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COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DE NICARDIPINE POUR ADMINISTRATION PARENTERALE.
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La présente invention concerne une composition pharmaceutique aqueuse contenant du chlorhydrate de nicardipine (appelé également nicardipine HCl) qui convient en quantité thérapeutiquement efficace pour l'administration parentérale et, plus spécialement, pour l'administration intraveineuse.
La nicardipine fait partie du groupe des médicaments appelés"agents bloquants du canal du calcium" (appelés également agents bloquant l'entrée du calcium).
Le nom chimique de la nicardipine, qui est principalement utilisée sous forme de son chlorhydrate, est le suivant : monochlorhydrate de 2- (benzylméthylamino) éthyl méthyl 1,4-dihydro-2, 6-diméthyl-4- (m-nitrophényl)- 3,5-pyridine-dicarboxylate. Elle est également appelée monochlorhydrate de l'esterméthylique et 2-/méthyl (phénylméthyl) amino/éthylique de l'acide 1,4-dihydro- 2, 6-diméthyl4 (3-nitrophenyl)-3, 5-pyridinedicarboxylique.
Le chlorhydrate de nicardipine, sa préparation et son utilisation ont été décrits dans le brevet US n 3,985, 758 (délivré le 12 octobre 1976).
L'administration d'un médicament par injection d'une composition pharmaceutique contenant ce médicament -administration parentérale-offre un certain nombre d'avantages, y compris les suivants mais non
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nécessairement limités à ceux-ci : (1) Une réaction quasi immédiate peut être obtenue en administrant une solution généralement aqueuse du médicament par injection intraveineuse ;
(2) La réaction thérapeutique du patient a un médicament peut être contrôlée plus facilement lorsqu'on administre le médicament par voie parentérale ; et (3) On peut administrer un médicament par voie parentérale à un patient qui ne pourrait pas être traité par administration orale parce qu'il est inconscient ou incapable de coopérer, ou encore par suite de l'inactivation ou du défaut d'absorption dans le tractus intestinal.
Comme la plupart des solutions liquides destinées aux injections sont assez diluées, le constituant présent en proportion la plus importante dans une composition pharmaceutique est le support pharmaceutiquement acceptable (appelé également le véhicule). Le véhicule doit normalement avoir une activité pharmacologique et une toxicité minimales mais le véhicule présente une grande importance dans la formulation, où il amène le constituant actif en vue de son. absorption et/ou distribution par les liquides physiologiques et les tissus.
Les véhicules aqueux pour les solutions sont normalement les moins actifs d'un point de vue pharmacologique et les moins toxiques dans une vaste gamme de volumes. Ce sont donc les véhicules à choisir par priorité. Une modification du véhicule aqueux en remplaçant une faible proportion (49% ou moins du total du véhicule aqueux) par un solvant anhydre miscible avec l'eau et pharmaceutiquement acceptable peut modifier
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les processus d'absorption et de distribution et donner lieu, normalement, à un véhicule présentant pour sa part une toxicité et des propriétés pharmacologiques potentielles plus marquées. Un certain nombre de ces solvants miscibles avec l'eau ont été utilisés pour former une fraction du véhicule dans les formulations de solutions parentérales.
Ces solvants sont utilisés esentiellement pour obtenir la solubilisation de certains médicaments et améliorer leur stabilité. Les solvants les plus importants de ce groupe sont l'alcool éthylique, le polyéthylèneglycol et le propylèneglycol. Ces préparations sont généralement administrées par voie intramusculaire. Le principal groupe de véhicules anhydres est constitué des huiles fixes, qui doivent être d'origine végétale afin qu'elles puissent être métabolisées mais qui doivent être liquides à température ambiante et ne peuvent pas rancir rapidement. Elles sont rarement utilisées pour les préparations intraveineuses.
On a observé l'apparition d'incompatibilités visibles ou invisibles de nature physique, chimique et thérapeutique dans certains médicaments où des constituants du véhicule sont combinés ou ajoutés a des compositions pharmaceutiques injectables ou à des liquides intraveineux. La modification de teinte dans une composition injectable est un signe qu'il se produit une altération. Cette composition ne peut pas être administrée à un patient vu que, dans le premier cas, les particules solides pourraient obstruer les vaisseaux sanguins,'et que l'agent thérapeutique ne serait pas disponible pour l'absorption et/ou la distribution ou bien que, dans le second cas, le médicament pourrait être dégradé en formant des substances indésirables.
Ces incompatibilités dans la composition peuvent être provoquées par des variations du pH, des concentrations ioniques ou encore par des réactions chimiques. Les
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pertes d'activité d'un médicament dans les liquides d'infusion peuvent également se produire par suite de l'adsorption sur les récipients ou les appareils servant à l'infusion.
