JP2017226618A - リュープロレリンの経皮吸収型製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】リュープロレリンの経皮吸収型製剤を提供する。
【解決手段】リュープロレリン又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分とし、テルペン類から選択される少なくとも１種を含むリュープロレリン経皮吸収型製剤。
【選択図】図１

Description

本発明は、リュープロレリンの経皮吸収型製剤に関する。

リュープロレリン酢酸塩は、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（黄体形成ホルモン放出ホルモン誘導体）であり、子宮内膜症、子宮筋腫、閉経前乳癌、前立腺癌、中枢性思春期早発症等に適用される医薬である。長期に渡って持続的に投与することが求められる。初期には１日１回投与であったが、現在では徐放性製剤の開発により１ヶ月毎、３ヶ月毎、６ヶ月毎と長い間隔で投与すれば済むようになり、患者の負担は軽減されてきている。しかしながら、上記徐放性製剤の投与形態は皮下注射である。

長期に渡って投与し続けることが求められる医薬は、注射による投与や経口投与が患者の負担になったり、身体に違和感を与える等、患者のＱＯＬ（クオリティー・オブ・ライフ）を低下させたりすることがある。このような問題を改善する手段の１つとして経皮投与が模索されてきている。

本発明者らは、従来、注射剤や経口投与剤であった医薬を、皮膚を傷つけることの無い経皮吸収型製剤とする可能性を探る研究を行ってきた。
例えば、パーキンソン症候群の治療薬であるＬ−ｄｏｐａ（Ｌ−３−４−ジヒドロキシフェニルアラニン；分子量１９７．１９）や、非麻薬性の合成鎮痛薬であるトラマドール（トランス−（±）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノール；分子量２６３．４）は、水溶性であり、経皮吸収され難く、経皮吸収剤にはできないと言われていたが、水溶性基剤と皮膚吸収促進剤（ケミカル・エンハンサーとも呼ばれる）を組み合わせることで経皮吸収を可能にできることを報告している（特許文献１、２）。

しかし、皮膚吸収促進剤を用いて経皮吸収させられる薬物の分子量の上限は５００程度と言われている。水溶性で高分子量の薬物については、上記のような皮膚吸収促進剤を用いて経皮吸収させることができた例はこれまで報告されたことは無く、皮膚吸収促進剤を用いて、経皮吸収型製剤にすることは不可能と考えられていた。

分子量が５００を超える水溶性の薬物を経皮投与する手段としては、剣山型マイクロニードルやエレクトロポレーション（電気穿孔法）等の一時的に皮膚を傷つけて医薬を皮膚内に導入する方法が知られている。

特開２０００−３８３３８号公報 特開２００６−３６６８７号公報

上述したように、リュープロレリンは長期に渡って持続的な投与を必要とする医薬であり、徐放性製剤の開発により皮下注射による投与の間隔は以前に比べて非常に長くなってはいるが、患者の注射時の苦痛、皮下注射であるために違和感がある等の課題は解決されていない。
そこで、リュープロレリンを経皮吸収型製剤にできれば、適用が容易で、患者の身体的負担が少なく、長期間の繰り返し投与に適しており、上記課題を解決できる。
しかしながら、リュープロレリン酢酸塩は水溶性であり、かつ分子量が１２６９．４５と大きく、上述したように、従来の当業者の認識ではリュープロレリンを経皮吸収させることは不可能と考えられていた。

本発明の目的は、リュープロレリンの経皮吸収型製剤を提供することである。

本発明によれば、以下のリュープロレリンの経皮吸収型製剤が提供される。
１．リュープロレリン又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分とし、テルペン類から選択される少なくとも１種を含むリュープロレリン経皮吸収型製剤。
２．前記リュープロレリン又はその薬理学的に許容可能な塩が、リュープロレリン酢酸塩である、１に記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
３．前記テルペン類が、メントール、ｏ−エチルメントール、リモネン、シネオール、テルピネオール、イソメントール、メントン、ピペリトン、プレゴン、イオノン、カルボン、カンフル及びボルネオールからなる群から選択される、１又は２に記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
４．前記テルペン類が、ｌ−メントールを含む、１〜３のいずれかに記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
５．さらに、アルコール類から選択される少なくとも１種を含有する、１〜４のいずれかに記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
６．前記アルコール類が、イソプロパノールを含む５に記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
７．さらに、水溶性基剤を含有する、１〜６のいずれかに記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
８．前記水溶性基剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、マクロゴール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン及びメチルビニールエーテル・無水マレイン酸共重合体からなる群から選択される７に記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
９．前記リュープロレリン又はその薬理学的に許容可能な塩の濃度が、０．１〜１５重量％の範囲である１〜８のいずれかに記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
１０．前記テルペン類の濃度が、１．０〜２０．０重量％の範囲である１〜９のいずれかに記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
１１．前記アルコール類の濃度が、１．０〜５０．０重量％である１〜１０のいずれかに記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
１２．前記リュープロレリン又はその薬理学的に許容可能な塩と前記テルペン類の濃度比が、１：３〜１：８の範囲である１〜１１のいずれかに記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
１３．前記テルペン類と前記アルコール類の濃度比が、３：２０〜４：１５の範囲である１〜１２のいずれかに記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。

