JP2000038338A - 経皮吸収用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 L-dopaを有効成分とする経皮吸収用組成
物およびパーキンソン病治療用経皮吸収用製剤を提供す
る。 【効果】 本発明の経皮吸収組成物によれば、L-dopaを
経皮吸収させることが可能となる。また、本発明によ
り、持続時間の長いパーキンソン病治療剤を提供するこ
とができる。また、本発明の製剤は皮膚を介して投与で
きるため、痴呆と嚥下困難とをきたしているパーキンソ
ン病の患者にも、L-dopaを無理なく投与することができ
る。さらに、常に一定量のL-dopaを提供するため、L-do
paの血中濃度の変動による副作用が出現しない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、レボドパを含有す
る経皮吸収製剤に関する。より詳細には、レボドパを有
効成分とする経皮吸収用ヒドロゲル製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ある種の活性成分を含む組成物を医薬と
して使用する場合、体内への移行がゆっくりと行われ、
活性成分の血中レベルが長時間にわたって一定に維持さ
れることから、経皮投与が好ましいことが一般的に知ら
れている。一般的に、薬剤の投与経路としては、経口、
静脈内、筋肉内、腹腔内、及び直腸内等が代表的なもの
として知られているが、薬剤中の活性成分の性質によっ
ては投与経路に適する剤形とすることができない場合が
ある。例えば、消化管に存在する酵素によって分解され
てしまうタンパク質などを活性成分とする薬剤の場合に
は、経口剤とすることが困難な場合が多い。また、水溶
性の活性成分を含む薬剤の場合には、皮膚経路からの吸
収効率が低いため、経皮吸収剤とすることが難しい。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、患者の肉体
的、精神的条件によっては、ある活性成分を含む薬剤を
患者に投与しやすい剤系にする必要が生じることがあ
る。例えば、患者が老齢で嚥下困難を合併するために薬
剤の経口投与ができない場合や、または、患者が基礎疾
患に加えて痴呆症を合併している場合には、注射ができ
なかったり、または点滴静注用の針を腕から引き抜いて
しまう場合などである。こうした場合には、治療効果を
上げるために、他の経路から薬剤を投与することを検討
しなければならない。

【０００４】こうした患者の多い疾病としては、パーキ
ンソン症候群を挙げることができる。パーキンソン症候
群は、脳幹神経節の疾患で、運動失調、硬直、振戦を特
徴とする疾病であり、その治療薬としては、ベンツトロ
ピン、ベンツヘキソールなどのコリン作用性ムスカリン
拮抗薬、ブロモクリプチン、アマンタジン、レボドパな
どのドーパミン作用薬、デプレニルなどの MAO_B阻害薬
などが使用されるが、最も汎用されているのはレボドパ
（以下、L-dopaという）である。

【０００５】L-dopaはドーパミンの前駆体で血液−脳関
門を通過して脳に達することができ、そこでドーパミン
に変換される。経口剤として開発されたL-dopaは、その
ままでは大部分が消化管粘膜で脱炭酸されてドーパミン
になり、ドーパミン受容体の広汎な刺激によって、悪
心、嘔吐、血圧下降、運動異常(dyskinesia)などの有害
反応や、副作用などが生じる(Shoulson,I., Glaubiger,
G.A. and Chase,T.N.(1975) On-off response. Clinic
al and biochemical correlations during oraland int
ravenous levodopa administration in parkinsonian p
atients. Neurology 25:1144-1148)。こうした有害反応
を抑制するために、L-dopaは脱炭酸阻害薬であるカルビ
ドパまたはベンセラジドと併用する必要があるなど、種
々の制約がある。また、これまで、L-dopaは皮膚からの
吸収が悪く、経皮吸収剤とはできないといわれてきた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記のような有害反応を
減少させるためには、体内においてL-dopaを標的部位に
速やかに移行させ、かつ、一定の濃度を持続することが
できる剤形を開発することが好ましい。かかる課題を開
発すべく、本発明の発明者らは、鋭意研究を進めた結
果、L-dopaを有効成分とする経皮吸収用組成物の開発に
成功し、本発明発明を完成させたものである。

【０００７】すなわち、本発明は、組成物の総重量に対
して、５〜25重量％の水溶性高分子基剤、１〜10重量％
のL-dopaを有効成分とする主剤、15〜60重量％の皮膚吸
収増強剤、及び他の補助剤を全体を100重量％とするに
必要な量を含有してなる経皮吸収用組成物である。ここ
で上記水溶性基剤は、カルボキシビニルポリマー、ヒド
ロキシプロピルセルロース、及びマクロゴールからなる
群から選ばれる少なくとも１種以上の化合物と、炭素数
２〜５の多価アルコールとからなることが好ましく、炭
素数２〜５の多価アルコールがプロピレングリコールで
あることがさらに好ましい。

【０００８】また、上記皮膚吸収増強剤は、モノテルペ
ン、ジテルペンおよびセスキテルペンからなる群から選
ばれる少なくとも１種以上のテルペンと、エタノールと
からなることが好ましく、組成物の総重量に対して、約
14％〜約59％のエタノール、および約１〜５重量％のd-
リモネンまたはL-メントールからなることがさらに好ま
しい。上記補助剤は、炭素数４〜８のジアルキルエタノ
ールアミンおよび炭素数２〜８のアジピン酸ジアルキ
ル、および水からなることが好ましく、ジイソプロピル
エタノールアミン、アジピン酸ジイソプロピル、及び水
からなるものであることがさらに好ましい。

【０００９】本発明はまた、組成物の総重量に対して、
５〜25重量％の水溶性高分子基剤、１〜10重量％のL-do
paを有効成分とする主剤、15〜60重量％の皮膚吸収増強
剤、及び他の補助剤を全体を100重量％とするに必要な
量を含有してなるパーキンソン病治療用経皮吸収用組成
物である。ここで上記水溶性基剤、上記皮膚吸収増強
剤、および上記補助剤は、上述の通りである。

【００１０】本発明はまた、組成物の総重量に対して、
約１重量％のカルボキシビニルポリマー、約10重量％の
プロピレングリコール、約５重量％のL-dopa、約１重量
％のジイソプロピルエタノールアミン、約２重量％のア
ジピン酸ジイソプロピル、及び約２重量％のL-メントー
ル、約20％〜約40％エタノール、および約39〜59重量％
の水を含んでなる、パーキンソン病治療用経皮吸収製剤
である。

