TW200920379A - Stable fat emulsion containing prostaglandin E1 - Google Patents

Description

200920379 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含前列腺素E !之安定的脂肪乳劑。 【先前技術】 前列腺素E,(以下簡稱爲「PGEi」）係一般 「前列地爾（Alprostadil )」，具有強力的血管擴張 及血小板凝聚抑制作用，臨床上使用於改善慢性動脈 症（伯格氏病（B u e r g e r d i s e a s e )，閉塞性動脈硬化 之四肢潰瘍及安靜時疼痛、改善進行性全身性硬化症 皮膚潰瘍、改善糖尿病之皮膚潰瘍等爲效能。作爲前 素E!含有製劑，已知溶解PGE!於微細脂肪粒子中之 的脂化製劑（例如「Liple Injection」’田邊三菱製 份有限公司製造及銷售）。此製劑係利用作爲藥物載 使用之脂肪粒子具有容易分佈於受障礙的血管之特性 給藥系統（D D S )之考量’使更有效地聚集P G E !於 部位，而且不易發生生物體內有效成份之不活化之製 含作爲添加物之精製大豆油、高度精製蛋黃卵磷脂 酸、濃甘油、及氫氧化鈉，調整PH成4 · 5至6 · 0。 然而，上述之PGE,之脂化製劑係因有效成份之 容易於溶液中分解’所以必須避免冷凍’於5 °C以下 光下保存，決定有效期間係比通常製劑短1年。因如 劑係於流通階段或臨床現場造成藥劑管理成本增加’ 熱切希望開發與減低藥劑管理成本有關之有效期間長 名爲 作用 閉塞 症） 等之 列腺 所謂 藥股 體所 ，由 病變 劑， 、油 PGE, 之遮 此製 所以 之製 -5- 200920379 劑。另外，特開昭5 8 -2220 1 4號公報（專利文獻1 )揭示 由脂肪乳劑抑制因前列腺素E ,通過肺而失活之手段，特 開昭60- 1 49524號公報（專利文獻2 )揭示藉由脂肪乳劑 改善化學安定性之手段，特開平4-66540號公報（專利文 獻3 )揭示作爲脂肪乳劑所調製之血管造影補助劑。另 外，關於pH對脂肪乳劑中PGE,之影響，已知於PH5.0附 近最安定，其上或其下之pH時不安定化（Pharmaceutical Research, 6, ρρ·210-215，1989;非專利文獻 1)。 專利文獻1 :特開昭58-2220 1 4號公報 專利文獻2 :特開昭60- 1 49524號公報 專利文獻3 :特開平4-66540號公報 非專利文獻 1 ·· Pharmaceutical Research, 6, pp.210- 21 5, 1989 【發明內容】 發明之揭示 發明所欲解決之課題 本發明之課題係提供含有具有有效期間長之具有前列 腺素E1活性之化合物之製劑。更具體地係提供作爲前列 腺素 Ei含有製劑所市售之脂化製劑（例如「Liple

Injection」等）之有效期間長期化之手段。 課題之解決手段 本發明者等爲解決上述課題’努力硏究的結果’發現 -6- 200920379 於製劑製造步驟之最終階段，將玻璃安瓶中所密封之製劑 (塡充時，調整pH成約5_0 )，以滅菌釜（125°C )加熱 滅菌時，自玻璃安瓶內部表面溶出鹼成份，製劑之p Η比 滅菌前上升。基於此發現，本發明者進一步持續硏究的結 果，發現藉由採用抑制滅菌時自玻璃安瓶溶出鹼成份之手 段，可提供可容易製造，而不受玻璃安瓶特性（材質）的 影響，經長期間爲安定的脂化製劑。 亦即，依據本發明，提供含有具有前列腺素Ε!