JPS63107916A

JPS63107916A - カテコ−ルアミン類の外用製剤

Info

Publication number: JPS63107916A
Application number: JP62096246A
Authority: JP
Inventors: Mutsuo Okumura; 睦男奥村; Tadashi Ukigaya; 浮ケ谷　正
Original assignee: NIKKEN KAGAKU KK; Nikken Chemicals Co Ltd
Current assignee: NIKKEN KAGAKU KK; Nikken Chemicals Co Ltd
Priority date: 1986-06-18
Filing date: 1987-04-21
Publication date: 1988-05-12
Anticipated expiration: 2011-07-31
Also published as: JP2521091B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明はカテコールアミン類の外用製剤に関し、更に詳
細には、安定化剤を含有する緩衝液にカテコールアミン
類、中鎖脂肪酸グリセリド及び界面活性剤を配合して成
ることを特徴とするカテコールアミン類の外用製剤に関
する。

旦米公玖± カテコールアミンは分子構造の一部にカテコール核を持
ったアミンの総称であり、医薬として、例えば交感神経
作動薬としてのアドレナリン、ノルアドレナリン、イソ
プロテレノール、ドパミン、ドブタミンなどが、或はパ
ーキンソン氏病治療薬であるレボドパなどが知られてい
る。

これらのカテコールアミン類は、主に経口剤や注射剤と
して使用に供されているが、経口剤はそのほとんどが小
腸および肝臓でモノアミンオギシダーゼ（ｍｏｎｏａｍ
ｉｎｅｏｘｉｄａｓｅ　）やカテコールー○−メチルト
ランスフェラーゼ（ｃａｔｅｃｈｏｌ−０−１ｌｅｔｈ
ｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ　）などの酵素により不活
化されてしまい要理活性の低下を惹起するので、酵素阻
害剤と併用したり或は製剤学的な工夫を施す必要がある
。また注射剤は効果の発現が速やかではあるが、強い心
刺激作用を有するために、患者の症状や血行動態に合わ
せて用法・用量を設定する必要があり使用上の煩わしさ
がある。

更に、他剤形として気管支喘息治療時にイソプロテレノ
ールの吸入剤が用いられるが、斯かる場合には薬剤投与
量が不明確となり効果の予測が難しい。

このように、カテコールアミン類の既存製剤の使用上の
煩雑さを考慮した場合、取り扱いが簡便で安全性の高い
経皮投与による製剤′の適用は有用である。

しかしながら、一般的に皮膚からの投与では表皮中の角
質層が体内への物質透過に対する防禦壁としての生理的
機能を果たしており、薬物の吸収量は消化管からの吸収
と比較すると著しく少ない。このため、薬物のプロドラ
ッグ化や他の薬物とイオンベアを形成させることにより
、薬物の脂溶性を高めその吸収量を増加させたり、ジメ
チルスルホキシドや尿素などの経皮吸収促進作用を有す
る化合物を併用することにより、薬物の吸収を増加させ
る研究が種々検討されているが、吸収の改善はみられた
ものの、これらの方法による場合には、医薬としての使
用上の制限や毒性などの問題点から、はとんど実用には
至っていないのが現状である。

最近、イソプロテレノールの外用製剤に関し特開昭６１
　２０４１１７号及び同６１−２８６３２３号が報告さ
れているが、これらは製剤中での生薬の安定性や、使用
される経皮吸収促進剤の安全性などの点で、未だ充分な
改善がなされているものとは言い難い。

発註が　′しよ−と　る問題点前述したカテコールアミン類は、経皮吸収性に劣るため
、それ自体では人体に必要な充分量を吸収させることが
できず、また既存の外用製剤に適用される方法をそのま
ま用いて外用製剤を調製しても、皮膚に対する親和性、
吸収能などの点で有効な外用製剤を得ることができない
。

従って、カテコールアミン類の外用製剤化に当たっては
、適切な経皮吸収促進剤を見出だすことが必要であるが
、カテコールアミン類の外用製剤成分として有用な経皮
吸収促進剤は未だ知られていない。

このような状況の下で、本発明者らはカテコールアミン
類の外用製剤の開発に着手し、望ましい経皮吸収促進剤
を探究すべく鋭意研究を重ねた結果、中鎖脂肪酸グリセ
リド及び界面活性剤を併用することによりカテコールア
ミン類の経皮からの吸収が促進されることを見出し、本
発明を完成した。