【００１１】本発明はさらにまた、組成物の総重量に対
して、約10重量％のヒドロキシプロピルセルロース、約
５重量％のL-dopa、約２重量％のL-メントール、約20％
〜約40％のエタノール、および約33〜53重量％の水を含
んでなる、パーキンソン病治療用経皮吸収製剤である。
本発明は、組成物の総重量に対して、約10重量％のヒド
ロキシプロピルセルロース、約1.25gのベンセラジド、
約５重量％のL-dopa、約２重量％のL-メントール、約20
％〜約40％エタノール、及び約31.75〜約51.75重量％の
水を含んでなる、パーキンソン病治療用経皮吸収製剤で
ある。

【００１２】

【発明の実施の形態】以下に、本発明を詳細に説明す
る。本発明においては、経皮吸収用組成物は、組成物の
総重量に対して、0.5〜25重量％の水溶性基剤、１〜10
重量％のL-dopa、15〜60重量％の皮膚吸収増強剤、及び
他の補助剤を全体を100重量％とするに必要な量を含有
する。ここで、基剤とは、軟膏剤の基礎となる賦形剤を
いい、単に形をとるだけでなく、軟膏の吸収性や保存性
その他の製剤の性質を決定付けるものをいう。

【００１３】水溶性基剤とは、水溶性高分子基剤と炭素
数２〜５の多価アルコールからなる群から選ばれる１種
以上のアルコールからなるものをいう。水溶性高分子基
剤とは、上記の基剤に含まれる油脂性基剤、乳剤性基
剤、水溶性基剤のうちの一種で、日本薬局方に規定する
軟膏剤の基剤のうち、基剤そのものがきわめて水に溶け
やすいものをいう。具体的には、カルボキシビニルポリ
マー、ヒドロキシプロピルセルロース、及びマクロゴー
ル等が挙げられ、これらの基剤からなる群から選ばれる
少なくとも１種以上であることが好ましい。これらの基
剤は単独で使用してもよく、２種以上を適宜組み合わせ
て使用してもよい。

【００１４】カルボキシビニルポリマーは、カルボキシ
ル基を持った水溶性のビニルポリマーであり、アクリル
酸を主として、これに少量のショ糖などを配した共重合
体である。Goodrich Chemical Co.(Cleaveland, Ohio,
USA)によって開発され、濃化、分散、及び乳化剤とし
て、934、940、及び941の３つのグレードのものが市販
されている。分子量は、934、940が2,000,000〜3,000,0
00、941が1,000,000〜1,500,000である。

【００１５】高純度、均一な品質が化粧品や医薬品の製
造に良好な再現性を与えること、流動性を失わずに高度
の増粘（濃化）を示すこと、10〜70℃の温度範囲では温
度の変化によって粘度がほとんど変わらないこと、エタ
ノール、グリセリンに対して親和性が良いこと、バクテ
リアなどによる生物学的分解を受けにくいこと、さら
に、適当な中和剤が用いられた場合に、広いpH範囲でゲ
ル安定性を示すこと、及び多くの化粧品及び医薬品類に
用いられる原材料との親和性が高いことなどの特性を有
する。

【００１６】マクロゴールは、酸化エチレンと水との重
合体で、HOCH₂(CH₂OCH₂)_n CH₂OH で表されるポリエチレ
ングリコールの総称である。ポリエチレングリコール40
0、1500、4000、6000、20000が日本薬局方に収載されて
いる。これらは、いずれも水、エタノール、有機溶剤に
溶けやすく、400は軟膏、坐剤、錠剤の基剤、乳化剤と
して、1500も医薬品、化粧品の基剤として、4000は固形
化化粧品の可塑剤または医薬品の軟膏基剤としてそれぞ
れ応用されている。マクロゴール4000と400とを半量ず
つ加えて製造したものはマクロゴール軟膏と呼ばれ、水
溶性軟膏基剤として用いられている。

【００１７】ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）
は、以下のようにして得られる。まず、木材パルプまた
はリンターパルプからアルカリセルロースを得て、酸化
プロピレンを作用させて粗製ＨＰＣを得る。これを弱酸
により中和した後、熱湯でゲル化精製し、乾燥、粉砕し
て得る。ＨＰＣは構造中に親水基と親油基をもち、非イ
オン性であるため、塩類や酸、アルカリにも安定であ
る。水、メタノール、エタノール又はイソプロパノール
を加えると、粘性の液となる。適度の界面活性があり、
プロピレングリコールなどとの相溶性に優れる。このた
め、ローション、クリームなどに用いられる。

【００１８】また、上記のカルボキシビニルポリマー、
マクロゴール、ＨＰＣ以外に、ハイビスワコー（和光純
薬工業製）等を使用することもできる。ハイビスワコー
は酸性が強いため、基剤として使用する際には、カルボ
キシビニルポリマーを使用する場合と同様に、中和剤を
使用することが必要である。炭素数２〜５の多価アルコ
ールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコ
ールなどの２価のアルコール、グリセリン等の３価のア
ルコール等を例示することができる。これらの多価アル
コールは、単独で使用してもよく、２種以上を組み合わ
せて使用してもよいが、プロピレングリコールを使用す
ることが好ましい。

【００１９】プロピレングリコールは、無色透明なシロ
ップ状の液体で、医薬品に多く用いられる有機薬品、水
溶性ビタミン類、色素、香料などをよく溶かし、湿潤性
があり、殺菌性もある。また、医薬品などに配合すると
ねばっこさを残さずに皮膚を柔らげ、つきやのびをよく
するため、軟膏の基剤として好適に使用できることによ
る。基剤の量を組成物の総重量に対して５〜25重量％と
したのは、５重量％未満では、適当な稠度の全質均等な
半固形状の軟膏とならず、25重量％を超えると軟膏が硬
くなることによる。

【００２０】上記の基剤の中でも、カルボキシビニルポ
リマーを使用すると、一定の幅の分子量の化合物が選択
できるため、軟膏基剤となる組成物の特性が一定になる
という利点がある。また、カルボキシビニルポリマーを
使用する場合には、多量に使用すると軟膏が酸性とな
り、皮膚刺激性が出てくるため、約0.5〜約２重量％と
することが好ましく、約１重量％とすることがさらに好
ましい。

