KR20010040785A

KR20010040785A - 손톱(발톱)진균증의 치료를 위한 압력 민감성접착메트릭스 패치

Info

Publication number: KR20010040785A
Application number: KR1020007008678A
Authority: KR
Inventors: 스리니바산 벤카테쉬와란; 다니 쿠안
Original assignee: 와트슨 팔마큐티컬스, 인코포레이티드
Priority date: 1998-02-12
Filing date: 1999-01-12
Publication date: 2001-05-15
Also published as: AR018282A1; EP1399145A4; AU760588B2; US6727401B1; ZA99527B; CA2320132A1; AU2455599A; JP2003525641A; WO1999040955A2; WO1999040955A3; EP1399145A2

Abstract

손톱과 발톱의 항-진균성 감염을 치료하기 위한 장치는 밀봉 바탕층과 압력-민감성 접착 메트릭스층으로 이루어지고, 상기 메트릭스층에는 항진균제의 효과량및 선택적으로 화학적 강화제가 균등하게 분포되어 있다. 메트릭스층은 바탕층에 부착된 제 1 면 및 감염된 손발톱과 주변피부와 확산접촉되도록 조정되는 제 2면을 갖는다. 이 장치는 항진균제를 감염된 부위에 지속적으로 전달하면서도, 도포하는 경우, 피부 발적의 야기 또는 정상적인 생체 활성의 억제없이, 장기간동안 손발톱과 주변피부를 덮고, 여기에 고정되는 형태를 갖는다.

Description

손톱(발톱)진균증의 치료를 위한 압력 민감성 접착메트릭스 패치{PRESSURE SENSITIVE ADHESIVE MATRIX PATCH FOR THE TREATMENT OF ONYCHOMYCOSIS}

손톱(발톱)진균증과 같은 질환은 피부에 심각한 문제를 일으킨다. 손톱(발톱)진균증은 발톱 및 손톱아래의 변색 및 변색된 주변부위에 압력을 가할 경우 느껴지는 통증으로 인식되는 질환이다. 질환은 하나이상의 손발톱에 피해를 준다. 백색 표재성 진균으로 분류되는 다양한 진균이 이런 질환을 야기한다. 전체 인구에서 손톱(발톱)진균증에 걸린 개체의 정도는 2-13%이지만, 40-60세의 노년층에서는 15-20%로 이의 수치가 올라간다.

손톱(발톱)진균증의 현재 치료법은 일반적으로 3개 분류(항진균제의 전신투여; 노출된 조직의 국소성 치료이후, 전체 또는 부분 손발톱의 외과적 제거; 또는 감염된 손발톱에 통상적인 크림, 로션, 겔 또는 용액의 도포)로 나눌 수 있는데, 이런 치료법은 손발톱상에 이들 용법을 유지시키기 위한 붕대의 사용을 수반한다. 이들 방법 모두 중대한 단점을 가지고 있다.

손톱(발톱)진균증 치료용 항진균제를 전신(경구)투여하는 경우, 치료요법적 효과를 얻기 위해서는 장기간 투여해야 한다. 가령, 항진균 화합물인 케토코나졸로 경구 치료하는 경우, 상당한 치료요법적 효과가 나타나려면, 6개월동안 200 내지 400 mg/일을 투여해야 한다. 이런 장기간, 고 투여량 전신요법은 상당한 부작용을 일으킬 수 있다. 가령, 케토코나졸은 간독성 효과를 갖고 있으며, 고환에 대한 부작용으로 인해 혈액에서 테스토스테론 수준을 감소시키는 것으로 알려지고 있다. 이런 장기간 요법, 특히, 심각한 부작용을 수반하는 요법에서는, 환자의 컴플라이언스(compliance)가 문제가 된다.

국소적 치료후 손발톱의 전체 또는 부분 손발톱의 외과적 제거 또한, 심각한 결점이 있다. 수술과 관련된 통증과 불안, 손발톱 또는 손발톱 바닥의 불만스런 모양은 특히, 여성 환자 또는 외모에 민감한 사람들에게 심각한 문제가 된다.

국소적 치료법 또한, 상당한 문제가 있다. 크림, 로션, 겔등과 같은 국소적 용법은 약물을 장기간동안 손발톱과 접하도록 할 수 없다. 제약학적 작용제의 흡수를 향상시키기 위해, 붕대를 이용하여 약물 보관장치를 고정시킨다. 하지만, 붕대는 두껍고, 불편하고, 성가시고, 일반적으로 환자가 적응하지 못한다.

국소성 항진균 용액을 구성하는 친수성 및 소수성 필름이 또한 개발되었다. 이런 용법은 약물과 손발톱의 접촉을 향상시키기는 하지만, 밀봉이 되지 않는다. 또한, 손톱(발톱)진균증 치료의 국소적 조성물은 손발톱을 통과 또는 통하여 확산되도록 하여, 약물을 표적위치(감염된 손발톱 바닥)로만 배타적으로 전달할 수 있다.