ル題点を解決　るための手段本発明によれば、安定化剤を含有する緩衝液にカテコー
ルアミン類、中鎖脂肪酸グリセリド及び界面活性剤を配
合して成るカテコールアミン類の外用製剤が提供される
。

更に、当該カテコールアミン類の外用製剤は、例えば安
定化剤を含有する緩衝液にカテコールアミン類を溶解（
懸濁）した後、中鎖脂肪酸グリセリド及び界面活性剤を
添加、分散させエマルジョンを調製し、これに所望の外
用基剤を配合させることにより得ることができる。

本発明において使用されるカテコールアミン類は、ｐ　
Ｈ３，５〜６．５に調整された乳酸、酢酸、クエン酸な
どの緩衝液に溶解（懸濁）して使用されるが、カテコー
ルアミン類は水溶液中で不安定であるため、予め亜硫酸
水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、塩酸シス
ティンなどの安定化剤を０．０１〜１．０重量％含有す
る緩衝液を用いてカテコールアミン類の溶解液（懸濁液
）を調製することが都合良い。

カテコールアミン類は、外用製剤中に通常０．０５〜７
０．０重量％、好ましくは０．１〜５０．０重量％の割
合で配合されることが望ましく、０．０５重量％未満で
は薬効の発現に乏しく、他方、製剤中に過飽和状態で薬
物を高濃度に含有させることも可能であるが、製剤調製
上７０．０重量％以下が望ましい。

中鎖脂肪酸グリセリドは炭素数６〜１８個から成る脂肪
酸のモノグリセリド又はジグリセリド若しくはモノグリ
セリド及び／又はジグリセリドの２種以上の混合物が使
用される。好適なものとしては、カプロン酸モノグリセ
リド及びジグリセリド、カプリル酸モノグリセリド及び
ジグリセリド、カプリン酸モノグリセリド及びジグリセ
リドなどが挙げられ、例えば市販の“ニラコールＭＧＫ
”　（商品名：日光ケミカルズ株式会社製品〉をそのま
ま使用することができる。これらは、外用製剤中に通常
０．１〜４０．０重量％、好ましくは１．０〜３０．０
重量％の割合で配合されることが望ましく、ｏ、ｉ％重
量％未満では吸収促進効果が劣り、他方、４０．０重量
％を超えると製剤調製が難かしくなり、且つ経済的にも
不利となる。

また、界面活性剤はエマルジョンを調製する際に、エマ
ルジョン化を容易にし、かつエマルジョンの安定化を目
的として添加され、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビ
トール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル、ポリオキシエヂレン脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンポリオキ
シブロビレンアルキルエーテルなどが挙げられ、例えば
市販の“ツイーン２０”　（商品名：純正化学株式会社
製品）、“ＨＣｏ−６０”　（商品名：日光ケミカルズ
株式会社製品）などをそのまま使用することができる。

これらは、外用製剤中に通常０．０１〜１０．０重量％
、好ましくは０．０５〜１．０重量％の割合で配合され
ることが望ましい。

本発明に係わるカテコールアミン類の外用製剤は、経皮
吸収により薬理効果の発現が期待される各種の外用製剤
、例えば、ゲル剤、軟膏剤、貼付剤、液剤などにするこ
とが可能であり、所望の剤形に適合する外用基剤を適宜
選択し、常法に従い製剤化を行うことにより所望の外用
製剤を製造することができる。

この際使用される外用基剤としては、それ自体薬効を示
さない物質が望ましく、例えば、親水ワセリン、精製ラ
ノリン、吸水軟膏、加水ラノリンなどの吸水性基剤、親
水軟膏などの親水性基剤、マクロゴール軟膏などの水溶
性基剤、澱粉、プルラン、アラビアガム、トラガラント
ガム、ゼラチン、デキストラン、メチルセルロース、カ
ルボキンメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロースなどの天然水溶性高
分子、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸（ナ
トリウム）、ポリビニルアルコールなどの合成水溶性高
分子などを挙げることができる。