Lorsqu'on formule une solution de nicardipine destinée à l'injection, on préfère un sel de la
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nicardipine et, plus particulièrement, le chlorhydrate e de nicardipine vu que les sels sont généralement plus solubles dans l'eau et ne nécessitent pas l'utilisation d'agents solubilisant Nous avons toutefois observé que la dissolution du chlorhydrate de nicardipine dans l'eau en vue de l'injection et de la manière décrite dans le brevet US précité nO 3, 985,758 est limitée par la solubilité du chlorhydrate de nicardipine dans une solution aqueuse et s'accompagne de la formation d'une base exempte de nicardipine qui précipite de la solution et forme une substance jaune et collante qui adhère au dispositif d'agitation. Une agitation prolongée est nécessaire pour l'éliminer.
Par conséquent, il est nécessaire de formuler une composition pharmaceutique aqueuse stable de chlorhydrate de nicardipine pouvant convenir pour l'administration parentérale ou l'administration par infusion et qui peut être diluée par un supplément d'eau ou par un mélange d'eau et de liquide miscible avec l'eau.
La présente invention est une composition pharmaceutique stérilisée à chaud convenant pour l'administration parentérale aux mammifères et utile pour le traitement des états pathologiques pouvant être améliorés par l'administration d'agents bloquant le canal du calcium, y compris les états de maladies cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires comprenant :
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(a) un constituant non chloruré, acceptable physiologiquement et pharmaceutiquement, qui peut rendre la composition pharmaceutique isotonique ; (b) un tampon, acceptable physiologiquement et pharmaceutiquement, en quantité permettant de maintenir le pH de la composition entre environ 3,0 et environ 4,5 ;
(c) un véhicule aqueux, pharmaceutiquement acceptable, essentiellement constitué d'eau ; et (d) au nains environ 1 mg/ml de chlorhydrate de nicardipine en solution dans ladite composition stérilisée à chaud.
A un autre point de vue, la présente invention constitue un procédé pour produire une composition pharmaceutique stable contenant du chlorhydrate de nicardipine, qui convient pour l'administration par voie parentérale et qui est utile pour le traitement des états pathologiques qui peuvent être améliorés par l'administration d'agents bloquant le canal du calcium, y compris les maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires, qui comprend le mélange d'une quantité thérapeutiquement efficace de chlorhydrate de nicardipine et d'un véhicule aqueux pharmaceutiquement acceptable comprenant au moins une proportion principale constituée d'eau, le procédé étant caractérisé en ce que (a) un composé non chloruré physiologiquement et pharmaceutiquement acceptable capable de rendre isotonique la composition pharmaceutique,
choisi parmi le groupe des composés polyhydroxylés comprenant les saccharides et des composés polyhydroxylés qui ne sont pas des sucres, comprenant le sorbitol, le mannitol, le dextrose, le glucose, le polyéthylèneglycol et le glycérol ; (b) un tampon physiologiquement et pharmaceutiquement acceptable, en quantité capable de maintenir le pH de la composition entre environ 3 et environ 4,5 choisi parmi les tampons au citrate, à l'acétate, au phosphate et au lactate.
La figure 1 représente l'effet de l'ion chlorure ajouté sur la solubilité du chlorhydrate de nicardipine pour différentes valeurs du pH.
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La figure 2 représente l'effet du pH initial e d'une injection de dextrose sur le pH final après mélange avec une solution d'injection tamponnée et non tamponnée.
Le constituant qui forme"l'ingrédient actif" de la composition pharmaceutique propre à la présente invention est le chlorhydrate de nicardipine.
Comme cela a été mentionné ci-dessus, la nicardipine et ses sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que la préparation et l'utilisation de ceux-ci sont déjà connus et ont été décrits dans le brevet US nO 3, 985,758.
Le chlorhydrate de nicardipine est présent "en quantité thérapeutiquement efficace". Par"quantité thérapeutiquement efficace"il faut entendre, dans le cas du chlorhydrate de nicardipine, une quantité qui, lorsqu'elle est administrée aux mammifères et plus spécialement aux patients humains mais également, par exemple, aux chats, aux moutons et aux chevaux, aura pour effet de bloquer l'entrée du calcium, cet effet étant utile pour le traitement des états pathologiques qui peuvent être améliorés par l'administration d'agents bloquant le canal du calcium et, plus spécialement, en cas de maladies cardio-vasculaires et cérébro- vasculaires.
L'expression"état pathologique pouvant être amélioré par l'administration d'agents bloquant le canal du calcium"signifie les états pathologiques pouvant être corrigés, soit thérapeutiquement, soit prophylactiquement en utilisant le groupe des composés que l'on appelle dans cette technique"les agents bloquant le canal du calcium". La quantité thérapeutiquement efficace du chlorhydrate de nicardipine servant d'ingrédient actif dans le véhicule aqueux peut être comprise, d'une manière générale, dans la gamme d'environ 1 mg/ml jusqu'à environ 10 mg/ml et, de préférence, entre environ 1 mg/ml et environ 5 mg/ml
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et, de préférence encore, entre environ 1 mg/ml et environ 2,5 mg/ml rapportés a la quantité de véhicule aqueux.