사람 손발톱은 화학적 조성과 투과성의 측면에서 각질층보다는 머리카락에 가깝다. 질소는 손발톱의 단백질 특성을 입증하는 발톱의 주요성분이다. 성숙 손발톱의 전체 지질 함량은 0.1-1.0%인데 비하여, 각질층은 대략 10% w/w이다. 손발톱은 각질층보다 100-200배 더 두껍고, 항진균제에 대하여 매우 높은 친화성 및 결합과 보유 능력을 갖는다. 결과적으로, 약물이 손발톱을 통과하여 표적위치(손발톱 바닥)에 도달할 가능성은 거의 없다. 이런 이유로, 손톱(발톱)진균증에 대한 국소적 요법은 전반적으로 효과가 없다.

손톱(발톱)진균증은 손발톱 판과 손발톱 바닥의 국소화된 진균감염이다. 손톱(발톱)진균증에 대한 이상적인 요법은 전신 노출은 최소화하면서, 손발톱 및 피부에 항진균제의 국소적 조직 농도를 높게 유지하여, 약물의 효과량을 손발톱 바닥에 전달하는 것이다. 메트릭스-형 피부 패치는 당분야에 공지된 것이기는 하지만, 손톱(발톱)진균증의 치료에 대한 이들의 장점은 인식되지 않고 있다. 감염된 손발톱 및 주변 피부에 도포하기 위한 형태의 메트릭스 패치 장치는 손톱(발톱)진균증에 대한 전통적인 국소요법의 모든 단점을 극복할 수 있다.

추가적인 침투 감염을 배제하면서 약물조성물을 손발톱으로 전달하고, 또한 동시에, 항진균제의 경조(經爪) 또는 경피투여를 용이하게 하여 직접적으로 감염을 치료할 수 있는 메트릭스 패치가 바람직하다. 이 글에서 제시한 본 발명의 이런 목적을 충족시킨다.

본 발명의 요약

따라서, 본 발명의 주목적은 감염된 손발톱 바닥 및 주변조직으로 적절한 약물의 효과량을 경피/경조 전달하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 밀봉패치를 치료부위에 고착시켜, 패치의 접착층이 치료할 손(발)가락과 직접적인 확산접촉을 유지하도록 하여, 상기 접착층이 항진균제를 감염된 위치로 전달할 수 있도록 하는 방법을 제공하는 것이다.

이런 목적은 제약학적-활성 항진균제의 경피 및 경조 전달에 적당한 밀봉장치로 실현시킬 수 있는데, 상기 항진균제는 지질친화성 또는 친수성이며, 여기에는 염이 포함된다. 이 장치는 밀봉 바탕층과 압력-민감성 메트릭스층으로 이루어지는데, 상기 메트릭스층은 바탕층에 부착된 제 1면 및 손(발톱)과 주변피부부위와 확산접촉되도록 조정되는 반대쪽 제 2면을 갖는다.

메트릭스-형 피부패치는 당분야에 공지된 것이긴 하지만, 지금까지, 손(발)톱과 주변 피부부위에 도포하고 부착하는 형태로 개발된 바 없다. 이런 항진균 압력-민감성 접착메트릭스 패치는 전신 투여(최소한의 전신 노출)에 비하여, 고농도의 항진균제로 손(발)톱 판에 충분히 스며들게 할 수 있는데, 이때, 항진균제는 손(발)톱만을 통한 투여보다 훨씬 높은 빈도로, 손발톱과 주변피부를 통하여 표적위치인 손(발)톱 바닥으로 투여한다. 본 발명은 생리상보성 압력-민감성 접착제에 녹인 또는 이와 혼합한 제약학적-활성 작용제의 이용에 기초하여, 침투성 경피/경조 조성물을 제공한다. 아래에서 구체적으로 입증한 바와 같이, 하나 또는 복수 의 침투강화 작용제의 효과량을 또한, 함유하는 것이 바람직하다.

약물강화 화합물은 피부 또는 손발톱 표면에 투여용 조성물을 고정시키기 위한 밀봉장치에 포함된다. 이런 장치는 주변 조직일부를 포함하여 손발톱 표면에 부착하기 위한 메트릭스 형태의 패치다.

메트릭스 패치에서, 메트릭스는 약물/강화제와 압력-민감성 접착제가 혼합되어 형성된다. 메트릭스 패치는 유체 또는 확산형태로 존재하는 경우, 약물/접착제와 강화제를 혼합하여 만들어진다. 혼합물의 동일깊이 또는 농도는 얇은 보호 방출 라이너(liner)에서 두텁게 하고, 필름바탕은 혼합물의 반대쪽에 위치하여 중심에 약물/접착제/강화제 필름샌드위치를 만든다. 필름샌드위치는 이후, 적당한 크기로 절단하고, 도포할 때까지, 보호 주머니에 보관한다. 이용시, 얇은 방출 라이너는 제거하고, 약물/접착제/강화제 메트릭스는 손발톱과 주변조직에 직접 도포한다. 약물과 강화제는 접착 메트릭스로부터 손발톱과 피부표면으로 이동한다. 여기서, 강화제는 피부를 통과하는 약물의 흐름을 증가시키고, 약물의 손발톱 투과를 증가시키는 기능을 한다. 중요한 점은 패치의 밀봉바탕이 손발톱과 피부에 약물을 고정시켜, 메트릭스 패치로부터 손발톱과 인접피부로의 약물이동을 증가시킨다는 것이다.

본 발명은 진균성 손발톱 감염을 치료하기 위한 제약학적 조성물의 투여장치에 관한다. 특히, 이 장치는 손톱, 발톱, 손발톱주변의 외피로 조성물을 용이하게 이동시키는 밀봉 바탕을 갖는다.