活性 之化合物之脂肪乳劑，密封於玻璃製容器後，經加熱滅 菌，於5 °C保存1 6個月後，前列腺素Ε,活性之殘留量係 保存開始時之65 %以上，1 00%以下之脂肪乳劑。 依據上述發明之適合型態，提供保存開始時，含有5 /i g之具有前列腺素E i活性之化合物，於51保存1 6個 月後，具有前列腺素E!活性之化合物之殘留量爲4 # g以 上之上述脂肪乳劑；保存開始時，含有1 〇 # g之具有前列 腺素E i活性之化合物，於5 °C保存1 6個月後，具有前列 腺素E,活性之化合物之殘留量爲8 // g以上之上述脂肪乳 劑。另外，提供加熱滅菌後之保存開始時之pH爲4.9至 5 . 3之範圍之上述脂肪乳劑。 另外，依據適合型態，提供玻璃製容器係於內部表面 施以被膜塗佈之容器之上述脂肪乳劑；玻璃製容器係於內 部表面施以被膜塗佈之玻璃安瓶之上述脂肪乳劑；被膜塗 佈係氧化矽被膜塗佈之上述脂肪乳劑；玻璃製容器係由化 學處理除去玻璃表面之鹼成份之容器之上述脂肪乳劑；坡 -7- 200920379 璃製谷器係由化學處理除去玻璃表面之鹼成份之玻璃安瓶 之上述脂肪乳劑。另外’提供含相對於脂肪乳劑總量之5 〜5 Ow/v%之植物油之上述脂肪乳劑。 就其他觀點，依據本發明’爲含有具有前列腺素E1 活性之化合物之脂肪乳劑之製造方法，包含密封含有具有 前列腺素E!活性之化合物之調節pH於4· 8至5.2之範圍 之脂肪乳劑於玻璃製容器後，進行加熱滅菌之步驟，以該 容器係具備抑制加熱滅菌後之該脂肪乳劑之p H上升之手 段爲宜之方法。 依據本發明之適合型態，提供該玻璃製容器爲玻璃安 瓶’抑制pH上升之上述手段係玻璃安瓶內部表面之被膜 塗佈，以氧化矽被膜塗佈爲宜之上述方法；該玻璃製容器 爲玻璃安瓶，抑制pH上升之上述手段係由化學處理除去 玻璃表面之驗成份之上述方法。另外’提供加熱滅菌後之 脂肪乳劑之p Η爲4 _ 9至5 . 3之範圍之上述方法；及加熱 滅菌後各玻璃安瓶中之該脂肪乳劑中殘留具有p GE 1活十生 之化合物的量之相對標準偏差爲1 _〇%以下之上述方法。 另外，在此所謂具有PGE,活性之化合物的量係指含有 「PGE!」作爲有效成份之脂肪乳劑中有效成份之 「PGE,」的量；含有「PGE!以外之具有PGE,活性之化合 物」作爲有效成份之脂肪乳劑中有效成份之「PGEl以外 之具有PGE,活性之化合物」的量。 發明之功效 -8 - 200920379 本發明之脂肪乳劑係具有前列腺素E !活性之化合物 之女疋性比傳統的脂肪乳劑提升’即使經長期間保存，有 效成份之含量仍未達降低爲特徵。另外，依據本發明之製 造方法，可提供關於滅菌後之PGEi量不受（不易受）玻 璃製容器的特性影響之製品爲特徵。 用以實施發明之最佳型態 本發明之脂肪乳劑係含有具有前列腺素E!活性之化 合物之脂肪乳劑’密封於玻璃製容器後加熱滅菌，於5 t： 保存16個月後’ PGE!活性之殘留量爲保存開始時之65% 以上’ 100%以下爲特徵。作爲具有pGEl活性之化合物係 只要具有P G E,活性’適合作爲醫藥有效成份者，任何化 合物皆可使用。例如適合使用特開昭5 9 - 2 0 6 3 4 9號公報或 特開昭59-2 1 6820號公報等所揭示之PGEi衍生物。此等 中，例如以 7 - { ( 1 R , 2 R，3 R ) - 3 -羥基-2 - [ ( 1 E , 3 S ) - 3 -羥基 辛-1 -烯-1 -基]-5 -側氧環戊基}庚酸（一般名「前列地爾 (Alprostadil)」）尤佳。 作爲本發明中之具有前列腺素E 1活性之化合物，尤 其適合者係如上所述之7-{ ( ir,2R,3R) -3 -羥基-2-[(1E,3S) -3 -羥基辛-1-烯-1-基]_5_側氧環戊基}庚酸（前 列地爾）’但該化合物因脫水反應容易變化成7_ { ( 1R，2S ) -2-[ ( S，E ) -3-羥基辛-卜烯基]-5-側氧環戊-3-稀基}庚酸（前列腺素A 1 )。