La dose d'ingrédient actif peut être comprise entre environ 0,01 et environ 10 mg/kg de poids du corps dans le cas d'un patient de 70 kg.
Le composé non chloruré, acceptable physiologiquement et pharmaceutiquement, qui est utilisé pour rendre la composition pharmaceutique isotonique peut être choisi de préférence parmi les composés mono-hydroxylés et polyhydroxylés. Le terme"isotonique" est utilisé ici dans son sens classique, tel qu'indiqué dans"Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1985, chapitre 80, pages 1455 et ss., et plus spécialement en page 1456, colonne de gauche, lignes 24-33, pour désigner un liquide correspondant au liquide physiologique, y compris le sang et le liquide lacrymal qui a normalement une pression osmotique qui est souvent définie comme correspondant à celle d'une solution de chlorure de sodium à 0,9%.
De préférence encore, le composé non chloruré peut être choisi dans le groupe des composés polyhydroxylés comprenant les saccharides et les composés polyhydroxylés qui ne sont pas des saccharides. Les saccharides appropriés comprennent le sorbitol, le
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e mannitol, le dextrose et le glucose. Les composés polyhydroxylés appropriés qui ne sont pas des composés sucrés comprennent le polyéthylèneglycol (PEG) et le glycérol. Lorsqu'on utilise le glycérol, il faut veiller à éviter l'hémolyse. De préférence encore, le composé non chloruré utilisé comme composé est un composé de saccharide. On préfère spécialement que le composé non chloruré utilisé comme agent produisant des conditions isotoniques soit du sorbitol en quantité d'environ 48 mg/ml jusqu'à environ 50 mg/ml du véhicule aqueux.
Les composés non chlorurés sont importants parce que
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leur utilisation évite la précipitation de la nicardipine sous forme de base libre. Quoique la cause précise de cette précipitation d'une base libre de nicardipine ne soit pas parfaitement comprise, une explication pourrait être la suivante : comme le montre la figure 1, l'emploi des composés chlorurés limite la solubilité du chlorhydrate de nicardipine, ce qui diminue donc la force des doses disponibles pour l'administration sous forme parentérale. Cette réduction de solubilité peut être attribuée à un effet d'ion commun entre le chlorhydrate de nicardipine et les ions chlorure du véhicule, ce qui inhibe l'ionisation du chlorhydrate de nicardipine et diminue donc sa solubilité.
Cet effet
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e a été bien décrit dans de nombreux manuels de référence de chimie physique tels que"Physical Pharmacy", Lea and Febiger Publishing Company, Philadelphia, 1970, chapitre 10, pages 237-238.
Le contrôle du pH de la formulation est
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e également essentiel afin de maintenir la solubilité dans l'eau des sels de la nicardipine à une valeur suffisante pour que des doses ayant une concentration thérapeutiquement souhaitable puissent être préparées et restent physiquement stables, c'est-à-dire ne donnent pas lieu a des précipitations. Le maintien de la gamme de pH nécessaire peut être le mieux contrôlé en utilisant un système de tampons.
Le tampon pharmaceutiquement acceptable peut être choisi parmi l'un quelconque des tampons qui sont efficaces pour maintenir le pH dans la gamme d'environ 3,0 à 4, 5, ces tampons étant bien connus dans la technique à laquelle se rapporte la présente invention.
Plus particulièrement, le tampon peut être choisi parmi les tampons au citrate, à l'acétate, au phosphate et au lactate. De préférence encore, le tampon est un tampon au citrate ou a l'acétate, par exemple de l'acide
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citrique plus de l'hydroxyde de sodium en proportions appropriées, qui permet de maintenir le pH entre environ 3,5 et 4,5. L'utilisation du tampon au citrate en quantité suffisante pour maintenir une concentration dans la gamme de 0, 002 M à 0,003 M s'est avérée offrir l'avantage de maintenir le pH de la composition dans la gamme d'environ 3,5 à 4,5.
A titre d'exemple, nous envisagerons le cas du tampon au citrate (système de tampon au citrate) dans lequel le tampon est essentiellement un mélange
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e de citrate de sodium préparé en neutralisant l'acide citrique par de l'hydroxyde de sodium plus de l'acide citrique résiduel. Le rapport de l'acide citrique au citrate de sodium détermine le pH du tampon. Ce système de tampon est bien connu de tous les spécialistes de cette technique et est décrit dans presque tous les manuels de référence comme, par exemple, Physical Pharmacy by A. N. Martin, J. Swarbrick and A. Cammarata, Lee and Fabiger, 2e édition.
Le système de tampon est utile dans la gamme des doses souhaitées de la composition, afin d'assurer la facilité de préparation de celle-ci, de maintenir la stabilité du pH pendant et après la préparation, y compris la stérilisation finale à l'autoclave, et donc de rendre la composition compatible avec un grand nombre. de liquides d'infusion.
