내부 표면의 피막코트, 바람직하게는 산화규소 피막코트인 상기 방법; 당해 유리제 용기가 유리 앰플이고, pH 상승을 억제하는 상기 수단이 유리 표면의 알칼리성분의 화학적 처리에 의한 제거인 상기 방법이 제공된다. 또한, 가열 멸균 후의 지방 유제의 pH가 4.9~5.3의 범위인 상기 방법; 및 가열 멸균 후에 각 유리 앰플 중의 당해 지방 유제 중에 잔존하는 PGE₁ 활성을 갖는 화합물의 양의 상대표준편차가 1.0% 이하인 상기 방법이 제공된다. 또한, 여기서 PGE₁ 활성을 갖는 화합물의 양이란, 유효성분으로서 「PGE₁」을 함유하는 지방 유제에 있어서는 유효성분인 「PGE₁」의 양을, 유효성분으로서 「PGE₁ 이외의 PGE₁ 활성을 갖는 화합물」을 함유하는 지방 유제에 있어서는 유효성분인 「PGE₁ 이외의 PGE₁ 활성을 갖는 화합물」의 양을 의미한다.

본 발명의 지방 유제는 프로스타글란딘 E₁ 활성을 갖는 화합물의 안정성이 종래의 지방 유제에 비해 향상되어 있어, 장기간에 걸쳐서 보존해도 유효성분의 함유량이 저하되지 않는다는 특징이 있다. 또한, 본 발명의 제조방법에 의하면, 멸균 후의 PGE₁량에 대해서 유리제 용기의 특성(재질)에 의한 영향을 받지 않는(받기 어려운) 제품을 제공할 수 있다는 특징이 있다.

본 발명의 지방 유제는 프로스타글란딘 E₁ 활성을 갖는 화합물을 함유하는 지방 유제로서, 용기에 밀봉된 후에 가열 멸균되어 있고, 5℃에서 16개월간 보존 후에 PGE₁ 활성의 잔존량이 보존 개시시의 65% 이상 100% 이하인 것을 특징으로 하고 있다. PGE₁ 활성을 갖는 화합물로서는, PGE₁ 활성을 갖고, 의약의 유효성분으로서 적합한 것이면 어떤 화합물을 사용해도 된다. 예를 들면, 일본국 특허공개 소59-206349호 공보나 일본국 특허공개 소59-216820호 공보 등에 개시되는 PGE₁ 유도체가 바람직하게 사용된다. 이들 중, 예를 들면, 7-{(1R,2R,3R)-3-히드록시-2-[(1E,3S)-3-히드록시옥트-1-엔-1-일]-5-옥소시클로펜틸}헵탄산(일반명「알프로스타딜」)이 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서의 프로스타글란딘 E₁ 활성을 갖는 화합물로서 특히 바람직한 것은, 전술한 바와 같이 7-{(1R,2R,3R)-3-히드록시-2-[(1E,3S)-3-히드록시옥트-1-엔-1-일]-5-옥소시클로펜틸}헵탄산(알프로스타딜)이지만, 당해 화합물은 탈수반응에 의해 7-{(1R,2S)-2-[(S,E)-3-히드록시옥트-1-에닐]-5-옥소시클로펜트-3-에닐}헵탄산(프로스타글란딘 A1)으로 변화하기 쉽다. 프로스타글란딘 A1으로의 변화에 의해, 본 발명에 있어서의 지방 유제의 약리 활성이 저하되는 것으로 생각된다. 본 발명에 있어서는, 5℃에서 16개월간 보존 후의 본 발명의 지방 유제 1 ㎖ 중의 프로스타글란딘 A1량이 3.0 ㎍ 이하인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 0 ㎍ 이상 1.5 ㎍ 이하이다.

PGE₁ 활성을 갖는 화합물을 함유하는 지방 유제는, 예를 들면, 일본국 특허공개 소58-222014호 공보, 일본국 특허공개 소60-149524호 공보, 및 일본극 특허공개 평4-66540호 공보 등에 기재되어 있고, 당업자는 용이하게 지방 유제를 조제하는 것이 가능하다. 지방 유제는, 예를 들면, 식물유, 인지질, 물, 및 PGE₁ 활성을 갖는 화합물을 포함하도록 조제할 수 있다. 또한, 필요에 따라, 유화 보조제, 안정화제, 고분자물질, 등장화제 등을 첨가하는 것도 가능하다.