【００２１】ＨＰＣなどの中性の水溶性高分子を使用す
る場合には、中和剤は不要であり、５〜15重量％の量で
使用することが好ましい。５重量％未満ではヒドロゲル
の硬度が低くなって柔らかくなりすぎ、15重量％を超え
るとヒドロゲルが硬すぎて塗布しにくくなるからであ
る。約10重量％で使用することがもっとも好ましい。同
様の理由から、ハイビスワコーについても、５〜15重量
％で使用することが好ましい。

【００２２】プロピレングリコールは、約５〜15重量％
で使用すると、適度なのびのある組成物を調製すること
ができる。すなわち、５重量％未満では組成物がパサパ
サした感じになり、また、15重量％を超えると組成物が
べとべとするためである。もっとも好ましくは、約10重
量％で使用する。皮膚吸収増強剤とは、皮膚からの主剤
の吸収を高めるものをいう。本発明においては、皮膚吸
収増強剤は、モノテルペン、ジテルペンおよびセスキテ
ルペンからなる群から選ばれる少なくとも１種以上のテ
ルペンと、エタノールとからなるものであることが好ま
しい。

【００２３】ここで使用するエタノールは、組成物の総
重量に対して14〜59％であることが好ましい。エタノー
ル濃度が14％未満では主剤の吸収が不十分であり、55％
を超えると皮膚へのダメージが出現するからである。エ
タノールの量を20％〜40％とすると、L-dopaの吸収効率
が高い。モノテルペンは炭素数10のテルペン化合物の集
合をいい、具体的には、ミルセン、リモネン、カンフェ
ンなどの炭化水素類、シトロネロール、ゲラニオール、
メントールなどのアルコール類、シトラール、ペリルア
ルデヒドなどのアルデヒド類、メントン、ヨノンなどの
ケトン類、およびシネオール、ピノールなどが含まれ
る。

【００２４】セスキテルペンは炭素数15のテルペン化合
物の集合をいい、ビサボレン、ジンギベレンなどの炭化
水素類、ファルネソール、オイデスモール、セドロール
などのアルコール類、シベロンなどのケトン類、その他
ヒノキ酸などが含まれる。ジテルペンは炭素数20のテル
ペン化合物の集合をいい、カンホレン、ミレンなどの炭
化水素類、フィトール、ヒノキチオールなどのアルコー
ル類、その他アビエチン酸、ピマル酸、マノイルオキシ
ドなどが含まれる。

【００２５】これらのテルペンからなる群から選ばれる
ものとしては、d-リモネンまたはL-メントールが好まし
い。L-メントールを使用すると吸収増強効果が高く、ま
た、経皮剤にも多く使用されており、清涼感があるため
患者が使用するに際しても受け入れやすいという利点が
ある。d-リモネンおよびL-メントールの含有量は、組成
物の総重量に対して、約１重量％〜約５重量％とするこ
とが好ましい。１重量％未満では、吸収増強効果および
清涼感ともに不十分であり、５重量％を超えると皮膚に
対して刺激性が出てくることによる。約１〜３重量％と
するとL-dopaの吸収効率が高まる。

【００２６】使用するエタノール濃度とテルペン濃度と
の組み合わせは、以下のようにして決定する。すなわ
ち、ある濃度のエタノールとL-メントールとの組み合わ
せを用いた場合にK'値の上昇が見られ、エタノール濃度
をさらに高めてもそれ以上のK'値の上昇が観察されない
場合には、K'値の上昇が見られた組み合わせを、L-dopa
のドナー溶液から皮膚への分配率の面から選択する。

【００２７】例えば、20％エタノールと１〜５％のL-メ
ントールとの混合液と、50％以上のエタノールと１〜５
％のL-メントールの組み合わせとを比較したときに、K'
値は50％以上のエタノールと１〜５％のL-メントールと
の組み合わせでは上昇しないとする。この場合には、約
40％以下のエタノールと２％のL-メントールとの組み合
わせが好ましいということになる。

【００２８】本発明においては、20％のエタノールと２
％のL-メントールとの組み合わせからなる皮膚吸収増強
剤を使用すると、L-dopaの吸収効率がもっとも高くな
る。本発明において補助剤は、上述した水溶性基剤の中
和剤からなる。したがって、水溶性基剤が中性の場合に
は補助剤のうち、中和作用を有する成分は必要とされな
い。上述のカルボキシビニルポリマーを使用した場合に
は、補助剤は、炭素数４〜８のジアルキルエタノールア
ミンおよび炭素数２〜８のアジピン酸ジアルキルからな
る群から選ばれる少なくとも１種以上の化合物、及び水
を含むことが好ましい。

【００２９】炭素数４〜８のジアルキルエタノールアミ
ンとしては、ジエチルエタノールアミン、ジプロピルエ
タノールアミン、ジイソプロピルアタノールアミン、ジ
ブチルエタノールアミン、ジイソブチルエタノールアミ
ンなどを例示することができる。また、炭素数２〜８の
アジピン酸アルキルとしては、アジピン酸ジメチル、ア
ジピン酸ジエチル、アジピン酸ジプロピル、アジピン酸
ジイソプロピル、アジピン酸ジブチルなどを例示するこ
とができる。

【００３０】本発明の補助剤は、ジイソプロピルエタノ
ールアミン、アジピン酸イソプロピル、及び水を含むこ
とが好ましい。これらの化合物は、ジイソプロピルエタ
ノールアミンを約0.5〜２重量％、アジピン酸ジイソプ
ロピルを約１〜４重量％で使用することが、カルボキシ
ビニルポリマーの酸性を中和すること、および使用感が
良く肌になめらかであることから好ましい。さらに好ま
しくは、ジイソプロピルエタノールアミンを約１重量
％、アジピン酸ジイソプロピルを約２重量％で使用す
る。

【００３１】主剤は、L-dopaを有効成分として含有す
る。L-dopaの含有量は、組成物の総重量に対して、約１
〜10重量％とすることが好ましい。約１重量％未満で
は、本発明の組成物を薬剤として使用する場合に投与回
数が多くなって投薬の管理が難しくなり、また、約10重
量％を超えると吸収しきれないL-dopaがむだになること
による。約５重量％とすると、投与回数を１日１回とす
ることができ、さらにL-dopaもむだなく吸収される。