Quoique le support pharmaceutiquement acceptable dans la composition pharmaceutique puisse être choisi entre 100% d'eau (eau pour injection) et un système aqueux (c'est-à-dire un véhicule aqueux) comprenant au moins une fraction principale d'eau, le véhicule est de préférence uniquement constitué d'eau sans aucun co-solvant. Par"fraction principale"il faut entendre qu'au moins 51% du véhicule aqueux est formé d'eau et que le reste est composé d'un ou plusieurs
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co-solvants anhydres miscibles avec l'eau et pharmaceutiquement acceptables tels que l'éthanol et les glycols.
Pour ce qui concerne le processus de préparation de la composition pharmaceutique stable conforme à la présente invention, l'acide citrique et l'hydroxyde de sodium sont dissous tout d'abord, de préférence, dans un peu d'eau pour injection afin de former une solution ayant le pH souhaité. Le chlorhydrate de nicardipine et le sorbitol sont ajoutés ensuite et sont dissous dans cette solution à pH contrôlé, et la solution résultante est portée au volume requis en ajoutant le reste de l'eau pour injection. La phase importante est la dissolution du chlorhydrate de nicardipine dans la solution tampon, afin de maintenir le pH du liquide dans lequel est dissous le chlorhydrate de nicardipine en évitant la formation de la base libre de nicardipine avec son collage résultant et sa dissolution très lente.
Si le chlorhydrate de nicardipine et le sorbitol sont dissous dans la solution tampon, les conditions d'agitation et de température ne sont pas impératives, c'est-à-dire que, si la composition est dissoute dans le tampon, l'opération est très facile ; en cas de dissolution dans l'eau, c'est-à-dire soit avant l'addition du tampon ou dans la formulation non tamponnée, l'opération est difficile et peut nécessiter des températures élevées, par exemple jusqu'à 60 à 700C avec mélange prolongé.
Les exemples et tableaux ci-après ont pour but de décrire l'invention, mais sans présenter aucun caractère limitatif de l'objet de celle-ci.
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EXEMPLE I.
EFFET DE L'ADDITION d'ION CHLORURE SUR LA
SOLUBILITE DU CHLORHYDRATE DE NICARDIPINE
Cet exemple permet de montrer, comme on le voit à la figure 1, que la solubilité du chlorhydrate de nicardipine dans l'eau varie en fonction du pH et de l'existence de diverses concentrations en chlorure dans le liquide de dissolution. Les solubilités sont des solubilités à l'équilibre mesurées par une méthode à solution saturée bien connue de tous les spécialistes de cette technique.
Ces résultats indiquent une diminution de la solubilité dans l'eau lorsque le pH augmente et lorsque la concentration en ions chlorures augmente.
EXEMPLE II
FORMULATION DE CHLORHYDRATE DE NICARDIPINE
Dans cet exemple, on a préparé toute une gamme de formulations de chlorhydrate de nicardipine et de compositions pharmaceutiques afin d'obtenir une composition pharmaceutique stable contenant 1 mg de chlorhydrate de nicardipine par ml.
A. Au cours d'une première tentative pour formuler une composition pharmaceutique de chlorhydrate de nicardipine convenant pour l'administration parentérale en utilisant des techniques classiques bien connues dans cette technique, on a dissous un 1 mg de chlorhydrate de nicardipine dans de l'eau pour injection.
On y a mélangé 6 mg de chlorure de sodium et une quantité suffisante d'acide chlorhydrique pour obtenir une solution ayant un pH de 3,5. Cette solution a ensuite été portée au volume requis avec de l'eau pour injection, c'est-à-dire jusqu'à 1 ml. La composition
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résultante a été placée dans une ampoule et stérilisée à l'autoclave. Cette composition est indiquée à l'exemple A du tableau 1. La quantité de 6 mg de chlorure de sodium est la quantité maximale de chlorure de sodium qui peut être ajoutée à la composition tout en obtenant la concentration souhaitée de chlorhydrate de nicardipine.
Cette quantité de chlorure de sodium permet d'obtenir une solution hypotonique qui est bien moins souhaitable d'un point de vue pharmaceutique. L'augmentation de la quantité de chlorure de sodium jusqu'au niveau requis pour obtenir une solution isotonique rend impossible la dissolution d'une quantité suffisante de chlorhydrate de nicardipine pour la préparation de la dose requise contenant 1 mg/ml. Ceci est imputable à l'effet d'ion commun mentionné ci-dessus.
Par conséquent, la formulation décrite à l'exemple A du tableau 1 n'est pas satisfaisante.
B. Dans une autre tentative pour formuler une composition pharmaceutique de chlorhydrate de nicardipine pour l'administration parentérale en utilisant des techniques classiques bien connues dans cette technique, on a alors dissous 1 mg de chlorhydrate de nicardipine avec environ 50 mg de composé de saccharide non chloruré qui était du sorbitol, avec dissolution dans une partie de l'eau pour injection.