更に必要に応じてアラビアゴム、レシチン、グリセリン
、プロピレングリコールなどの乳化剤、懸濁剤、保湿剤
その他の慣用の添加剤を配合することができる。

ｌｌ史以下に、本発明を実施例により更に具体的に説明するが
、本発明の技術的範囲はこれら実施例により限定される
ことはない。

実施例１塩酸イソプロテレノールｌｏｏｍｇを亜硫酸水素ナトリ
ウム５０ｍｇを含有したｐＨ４，０６の乳酸緩衝液７．
４５ｇに溶解させ、“ツイーン２０”　（商品名：純正
化学株式会社製品）５０ｍｇ添加後、撹拌下に”ニラコ
ールＭＧＫ”（商品名二日光ケミカルズ株式会社製品）
２ｇを加え、更にゲル基剤としてヒドロキシプロピルセ
ルロース３００ｍｇを添加、練合しゲル製剤を得た。

実施例２実施例１と同様の操作手順に従い、塩酸イソプロテレノ
ール１００ｍｇの代わりにレボドパ２０ｍｇ、乳酸緩衝
液７．５３ｇを用いてゲル製剤を得た。

実施例３実施例１と同様の操作手順に従い、塩酸イソプロテレノ
ール１００ｍｇの代わりに塩酸ドパミン１００ｍｇを用
いてゲル製剤を得た。

実施例４白色ワセリンＬｏｇ、セタノール２８ｇ、“ニラコール
ＭＧＫ”２０ｇ、バラオキシ安息香酸ブチル０．１ｇ、
ラウロマクロゴール０．５ｇ、セスキオレイン酸ソルビ
タン５ｇを取り、水浴上で７５℃に保つ。別にバラオキ
シ安息香酸エチル０．１ｇ、塩酸イソプロテレノール１
ｇを亜硫酸水素ナトリウム０．１ｇと共にｐＨ４゜０６
の乳酸緩衝液３５．２　ｇに溶解し、８０℃に加温した
後、前記溶液中に撹拌下僚々に加えた。添加終了後、加
温を止め、固まるまで良く混合撹拌し軟膏製剤を得た。

実施例５実施例４と同様の操作手順に従い、塩酸イソプロテレノ
ール１ｇ、乳酸緩衝液３５．２ｇの代わりに、それぞれ
レボドパ０．２ｇ、乳酸緩衝液３６ｇを用いて軟膏製剤
を得た。

実施例６塩酸イソプロテレノール５ｇを亜硫酸水素ナトリウム１
００ｍｇを含有したｐ　Ｈ４、０の乳酸緩衝液９．２５
　ｇに懸濁させ、“ツイーン２０”５０ｇｇを添加後、
撹拌下に“ニラコールＭＧＫ”５００ｍｇを加え、更に
ゲル基剤としてヒドロキシプロピルセルロース１００ｍ
ｇを添加、練合しゲル製剤を得た。

実施例７実施例６と同様の操作手順に従い、塩酸イソプロテレノ
ール５ｇ、乳酸緩衝液９．２５ｇの代わりにそれぞれレ
ボドパ１００１ｇ、乳酸緩衝液９．４５ｇを用いてゲル
製剤を得た。

実施例８実施例６と同様な操作手順に従い、塩酸イソプロテレノ
ール５ｇの代わりに塩酸ドパミン５ｇを用いてゲル製剤
を得た。

実施例９塩酸イソプロテレノール１００ｍｇを亜硫酸水素ナトリ
ウム５０ｍｇを含有したｐＨ４，０６の乳酸緩衝液７．
４５ｇに溶解させ、これにＨラベルされた１００μＣｉ
の塩酸イソプロテレノール溶液０．１ｇを加えた。引き
続き“ツイーン２０”５０ｍｇを添加後、撹拌下に“ニ
ラコールＭＧＫ”２ｇを加え、更にゲル基剤としてヒド
ロキシプロピルセルロース３００ｍｇを添加、練合しゲ
ル製剤を得た。

実施例１０実施例９と同様の操作手順に従い、塩酸イソプロテレノ
ールの代わりに塩酸ドパミンを用いてゲル製剤を得た。

実施例１ルボドバ２０ＩＩＩｇを亜硫酸水素ナトリウム５０ｔａｇ
を含有したｐＨ４，０の乳酸緩衝液６．７３ｇに溶解さ
せ、これに　Ｃラベルされた４０μＣｉのレボドパ溶液
０．８ｇを加えた。引き続き“ツイーン２０”１００１
ｍｇを添加後、撹拌下に“ニラコールＭＧＫ”２ｇを加
え、更にゲル基剤としてヒドロキシプロピルセルロース
−Ｈ３００ｍｇを添加、練合しゲル製剤を得た。