지방 유제는 다양한 방법에 의해 조제할 수 있으나, 예를 들면, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다. 소정량의 식물유(바람직하게는 대두유), 인지질, PGE₁ 활성을 갖는 화합물, 및 기타 상기 첨가제 등을 혼합하고, 필요에 따라 가열한 후, 상용의 호모지나이저(homogenizer)(예를 들면, 가압 분사형 호모지나이저, 초음파 호모지나이저 등)를 사용해서 균질화 처리함으로써 유중수형 분산액을 조제하고, 이어서 이 분산액에 필요량의 물을 첨가하여, 호모지나이저로 균질화를 행해 수중유형 유제로 변환함으로써 지방 유제를 제조할 수 있다. 지방 유제의 조제 후에 안정화제나 등장화제 등의 첨가제를 추가적으로 첨가해도 된다. 지방 유제는, 가열 멸균 전에 pH가 4.8~5.2의 범위가 되도록 조절된다. pH의 조정에는 수산화나트륨 등의 염기성 물질을 적량 사용하면 된다. 침투압비는 생리식염수에 대한 비로서 약 1이 되도록 조정할 수 있다.

본 발명에 있어서의 지방 유제의 평균입자경은, 동적 광산란법을 원리로 한 입자경 측정장치를 사용해서 측정할 수 있다. 본 발명에 있어서의 지방 유제의 바람직한 평균입자경은 0.1 ㎛ 이상 0.4 ㎛ 이하이다.

본 발명의 지방 유제는, 예를 들면 상기와 같이 하여 조제한 지방 유제를 유리제 용기에 밀봉한 후에 가열 멸균처리함으로써 제조할 수 있다. 유리제 용기로서는, 밀봉에 적합하고, 또한 가열 멸균처리에 있어서 내부에 충전된 지방 유제 중에 알칼리성분을 용출하지 않는 성질을 갖는 것이면 임의의 유리제 용기를 사용할 수 있으나, 예를 들면, 가열 멸균 후의 당해 지방 유제의 pH 상승을 억제하는 수단을 구비하고 있는 유리제 용기가 바람직하고, 상기 수단을 구비하고 있는 유리 앰플이 특히 바람직하다.

가열 멸균 후의 당해 지방 유제의 pH 상승을 억제하는 수단은 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 가열 멸균시에 있어서 지방 유제 중에 알칼리성분의 용출을 방지하는 수단, 또는 가열 멸균시에 있어서 지방 유제 중에 산성성분을 용출시키는 수단 등을 채용할 수 있는데, 가열 멸균시에 있어서 지방 유제 중에 알칼리성분의 용출을 방지하는 수단이 바람직하다. 가열 멸균시에 있어서 지방 유제 중에 알칼리성분의 용출을 방지하는 수단으로서는, 예를 들면, 용기 내부 표면을 피막코트하는 수단을 들 수 있다. 바람직하게는 유리 앰플의 내부 표면을 산화규소 피막코트하는 수단을 채용할 수 있다. 또는, pH 상승을 억제하는 수단으로서, 유리 표면의 알칼리성분을 화학적 처리에 의해 제거하는 수단을 채용하는 것도 가능하다. 이와 같은 기술은, 예를 들면 일본국 특허공개 평2-175630호 공보 등에 기재되어 있어, 당업자가 용이하게 채용할 수 있다.