On a ajouté des quantités suffisantes d'acide chlorhydrique concentré pour obtenir une solution à pH de 3,5 et la composition a été portée au volume requis en ajoutant le reste de l'eau pour injection, c'est-à-dire jusqu'à 1 ml. La composition résultante a été placée dans une ampoule et stérilisée à l'autoclave. Cette composition est indiquée à l'exemple B du tableau 1.
L'emploi du sorbitol en quantité permettant d'assurer le caractère isotonique de la solution permet d'obtenir une solution isotonique stable qui convient
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pour l'administration parentérale. On a toutefois constate que, au cours du passage à l'autoclave, le pH de la formulation avec le sorbitol tout comme celui de la formulation au chlorure de sodium de l'exemple A subissait des modifications en cas de conditionnement dans des ampoules de verre provenant de différents fournisseurs. Voir à ce sujet le tableau 3. D'autre part, on a rencontré des difficultés considérables à
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e préparer les formulations mentionnées aux exemples A et B, par suite de la précipitation de base libre de nicardipine lorsque le chlorhydrate de nicardipine est dissous dans l'eau d'injection avant le réglage du pH par l'acide chlorhydrique concentré.
On a constaté que la précipitation est due à l'absence du contrôle du pH à ce stade qui permet au pH d'augmenter lorsque le chlorhydrate de nicardipine est dissous, jusqu'à ce que la base libre précipite. Cette précipitation nécessite des durées de mélange très longues afin de dissoudre complètement la base libre de nicardipine et d'augmenter le potentiel pour la fabrication de lots sous-potentiels si ces durées de mélange prolongées ne donnent pas lieu à une dissolution complète de la base libre de nicardipine. La formulation mentionnée à l'exemple B est donc non satisfaisante.
C. Pour éviter à la fois les difficultés de
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e préparation et les modifications du pH, on a imaginé d'ajouter une solution tampon diluée à la formulation de sorbitol de l'exemple B.
Plus particulièrement et conformément à la formulation mentionnée a l'exemple I, tableau 2, on a dissous 1 mg de chlorhydrate de nicardipine et 48,9 mg de sorbitol dans une solution de 0,525 mg d'acide citrique et de 0,09 mg d'hydroxyde de sodium dans une fraction de l'eau d'injection. La solution a été portée au volume requis, c'est-à-dire 1 ml, en ajoutant le
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reste de l'eau d'injection. Cette solution a ensuite été introduite dans les ampoules et, enfin, stérilisée à l'autoclave. Une méthode analogue a été adoptée pour l'exemple II du tableau 2, sauf qu'on a dissous 2,5 mg de chlorhydrate de nicardipine au lieu de 1 mg et une quantité proportionnellement plus faible de sorbitol, c'est-àdire 48 mg, afin d'obtenir des conditions isotoniques.
Les compositions des exemples I et II sont restées stables au moment du traitement à l'autoclave.
On a donc obtenu ainsi une solution isotonique stable contenant du chlorhydrate de nicardipine convenant pour l'administration parentérale et qui n'est pas affectée par l'opération de stérilisation (tableau 2, composition de l'exemple I). La quantité de tampon, c'est-à-dire d'acide citrique monohydraté et d'hydroxyde de sodium ajoutée (0,0025 M équivalent de citrate) est suffisante pour maintenir le pH dans la gamme de 3,5 à 3,8 après
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passage à l'autoclave (tableau 3), mais est suffisamment passage a diluée pour être tamponnée par les liquides physiologiques au moment de l'injection. Aucun effet défavorable quant à la stabilité du produit et en rapport avec le pH n'a été provoqué par l'addition du tampon au citrate dans la plage de 0,002 à 0,003 M (tableau 4).
L'addition de sorbitol et de chlorhydrate de nicardipine à la solution de tampon a donné lieu à une dissolution rapide et complète des deux substances.
On n'a observé aucune précipitation de base libre et l'analyse des solutions a confirmé leur puissance, tandis qu'il n'était pas nécessaire de prévoir des durées de mélange prolongées.
Les données de solubilité (tableau 5) ont permis d'étudier d'autres concentrations de tampons. Une solution contenant 2,5 mg de chlorhydrate de nicardipine par ml de solution a été préparée (tableau 2, composition de l'exemple 2). Les études de stabilité ont donné des
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résultats essentiellement identiques à ceux obtenus avec la composition de l'exemple I, qui contient du chlorhydrate de nicardipine à raison de 1 mg par ml de solution. La filtration des solutions sur filtre à 0,22 micron est facile à réaliser, quelle que soit la formulation ou la concentration. Les solutions aqueuses traversent facilement les filtres utilisés (Millipore GSWP ou Durapore), sans difficultés apparentes. La stérilisation finale à l'autoclave a
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e été effectuée afin d'assurer la stérilité du produit.