本発明によれば、リュープロレリンの経皮吸収型製剤が提供できる。

試験例１のｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験による単位面積当たりの酢酸リュープロレリンの累積皮膚透過量を経時的に測定した結果を示すグラフである。 試験例２のｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験による単位面積当たりの酢酸リュープロレリンの累積皮膚透過量を経時的に測定した結果を示すグラフである。 試験例２における酢酸リュープロレリンの皮膚透過量（Ｆｌｕｘ；μｇ／ｈ／ｃｍ^２）を求めたグラフである。 試験例３のｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験による単位面積当たりの酢酸リュープロレリンの累積皮膚透過量を経時的に測定した結果を示すグラフである。 試験例３における酢酸リュープロレリンの皮膚透過量（Ｆｌｕｘ；μｇ／ｈ／ｃｍ^２）を求めたグラフである。

本発明のリュープロレリン経皮吸収型製剤（以下、本発明の製剤という）は、リュープロレリン又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分とし、テルペン類から選択される少なくとも１種を含むことを特徴とする。

本発明者らは、酢酸リュープロレリンを経皮吸収型製剤とするため、皮膚吸収促進剤としてテルペン類であるメントールを適用してみたところ、驚くべきことに顕著な皮膚透過が確認された。界面活性剤として汎用されるＴｗｅｅｎ８０や外用剤の基剤に用いられるミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）では、リュープロレリンは殆ど皮膚透過が確認されなかったことからも極めて特異的な結果であった。

本発明の製剤で用いるリュープロレリン又はその薬理学的に許容可能な塩としては、リュープロレリン酢酸塩（酢酸リュープロレリンと呼ぶこともある）が好ましい。リュープロレリン酢酸塩は下記の化学構造を有する。

本発明で用いるテルペン類は、従来、皮膚吸収促進剤として用いられてきた化合物であってよい。本願明細書では、テルペン類を「皮膚吸収促進剤」と呼ぶこともある。
テルペン類としては、モノテルペン、ジテルペン及びセスキテルペンが好ましく、その中でもメントール、ｏ−エチルメントール、リモネン、シネオール、テルピネオール、イソメントール、メントン、ピペリトン、プレゴン、イオノン、カルボン、カンフル、ボルネオール等が好ましい。皮膚に対する刺激が少ないメントールがより好ましく、その異性体であるｌ−メントールが特に好ましい。
テルペン類は１種のみで用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明の製剤は、さらにアルコール類から選択される少なくとも１種を含有することが好ましく、アルコール類としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロパノール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール等が好ましい。アルコール類は、イソプロパノールを含むことが特に好ましい。

本発明の製剤は、さらに水溶性基剤を含有することが好ましい。本発明で用いる水溶性基剤は、水溶性で高分子量のリュープロレリン酢酸塩を、均一かつ安定して含有できるものであればよく、日本薬局方で規定されている軟膏剤の基剤のうち、基剤そのものが極めて水に溶けやすいものが挙げられる。

水溶性基剤の具体例としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシビニルポリマー、マクロゴール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、メチルビニールエーテル・無水マレイン酸共重合体等が挙げられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）が好ましい。

本発明の製剤は、さらに必要に応じて各種の添加剤を含有してもよい。添加剤は特に限定されず、各種の剤型において通常使用されている、安定剤、乳化剤、有機溶剤、着色剤、芳香剤、界面活性剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、保存剤等が挙げられる。

本発明の製剤の剤形は特に限定されず、経皮吸収可能な剤形であればよい。例えば、液剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、エアロゾール、スプレー剤、貼付剤、テープ剤、パッチ剤、プラスター剤等の通常用いられている外用剤が挙げられる。
本発明の製剤は前記有効成分等を基剤と均質に混和し、支持体又はライナー（剥離体）に展延してなる経皮吸収製剤であることが好ましい。また、必要に応じて放出調節膜を用いた経皮吸収製剤としてもよい。

本発明の製剤におけるリュープロレリン又はその薬理学的に許容可能な塩（以下、まとめてリュープロレリンということがある）の濃度は、通常０．１〜１５重量％の範囲である。リュープロレリン濃度が０．１重量％未満ではたと経皮吸収が良好であったとしても有効な血中濃度に達しないおそれがある。１５重量％を超えると基剤に完全に溶解できず、均一なゲルが作製できないおそれがある。
リュープロレリンの濃度の下限は０．２重量％、０．３重量％、０．５重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１．０重量％であってよく、上限は１０重量％、８重量％、５重量％、３重量％、２重量％、１．５重量％、１．２重量％であってよい。