【００３２】また、L-dopaはドーパミンの前駆物質であ
り、ドーパミンデカルボキシラーゼによってドーパミン
へと変換される。主剤に、この変換を阻害するベンセラ
ジドまたはカルビドパを含めても良く、これらを含める
ことによりL-dopaの投与量を減少させ、副作用を減少さ
せることができる。

【００３３】本発明の組成物は、その総重量に対して、
0.5〜15重量％の水溶性高分子基剤、１〜10重量％のL-d
opaを有効成分とする主剤、15〜60重量％の皮膚吸収増
強剤、及び他の補助剤を全体を100重量％とするに必要
な量を含有してなる。ここで、水溶性基剤、皮膚吸収増
強剤、主剤、及び補助剤は上述のとおりである。

【００３４】本発明の組成物は、以下のようにして調製
する。カルボキシビニルポリマーを約30mLの蒸留水と混
和し、一昼夜放置する。水分を吸収してゲル状となった
ら、プロピレングリコールジイソプロピルエタノールア
ミン、アジピン酸イソプロピルを混和する。吸収促進剤
のアルコール溶液、例えば、L-メントールのアルコール
溶液を加えて混和した後、L-dopaを加えて再度混和し、
水を加えて表示量になるようにした。

【００３５】（製剤例）L-dopaを含有する軟膏、および
ドーパミンまたはベンセラジドを含有する製剤を以下の
処方に従って調製した。これらの製剤の調製に当たって
は、L-dopa（Sigma製）、ドーパミン（和光純薬工業
製）、ベンセラジド（ホフマン・ラ・ロシュ製）、HPC-
Ｈ（ヒドロキシプロピルセルロース、和光純薬工業
製）、ハイビスワコー105（和光純薬工業製）、カルボ
キシビニルポリマー（934、B.F.Goodrich Chemical C
o., Cleaveland,Ohio, USA）、プロピレングリコール
（Sigma製）、ジイソプロピルエタノールアミン（和光
純薬製）、アジピン酸ジイソプロピル（和光純薬工業
製）、d-リモネンおよびL-メントール（和光純薬製）、
エタノール（和光純薬工業製）、並びに蒸留水（大塚製
薬製）を、それぞれ使用した。

【００３６】（１）Ｒｐ−１（本発明例１） カルボキシビニルポリマーとプロピレングリコールとを
基剤とし、活性成分としてL-dopa、皮膚吸収増強剤とし
て40％エタノールとd-リモネン、補助剤としてジイソプ
ロピルエタノールアミン、アジピン酸ジイソプロピル、
及び水を含有する製剤を以下の表１に示す処方に従って
調製した。

【００３７】

【表１】

【００３８】（２）Ｒｐ−２（本発明例２） カルボキシビニルポリマーとプロピレングリコールとを
基剤とし、活性成分としてのL-dopaと、皮膚吸収増強剤
として40％エタノールとL-メントールとを含有する製剤
を以下の表２に示す処方に従って調製した。

【００３９】

【表２】

【００４０】（３）Ｒｐ−３（本発明例３） ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-H）を基剤とし、
活性成分としてのL-dopaと、皮膚吸収増強剤として20％
エタノールとL-メントールとを含有する製剤を以下の表
３に示す処方に従って調製した。

【００４１】

【表３】

【００４２】（４）Ｒｐ−４（本発明例４） HPC-Hを基剤とし、活性成分としてのL-dopaと抗パーキ
ンソン病用配合薬であるベンセラジド、皮膚吸収増強剤
として20％エタノールとL-メントールとを含有する製剤
を以下の表４に示す処方に従って調製した。

【００４３】

【表４】

【００４４】（５）Ｒｐ−５（比較例１） HPC-Hを基剤とし、活性成分としてのドーパミンと、皮
膚吸収増強剤として20％エタノールとL-メントールとを
含有する製剤を以下の表５に示す処方に従って調製し
た。

【００４５】

【表５】

【００４６】（６）Ｒｐ−６（比較例２） HPC-Hを基剤とし、活性成分として抗パーキンソン病用
配合薬であるベンセラジド、皮膚吸収増強剤として20％
エタノールとL-メントールとを含有する製剤を以下の表
６に示す処方に従って調製した。

【００４７】

【表６】

【００４８】

【実施例】以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。 （実施例１）動物および試薬 （１）動物 体重200±10gの雄性ウィスター系ラット（ホクドー
（株）、北海道虻田郡虻田町）を、試験前に通常のケー
ジで飼育し、標準の固形試料（CE-2、日本クレア
（株）、東京）と水とを自由に摂取させた。 （２）試薬 L-dopa（L-3-4-ジヒドロキシフェニルアラニン）をシグ
マ社より購入し(St. Louis, MO, U.S.A.)、他の試薬は
最も上の等級の市販品を購入して使用した。

【００４９】（実施例２）in vitroにおける皮膚透過性
の検討 （１）in vitroにおける皮膚透過性試験 L-dopaの皮膚透過性を、以下に示すようにOharaら(Ohar
a, N. et al., Combined effect of d-limonene and te
mperature on the skin permiation of ketoprofen. In
t. J. Pharma. 105, 31-38(1994))の方法に準じてin vi
troで調べた。あらかじめ電気バリカンで毛を刈った腹
部皮膚の全厚をラットから切り出し、切り出した皮膚を
透過膜として使用した。ウォータージャケット付きの２
チャンバー拡散セル（有効拡散面積0.785cm²；各半セル
体積3.0mL）を使用した。水、20％(v/v)エタノール及び
２％(w/v) L-メントールを含む溶液、並びに40％エタノ
ール及び２％L-メントールを含む溶液の３種類にL-dopa
を過剰量で懸濁した。

【００５０】懸濁したL-dopaを３つの溶液それぞれに懸
濁してドナーチャンバーに入れ、レシーバーチャンバー
をリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)で満たした。これらの
チャンバーは両方とも40℃に温め、マグネティックスタ
ーラーで攪拌した。L-dopa懸濁液をドナーチャンバーに
注入した後、０分（懸濁前）、30分、60分、120分、及
び180分に、レシーバーチャンバーから0.5 mLの溶液を
吸引した。その後、等容量のリン酸緩衝生理食塩水をレ
シーバーチャンバーに補充した。