Le recours à différentes limites pour l'excipient ne semble pas affecter la qualité ou la stabilité du produit. Si l'on modifie la teneur en tampon au citrate entre 0,002 et 0,003 M de citrate, ceci n'affecte pas la qualité du produit. On n'a observé aucune modification significative du pH ou de la puissance dues au passage à l'autoclave (tableau 6).
Les données de stabilité indiquent une excellente stabilité pendant une période pouvant atteindre 3 ans à 25 C, sans perte significative de puissance ou modification du pH de la solution (tableau 7).
TABLEAU 1 Formulation non satisfaisante de nicardipine HCl propre à la technique antérieure (1 mg/ml) pour l'injection
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<tb>
<tb> Exemple <SEP> A <SEP> Exemple <SEP> B
<tb> Nicardipine <SEP> HCl <SEP> 1,0 <SEP> mg <SEP> 1,0 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Sorbitol <SEP> 0 <SEP> 50,0 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> chlorhydrique <SEP> pour <SEP> porter <SEP> pour <SEP> porter
<tb> pH <SEP> à <SEP> 3,5 <SEP> pH <SEP> à <SEP> 3,5
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> injection <SEP> pour <SEP> porter
<tb> à <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> ml <SEP> à <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb>
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TABLEAU 2 Composition pharmaceutique de chlorhydrate de nicardipine pour administration parentérale
Composition Composition de de l'exemple 1 l'exemple 2 (1 mg/ml) (2,5 mg/ml)
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<tb>
<tb> Nicardipine <SEP> HCl <SEP> 1,
<SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 2,5 <SEP> mg
<tb> Sorbitol <SEP> BP <SEP> 48,9 <SEP> mg <SEP> 48,0 <SEP> mg
<tb> Hydroxyde <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> mg <SEP> 0,09 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> citrique <SEP> monohydrate <SEP> BP <SEP> 0,525 <SEP> mg <SEP> 0,525 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> injection <SEP> pour <SEP> porter <SEP> pour <SEP> porter
<tb> à <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> ml <SEP> à <SEP> 0,1 <SEP> ml
<tb> TABLEAU <SEP> 3
<tb> Modifications <SEP> du <SEP> pH <SEP> provoquées <SEP> par <SEP> le <SEP> traitement
<tb> à <SEP> l'autoclave <SEP> pour <SEP> différentes <SEP> formulations <SEP> pour
<tb> injection <SEP> de <SEP> nicardipine <SEP> a <SEP> 1 <SEP> mg/ml.
<tb>
Composition <SEP> de <SEP> Ampoule <SEP> pH <SEP> initial <SEP> pH <SEP> final
<tb> l'échantillon <SEP> (avant) <SEP> (après)
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> A <SEP> 3,60 <SEP> 4,82
<tb> formule <SEP> (ex. <SEP> A)
<tb> Sorbitol <SEP> A <SEP> 3,55 <SEP> 4,33
<tb> formule <SEP> (Ex. <SEP> B) <SEP> B <SEP> 3,55 <SEP> 4,20
<tb> Sorbitol <SEP> tamponné <SEP> A <SEP> 3,51 <SEP> 3,65
<tb> (0,0025 <SEP> M <SEP> citrate) <SEP> B <SEP> 3,51 <SEP> 3,60
<tb> (Ex. <SEP> 1)
<tb> Ampoules <SEP> : <SEP> A= <SEP> FBG <SEP> Trident <SEP> : <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> type <SEP> 1 <SEP> verre <SEP> ambré
<tb> B= <SEP> verre <SEP> Epsom <SEP> : <SEP> 5 <SEP> ml <SEP> type <SEP> 1 <SEP> verre <SEP> ambré
<tb>
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TABLEAU 4
Composition pour injection de nicardipine HCl
Effet de la force du tampon Quantité d'acide citrique/hydroxyde de sodium modifiée :
pH 3,5
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<tb>
<tb> Force <SEP> du <SEP> pH <SEP> au <SEP> moment <SEP> de <SEP> pH <SEP> après <SEP> passage <SEP> Teneur <SEP> en
<tb> tampon <SEP> la <SEP> préparation <SEP> à <SEP> l'autoclave <SEP> nicardipine
<tb> HCl-forceen%
<tb> de <SEP> val. <SEP> nominale
<tb> 0,002 <SEP> 3,54 <SEP> 3,83 <SEP> 102,7
<tb> 0,0025 <SEP> 3,55 <SEP> 3,85 <SEP> 101, <SEP> 4
<tb> 0,003 <SEP> 3,50 <SEP> 3,80 <SEP> 101,6
<tb>
TABLEAU 5
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<tb>
<tb> Données <SEP> de <SEP> solubilité <SEP> à <SEP> l'équilibre <SEP> pour <SEP> le <SEP> chlorhydrate
<tb> de <SEP> nicardipine
<tb> pH <SEP> Solubilité
<tb> mg/ml
<tb> 40C <SEP> 3,05 <SEP> 2,94
<tb> 3,45 <SEP> 3,28
<tb> 4,06 <SEP> 2,95
<tb> 25 C <SEP> 4,06 <SEP> 5,16
<tb> 4,24 <SEP> 2,35
<tb> 4,68 <SEP> 0,85
<tb> 5,05 <SEP> 0,36
<tb> 6,21 <SEP> 0,
025
<tb>
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TABLEAU 6
Teneur en nicardipine HCl des formulations pour injections tamponnées au sorbitol après différentes opérations de stérilisation Cycle de Teneur en nicardipine pH stérilisation (% valeur nominale) (moyenne (OC/minute) moyenne s. d. i s. d.)