도1은 본 발명의 메트릭스 패치의 제 1 구체예를 손발톱에 부착한 손가락의 평면도이다.

도2는 패치의 제 2 구체예를 보여주는 도1과 유사한 평면도이다.

도3은 패치의 제 3 구체예를 보여주는 도1과 유사한 평면도이다.

도4는 항진균제의 최적전달을 위한 손발톱, 손발톱 바닥, 손발톱의 다른 해부학적 부위, 주변피부를 보여주는 손(발)가락의 단면도이다; 여기서, 본 발명의 매트릭스패치에는 단면도상에서, 외부 밀봉 바탕 및 메트릭스 영역이 보이는데, 상기 메트릭스 영역은 약물을 조직으로 전달한다.

도면의 상세한 설명

도1은 본 발명의 메트릭스 패치(10)의 제 1 구체예를 손발톱(11)에 부착한 손(발)가락(12)의 평면도이다. 중요한 것은, 메트릭스 패치는 손발톱 부위에서 손발톱, 이의 엷은 껍질, 표피의 일부를 덮어야 바람직하다는 것이다. 비록 도1, 2, 3에서 보인 구체예는 패치 크기 및 형태의 변형을 보여주는 3개의 패치 구체예를 설명하기 위한 것이지만, 이들 3개 모두 약물-함유 메트릭스 패치의 수용가능한 배치의 예가 된다. 이들 패치의 수용가능한 배치는 치료할 감염된 손발톱, 이의 엷은 껍질, 표피 중간부위의 일부 또는 전부를 덮는다. 약물의 동시 경피/경조 전달을 촉진하기 위하여, 이들 3개의 부위중 적어도 한 곳은 약물 전달메트릭스와 접촉하도록 하는 것이 중요하다.

도4는 손톱(11), 표피(13), 이의 엷은 껍질(14), 손톱 바닥(16)을 보여주는 손(발)가락의 단면도이다. 이 도면은 치료를 필요로 하는 손발톱의 부위, 손발톱 바닥(16), 이의 직접 치료를 방해하는 주변의 물리적 장애물, 손발톱(11), 표피(13), 이의 엷은 껍질(14)사이의 해부학적 관계를 보여준다. 전술한 바와 같이, 이들 강력한 해부학적 장애물은 손발톱 바닥 및 관련된 조직의 감염 치료를 무의미하게 만들어 버린다. 이 도면은 표피(13), 이의 얇은 껍질(14), 손발톱(11)을 지속적으로 접촉하도록 적절히 배치된 본 메트릭스 패치(10)의 적절한 구체예의 다른 단면을 제공한다. 설명한 바와 같이, 패치(10)는 메트릭스층(18)을 씌운 불침투성 바탕(17)으로 이루어지는데, 여기서 약물 및 강화제는 균등하게 분산된다. 도1에서 적절한 구체예로 설명한 바와 같이, 본 발명의 메트릭스 패치는 치료할 손(발)가락의 폭이상 원하는 만큼 확대한다. 이런 추가된 길이는 메트릭스 패치가 치료할 손(발)가락의 측면과 밑면(손발톱 반대면)에 부착될 수 있도록 한다. 이것은 본 발명의 메트릭스 패치와 치료를 필요로 하는 손발톱주변의 표피 조직사이에 추가적인 접촉을 제공한다. 이런 방식으로, 약물은 다양한 방향으로 감염된 손(발)가락에 동시 투여된다. 본 발명의 메트릭스 패치는 따라서, 얇은 껍질과 표피를 통하여 제약학적 작용제를 손발톱으로 동시에 전달할 수 있다.

적절한 구체예의 상세한 설명

본 발명의 설명에, 다음의 정의는 많은 도움이 될 것이고, 따라서, 반복설명의 필요가 없을 것이다.

이 글에서, "강화", "투과 강화" 또는 "침투 강화"는 약물에 대한 생물막(예, 피부, 손발톱)의 침투성이 증가되고, 따라서 약물이 막을 통하여 침투하는 비율이 증가한다는 것을 의미한다. 이런 강화제의 이용을 통한 침투강화는 확산 셀 장치를 이용하여 동물 또는 사람피부를 통과하는 약물의 확산비율을 측정함으로써 관찰할 수 있다. 확산 셀은 Merrit et al., Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. of Controlled Release, 1(1984)pp. 161-162에서 설명한다.

"피해 부위"는 병리, 불안, 감염, 염증 또는 병소의 국소부위 및 인접 주변부위(예, 손발톱, 손발가락의 주변부위)를 의미한다.

"침투물" 또는 "약물"은 경피 또는 경조 투여에 적당한 화학물질 또는 화합물을 의미하는 것인데, 상기 화합물은 "피해 부위"로 국소 도포하여, 원하는 생물학적 또는 약리학적 효과를 발휘한다. 일반적으로, 여기에는 항생제와 항진균제와 같은 치료요법적 작용제가 포함된다. "침투물"은 또한, 혼합물을 포함한다. 혼합물은 상이한 범주의 침투물 혼합물, 동일 범주의 침투물 혼합물, 동일 또는 상이한 범주의 동일 또는 상이한 침투물의 염형태와 자유염기의 혼합물을 의미한다.