試験例以下に、本発明の外用製剤についての経皮吸収試験並び
に臓器内分布試験を行ったので、その方法と結果を示す
。

試験例１　（ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける皮膚透過試験）
（方法）体重２５０〜２９０ｇのヘアーレスラットをベ
ントパルビタールナトリウムで麻酔後、腹部皮膚を切出
し、７ランツ（Ｆｒａｎｚ）タイプの皮膚透過実験用セ
ル（有効面積２ｃｒ＆、体積５ｍｌ！＞に装着して実験
を行った。

試料は実施例１で調製された塩酸イソプロテレノールの
ゲル製剤を使用し、透過率は高速液体クロマトグラフィ
ー法にて塩酸イソプロテレノールを測定することにより
行った。

なお、対照には実施例１の操作手順に従い。

ニラコールＭＧＫ”を除いて調製したゲル製剤を使用し
た。

（結果）表１に示した。

表　　１試験例２　（ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける皮膚透過試験）
（方法）皮膚透過実験用セルにＴｗｏ　Ｃｈａｔａｂｅ
ｒ口１ｆｆｕｓｉｏｎ　Ｃｅ１ｌ　（有効面積１　、５
４　ｃ＋Ｊ、体積５艷）を用い、実施例２で調製したレ
ボドパのゲル製剤を用いて試験例１と同様に行った。

（結果）表２に示した。

表　　２Ｎ０口：０．５μｇ／ｃ＋ｄ以下 ※数値は３例の平均値試験例３　（ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける皮膚透過試験）
（方法）皮膚透過実験用セルにＴｗｏ　ＣｈａｌＩｂｅ
ｒＤｉｆｆｕｓｉｏｎ　Ｃｅ１ｌ　（有効面積１．５４
ｃｊ、体積５−）を用い、実施例３で調製した塩酸ドパ
ミンのゲル製剤を用いて試験例１と同様に行った。

（結果）表３に示した。

表　　３試験例４　（ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける皮膚透過試験）
（方法）皮膚透過実験用セルにＴｗｏ　Ｃｈａｎ＋ｂｅ
ｒ口１ｆｆｕｓｉｏｎ　Ｃｅ１ｌ　（有効面積１　、５
４　ｃ＋ｊ、体積５Ｉ１１１りを用い、実施例６に従っ
て得られるゲル基剤添加前の塩酸イソプロテレノールの
懸濁液を用いて試験例１と同様に行った。

（結果）表４に示した。

表　　４試験例５　（ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける皮膚透過試験）
（方法）皮膚透過実験用セルに丁ｗｏ　Ｃｈａｍｂｅｒ
Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ　Ｃｅ１ｌ　（有効面積１．５４ｃ
ｄ、体積５−）を用い、実施例７に従って得られるゲル
基剤添加前のレボドパの懸濁液を用いて試験例１と同様
に行った。

（結果）表５に示した。

表　　５１１．Ｄ：　ｏ、ｓμｇ／ｃ−以下 ※数値は３例の平均値試験例６　（ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける皮膚透過試験）
（方法）皮膚透過実験用セルにＴｗｏ　Ｃｈａｍｂｅｒ
［）ｉｆｆｕｓｉｏｎ　Ｃｅ１ｌ　（有効面積１．５４
Ｊ、体積５ｄ）を用い、実施例８に従って得られるゲル
基剤添加前の塩酸ドパミンの懸濁液を用いて試験例１と
同様に行った。

表　　６試験例７　（ｉｎ　ｖｉｖｏにおける血中濃度並びに臓
器内分布）（方法）実施例９で調製した塩酸イソプロテレノールの
ゲル製剤２ｇを″カテリーバッド”（商品名：ニチバン
株式会社製品）に浸み込ませラット腹部に適用し、更に
その上をビニールシートで覆い″エラストボア”（商品
名：ニチバン株式会社製品）で固定した。適用面積は２
２（ＭＪ（５，５Ｘ４Ｃ１１）で、投与被放射能は１０
ｐｃｉ／ｈｅａｄであった。