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<tb>
<tb> Avant1 <SEP> Après1 <SEP> Avant <SEP> Après
<tb> 115/30 <SEP> 101. <SEP> 4 <SEP> + <SEP> 0. <SEP> 34 <SEP> 101.4 <SEP> + <SEP> 0.57 <SEP> 3.64 <SEP> + <SEP> 0.057 <SEP> 3.60 <SEP> + <SEP> 0.025
<tb> 121/15 <SEP> 101. <SEP> 4 <SEP> + <SEP> 0. <SEP> 34 <SEP> 99. <SEP> 7 <SEP> + <SEP> 0. <SEP> 34 <SEP> 3. <SEP> 64 <SEP> + <SEP> 0. <SEP> 057 <SEP> 3.63 <SEP> + <SEP> 0. <SEP> 028
<tb> 115/30 <SEP> 102.1 <SEP> + <SEP> 0. <SEP> 53 <SEP> 101. <SEP> 2 <SEP> + <SEP> 0. <SEP> 93 <SEP> 3.60 <SEP> + <SEP> 0.
<SEP> 007 <SEP> 3.64 <SEP> + <SEP> 0. <SEP> 017
<tb> 121/15 <SEP> 101.4 <SEP> + <SEP> 0. <SEP> 34 <SEP> 101.8 <SEP> + <SEP> 0. <SEP> 33 <SEP> 3.64 <SEP> + <SEP> 0. <SEP> 057 <SEP> 3.60 <SEP> + <SEP> 0. <SEP> 012
<tb> 121/15 <SEP> 100.4 <SEP> +0. <SEP> 16 <SEP> 99. <SEP> 4 <SEP> + <SEP> 0. <SEP> 35 <SEP> 3.71 <SEP> + <SEP> 0. <SEP> 081 <SEP> 3.73 <SEP> + <SEP> 0. <SEP> 056
<tb>
On n'a observé aucun produit de dégradation en utilisant une méthode indicatrice de stabilité h. p. l. c.
TABLEAU 7
Données de stabilité pour une solution d'injection de nicardipine HCl stockée à 250C
EMI18.2
<tb>
<tb> Temps <SEP> Teneur <SEP> en
<tb> (mois) <SEP> nicardipine <SEP> HCl <SEP> pH <SEP> Aspect
<tb> (% <SEP> valeur <SEP> nominale)
<tb> Initial <SEP> 99, <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 81 <SEP> Solution <SEP> jaune
<tb> pâle <SEP> transparente
<tb> 3 <SEP> 98, <SEP> 9 <SEP> 3,78 <SEP> Pas <SEP> de <SEP> modification
<tb> 6 <SEP> 99,2 <SEP> 4,01 <SEP> Pas <SEP> de <SEP> modification
<tb> 12 <SEP> 98, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 96 <SEP> Pas <SEP> de <SEP> modification
<tb> 18 <SEP> 96, <SEP> 7 <SEP> 4,02 <SEP> Pas <SEP> de <SEP> modification
<tb> 24 <SEP> 97, <SEP> 3 <SEP> 4,05 <SEP> Pas <SEP> de <SEP> modification
<tb> 36 <SEP> 97, <SEP> 0 <SEP> 3,
<SEP> 90 <SEP> Pas <SEP> de <SEP> modification
<tb>
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EXEMPLE III
ESSAI DE COMPATIBILITE AVEC LES LIQUIDES d'INFUSION
Une solution de chlorhydrate de nicardipine pour administration parentérale est diluée (1 : 10) dans différents liquides d'infusion utilisés tels quels et contenus dans des récipients Viaflex (R) de 500 ml fournis par Bextex Healthcare. Les solutions sont parfaitement
EMI19.1
e mélangées et sont stockées a température ambiante. On prélève des échantillons à des intervalles jusqu'à 24 heures pour déterminer le chlorhydrate de nicardipine en utilisant une méthode indicatrice de la stabilité.
On a observé et enregistré également le pH et l'aspect.
On n'a constaté aucune modification d'aspect ni de produit de dégradation dans aucun échantillon.
Aucune perte significative de puissance ne s'est produite avec la majorité des liquides (tableau 8), mais un certain nombre de liquides ont indiqué une diminution de la concentration au cours de la période d'essai, ce qui est un signe d'incompatibilité. Cette perte, due à l'absorption dans et sur le matériau en PVC s'est produite pour des pH supérieurs à environ 4,5, le pH étant mesuré immédiatement après le mélange.