【００５１】（２）結果 ラットの腹部皮膚を埋め込む２チャンバー拡散セルを用
いたin vitroにおける検討において、皮膚を介してレシ
ーバーチャンバー液中へ浸透するL-dopaの蓄積量を定量
した（図１参照）。図１中、点と棒とは、５回の実験に
おける平均値±S.E.M.（標準偏差）を表す。L-dopaの水
懸濁液により、L-dopaは、時間の経過につれてラットの
皮膚を介してレシーバーチャンバー液中へ経皮的に浸透
することが明らかになった。20％エタノールと２％L-メ
ントール溶液中でのL-dopaの懸濁より、L-dopaの経皮的
浸透が促進され、エタノールを40％に増加することによ
ってさらに促進された。

【００５２】エタノールとL-メントールとの組み合わせ
がどのように透過を促進するかを見るために、皮膚を介
するL-dopaの透過のプロファイルを分析した（図１及び
表１参照）。L-dopaのD'の上昇が、40％エタノールと２
％L-メントールとを含む溶液中で観察された。K'値は水
と比較すると、20％エタノールと２％L-メントールとを
含む溶液中で多少上昇したが、エタノールの割合を多く
しても（40％）それ以上のK'値の上昇は観察されなかっ
た。L-dopaの透過速度（Ｊ)(ng/cm²/min)は水中で146、
20％エタノールと２％L-メントールとを含む溶液中で43
6、40％エタノールと２％L-メントールとを含む溶液中
で1375であった。

【００５３】（実施例３）in vivoでのL-dopaの代謝経
路および代謝物の同定の検討 （１）測定対象とするL-dopaの代謝産物の決定 L-dopaはDOPAカルボキシラーゼによってドーパミンに代
謝され、ついでドーパミンβ−ヒドロキシラーゼによっ
てノルエピネフリンへ代謝され、さらにフェニルエタノ
ールアミンN-メチルトランスフェラーゼによってエピネ
フリンへと代謝されることが知られている(Kato,T., et
al., Biochem. Pharmacol. 27, 829-831(1978); Rahma
n M.K., et al., Biochem. Pharmacol. 30, 645-649(19
81))。このため、L-dopa、ドーパミン、ノルエピネフリ
ン、およびエピネフリンの血中濃度を測定することとし
た。

【００５４】（２）L-dopaの代謝産物濃度の検討 （２−１）静脈内投与における代謝産物の濃度の検討 ラットをエーテルで麻酔し、左頚静脈にポリエチレン製
チューブ(PE-50)カテーテルを入れた。この経路を介し
て、生理食塩水を0.1mL/kg体重/分で持続静注し、ウレ
タン（500mg/kg体重）とα-クロラロース((R)-1,2-O-
(2,2,2-トリクロロエチリデン)-α-D-グルコフラノー
ス)(70mg/kg体重)とを、深麻酔と不動化のために与えた
(Terui,J. et al.,Proteinuric potentials of angiote
nsin II, and [des-Asp¹]-angiotensin II, and [des-A
sp¹, des-Arg²]-angiotensin II inrats. Biol. Pharm.
Bull. 17, 1516-1518(1984)) 。必要な場合には、生理
食塩水に2.5mg/mLの濃度で溶解したL-dopaを、この経路
を介して2.5mg/ kg体重の用量で注入した。

【００５５】次に、自由呼吸のために動物の気管に挿管
した。採血の30分前に、生理食塩水に溶解した0.2MのEG
TAで満たしたポリエリレンチューブ(PE-50)を、左大腿
動脈に挿入した(Sudo et al., Higher dopamine level
on lymph from the cervicallumph trunk than in plas
ma following intravenous bolus injection of L-dopa
in rats. Biol. Pharm. Bull. 18, 610-614(1995)) 。
L-dopaを静脈内に単回ボーラス投与後０分、５分、15
分、25分、37.5分、52.5分で採血し、0.2MのEGTAと0.2M
の還元グルタチオンとを含む40μLの溶液を含む冷却し
たチューブ中に入れた(Eriksson B.-M. and Persson,B.
-A., Determination of catecholamines in rat heart
tissue and plasma samples by liquid chromatography
with electrochemical detection. J. Chromatogr. 22
8, 143-154(1982))。集める血液の量を２mL以下に制限
して、血液の損失によって誘導されるアミンの濃度の生
理学的変化を避けた。血液はラット当たり１回サンプリ
ングした。

【００５６】（２−２）結果 血漿中のL-dopa及びアミンを、L-dopaの静脈投与(2.5mg
/kg体重)後に定量した（図２及び３参照）。図２及び３
中、点と棒とは、５回の実験における平均値±S.E.M.を
表す。図３において得られたデータ統計処理をしたとこ
ろ、b)では、０分と比較して、Ｐ＜0.01であった。

【００５７】L-dopa、ドーパミン、及びノルエピネフリ
ンは、L-dopaの静注後５分で、最高濃度に達した（L-do
paで664.0±59.7、ドーパミンで21.3±3.5、ノルエピネ
フリンで2.0±0.1（単位はいずれもng/mL））。その
後、それらは、時間の経過につれて対照のレベルまで低
下した。ノルエピネフリンは、実験期間中、有意な傾向
を示さなかった。

【００５８】（３）L-dopaの変換経路の検討 L-dopaの静脈内投与を用いたin vivoの検討から、ドー
パミンとノルエピネフリンとは注射５分後で速やかに現
れることが示された。このドーパミンとノルエピネフリ
ンとの速やかな出現から、注射されたL-dopaがL-アミノ
酸デカルボキシラーゼによってドーパミンに変換され、
さらに、器官中よりも血漿中のドーパミンβ−ヒドロキ
シラーゼによってドーパミンがノルエピネフリンへと変
換されるということが示唆された(Kato et al., 1978
(前出); Rahman et al., 1981（前出）)。

【００５９】（実施例４）in vivoにおける皮膚吸収の
検討 （１）in vivoにおける皮膚吸収試験 （１−１）皮膚吸収促進剤中にL-メントールを含む組成
物 活性成分としてL-dopaを含むヒドロゲル（本発明例
１）、および活性成分としてノルエピネフリン、エピネ
フリンおよびドーパミンを含むヒドロゲル（比較例１〜
３）を、以下の表７に示す組成で調製した。