약물 또는 침투물의 "효과"량은 원하는 국소효과를 제공하는 화합물의 비독성 충분량을 의미한다. 이 글에서, 침투성 강화제의 "효과"량은 막 침투성을 증가시키고, 따라서, 원하는 침투의 깊이, 투여율, 약물의 양을 증가시키도록 선별된 양을 의미한다.

"약물 전달계", "약물/강화제 조성물" 또는 임의의 유사한 용어는 이런 압력-민감성 접착제, 침투 강화제, 부형제 또는 임의의 다른 첨가제와 병용하여 경피 또는 경조로 전달되는 약물을 함유한 조성물을 의미한다.

"메트릭스" 또는 "메트릭스계"는 생리상보성 압력-민감성 접착제에 균등하게 결합된 활성 침투물을 의미하는데, 상기 침투물은 다른 성분을 포함하거나 또는 포함하지 않고, 여기에, 강화제가 또한, 균등하게 분해 또는 현탁된다. 메트릭스계는 일반적으로, 불침투성 필름 바탕 및 경피/경조 도포전, 필름 바탕의 반대쪽 접착표면에 방출 라이너를 갖는 접착 패치이다. 따라서, 메트릭스계는 접착 담체형태의 약물조성물의 단위용량이고, 또한, 강화제 및 다른 성분을 함유하는데, 상기 성분들은 접착제상의 약물조성물을 피부, 손발톱과 계속 접촉하도록 하기 위한 것이다.

전술한 바와 같이, 약물전달장치는 메트릭스 조성물로, 여기서 침투물과 강화제는 접착층에 통합된다. 강화제가 접착제에 통합된 조성물에서, 강화제는 일반적으로 중량당 0.1 내지 30%, 바람직하게는 중량당 1 내지 20%, 가장 바람직하게는 중량당 2 내지 20%로 존재한다. 메트릭스 장치는 피해 부위의 피부 및 손발톱과 접촉하도록 하고, 적당한 접착제로 고정시킨다.

비록 본 발명은 적절한 구체예를 들어 설명했지만, 이들 예는 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 한정하지 않는다. 본 발명의 다른 특징은 본 발명에 속하는 당업자에게 분명할 것이다.

메트릭스계에서, 담체는 주로, 압력-민감성 접착제인데, 여기서, 강화제 및 활성 침투물 또는 약물의 효과량은 균질하게 결합한다.

적당한 압력-민감성 접착제에는 아크릴 공중합체 접착제 또는 "아크릴 접착제"(예, National Starch Durotak 80-1196, Monsanto Gelva 737), 고무-기초 접착제 또는 "고무 접착제", 예를 들면, 폴리이소부티렌 또는 "PIB 접착제"(예, Adhesive Research MA-24), 실리콘 기초 접착제 또는 "실리콘 접착제"(예, Dow Bio-PSA)가 포함된다. 하지만, 사용된 활성 침투물 및 강화제와 상보적인 임의의 다른 적당한 압력-민감성 접착제를 사용할 수 있다.

적당한 강화제는 당분야에 공지된 것인데, 이것은 α-히드록시산과 지방산 에스테르 및 이의 아마이드, 지방알코올, 지방산, 지방산의 C₁내지 C₈에스테르, 글리세롤의 C₁내지 C₁₈에스테르에서 선택된다.

메트릭스 계에서, 접착제는 중량당 50 내지 99.75% 범위의 양으로 존재하는데, 바람직하게는 중량당 70 내지 99.5% 범위의 양으로 존재한다. 강화제는 접착 메트릭스에서 균질하게 분해 또는 현탁되는데, 이는 중량당 0.1 - 30%의 양으로 존재하고, 바람직하게는 1 내지 20%w, 가장 바람직하게는 2.0 내지 15%w로 존재한다.

실시예 및 적절한 구체예

I. 피부 유출 방법

시험관내 사람 시체 피부 유출 연구는 변형된 Franz 무-커버 침투 셀을 이용하여 실시하였다. 피부 표면의 온도는 진탕 모듈위에 놓인 회전수조에 셀을 넣어 32℃로 유지하였다. 상피막은 60초동안 전체 두께 피부를 60℃에 노출시키는 것을 비롯하여, Kligman과 Christopher (Arch. Dermatol. 88:702 (1963))의 열-분리 방법으로, 피부절단한 사람 시체 피부로부터 분리하고, 이후, 각질층과 상피(상피 막)를 피부로부터 부드럽게 벗겨냈다.

메트릭스 피부 유출 연구의 경우, 열 분리된 사람 상피 막은 직각조각으로 잘랐다. 메트릭스는 0.71 cm²원형 디스크 형태로 잘랐다. 방출 라이너는 벗겨내고, 버리고, 메트릭스 디스크는 상피 막의 각질표면위에 엷은 조각으로 잘랐다. 피부-메트릭스 샌드위치는 이후, 확산 셀상에 올려놓았다. 각 피부 메트릭스 샌드위치 조각은 확산 셀의 공여체와 수용체 구획사이에 올려놓고, 상피면이 수용체 구획을 보도록 하고, 강하게 압박하였다. 수용체 구획은 이후, 0.02% 아지드 나트륨 수용액으로 채웠다. 이 배지에서, 약물의 용해도를 적절하게 하여, 실험전체 기간동안 침수상태를 유지하였다. 확산 셀은 이후 회전 수조에 넣어, 피부 표면온도를 32 ± 1℃로 유지하였다. 선결정된 샘플링 간격으로, 약물 정량을 위해 수용체 구획의 전체 내용물을 수거하고, 수용체 구획은 새로운 수용체 용액으로 채우고, 피부/용액 인터페이스에서 공기 방울을 제거하였다.