본 발명의 지방 유제는, pH가 4.8~5.2의 범위로 조절된 상기 지방 유제를 용기에 밀봉하여 가열 멸균함으로써 조제할 수 있다. 가열 멸균은, 예를 들면 오토 클레이브 중에서 125℃로 수 분간~10분 정도 행할 수 있으나, 온도 및 시간은 특별히 한정되지 않고, 충분한 멸균을 달성할 수 있는 처리라면 임의의 처리를 채용할 수 있다. 가열 멸균 후의 지방 유제의 pH는 4.9~5.3의 범위인 것이 바람직하다, 가열 멸균의 전후에 있어서의 pH의 상승은 0.3 미만인 것이 바람직하고, 0.2 미만인 것이 더욱 바람직하며, 0.1 미만인 것이 특히 바람직하다. 또한, 멸균 후의 PGE₁량에 관해, 각 앰플마다의 편차는 PGE₁량(㎍)의 상대표준편차가 1.0% 이하인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.5% 이하이다.

본 발명에 있어서의 프로스타글란딘 E₁ 활성을 갖는 화합물을 함유하는 지방 유제는, 예를 들면, 프로스타글란딘 E₁ 활성을 갖는 화합물의 중량으로서 5 ㎍ 또는 10 ㎍을 함유하는 제제로서 앰플에 충전하여 제공할 수 있다. 본 발명에 있어서는, 5 ㎍ 충전된 앰플 중에, 그 양의 80%~125%의 중량의 당해 화합물이 충전되어 있는 것이 바람직하다. 즉 앰플 중에 당해 화합물이 4 ㎍ 이상 6.25 ㎍ 이하 충전되어 있는 것을 의미한다. 또는 본 발명에 있어서는, 10 ㎍ 충전된 앰플 중에, 그 양의 80%~125%의 중량의 당해 화합물이 충전되어 있는 것이 바람직하다. 즉 앰플 중에 당해 화합물이 8 ㎍ 이상 12.5 ㎍ 이하 충전되어 있는 것을 의미한다.

또한, 본 발명의 지방 유제의 적용 질환 및 사용방법 등에 대해서는, 예를 들면 「리플 주사 5 ㎍」의 첨부 문서(미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션, 2008년 4월 개정, 제16판)에 구체적이고 상세하게 기재되어 있다.

실시예

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하나, 본 발명의 범위는 하기 실시예에 한정되지 않는다.

예 1

정제 대두유에, 알프로스타딜(PGE₁), 올레산, 및 포스파티딜에탄올아민(PE)을 제거한 난황 레시틴을 용해하여, 별도로 준비한 글리세린과 주사용 증류수의 혼합물을 첨가하고, 호모믹서로 교반하여 현탁액을 조제하였다. 얻어진 현탁액을 맨톤 고올린형 유화기(Manton Gaulin homogenizer)(맨톤 고올린제)로 유화하고, 수산화나트륨 및 염산을 사용하여 pH를 4.90으로 조정하였다. 조제한 유화물을 실리코트 앰플(후지 글래스제, 앰플 내부를 두께 70~100 Å의 산화규소 피막코트한 유리제 앰플)에 충전하고, 앰플의 공극(空隙)부분을 질소 치환하여 용폐(熔閉)함으로써 밀봉하였다. 얻어진 앰플을 고압 증기 멸균기를 사용해서 125℃에서 2.2분간 멸균하여 본 발명의 지방 유제를 얻었다.

예 2

예 1과 동일한 방법으로 유화물을 조제하고, 수산화나트륨을 사용하여 pH를 5.01로 조정한 후, 예 1과 동일하게 하여 실리코트 앰플에 충전 및 밀봉하고, 멸균을 행하여 본 발명의 지방 유제를 얻었다.

예 3

예 1과 동일한 방법으로 유화물을 조제하고, 수산화나트륨을 사용하여 pH를 5.15로 조정한 후, 예 1과 동일하게 하여 실리코트 앰플에 충전 및 밀봉하고, 멸균을 행하여 본 발명의 지방 유제를 얻었다.

예 4(비교예)

예 1에서 조제한 유화물을 통상의 유리 앰플(산화규소 피막코트되어 있지 않은 유리제 앰플)에 충전하고, 앰플의 공극부분을 질소 치환하여 용폐함으로써 밀봉하였다. 얻어진 앰플을 고압 증기 멸균기를 사용해서 125℃에서 2.2분간 멸균하여 지방 유제를 얻었다.