【００６０】

【表７】

【００６１】（１−２）皮膚吸収促進剤中にd-リモネン
を含む組成物 活性成分としてL-dopaを含むヒドロゲル（本発明例
２）、および活性成分としてノルエピネフリン、エピネ
フリンおよびドーパミンを含むヒドロゲル（比較例４〜
６）を、以下の表８に示す組成で調製した。

【００６２】

【表８】

【００６３】ガラスセル（内径1.13cm;ヒドロゲルの付
着面積１cm²;高さ１cm）を接着剤（シアノアクリレート
タイプ；アロンα、サンキョウ（株））で腹部の皮膚に
貼った。ついで、ガラスチューブを生理食塩水（対照）
又はヒドロゲルで満たし、パラフィルムで覆った。直前
（０分）、及びガラスチューブをヒドロゲルで満たした
後、30分、60分、180分で、上記の静脈投与の検討で記
載した場合と同様の方式で、血液を採取した。血液はラ
ット１匹当たり、１回サンプリングした。

【００６４】（２）結果 このL-dopa含有ヒドロゲルをin vivoでラットの皮膚に
貼着したときに、L-dopaがin vitroでの検討の場合と同
程度に血漿中で検出された。皮膚透過速度はinvitroで1
375 ng/cm²/min 、in vivoで1236±62ng/cm²/minであっ
た。L-dopaおよびアミンの血漿中レベルを、L-dopa含有
ヒドロゲルを皮膚に貼着（貼布）させた後に定量した。
L-dopaおよびノルエピネフリンのレベルは180分まで上
昇した（図４及び６参照）。ドーパミンは、30分でプラ
トーレベルに達し、30分〜180分までこのレベルが維持
された（図５参照）。データは、５匹のラットにおける
平均値±S.E.M.で示した。

【００６５】データを統計処理したところ、b)では、各
時点で対照の値と比較して、Ｐ＜0.01であった。図７に
は、in vivoでのL-dopa含有ヒドロゲルの皮膚への貼着
の間の血漿中のエピネフリンレベルを示す。対照群とL-
dopa含有ヒドロゲル投与群との間では、各時点における
エピネフリンの濃度は顕著な変化を示さず、有意差も見
られなかった。データは５匹のラットにおける平均値±
S.E.M.で示した（図７参照）。

【００６６】（３）有害作用の検討 ドーパミンおよびノルエピネフリンの血漿中レベルが上
昇すると、消化、循環、精神医学的、その他の効果が生
じることが知られている(Quinn,N.P. Anti-parkinsonia
n drugs today. Drugs 28, 236-262(1984); Ellenhorn
M. J. and Barceloux,D.G. Medical toxucology: Diagn
osis and Treatment of Human Poisoning, Elsevior Ne
w York, Amsterdum, London, pp. 16(1988)) 。L-dopa
含有ヒドロゲルのin vivo経皮投与では、ドーパミンお
よびL-dopa双方の血漿レベルが持続的に上昇した。

【００６７】（実施例５）L-dopa及びアミンの定量 （１）L-dopa及びアミンの定量 in vivoの静脈内投与の検討において、１群５匹のラッ
トを、L-dopaの単回ボーラス投与後、５分、15分、25
分、37.5分、52.5分の５つの時点で行った（１時点当た
り１匹のラットを使用した）。in vivoにおける皮膚吸
収では、L-dopaヒドロゲルを皮膚へ貼着した後、０分、
30分、60分、及び180分の４時点について、１群４匹で
行った。いずれの検討も５群で行った。

【００６８】in vivoにおける静脈投与の検討では、０
時点における血漿濃度(C₀)、排泄速度定数(k_e )、半減
期(T_1/2)、分布容積(V_d )、総ボディクリアランス
(C_L)、血漿濃度−時間曲線下面積（AUC ）を、最少二乗
法を用いた１コンパートメントオープンモデルによって
概算した。ついで、in vivoにおける皮膚吸収におけるL
-dopaのみかけの皮膚浸透速度(R_p ) を、上記のパラメ
ーター V_dおよび k_eにより、皮膚を介する浸透定数の仮
定の上に立つ単純モデルに基づく下記の式

【００６９】C_t＝ R_p (1-e^-ke.t ）／ k_e ・ V_d

【００７０】式中、ｔは薬物貼布付後の時間を示し、 C
_t は時間ｔにおけるL-dopaの血漿濃度である。in vitro
での皮膚透過データにFickの拡散式を適用し、拡散及び
分配におけるパラメーターの概算によってその促進の度
合いを検討した。血漿中におけるL-dopaのプロファイル
は、以下の拡散モデル(Okamoto H. et al., Structure-
activity relationship of 1-alkyl- or 1-alkenylazac
yclo-alkanone derivatives aspercutaneous penetrati
on enhancers. J. Pharm. Sci. 774, 418-424(1988))に
よって分析した。

【００７１】Q_t ＝AK'C₀[D't-1/6-2/π²Σ(-1)ⁿ /n²exp
(-D'n² π²t)] D' ＝D/L² K' ＝KL

【００７２】上記式中、Ｄは拡散定数であり、Ｌは膜の
有効拡散長、Ｋは膜とドナー相との間の浸透剤の分配係
数、 Q_t は時間ｔにおけるレシーバー液中の浸透剤の蓄
積量、Ａは適用面積、C₀はドナー相中におけるL-dopaの
溶解性を示す。上記の式より得られたL-dopaの拡散係数
（D'）と分配パラメーター（K'）に対するドナー溶液の
影響を表９に示す。

【００７３】

【表９】

【００７４】定常状態においては、L-dopaの浸透速度
（Ｊ）は以下のように求められる。 J=AC₀KD/L=AC₀K'D' データは平均±S.E.M.で表し、スチューデントの片側t-
検定で統計的に分析した。0.05以下のＰ値を有意である
とした。

【００７５】（２）結果 上述した式より、ファーマコキネティック分析を行っ
た。表10に、in vivoでのL-dopaの静脈内投与における
データに関するキネティックパラメータを示す。