설명목적으로 포함시킨 국소성 겔 연구의 경우, 대략 10 ㎕/cm²겔의 얇은 필름을 사람 시체 피부의 수화시킨 조각의 각질층 표면에 도포하였다. 피부는 확산 셀의 정점에 두었는데, 상피면은 수용체 구획을 향하도록 하고, 상부-개방 덮개로 강하게 압박하였다.

임의의 시간t(Q₁㎍/cm2)에 단위부위당 침투된 약물의 최고량은 아래와 같이 결정하였다.

여기서, Cn은 상응하는 샘플 시간동안 수용체 샘플상의 약물의 농도(㎍/ml)이고, V는 수용체 소실(小室)에서 유체의 부피(∼6.3 cm³)이고, A는 셀의 확산부위(0.64 cm²)이다.

피부에 남아있는 약물의 양을 결정하기 위하여, 패치는 연구후 피부로부터 떼어놓았다. 메트릭스 패치와 접촉하는 원형 피부부위 0.71 cm²를 떼어냈다. 모든 떼어낸 피부 조각은 오븐에서 36℃로 하룻밤동안 건조시키고, 칭량하고, 추출용매로 5ml 메탄올을 함유한 신틸레이션 바이알로 옮겼다. 신틸레이션 바이알은 회전순환 랩 진탕기에서 12시간동안 진탕하고, 용액에서 추출한 약물의 양을 분석하였다.

II. 손톱 유출 방법

시험관내 사람 시체 손톱 유출 연구는 변형된 Franz 무-커버 침투셀을 이용하여 실시하였다. 손톱 표면의 온도는 진탕 모듈위에 놓인 회전수조에 셀을 넣어 32℃로 유지하였다. 사람 손톱 또는 발톱은 0.02%(w/v)아지드 나트륨 용액에 녹여 동결시켜 저장하였다. 부위에서, 1㎠이상인 손톱을 유출 연구에 사용하였다. 등모양부분이 공여체 구획을 마주보도록 한 손톱을 2개의 밀봉된 셀 폴리에틸렌 거품 필름층사이에 끼어 넣었다. 2.38㎝ 외부직경과 0.95 cm 배부 직경을 갖는 환상고리를 바탕필름으로부터 잘라내었다. 도넛 구멍 부위(0.97cm²)는 수용체 배지와 완전접촉을 제공할 수 있을 만큼 크다. 거품 바탕 필름의 목적은 셀 조립체로부터 수용체 배지물의 임의 누출을 예방하는 것이다. 손톱은 수용체 구획에서 32℃로 하룻밤동안 0.02% (w/v) 아지드 나트륨 용액으로 수화시켰다. 다음날 아침, 0.71 cm²원형 메트릭스 패치는 손톱의 등모양부분위에 얇은 조각으로 잘라 놓았다. 각 손톱 메트릭스 샌드위치는 이후, 확산 셀의 공여체와 수용체 구획사이에 올려놓았는데, 손톱의 내면이 수용체 구획을 마주보게 하고, 강하게 압박하였다.

손톱에 남아있는 약물의 양을 결정하기 위하여, 패치는 연구후 손톱으로부터 떼어놓았다. 메트릭스 패치와 접촉하는 원형 피부부위 0.71 cm²를 떼어냈다. 모든 떼어낸 손톱 조각은 오븐에서 36℃로 하룻밤동안 건조시키고, 칭량하고, 추출용매로 5ml 디메틸 설폭사이드을 함유한 신틸레이션 바이알로 옮겼다. 신틸레이션 바이알은 회전순환 랩 진탕기에서 12시간동안 진탕하고, 용액에서 추출한 약물의 양을 분석하였다. 손톱의 나머지 부분을 또한, 건조시키고, 칭량하고, 디메틸 설폭사이드에서 추출하고, 약물 함량을 분석하였다. 추출의 완수는 추출된 손톱을 건조시키고, 이들을 3 ml 디메틸 설폭사이드에서 12시간동안 재-추출하여 확인하였다. 재-추출된 샘플을 분석하는 동안 약물은 전혀 관찰되지 않았다.

표1은 최대 96시간동안 손톱을 통한 플루코나졸의 침투가 없고, 일주일후에, 극히 소량이 침투한다는 것을 보여준다. 이것은 손톱이 침투의 강력한 방해물이며, 플루코나졸의 극히 일부만이 손톱에 침투하여 손톱 바닥에 도달할 수 있다는 것을 입증한다. 또한, 이것은 상당한 약물이 손톱에 침투하지만, 여기에 계속 남아있는 것을 보여주는 표2에서도 알 수 있는데, 이것은 약물에 결합하여, 이를 보유하는 손톱의 능력을 입증한다. 손톱에 남아있는 플루코나졸의 양은 조성물상에 약물의 농도가 증가하면, 증가한다. 하지만, 본 발명에 따른 패치의 도포 144시간후에, 손톱을 통한 항진균제의 침투가 일부 관찰되었다.