認爲因變化成前列腺素 A 1 ’本發明中之脂肪乳劑之藥理活性降低。本發明中，於 -9 - 200920379 5 t保存1 6個月後之本發明之1 ml之脂肪乳劑中之前列腺 素A 1量係以3 · 0 /z g以下爲宜。以〇 # g以上，〗.5 /z g以 下尤佳。 含有具有P GE !活性之化合物之脂肪乳劑，例如特開 昭58-2220 1 4號公報、特開昭60- 1 49524號公報、及特開 平4-66 540號公報等所記載，該業者可容易地調製脂肪乳 劑。脂肪乳劑係可調製含例如植物油、磷脂質、水、及具 有PGEi活性之化合物。另外，因應需要，亦可添加乳化 補助劑、安定化劑、高分子物質、等張化劑等。 脂肪乳劑係可由各種方法調製，例如可由下述方法製 造。混合規定量之植物油（以大豆油爲宜）、磷脂質、具 有PGE!活性之化合物、及其他上述添加劑等，因應需要 加熱後，使用常用之均質機（例如加壓噴射型均質機、超 音波均質機等），藉由均質化處理，調製油中水型分散 液，接著，於此分散液加入必要量的水，以均質機進行均 質化，藉由轉換成水中油型乳劑而可製造脂肪乳劑。可於 調製脂肪乳劑後，再加入安定化劑或等張劑等之添加劑。 脂肪乳劑係調整加熱滅菌前之pH爲4.8至5.2之範圍。 調整P Η係使用適量氫氧化鈉等之鹼性物質即可。滲透壓 比係作爲相對於生理食鹽水的比，可調整成約爲1。 本發明中之脂肪乳劑之平均粒徑係可使用以動態光散 射法爲原理之粒徑測定裝置測定。本發明中之脂肪乳劑之 適合平均粒徑係〇.l/zm以上，0.4//m以下。 本發明之脂肪乳劑係例如如上所述，密封調製的脂肪 -10- 200920379 乳劑於玻璃製容器後，由加熱滅菌處理而可 璃製容器，只要適合於密封，而且只要具有 時不溶出鹼成份於塡充於內部之脂肪乳劑中 使用任意的玻璃製容器，例如具備抑制加熱 肪乳劑之pH上升之手段之玻璃製容器爲宜 手段之玻璃安瓶尤佳。 抑制加熱滅菌後該脂肪乳劑之pH上升 別限制，雖可採用例如防止加熱滅菌時溶出 乳劑中之手段、或加熱滅菌時使溶出酸性成 中之手段等，但以防止加熱滅菌時溶出鹼成 中之手段爲宜，作爲防止加熱滅菌時溶出鹼 劑中之手段，可舉例如施以被膜塗佈於容器 段。可採用施以氧化矽被膜塗佈於玻璃安瓶 手段爲宜。或作爲抑制p Η上升的手段，亦 處理除去玻璃表面之鹼成份之手段。如此技 於特開平2-175630號公報等，該業者可容易 本發明之脂肪乳劑係密封調節ρ Η於4. 圍之上述脂肪乳劑於容器，由加熱滅菌而可 菌係可例如於殺菌釜中以1 2 5。(：，進行數分_ 度，溫度及時間並無特別限制，只要可達成 處理’可採用任意的處理。加熱滅菌後之月旨 係以4 · 9至5 3之範圍爲宜。加熱滅菌前後 以未達〇. 3尤佳，以未達〇 · 2尤佳，以未達 外，關於滅菌後之P G Ε 1量，各安瓶之不整齊 製造。作爲玻 加熱滅囷處理 之性質者，可 滅菌後之該脂 ，以具備上述 之手段並無特 鹼成份於脂肪 份於脂肪乳劑 份於脂肪乳劑 成份於脂肪乳 內部表面之手 之內部表面之 可採用由化學 術，例如記載 採用。 8至5.2之範 調製。加熱滅 I至1 0分鐘程 充份的滅菌之 肪乳劑之pH 之pH上升係 〇.1最好。另 F度爲PGE!量 -11 - 200920379 (V g)之相對標準偏差係以1_0 %以下爲宜，以0.5%以下 尤佳。 本發明中之含有具有前列腺素E ,活性之化合物之脂 肪乳劑係可提供例如塡充含有重量爲5" g或1 〇 # g之作 爲具有前列腺素E!