JPWO2009011112A1 - プロスタグランジンe1を含む安定な脂肪乳剤 - Google Patents
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Abstract
Description
例1
精製ダイズ油に、アルプロスタジル(PGE1)、オレイン酸、及びホスファチジルエタノールアミン(PE)を除去した卵黄レシチンを溶解し、別途用意したグリセリンと注射用蒸留水との混合物を添加し、ホモミキサーで攪拌して懸濁液を調製した。得られた懸濁液をマントンゴーリン型乳化機(マントンゴーリン製)で乳化し、水酸化ナトリウム及び塩酸を用いてpHを4.90に調整した。調製した乳化物をシリコートアンプル(不二硝子製、アンプル内部に厚さ70〜100Åの酸化ケイ素皮膜コートを施したガラス製アンプル)に充填し、アンプルの空隙部分を窒素置換して熔閉することにより密封した。得られたアンプルを高圧蒸気滅菌機を用いて125℃で2.2分間滅菌して本発明の脂肪乳剤を得た。
例1と同様の方法で乳化物を調製し、水酸化ナトリウムを用いてpHを5.01に調整した後、例1と同様にしてシリコートアンプルに充填及び密封し、滅菌を行って本発明の脂肪乳剤を得た。
例3
例1と同様の方法で乳化物を調製し、水酸化ナトリウムを用いてpHを5.15に調整した後、例1と同様にしてシリコートアンプルに充填及び密封し、滅菌を行って本発明の脂肪乳剤を得た。
例1で調製した乳化物を通常のガラスアンプル(酸化ケイ素皮膜コートが施されていないガラス製アンプル)に充填し、アンプルの空隙部分を窒素置換して熔閉することにより密封した。得られたアンプルを高圧蒸気滅菌機を用いて125℃で2.2分間滅菌して脂肪乳剤を得た。
例1と同様の方法で乳化物を調製し、水酸化ナトリウムを用いてpHを5.09から5.15に調整した後、例1と同様にしてシリコートアンプルに充填および密封したサンプルを9例作製し、滅菌を行なって本発明の脂肪乳剤を得た。
例5と同様の方法で、通常のガラスアンプルに充填したサンプルを10例作製し、例5と同様の方法で滅菌して脂肪乳剤を得た。
表1に加熱滅菌前のpHを変化させた脂肪乳剤を25℃で保存した場合におけるPGE1の安定性試験の結果を示す。PGE1の残存率はポストカラム反応を用いた高速液体クロマトグラフィーによって測定した(日本薬局方フォーラム(JP Forum), 15(3), pp.233-235, 2006に記載された方法に従って測定した)。表2に30℃、及び40℃で保存した場合におけるPGE1の安定性試験の結果を示す。この結果から明らかなように、30℃及び40℃で保存した場合にも、シリコートアンプルに密封充填された本発明の脂肪乳剤のPGE1安定性は、通常のガラスアンプルに密封充填された例5の脂肪乳剤よりも優れていた。上記の結果を用いて、pH 5.0付近に調製した脂肪乳剤を用いた場合の5℃でのPGE1安定性をアレニウスプロットを用いて計算した。表3に示すように、シリコートアンプルに密封充填された本発明の脂肪乳剤では16ヶ月目で開始時に対して65%以上の含有量を維持することができた。
例2と同様の方法で調製した乳化物を1 ml採取し、1 mlの内標準溶液(1-ナフトール50 mgを99.5%エタノール20 mlに溶解し、この溶解液3 mlに移動相を加えて100 mlとしたもの)を加えて混合し、試料溶液とした。別にアルプロスタジル標準液をデシケーターで乾燥し、10 mgを量り取り正確に秤量し、99.5%エタノールに溶解して100 mlとして標準原液(E1)とした。また、プロスタグランジンA1標準液をデシケーターで乾燥し、10 mgを量り取り、99.5%エタノールに溶解して100 mlとして標準原液(A1)とした。E1およびA1を2.5 mlずつ採取し、移動相を加えて50 mlとし、この混合液1 mlを採取して内標準液1 mlと混合して標準溶液とした。試料溶液および標準溶液それぞれ40μlにつき、液体クロマトグラフィーを実施した。