실시예 II

손톱에서 플루코나졸의 평형 시간을 평가하였다. 각 시점에서, 손톱의 단위 건조 중량당 손톱내 약물(Q)의 양 및 수용체 배지상의 약물의 양을 결정하였다. 플루코나졸의 손톱을 통한 유출은 없었다. 손톱에 남아있는 약물의 양은 아래와 같다.

표3과 4에서 보는 바와 같이, 손톱으로 분할되는 플루코나졸의 양은 24시간이내에 평형에 도달한다. 기존 보고서에 의하면, 50mg/일의 플루코나졸을 최대 14일동안 경구투여하는 경우, 손톱상의 플루코나졸의 양은 1일째 1.31 ㎍/g, 14일째 1.81 ㎍/g이 된다("Pharmacokinetic evaluation of fluconazole in skin and nails," Hay R.J., International Journal of Dermatology, 1992, 31 (supplement2), page 6-7). 이 실시예상의 데이터에서, 경구투여후 손톱상의 플루코나졸의 양에 비하여, 패치 도포 48시간후 손톱상의 플루코나졸의 양이 1000-2000배 더 많다는 것을 분명히 알 수 있다.

실시예 III

염산 테르비나핀은 손(발)톱 진균증 및 다른 진균감염의 치료에 승인된 다른 항진균제이다. 메트릭스계는 실시예 1과 같이 만들었다. 염산 테르비나핀의 손톱을 통한 유출 및 메트릭스 패치에서 나온 약물의 손톱내 양을 또한 평가하였다. 결과는 표 5-6에 제시한다.

표5의 결과는 최대 96시간동안 테르비나핀의 손톱을 통한 침투가 없다는 것을 보여준다. 하지만, 표6은 상당한 약물이 손톱에 침투하여, 여기에 계속 남아있다는 것을 보여준다. 손톱의 단위 건조 중량당 손톱에 남아있는 약물의 양을 결정하였다. 기존 보고서에 따르면, 250 mg/일의 테르비나핀을 최대 14일동안 경구투여하는 경우, 손톱상의 테르비나핀의 양은 7일째 0.22 ㎍/g, 14일째 0.52㎍/g이었다("7일과 14일 동안 하루에 한번, 250 mg 테르비나핀의 경구투여동안 및 투여후의 혈장, 각질층, 진피-표피(각질층 없음), 피지, 머리카락, 손톱에서 테르비나핀의 수준", "Faergemann J, Zehender H, Millerious L., Clinical and Experimental Dermatology, 1994: 19, pgs 121-126). 표6의 결과에서, 경구투여후 손톱상의 플루코나졸의 양에 비하여, 패치 도포 48시간후 손톱상의 플루코나졸의 양이 100-1000배 더 많다는 것을 분명히 알 수 있다.

실시예 IV

이 실시예는 실시예 1의 과정을 따른다. 다른 일반적인 항진균제인 클로트리마졸의 손톱을 통한 침투 및 메트릭스 패치에서 나온 약물의 손톱내 양을 또한 평가하였다. 결과는 표7-8에 제시한다.

표7의 결과는 최대 96시간동안 테르비나핀의 손톱침투가 없다는 것을 보여준다. 하지만, 표8은 상당한 약물이 손톱에 침투하여, 여기에 계속 남아있다는 것을 보여준다. 패치 도포 48시간후, 손톱의 단위 건조 중량당 손톱에 남아있는 약물의 양은 500㎍/g이상이었다.

IV. 피부 유출 연구

전술한 과정을 따라, 사람 시체 피부를 통과하는 플루코나졸의 유출을 평가하였다. 플루코나졸의 피부 유출에 대한 약물 농도증가의 효과 및 피부에 남아있는 약물의 양을 또한 결정하였다. 결과는 아래의 표9-11에 제시한다.

실시예 1과 비교하는 경우, 표9에서 보인 플루코나졸의 피부 유출은 손톱 유출보다 훨씬 높았다. 표 10에서, 최적 피부 유출은 6% (w/w)플루코나졸를 함유한 조성물에서 관찰된다는 것을 알 수 있다. 24시간 유출후, 피부에 남아있는 플루코나졸의 양은 표11에 제시한다. 기존 보고서에 따르면, 50 ㎎/일의 플루코나졸을 최대 14일동안 경구투여하는 경우, 피부에서 플루코나졸의 양은 1일째 11.70 ㎍/g, 14일째 24.15 ㎍/g이었다("Pharmacokinetic evaluation of fluconazole in skin and nails," Hay R.J., International Journal of Dermatology, 1992:31 (supplement 2), pgs 6-7). 이 실시예의 데이터에서, 경구 투여후 1일째 피부상의 플루코나졸의 양에 비하여, 24시간째 피부상의 플루코나졸의 양이 500-600배 더 많다는 것을 명확하게 알 수 있다. 플루코나졸의 피부 유출에 대한 상이한 강화제의 효과 및 상이한 접촉제로 실시한 유출을 또한 평가하였다. 이들 결과는 표12-14에 요약한다.

표 12-14의 결과는 강화제의 존재유무하에, 다양한 압력-민감성 접착제를 이용하는 경우, 플루코나졸의 피부 유출이 많다는 것을 보여준다. 강화제가 없는 경우에도, 효과적으로 보일 만큼의 충분한 유출이 있다. 하지만, 라우로일 락트산 또는 라우릭 디에탄올아마이드와 같은 강화제가 존재하는 경우, 각 접착형에서 유출이 상당히 증가한다. 높은 피부 유출 및 피부 잔존이 약물의 손발톱 바닥으로의 외측확산을 야기하는 것으로 보인다.