La solution donnait des signes d'incompatibilité présentant des valeurs de pH initiales dans la gamme de pH 6 à 7 et cette caractéristique n'était pas suffisamment diminuée par la présence du tampon au citrate dilué dans la formulation parentérale. Pour d'autres liquides donnant des preuves de compatibilité, ceux ayant des valeurs de pH supérieures à 4 ou 5 (avant addition de la solution de chlorhydrate de nicardipine pour administration parentérale) ont présenté des diminutions des valeurs de pH jusqu'en dessous de pH 4,5 (après l'addition de la solution de chlorhydrate
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
de nicardipine pour administration parentérale), ceci e étant dû à la présence du tampon dilué dans la formulation parentérale. Cet effet est mis davantage en évidence par l'exemple suivant.
EXEMPLE IV
COMPATIBILITE AMELIOREE AVEC FORMULE TAMPONNEE
La comparaison d'une formule tamponnée (0, 0025M d'équivalent citrate) et de la formule non tamponnée en utilisant une solution d'injection à 5% de dextrose avec différents pH compris entre 3 et 7,5, avec une dilution de 1 : 10 a indiqué une compatibilité améliorée pour la formule tamponnée vu que le pH, après mélange, restait inférieur à 4,5 pour des solutions d'injection au dextrose jusqu'à pH 7 par comparaison avec la formule non tamponnée qui indiquait des pH après mélange
EMI20.2
e supérieurs à 4, 5 (tableaux 9 et 10 et figure 2). Les valeurs de pH les plus élevées après mélange correspondaient également a une précipitation de la
EMI20.3
e nicardipine plus marquée pour la formule non tamponnée.
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TABLEAU 8
Résumé des compatibilités pour solutions d'injection de nicardipine HCl diluées avec différents liquides d'infusion COMPATIBLES AVEC INCOMPATIBLES AVEC Dextrose 5% Composé au lactate de sodium Chlorure de sodium 0,9% Lactate de sodium à demi-concentration et dextrose 5% Chlorure de sodium 0,9% Solution Darrows et dextrose 5% Chlorure de potassium 0,3% et dextrose 5% Chlorure de potassium 0,3%, chlorure de sodium 0,18% et dextrose 4% Chlorure de potassium 0,3% et chlorure de sodium 0,9% Lévulose 10% Lévulose 20% Solution Ringers
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EMI22.1
TABLEAU 9 3 Effet du pH initial de la solution d'injection à la a dextrose 5% sur le pH de la solution finale après addition de nicardipine HCl (formule tamponnée) 1 jusqu'à 100 mu.
EMI22.2
<tb>
<tb> pH <SEP> INITIAL <SEP> pH <SEP> FINAL <SEP> ASPECT
<tb> (avant <SEP> addition) <SEP> (après <SEP> addition) <SEP> (après <SEP> mélange)
<tb> 3,01 <SEP> 3,67 <SEP> Solution <SEP> jaune <SEP> pâle
<tb> transparente
<tb> 3,72 <SEP> 3, <SEP> 73"
<tb> 4,00 <SEP> 3, <SEP> 82
<tb> 4,55 <SEP> 4, <SEP> 06"
<tb> 4,81 <SEP> 4, <SEP> 10"
<tb> 5,76 <SEP> 4, <SEP> 14"
<tb> 6,50 <SEP> 4, <SEP> 21"
<tb> 7,00 <SEP> 4, <SEP> 38
<tb> 7,49 <SEP> 6,24 <SEP> Solution <SEP> jaune <SEP> pâle
<tb> trouble <SEP> avec
<tb> précipitation
<tb>
pH initial de la solution d'injection de nicardipine HCl = 3,86.
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TABLEAU 10
Effet du pH initial de la solution d'injection au dextrose 5% sur la solution finale d'injection
EMI23.1
à la nicardipine HCl (formule non tamponnée) 1 jusqu'à 100 mu.
EMI23.2
<tb>
<tb> pH <SEP> INITIAL <SEP> pH <SEP> FINAL <SEP> ASPECT
<tb> (avant <SEP> addition) <SEP> (après <SEP> addition) <SEP> (après <SEP> mélange)
<tb> 3,34 <SEP> 3,42 <SEP> Solution <SEP> jaune <SEP> pâle
<tb> transparente
<tb> 3,86 <SEP> 3, <SEP> 94"
<tb> 4,12 <SEP> 4, <SEP> 02
<tb> 4, <SEP> 99 <SEP> 4, <SEP> 66
<tb> 5,56 <SEP> 5, <SEP> 00"
<tb> 6,14 <SEP> 5, <SEP> 83
<tb> 6,86 <SEP> 5,89 <SEP> Solution <SEP> jaune <SEP> pâle
<tb> trouble
<tb> 7,26 <SEP> 7, <SEP> 11"
<tb>