活性之化合物之製劑於安瓶。本發明 中’塡充5//g之安瓶中，以塡充該量之8〇%〜ι25%之重 量之該化合物爲宜。亦即，意味著安瓶中塡充該化合物爲 4/zg以上，6.25;zg以下。或本發明中，塡充1()/zg之安 瓶中，以塡充該量之80。/。〜125。/。之重量之該化合物爲宜。 亦即，意味著安瓶中塡充該化合物爲8 μ g以上，1 2.5从g 以下。 另外’關於本發明之脂肪乳劑之適用疾病及使用方法 等’例如「Liple lnjecti011 5#g」之附件（田邊三菱製藥 股份有限公司’ 2 0 0 8年4月改訂，第1 6版）具體且詳細 地記載。 【實施方式】 實施例 以下係由實施例更具體地說明本發明，但本發明之範 圍並不侷限於下述實施例。 例1 於精製大豆油中，溶解前列地爾（PGEl )、油酸、及 除去磷脂酸乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE )之蛋 -12 - 200920379 黃卵磷脂，添加另外準備的甘油及注射用蒸餾水 物，以均質機攪拌，調製懸浮液。以Manton Gaul 化機（M a n t ο n G a u 1 i η製）乳化所得之懸浮液，使 化鈉及鹽酸，調整pH成4.90。塡充調製之乳 Silicoat安瓶（不二硝子製，於安瓶內部施以厚度: 1 之氧化矽被膜塗佈之玻璃製安瓶），以氮取 之空隙部份，熔融閉合而密封。將所得安瓶，使用 氣滅菌機，以1 2 5 r滅菌2.2分鐘而得本發明之 劑。 例2 以與例1相同方法調製乳化物，使用氫氧化鈉 PH成5.01後，與例1同樣地塡充及密封於Sili 瓶’進行滅菌而得本發明之脂肪乳劑。 例3 以與例1相同方法調製乳化物，使用氫氧化銷 PH成5.15後’與例1同樣地塡充及密封於Sili 瓶’進行滅菌而得本發明之脂肪乳劑。 例4 (比較例） 塡充例1調製之乳化物於通常的玻璃安瓶（未 化砂被膜塗佈之玻璃製安瓶），以氮取代安瓶之 份’熔融閉合而密封。將所得安瓶，使用高壓蒸 之混合 i η型乳 用氫氧 化物於 爲 70〜 代安瓶 高壓蒸 脂肪乳 ’調整 coat 安 ’調整 coat 安 施以氧 空隙部 氣滅菌 -13- 200920379 機，以125 t滅菌2.2分鐘而得脂肪乳劑。 例5 以與例1相同方法調製乳化物，使用氫氧化鈉，調整 pH成5.09至5.15後’與例1同樣地塡充於snic〇at安瓶 及&、封’製作試樣9例’進行滅菌而得本發明之脂肪乳 劑。 例6 (比較例） 以與例5相同方法’製作1 〇例塡充於通常的玻璃安 瓶之試樣’以與例5相同方法，進行滅菌而得脂肪乳劑。 表1係表示改變加熱滅菌前之pH之脂肪乳劑，於25 °C保存時之PGEi之安定性試驗之結果。PGE,之殘留率係 由使用柱後（P〇st-C〇lumn )反應之高效能液相層析法測定 (依據日本藥局方論壇（JP Forum) , 15(3)，pp.23 3 -23 5, 2 0 0 6所記載之方法測定）。表2係表示於3 0 °C、及4 0 °C 保存時PGE!之安定性試驗的結果。由此結果顯示，於30 °C及40°C保存時，Silicoat安瓶所密封塡充之本發明之脂 肪乳劑之PGE!安定性係比通常之玻璃安瓶所密封塡充之 例5之脂肪乳劑優異。使用上述結果，使用調製成PH 5.0 附近之脂肪乳劑時於5 °C之PGE!安定性係使用阿雷紐斯 氏作圖法（Arrhenius plot)計算。如表 3所不’ Silicoat 安瓶所密封塡充之本發明之脂肪乳劑於第1 6個月可維持 相對於開始時65%以上之含量。 -14- 200920379 表4係表示滅菌後之各試料中殘留的？