실시예 VI

플루코나졸의 피부 유출에 대한 밀봉효과를 평가하였다. 밀봉 또는 비-밀봉 바탕 필름을 보유한 동일 조성물의 메트릭스계를 피부에 올려놓았다. 실시예 1의 과정을 따랐지만, 5ml 갭 주조 나이프를 이용하여 주조한 점은 예외로 한다. 결과는 아래의 표15에 제시한다.

강화제를 함유하지 않은 조성물에서 평균 편차를 고려하지 않는 경우, 밀봉 바탕 필름을 보유한 조성물로부터 피부 유출은 비-밀봉 바탕 필름을 보유한 조성물의 피부 유출의 대략 2배가된다. 강화제를 함유한 조성물에서, 밀봉 조성물의 유출율은 비-밀봉 조성물의 유출율보다 5배정도 더 높다.

실시예 VII

플루코날졸의 국소성 제제는 10 ml 크기로 만들었다. 중량당 65 비율의 에탄올, 중량당 20 비율의 물, 중량당 15비율의 글리세린으로 이루어진 10ml 용액을 기초로 하였다. 두껑을 덮고, 초음파 처리한 바이알내 600mg 플루코나졸을 여기에 첨가하여, 약물을 완전히 분해하였다. 이후, 300 mg 히드록시프로필메틸 셀룰로스(Methocel E10M)를 교화제로 첨가하고, 내용물은 완전히 혼합하고, 하룻밤동안 부드럽게 회전시켜 교화제를 완전히 제거하였다. 이를 통해, 94/6의 겔/약물(G/D) 중량 조성물을 보유한 겔을 만들었다. 전술한 과정을 따라 국소성 겔을 검사하고, 무(無)밀봉시 국소성 겔로부터 피부 유출 및 동일 약물농도를 갖는 메트릭스 패치를 비교하였다. 결과는 표16에 제시한다.

표16에서, 메트릭스계로부터 유출이 국소성 조성물로부터 유출보다 3배나 더 많다는 것을 알 수 있다.

실시예 VIII

전술한 실시예의 과정을 따라, 사람 시체 피부를 통과하는 염산테르비나핀의 유출을 평가하였다. 염산 테르비나핀의 피부 유출에 대한 약물 농도 증가의 효과 및 강화제 농도 증가의 효과를 평가하였다. 1일동안 패치를 도포한 후, 피부에 남아있는 약물의 양을 또한 결정하였다. 결과는 아래의 표17-19에 제시한다.

표17의 결과는 강화제의 유무하에, 아크릴 압력-민감성 접착제를 이용한 테르비나핀-HCl의 유출을 보여준다. 강화제가 없는 경우에도, 충분한 유출이 있다. 하지만, 강화제(트리아세틴)가 존재하는 경우, 유출이 상당히 증가한다.

표18의 결과는 강화제의 유무하에, 아크릴 압력-민감성 접착제를 이용한 테르비나핀-HCl의 유출을 보여준다. 강화제가 없는 경우에도, 효과적으로 보일 만큼의 충분한 유출이 있다. 하지만, 강화제(트리아세틴)가 존재하는 경우, 유출이 상당히 증가한다.

표19의 결과는 트리아세틴 농도를 증가시키면, 피부 유출이 지속적으로 증가한다는 것을 보여준다.

실시예 IX

강화제의 유무하에, 메트릭스 조성물상에서 다른 대표적인 항진균제, 즉, 클로트리마졸, 케토코나졸, 미코나졸의 유출을 평가한다(표 20-23)

이들 결과에서, 강화제가 없는 경우, 클로트리마졸 유출이 검출한계이하임을 짐작할 수 있다. 하지만, 강화제인 글리콜산이 존재하는 경우, 메트릭스로부터 상당한 유출이 있었다.

표21의 결과는 강화제의 유무하에, 아크릴 압력-민감성 접착제를 이용한 클로트리마졸의 유출을 보여준다. 강화제가 없는 경우에도, 유출이 측정되지만, 강화제(라울아마이드-DEA)가 존재하는 경우, 유출이 상당히 증가한다.

표22의 결과는 강화제의 유무하에, 아크릴 압력-민감성 접착제를 이용한 케토코나졸의 유출을 보여준다. 강화제가 없는 경우에도, 유출이 측정되지만, 강화제(라울아마이드-DEA)가 존재하는 경우, 유출이 2배로 증가한다.

표23의 결과는 강화제의 유무하에, TSR을 아크릴 압력-민감성 접착제를 이용한 미코나졸의 유출을 보여준다. 강화제가 없는 경우에도, 어느 정도의 유출이 있지만, 강화제(트리아세틴)가 존재하는 경우, 유출이 상당히 증가한다.