ラットはボールマンゲージに納め、薬物適用後２．４．
６．８．１０．２４時間目に頚静脈から約２００ｕｌず
つ採血し、その内１００μｌを放射活性測定用試料とし
た。

また、３２時間後にラットを屠殺、各臓器を摘出し放射
活性測定用試料とした。

血中及び臓器中の放射活性は、自動燃焼装置（Ｐａｃｈ
ｅｒｄ　０ｘｉｄｉｚｅｒ　３６０）を用い液体シンチ
レーションカウンター（Ａｌｏｋａ　ＬＳＣ−７００）
で測定した。

（結果）血中濃度の経時変化を表７に示した。

表　　７Ｎ８口：０．２μｇ／−以下 ※数値は４匹の平均値また、塩酸イソプロテレノールの各臓器中濃度を表８に
示した。

表　　８ ※数値は４匹の平均値本発明製剤は、腎臓、肝臓において対照製剤に比べ約１
０倍以上の値を示した。

試験例８　（ｉｎ　ｖｉｖｏにおける血中濃度）（方法
）実施例１０で調製した塩酸ドパミンのゲル製剤２ｇを
、“カテリーパッド”に浸み込ませラット腹部に適用し
、更にその上をビニールシートで覆い“エラストボア”
で固定した。

適用面積は２．５ｃ＋ｊで、投与被放射能は１０μＣｉ
／ｈｅａｄであった。

ラットはポールマンゲージに納め、薬物適用後２．４．
６．８．１０時間目に頚静脈から約２００ｕｌずつ採血
し、その内１００μＩを放射活性測定試料とした。

（結果）表９に示した。

表　　９試験例９　（ｉｎ　ｖｉｖｏにおける血中濃度並びに臓
器内分布）（方法）実施例１１で調製したレボドパのゲル製剤２ｇ
を”カテリーパッド°に浸み込ませラット腹部に適用し
、さらにその上をビニールシートで覆い”エラストボア
”で固定した。適用面積２２ｃ＋ｊ（５，５Ｘ４備）で
、被投与放射能は８　ｕｃｉ／ｈｅａｄであった。

ラットはポールマンゲージに納め、薬物適用後２．４．
６．８．１０．２４時間目に尾静脈から１００ｕｌずつ
採血し、放射活性測定用試料とした。

また、２４時間後にラットを屠殺、各臓器を摘出し放射
活性測定用試料とした。

血中及び臓器中の放射活性は、自動燃焼装置（Ｐａｃｈ
ｅｒｄ　０ｘｉｄｉｚｅｒ　３０６）を用い、液体シン
チレーションカウンター（Ａｌｏｋａ　ＬＳＣ−７００
）で測定した。

（結果）血中濃度の経時変化を表１０に示した。

表１ＯＮ、Ｄ：　ｌｏｎｇ／−以下 ※数値は４匹の平均値また、レボドパの各臓器中濃度を表１１に示した。

表１１ ※数値は４匹の平均値本発明製剤は、牌臓を除く各臓器において対照製剤より
高い値を示した。

ｌ肌皇羞見本発明によれば、従来から外用製剤としての適用が難し
いと考えられていたカテコールアミン類に中鎖脂肪酸グ
リセリド及び界面活性剤を配合して調製された外用製剤
に、極めて良好な皮膚透過性が認められた。また、外用
製剤中に含有されるカテコールアミン類の濃度を高める
ことにより、更に高い皮膚透過性が認められたが、この
ような製剤では皮膚への適用面積を小さくすることが可
能であると共に、薬物放出コントロールにより持続的な
投与も可能である。

更に、投与量の調節が容易であるため、過量投与による
副作用の発現を避けることができるなど、有用性並びに
安全性の面においても優れた製剤である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）安定化剤を含有する緩衝液にカテコールアミン類
、中鎖脂肪酸グリセリド及び界面活性剤を配合して成る
ことを特徴とするカテコールアミン類の外用製剤。
（２）中鎖脂肪酸グリセリドが、炭素数６〜１８個から
成る脂肪酸のモノグリセリド又はジグリセリド若しくは
モノグリセリド及び／又はジグリセリドの２種以上の混
合物であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
のカテコールアミン類の外用製剤。
（３）カテコールアミン類が、アドレナリン、ノルアド
レナリン、イソプロテレノール、ドパミン、ドブタミン
、レボドパ及び／又はそれらの塩酸塩であることを特徴
とする特許請求の範囲第（１）項記載のカテコールアミ
ン類の外用製剤。