0£1量、及此 等之平均値、標準偏差値及相對標準偏差値。Silicoat安 瓶所密封塡充之本發明之脂肪乳劑之殘留量之標準偏差値 係比通常的玻璃安瓶所密封塡充之例7之脂肪乳劑量之相 對標準偏差値小，顯示每個試料之不整齊度小之均勻製 品。 [表1] pH PGE1殘留率（％) pH調整後 滅菌後 25V 保存期間（日） 0 14 28 例1 4. 90 4. 99 100.0 89.0 78. 1 例2 5. 01 5. 08 100.0 89.3 76.2 例3 5. 15 5. 25 100.0 88. 1 75.7 例4 5.01 5. 32 100,0 86.1 73.1 [表2] pH PGE1殘留率（％) pH調整後 滅菌後 30t： 40t： 保存期間（日） 21 36 7 14 例2 5.01 5.08 70.8 54.5 72.6 49.8 例4 5.01 5. 32 63.4 47.6 65.1 44.4 [表3] PGE1殘留率（¾) 於5°C保存之推測値 保存期間（個月） 0 12 16 例2 100. 0 74. 1 67. 1 200920379 挺驟_ 一 Ιβ Ο CO » * g li5 ο o in CO oo — ι·Μ (S CD 05 (£· σ5 兮 ΙΟ CO <75 r-H =1 CO r*H CO 00 _ s 05 <ΓΠ § C-- t—H rH σ> (〇 — 寸 f£> r*H § σ> 00 1-H CO LO «-Η § 1 LO ΖΌ m 例7 採取1 m 1之以與例2相同方法所調製之乳化物，加入 lml之內部標準溶液（溶解50mg之1一萘酚於20ml之 9 9.5 %乙醇，加入移動相於此3 m 1之溶解液而成1 0 0 m 1 者）混合，作爲試料溶液。另外，以乾燥器乾燥前列地爾 標準液，量取l〇mg正確地秤量，溶解於99.5%乙醇而成 1 0 0ml之標準原液（E1 )。另外，以乾燥器乾燥前列腺素 -16- 200920379 八1標準液，量取1〇„^，溶解於99.5%乙醇而成1〇〇!111之 標準原液（A1)。各採取2.5ml之El及A1，加入移動相 成5 0 m卜採取1 m 1之此混合液，混合1 m 1之內部標準液 而成標準溶液。試料溶液及標準溶液各取4 0 # 1，實施液 相層析法。 求出前列腺素A 1之波峰面積相對於內部標準物質之 比。試料溶液中之前列腺素A 1之面積比爲QT，標準溶液 中之前列腺素A 1之面積比爲Q S。使用此等面積比，由下 式求出換算成前列地爾之前列腺素A 1的量。 前列腺素A1之量（μ§)二（前列腺素A1之正確秤取量 (mg))xQT/QSx0.5xl .054 關於與例2相同方法所調製之乳化物，前列腺素A i 之正確秤取量爲1 0 _ 0 5 m g ’前列腺素a 1之波峰面積相對 於試料溶液之內部標準物質之波峰面積的比（QT )係 0 . 1 8 0 9 3 1，前列腺素A 1之波峰面積相對於標準溶液之內 部標準物質之波峰面積的比（Q T )係〇 _ 7 7 8 0 9 9。將此套 入上述式計算時，該乳化物中之前列腺素A1的量係1 .23 β g ° 產業上利用性 本發明之脂肪乳劑係具有前列腺素E ,活性之化合物 之安定性比傳統之脂肪乳劑上升，因爲即使經長期間保 -17- 200920379 存，有效成份之含量仍不降低，所以極有效地作爲含有前 列腺素E i之製劑。

Claims (1)