이들 실시예는 본 발명 메트릭스 패치가 어떻게 표피를 통해 상당한 양의 약물을 유출시키고, 동시에 손톱을 통과하는 약물의 농도를 증가시키는 가를 예증한다. 이런 동시 전달은 감염과 싸울 수 있는 이중공격 경로를 제공한다. 항진균제를 손톱으로 투여하면, 진균이 손발톱으로 이동 및 생장하는 것을 막을 수 있고, 항진균제를 손발톱 주변의 피부로 투여하면, 감염된 부위에 좀더 직접적으로 작용할 수 있다. 이런 방식으로, 메트릭스 패치는 감염된 손발톱 및 손발톱 주변의 피부로 항진균제를 전달하여, 이전에 공지된 기술, 방법, 조성물에 비하여 감염된 부위로의 약물 전달을 향상시킬 수 있다.

특정 항진균제, 압력-민감성 접착제, 강화제를 설명목적으로 사용하였지만, 경피/경조 유출 및 약물 잔존을 유발하는 다른 활성작용제, 접착제, 강화제를 사용할 수도 있다.

실시예 X

도2에서 보인 메트릭스 패치 장치는 발톱 및 발의 각 발톱 주변 피부부위를 충분히 덮을 수 있도록 다양한 표면영역을 갖도록 만든다. 각 장치는 불침투성 밀봉 바탕층 및 아크릴 접착제(Durotak 87-2516), 플루코나졸, 라우로일 락트산 강화제로 구성된 메트릭스층으로 이루어지고, 표2에서 제시한 조성을 갖는다. 패치는 지원자의 손발톱 및 이의 주변피부에 도포하는데, 상기 지원자들은 정상활동의 제한없이, 최대 4일동안 상기 패치를 부착하였다. 패치는 피부에 발적을 야기하지 않고, 정상활동에 영향을 주지않으며, 불편없이, 전체실험기간동안 발가락에 부착되었다. 약물의 피부 유출 또는 손발톱 잔존을 결정하기 위한 어떠한 시도도 하지 않는다.

이 글에서 제시한 가이드라인에서, 최적 조성물을 얻기 위한 다수의 실험은 당업자가 용이하게 실시할 수 있다. 중요한 것은 메트릭스계가 치료할 손(발)가락의 손발톱 및 주변 피부부위를 덮을 수 있어야 한다는 것이다. 피부 도포의 정도 및 거리는 발가락의 기능성으로만 제한한다. 다시 말하면, 피부 도포범위는 피부를 통하여 손발톱 바닥으로 약물을 유출하면서도, 손(발)가락의 유연성을 억제하지 않는 정도이어야 한다는 것이다. 치료할 손(발)가락의 크기는 쉽게 결정할 수 있다. 동일한 발 또는 손에 있는 하나 또는 복수의 손(발)가락을 동시에 치료할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 다음의 청구항으로만 제한한다.

Claims

손발톱 감염을 치료하는 장치에 있어서, 상기 장치는

(a) 밀봉 바탕층,

(b) 제 1면 및 이의 반대쪽 제 2 면을 갖는 메트릭스층으로 이루어지고, 여기서, 제 1 면은 바탕층에 부착되고, 제 2면은 손발톱 및 주변피부와 확산접촉되도록 조정되며, 상기 메트릭스층은

i) 압력 민감성 접착제,

ii)상기 접착제에 균등하게 함유된 항진균제의 치료요법적 효과량으로 이루어지고, 이때 상기 장치는 손발톱에 도포하는 경우, 메트릭스의 제 2층이 손발톱에 안정적으로 고정되어 손발톱 및 주변 피부를 덮을 수 있는 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
제 1항에 있어서, 항진균제는 메트릭스층 중량의 1% 내지 10% 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 장치.
제 2항에 있어서, 메트릭스층은 추가로, 피부 침투 강화제의 효과량을 균등하게 포함하는 것을 특징으로 장치.
제 3항에 있어서, 강화제는 메트릭스층 중량의 0.1% 내지 30% 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 장치.
제 4항에 있어서, 항진균제는 플루코나졸, 테르비니핀, 클로트리마졸, 미코나졸, 케토코나졸, 이의 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
제 5항에 있어서, 압력-민감성 접착제는 아크릴, 우라탄(urathane), 고무, 실리콘 접착제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
항진균제로 손 또는 발의 감염된 손발톱을 경피/경조 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 접착 장치를 손발톱 또는 이의 주변 피부에 접착고정시키는 것으로 이루어지고, 상기 장치는

(a) 밀봉 바탕층,

(b) 메트릭스층으로 이루어지고, 이의 제 1 면은 바탕층에 부착되고, 제 2면은 감염된 손발톱 및 주변 피부와 확산접촉되도록 고정되고, 상기 메트릭스층은

i) 압력 민감성 접착제,

ii)상기 접착제에 균등하게 함유된 항진균제의 치료요법적 효과량으로 이루어지고, 이때 상기 메트릭스층은 감염부위에 항진균제의 효과량을 충분히 전달할 수 있는 시간동안, 손발톱과 인접 피부조직에 접착고정되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 7항에 있어서, 항진균제는 메트릭스층 중량의 1% 내지 10% 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8항에 있어서, 메트릭스층은 추가로, 피부 침투 강화제의 효과량을 균등하게 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 9항에 있어서, 강화제는 메트릭스층 중량의 0.1% 내지 30% 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에 있어서, 항진균제는 플루코나졸, 테르비니핀, 클로트리마졸, 미코나졸, 케토코나졸, 이의 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 11항에 있어서, 압력-민감성 접착제는 아크릴, 우라탄(urathane), 고무, 실리콘 접착제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.