プロスタグランジンA1の量(μg)=(プロスタグランジンA1の正確な秤取量(mg))× QT/QS × 0.5 × 1.054
Claims (17)
- プロスタグランジンE1活性を有する化合物を含有する脂肪乳剤であって、ガラス製容器に密封された後に加熱滅菌されており、5℃で16ヶ月間保存後にプロスタグランジンE1活性の残存量が保存開始時の65%以上100%以下である脂肪乳剤。
- 保存開始時においてプロスタグランジンE1活性を有する化合物を5μg以上含有しており、5℃で16ヶ月間保存後にプロスタグランジンE1活性を有する化合物の残存量が4μg以上である請求項1に記載の脂肪乳剤。
- 保存開始時においてプロスタグランジンE1活性を有する化合物を10μg以上含有しており、5℃で16ヶ月間保存後にプロスタグランジンE1活性を有する化合物の残存量が8μg以上である請求項1に記載の脂肪乳剤。
- 5℃で16ヶ月間保存後に、プロスタグランジンE1活性を有する化合物5μgまたは10μgの80.0〜125.0%に対応するプロスタグランジンE1活性を有する化合物が残存している、請求項2または3に記載の脂肪乳剤。
- 加熱滅菌後の保存開始時のpHが4.9から5.3の範囲である請求項1ないし4のいずれか1項に記載の脂肪乳剤。
- ガラス製容器が内部表面に皮膜コートが施された容器である請求項1ないし5のいずれか1項に記載の脂肪乳剤。
- ガラス製容器がガラスアンプルである請求項6に記載の脂肪乳剤。
- 皮膜コートが酸化ケイ素皮膜コートである請求項6又は7に記載の脂肪乳剤。
- ガラス製容器がガラス表面のアルカリ成分を化学的処理により除去した容器である請求項1ないし5のいずれか1項に記載の脂肪乳剤。
- ガラス製容器がガラスアンプルである請求項9に記載の脂肪乳剤。
- 脂肪乳剤全量に対して5〜50 w/v%の植物油を含む請求項1ないし10のいずれか1項に記載の脂肪乳剤。
- 1 mLの脂肪乳剤中にプロスタグランジンE1活性を有する化合物を5μg、精製ダイズ油を100 mg、高度精製卵黄レシチンを18 mg、オレイン酸を2.4 mg、及び濃グリセリンを22.1 mg含有する請求項1ないし11のいずれか1項に記載の脂肪乳剤。
- 2 mLの脂肪乳剤中にプロスタグランジンE1活性を有する化合物を10μg、精製ダイズ油を200 mg、高度精製卵黄レシチンを36 mg、オレイン酸を4.8 mg、濃グリセリンを44.2 mg含有する請求項1ないし11のいずれか1項に記載の脂肪乳剤。
- プロスタグランジンE1活性を有する化合物が7-{(1R,2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-[(1E,3S)-3-ヒドロキシオクト-1-エン-1-イル]-5-オキソシクロペンチル}ヘプタン酸である請求項1ないし13のいずれか1項に記載の脂肪乳剤。
- 請求項1ないし14のいずれか1項に記載の脂肪乳剤の製造方法であって、プロスタグランジンE1活性を有する化合物を含有するpHが4.8から5.2の範囲に調節された脂肪乳剤をガラス製容器に密封して加熱滅菌する工程を含む方法。
- 当該容器が加熱滅菌後の当該脂肪乳剤のpH上昇を抑制する手段を備えている容器である請求項15に記載の方法。
- 加熱滅菌後に各ガラスアンプル中の当該脂肪乳剤中に残存するプロスタグランジンE1活性を有する化合物の量の相対標準偏差が1.0%以下である請求項15に記載の方法。
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