1. 200920379 十、申請專利範圍 1 · 一種脂肪乳劑，爲含有具有前列腺素E i活性 物之脂肪乳劑，其特徵係密封於玻璃製容器後加熱 於5 °C保存1 6個月後，前列腺素E1活性之殘留量 開始時之6 5 °/。以上，1 〇 〇 %以下。 2 _如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中保 時含有5 " g以上之具有前列腺素E i活性之化合物 °C保存1 ό個月後’具有前列腺素E f活性之化合物 量爲4 // g以上。 3 ·如申請專利範圍第1項之脂肪乳劑，其中保 時含有1 〇 " g以上之具有前列腺素E,活性之化合物 °C保存1 6個月後’具有前列腺素E!活性之化合物 量爲8 // g以上。 4.如申請專利範圍第2項或第3項之脂肪乳劑 於5 °C保存1 6個月後，殘留對應於5 g或1 〇 β g 前列腺素E 1活性之化合物之8 0.0〜1 2 5 · 0 %之具有 素E i活性之化合物。 5 _如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之 劑，其中加熱滅菌後之保存開始時之pH爲4.9至 範圍。 6.如申請專利範圍第I項至第5項中任一項之 劑，其中玻璃製容器係於內部表面施以被膜塗佈之笔 7 ·如申請專利範圍第6項之脂肪乳劑’其中玻: 器爲玻璃安瓶。 之化合 滅菌， 爲保存 存開始 ，於5 之殘留 存開始 ，於5 之殘留 ，其中 之具有 前列腺 脂肪乳 5.3之 脂肪乳 器。 ί製容 -19- 200920379 8 ·如申請專利範圍第6項或第7項之脂肪乳劑’其中 被膜塗佈係氧化砂被膜塗佈。 9 ·如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之脂肪乳 劑’其中玻璃製容器係由化學處理除去玻璃表面之鹼成份 之容器。 I 〇 ·如申請專利範圍第9項之脂肪乳劑，其中玻璃製 容器爲玻璃安瓶。 II ·如申請專利範圍第1項至第1 0項中任一項之脂肪 乳劑’其中含相對於脂肪乳劑總量之5〜50W/V%之植物 油。 1 2 _如申請專利範圍第1項至第1 1項中任一項之脂肪 乳劑’其中於1 mL之脂肪乳劑中，含有5 μ g之具有前列 腺素E!活性之化合物、l〇〇mg之精製大豆油、18mg之高 度精製蛋黃卵隣脂、2.4mg之油酸、及22.1mg之濃甘 油。 1 3 ·如申請專利範圍第1項至第1 1項中任一項之脂肪 乳劑，其中於2 m L之脂肪乳劑中’含有1 〇 // g之具有前列 腺素E!活性之化合物、200mg之精製大豆油、36mg之高 度精製蛋黃卵磷脂、4.8mg之油酸、及44.2mg之濃甘 油。 1 4 .如申請專利範圍第1項至第1 3項中任一項之脂肪 乳劑，其中具有前列腺素 E,活性之化合物係 7-{ ( 1R，2R,3R) -3 -羥基-2-[ ( 1E，3S) -3 -羥基辛-1-烯-卜 基]-5-側氧環戊基}庚酸。 -20- 200920379 1 5 . —種方法，爲申請專利範圍第1項至第1 4項中任 一項之脂肪乳劑之製造方法，其特徵係包含密封含有具有 前列腺素E!活性之化合物之調節pH於4.8至5.2之範圍 之脂肪乳劑於玻璃製容器後，進行加熱滅菌之步驟之方 法。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之方法，其中該容器係具 備抑制加熱滅菌後之該脂肪乳劑之pH上升之手段的容 器。 1 7 .如申請專利範圍第1 5項之方法，其中加熱滅菌 後，各玻璃安瓶中之該脂肪乳劑中殘留具有前列腺素E , 活性之化合物的量之相對標準偏差爲1 .〇%以下。 -21 - 200920379 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：無