예 5

예 1과 동일한 방법으로 유화물을 조제하고, 수산화나트륨을 사용하여 pH를 5.09~5.15로 조정한 후, 예 1과 동일하게 하여 실리코트 앰플에 충전 및 밀봉한 샘플을 9예 제작하고, 멸균을 행하여 본 발명의 지방 유제를 얻었다.

예 6(비교예)

예 5와 동일한 방법으로, 통상의 유리 앰플에 충전한 샘플을 10예 제작하고, 예 5와 동일한 방법으로 멸균하여 지방 유제를 얻었다.

표 1에 가열 멸균 전의 pH를 변화시킨 지방 유제를 25℃에서 보존한 경우에 있어서의 PGE₁의 안정성 시험의 결과를 나타낸다. PGE₁의 잔존율은 포스트 칼럼 반응을 사용한 고속액체크로마토그래피에 의해 측정하였다(일본약국방 포럼(JP Forum), 15(3), pp.233-235, 2006에 기재된 방법에 따라 측정하였다). 표 2에 30℃, 및 40℃에서 보존한 경우에 있어서의 PGE₁의 안정성 시험의 결과를 나타낸다. 이 결과로부터 명백한 바와 같이, 30℃ 및 40℃에서 보존한 경우에도, 실리코트 앰플에 밀봉 충전된 본 발명의 지방 유제의 PGE₁ 안정성은, 통상의 유리 앰플에 밀봉 충전된 예 5의 지방 유제보다도 우수하였다. 상기 결과를 사용해서, pH 5.0 부근으로 조제한 지방 유제를 사용한 경우의 5℃에서의 PGE₁ 안정성을 아레니우스 플롯(Arrhenius Plotting)으로 계산하였다. 표 3에 나타내는 바와 같이, 실리코트 앰플에 밀봉 충전된 본 발명의 지방 유제에서는 16개월째에서 개시시에 대해 65% 이상의 함유량을 유지할 수 있었다.

표 4에, 멸균 후의 각 샘플 중에 잔존하는 PGE₁량과, 그들의 평균값, 표준편차값 및 상대표준편차값을 나타낸다. 실리코트 앰플에 밀봉 충전된 본 발명의 지방 유제 잔량의 표준편차값은, 통상의 유리 앰플에 밀봉 충전된 예 7의 지방 유제량의 상대표준편차값보다도 작아, 샘플마다의 편차가 작은 균일한 제품인 것이 나타내어졌다.

예 7

예 2와 동일한 방법으로 조제한 유화물을 1 ㎖ 채취하여, 1 ㎖의 내부표준용액(1-나프톨 50 ㎎을 99.5% 에탄올 20 ㎖에 용해하고, 이 용해액 3 ㎖에 이동상을 첨가하여 100 ㎖로 한 것)을 첨가하고 혼합하여, 시료용액으로 하였다. 별도로 알프로스타딜 표준액을 데시케이터로 건조하고, 10 ㎎을 달아 취하여 정확하게 칭량하고, 99.5% 에탄올에 용해하여 100 ㎖로 해서 표준 원액(E1)으로 하였다. 또한, 프로스타글란딘 A1 표준액을 데시케이터로 건조하고, 10 ㎎을 달아 취하여, 99.5% 에탄올에 용해하여 100 ㎖로 해서 표준 원액(A1)으로 하였다. E1 및 A1을 2.5 ㎖씩 채취하고, 이동상을 첨가하여 50 ㎖로 하고, 이 혼합액 1 ㎖를 채취하여 내부표준액 1 ㎖와 혼합해서 표준용액으로 하였다. 시료용액 및 표준용액 각각 40 ㎕에 대해, 액체크로마토그래피를 실시하였다.

내부표준물질의 피크 면적에 대한 프로스타글란딘 A1의 피크 면적의 비를 구하였다. 시료용액에 있어서의 프로스타글란딘 A1의 면적비는 QT로 하고, 표준용액에 있어서의 프로스타글란딘 A1의 면적비는 QS로 하였다. 이들 면적비를 사용하여, 다음 식으로 알프로스타딜로 환산한 프로스타글란딘 A1의 양을 구하였다.