【００７６】

【表１０】

【００７７】表10中、C₀は０時点における血漿濃度、 k
_eは排泄速度定数、T_1/2は半減期、V_dは分布容積、 C_Lは
総ボディクリアランス、AUCは血漿濃度曲線下の面積を
表し、値はすべて、５回の実験の値の平均±S.E.M.で表
す。in vivoでの皮膚吸収実験でのL-dopaの懸濁液にお
けるL-dopaのみかけの皮膚透過速度(R_p ) を V_d と k_e
というパラメーターに基づいて求めると、５回の実験で
1236±62ng/cm²/minであった。さらに、皮膚を透過する
L-dopaの量を R_p 値より求めると、180分間で1.112±0.
056mg/kg体重であった。

【００７８】（実施例６）製剤の処方による薬物の体内
への移行の検討 （１）使用した製剤および動物 製剤は、製剤例１および２に示した処方で調製したRp-1
およびRp-2を使用した。動物は、ウィスター系ラット
（ホクドー（株）、北海道虻田郡虻田町）、体重200±1
0gの雄性を使用した。ラットは試験前に通常のケージで
飼育し、標準の固形試料（CE-2、日本クレア（株）、東
京）と水とを自由に摂取させ、馴化した。１群６匹と
し、各測定時点でｎ＝２で測定した。

【００７９】（２）体内への移行 上記製剤を用いてL-dopaをラットの皮膚から吸収させ、
血中のL-dopa、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびエ
ピネフリンの濃度を測定した。実施例３のin vitroにお
けるL-dopa、ノルエピネフリン、ドーパミンの皮膚透過
性の経時的変化の検討結果および実施例４のin vivoに
おけるヒドロゲル軟膏による経皮投与後の血漿中の代謝
産物の濃度の検討結果から、測定時間を０〜180分とし
た。

【００８０】

【表１１】

【００８１】

【表１２】

【００８２】表11および表12に示す結果から、本発明の
L-dopaの経皮吸収剤を用いると、L-dopaおよびドーパミ
ンの血漿中の濃度はいずれも経時的に上昇するが、L-do
pa濃度の上昇率に比べてドーパミン濃度の上昇率が非常
に低いことが明らかになった。また、ノルエピネフリン
およびエピネフリンの上昇率も同様にL-dopaの上昇率に
比べて非常に低かった。これらのことから、L-dopaは経
皮吸収剤から皮膚へ速やかに移行しているが、ノルエピ
ネフリンを経てエピネフリンへとゆっくりと代謝されて
いることが明らかになった。

【００８３】また、静脈内投与したL-dopaと経皮投与し
たL-dopaの血漿レベル、および代謝産物の出現のプロフ
ァイルから、投与経路によって、器官中または血漿中の
L-アミノ酸デカルボキシラーゼとドーパミンβ−ヒドロ
キシラーゼのどちらがより強く関与するかに相違のある
ことが示された（L-dopaからこれらの代謝物への代謝に
関与する芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼとドーパ
ミンβ−ヒドロキシラーゼとは、いくつかの器官に分布
することが見出されている(Kato et al., Biochem. Pha
rmacol. 27, 829-831(1978); Sprek et al., J. Neuroc
hem. 35, 972-976(1980); Rahman et al., Biochem. Ph
armacol. 30, 645-649(1981))を参照のこと）。

【００８４】すなわち、L-dopaを静脈内投与すると、ド
ーパミンとノルエピネフリンとは投与５分後には出現す
ることから、静脈内投与したL-dopaは、器官中よりも血
漿中のL-アミノ酸デカルボキシラーゼによってドーパミ
ンに変換され、さらにドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ
によってドーパミンがノルエピネフリンへと変換される
ことが示された。他方、in vivoでのL-dopa含有ヒドロ
ゲルを経皮投与すると、ノルエピネフリンの血漿中レベ
ルは180分まで次第に上昇するが、ドーパミンレベルは3
0分〜180分までプラトーレベルに達していた。そのた
め、L-dopaとドーパミンとは器官中の酵素反応にとって
十分に長い時間、体内に残留し、器官中並びに血漿中の
酵素がL-dopaの脱炭酸とドーパミンのβ−ヒドロキシル
化に関与しているものと考えられた。

【００８５】以上から、本発明のパーキンソン病治療剤
を用いると、L-dopaは速やかに皮膚を介して血漿中へ移
行するが、移行したL-dopa濃度に比べてドーパミンの濃
度が低く、持続時間が長いことが示された。以上のよう
に、本発明のパーキンソン病治療剤は、パーキンソン病
の治療における新たな方向性を提供するものである。

【００８６】

【発明の効果】本発明の経皮吸収組成物によれば、L-do
paを経皮吸収させることが可能となる。また、本発明に
より、持続時間の長いパーキンソン病治療剤を提供する
ことができる。本発明のパーキンソン病治療剤は、常に
一定量のL-dopaを提供するため、L-dopaの血中濃度の変
動による副作用が出現しないという利点がある。また、
本発明の治療剤は皮膚を介して投与できるため、痴呆と
嚥下困難をきたしているパーキンソン病の患者にも無理
なく投与することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】２チャンバー拡散セルを用いるin vitroの検討
におけるラットの腹部皮膚を介するL-dopaの蓄積量を示
す図である。

【図２】in vivoでのL-dopaの静脈単回ボーラス投与後
のL-dopaの血漿レベルを示すグラフである。

【図３】in vivoでのL-dopaの静脈単回ボーラス投与後
のドーパミン、ノルエピネフリン、及びエピネフリンの
血漿レベルを示すグラフである。

【図４】in vivoでのL-dopaヒドロゲルの皮膚への貼着
の間のL-dopaの血漿レベルを示すグラフである。

【図５】in vivoでのL-dopaヒドロゲルの皮膚への貼布
の間のドーパミンの血漿レベルを示すグラフである。

【図６】in vivoでのL-dopaヒドロゲルの皮膚への貼布
の間のノルエピネフリンの血漿レベルを示すグラフであ
る。

【図７】in vivoでのL-dopaヒドロゲルの皮膚への貼布
の間のエピネフリンの血漿レベルを示すグラフである。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成１１年５月２４日（１９９９．５．２
４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００７