예 2와 동일한 방법으로 조제한 유화물에 대해서는, 프로스타글란딘 A1의 정확한 칭량은 10.05 ㎎, 시료용액의 내부표준물질의 피크 면적에 대한 프로스타글란딘 A1의 피크 면적의 비(QT)는 0.180931, 표준용액의 내부표준물질의 피크 면적에 대한 프로스타글란딘 A1의 피크 면적의 비(QS)는 0.778099였다. 이것을 상기 식에 적용하여 계산한 바, 당해 유화물 중의 프로스타글란딘 A1의 양은 1.23 ㎍이었다.

본 발명의 지방 유제는 프로스타글란딘 E₁ 활성을 갖는 화합물의 안정성이 종래의 지방 유제에 비해 향상되어 있어, 장기간에 걸쳐 보존해도 유효성분의 함유량이 저하되지 않기 때문에, 프로스타글란딘 E₁ 함유 제제로서 매우 유용하다.

Claims

알프로스타딜을 함유하는 지방 유제로서, 내부 표면에 피막코트가 행해진 유리제 용기에 밀봉된 후에 가열 멸균되어 있어 5℃에서 16개월간 보존 후에 프로스타글란딘 E₁ 활성의 잔존량이 보존 개시시의 65% 이상 100% 이하이고, 가열 멸균 후에 있어서의 지방 유제가 들어 있는 유리제 용기 간에서의 알프로스타딜의 양의 편차가 상대표준편차 1.0% 이하인 지방 유제.
제1항에 있어서,
피막코트가 산화규소 피막코트인 지방 유제.
제1항 또는 제2항에 있어서,
유리제 용기가 유리 앰플인 지방 유제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
앰플 중에 알프로스타딜이 4 ㎍ 이상 6.25 ㎍ 이하 충전되어 있는 지방 유제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
앰플 중에 알프로스타딜이 8 ㎍ 이상 12.5 ㎍ 이하 충전되어 있는 지방 유제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
가열 멸균 후의 pH가 4.9∼5.3의 범위인 지방 유제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
지방 유제 전량에 대해 5∼50 w/v%의 식물유를 포함하는 지방 유제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
1 ㎖의 지방 유제 중에 알프로스타딜을 5 ㎍, 정제 대두유를 100 ㎎, 고도 정제 난황 레시틴을 18 ㎎, 올레산을 2.4 ㎎, 및 농글리세린을 22.1 ㎎ 함유하는 지방 유제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
지방 유제 중에 알프로스타딜을 5 ㎍, 정제 대두유를 100 ㎎, 고도 정제 난황 레시틴을 18 ㎎, 올레산을 2.4 ㎎, 및 농글리세린을 22.1 ㎎ 함유하고, 액량이 1 ㎖인 지방 유제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
2 ㎖의 지방 유제 중에 알프로스타딜을 10 ㎍, 정제 대두유를 200 ㎎, 고도 정제 난황 레시틴을 36 ㎎, 올레산을 4.8 ㎎, 농글리세린을 44.2 ㎎ 함유하는 지방 유제.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
지방 유제 중에 알프로스타딜을 10 ㎍, 정제 대두유를 200 ㎎, 고도 정제 난황 레시틴을 36 ㎎, 올레산을 4.8 ㎎, 및 농글리세린을 44.2 ㎎ 함유하고, 액량이 2 ㎖인 지방 유제.
제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
5℃에서 16개월간 보존 후의 지방 유제 1 ㎖ 중에 있어서의 프로스타글란딘 A₁량이 3.0 ㎍ 이하인 지방 유제.
pH 4.8∼5.2의 범위로 조절된 알프로스타딜을 함유하는 지방 유제를 내부 표면에 피막코트가 행해진 유리제 용기에 밀봉된 후에 가열 멸균함으로써 5℃에서 16개월간 보존 후에 프로스타글란딘 E₁ 활성의 잔존량이 보존 개시시의 65% 이상 100% 이하이고, 가열 멸균 후에 있어서의 지방 유제가 들어 있는 유리제 용기 간에서의 알프로스타딜의 양의 편차가 상대표준편차 1.0% 이하인 유리제 용기에 들어 있는 지방 유제를 제조하는 방법.