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００７】すなわち、本発明は、組成物の総重量に対
して、０．５〜２５重量％の酸性または中性の水溶性高
分子基剤、１〜１０重量％のL-dopaを有効成分とする主
剤、１５〜６０重量％のテルペンとアルコールとからな
る皮膚吸収増強剤、及び他の補助剤を全体を１００重量
％とするに必要な量を含有してなる経皮吸収用組成物で
ある。ここで上記水溶性基剤は、カルボキシビニルポリ
マー、ヒドロキシプロピルセルロース、及びマクロゴー
ルからなる群から選ばれる少なくとも１種以上の化合物
と、炭素数２〜５の多価アルコールとからなることが好
ましく、炭素数２〜５の多価アルコールがプロピレング
リコールであることがさらに好ましい。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００９

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００９】本発明はまた、組成物の総重量に対して、
０．５〜２５重量％の酸性または中性の水溶性高分子基
剤、１〜１０重量％のL-dopaを有効成分とする主剤、１
５〜６０重量％のテルペンとアルコールとからなる皮膚
吸収増強剤、及び他の補助剤を全体を１００重量％とす
るに必要な量を含有してなるパーキンソン病治療用経皮
吸収組成物である。ここで上記水溶性基剤は、上記皮膚
吸収増強剤、および上記補助剤は、上述の通りである。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１９】プロピレングリコールは、無色透明なシロ
ップ状の液体で、医薬品に多く用いられる有機薬品、水
溶性ビタミン類、色素、香料などをよく溶かし、湿潤性
があり、殺菌性もある。また、医薬品などに配合すると
ねばっこさを残さずに皮膚を柔らげ、つきやのびをよく
するため、軟膏の基剤として好適に使用できることによ
る。基剤の量を組成物の総重量に対して、０．５〜２５
重量％としたのは、０．５重量％未満では、適当な稠度
の全質均等な半固形状の軟膏とならず、２５重量％を超
えると軟膏が硬くなることによる。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２６】使用するエタノール濃度とテルペン濃度と
の組合わせは、以下のようにして決定する。すなわち、
ある濃度のエタノールとL-メントールとの組合せを用い
た場合に、分配パラメーターであるK’値の上昇が見ら
れ、エタノール濃度をさらに高めてもそれ以上のK’値
の上昇が観察されない場合には、K’値の上昇が見られ
た組み合わせを、L-dopaのドナー溶液から皮膚への分配
率の面から選択する。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３１】L-dopaの含有量は、組成物の総重量に対し
て、１〜１０重量％とすることが好ましい。１重量％未
満では、本発明の組成物を薬剤として使用する場合に投
与回数が多くなって投薬の管理が難しくなり、また、１
０重量％を超えると吸収しきれないL-dopaがむだになる
ことによる。約５重量％とすると、投与回数を１日１回
とすることができ、さらにL-dopaもむだなく吸収され
る。

【手続補正７】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図５

【補正方法】変更

【補正内容】

【図５】

【図１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 角野 勝彦 神奈川県横浜市都筑区仲町台５−７−４ プロムナード仲町台410 (72)発明者 岩瀬 博明 神奈川県相模原市大野台６−４−６−617 Ｆターム(参考） 4C076 AA07 BB31 CC01 DD34N DD37N DD38N DD47A DD50A EE08A EE23A EE32A FF34 FF68 4C206 AA01 AA02 BA04 CA03 CA13 DB29 FA03 FA56 MA03 MA05 MA28 MA29 MA83 NA10 NA11 ZA02

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 組成物の総重量に対して、５〜25重量％
   の水溶性基剤、１〜10重量％のレボドパを有効成分とす
   る主剤、15〜60重量％の皮膚吸収増強剤、及び他の補助
   剤を全体を100重量％とするに必要な量を含有してなる
   経皮吸収用組成物。
2. 【請求項２】 前記水溶性基剤が、カルボキシビニルポ
   リマー、ヒドロキシプロピルセルロース、及びマクロゴ
   ールからなる群から選ばれる少なくとも1種以上の化合
   物と、炭素数２〜５の多価アルコールから選ばれる少な
   くとも１種以上の化合物とからなることを特徴とする請
   求項１に記載の経皮吸収用組成物。
3. 【請求項３】 前記皮膚吸収増強剤が、モノテルペン、
   ジテルペンおよびセスキテルペンからなる群から選ばれ
   る少なくとも１種以上のテルペンと、エタノールとから
   なることを特徴とする請求項１または２に記載の経皮吸
   収用組成物。
4. 【請求項４】 前記補助剤が、炭素数４〜８のジアルキ
   ルエタノールアミンおよび炭素数２〜８のアジピン酸ジ
   アルキル、及び水からなることを特徴とする請求項１〜
   ３いずれかに記載の経皮吸収用組成物。
5. 【請求項５】 製剤の総重量に対して、５〜25重量％の
   水溶性基剤、１〜10重量％のレボドパを有効成分とする
   主剤、15〜60重量％の皮膚吸収増強剤、及び他の補助剤
   を全体を100重量％とするに必要な量を含有してなるパ
   ーキンソン病治療用経皮吸収用製剤。
6. 【請求項６】 製剤の総重量に対して、約１重量％のカ
   ルボキシビニルポリマー、約10重量％のプロピレングリ
   コール、約５重量％のレボドパ、約１重量％のジイソプ
   ロピルエタノールアミン、約２重量％のアジピン酸ジイ
   ソプロピル、及び約２重量％のL-メントールまたはd-リ
   モネン、約20％〜約40％のエタノール、および約39〜59
   重量％の水を含んでなる、パーキンソン病治療用経皮吸
   収製剤。
7. 【請求項７】 製剤の総重量に対して、約10重量％のヒ
   ドロキシプロピルセルロース、約５重量％のレボドパ、
   約２重量％のL-メントールまたはd-リモネン、約20％〜
   約40％エタノール、及び約33％〜約53％の水を含んでな
   る、パーキンソン病治療用経皮吸収製剤。
8. 【請求項８】 製剤の総重量に対して、約10重量％のヒ
   ドロキシプロピルセルロース、約５重量％のレボドパ及
   び約1.25％のベンセラジド、約２重量％のL-メントール
   またはd-リモネン、約20％〜約40％エタノール、及び約
   31.75％〜約51.75％の水を含んでなる、パーキンソン病
   治療用経皮吸収製剤。