本発明の製剤におけるテルペン類の濃度は、通常１．０〜２０．０重量％の範囲である。テルペン類濃度が１．０重量％未満ではリュープロレリンの経皮吸収に寄与できないおそれがあり、２０．０重量％を超えると基剤に溶解しきれず、均一なゲルが作製できないおそれがある。
テルペン類濃度の下限は２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％であってよく、上限は１５．０重量％、１０．０重量％、８．０重量％、７．５重量％、７．０重量％、６．５重量％、６．０重量％であってよい。

テルペン類がｌ−メントールである場合、その濃度範囲は、３．５〜７．５重量％であることが好ましく、４．０〜７．０重量％であることがより好ましく、４．５〜７．０重量％であることがさらに好ましい。

本発明の製剤がアルコール類を含有する場合、その濃度は通常１．０〜５０．０重量％の範囲である。アルコール類濃度が１．０重量％未満であるとテルペン類の基剤への溶解が不完全となるおそれがあり、５０．０重量％を超えると皮膚を損傷するおそれがある。
アルコール類の濃度の下限は５．０重量％、１０．０重量％、１５．０重量％、１７．０重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％であってよく、上限は４０．０重量％、３５重量％、３０重量％であってよい。

アルコール類がイソプロパノールの場合、その濃度範囲は、５．０〜４０．０重量％であることが好ましく、１０〜３５重量％であることがより好ましく、２０〜３０重量％であることがさらに好ましい。

本発明の製剤に用いる水溶性基剤の濃度は、通常０．５〜５．０重量％であり、０．８〜３．５重量％が好ましく、１．０〜２．５重量％がより好ましい。水溶性基剤濃度が０．５重量％未満では安定なゲルが作製できず、５．０重量％を超えると水に溶けきらずに固形分が残るおそれがある。

高い経皮吸収が期待できる、本発明の製剤におけるリュープロレリン、テルペン類、アルコール類、水溶性基剤等の好ましい濃度比率は、各成分の水への溶解度、各成分相互間の溶解度によって変動するため、成分の種類、剤形等に合わせて適宜選択すればよい。

リュープロレリンとテルペン類の濃度比（リュープロレリン：テルペン類）は、１：３〜１：８の範囲であることが好ましい。上記範囲であるとリュープロレリンの経皮吸収が良好となる。

テルペン類の濃度は、当該テルペン類のアルコール類への溶解度未満の量で用いることが好ましく、より好ましくはアルコール類への溶解度よりもやや低い濃度である。テルペン類の濃度がアルコール類への溶解度を超えると析出してしまい、リュープロレリンの経皮吸収に寄与できる分子の数が逆に減少するおそれがある。

一般に、テルペン類と前記アルコール類の濃度比（テルペン類：アルコール類）は、３：２０〜４：１５の範囲であることが好ましい。上記範囲であるとテルペン類が皮膚吸収促進剤として有効に作用し、リュープロレリンの経皮吸収が良好となる。

例えば、テルペン類がｌ−メントールであり、アルコール類がイソプロパノールである場合、その濃度比（ｌ−メントール：イソプロパノール）は、３：２０〜４：１５であることが好ましい。

例えば、リュープロレリン濃度が１重量％である場合、イソプロパノール濃度が２０重量％であれば、ｌ−メントール濃度は４．５〜５．５重量％程度であり、イソプロパノール濃度が３０重量％であれば、ｌ−メントール濃度は４．５〜７．５重量％程度が好ましい。

本発明の製剤は、実施例に記載の方法に準じ、当業界で公知の手段で適宜修飾した方法で製造することができる。

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記実施例によって何ら限定されるものではない。

実施例１及び２：酢酸リュープロレリン含有ヒドロゲルの調製
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、酢酸リュープロレリンを、それぞれが１重量％となるように精製水を加えて１２時間放置して膨潤させてリュープロレリン含有ゲル状基剤とした。これとは別にイソプロパノール（ＩＰＡ）にｌ−メントールを溶解した溶液を調製した。この溶液を攪拌しながら上記ゲル状基剤に徐々に加え、均質なヒドロゲルとした。尚、成分の配合量の増減に伴って使用する水の量を加減し、総量が１００重量％となるようにし、表１に示す割合で各成分を含有するヒドロゲルを得た。

比較例１及び２
ｌ−メントールの代わりに、界面活性剤として汎用されるＴｗｅｅｎ８０、及び、外用剤の基剤に用いられるミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）を用い、表１に示す割合で各成分を含有するヒドロゲルを得た。

試験例１：ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験
７週齢の雄性ヘアレスマウス摘出皮膚をフランツ型拡散セルに皮膚角質層がドナー側、皮膚基底膜がレシーバー側となるように装着した。ドナーセルには実施例、比較例及びコントロール（対照）で調製したヒドロゲル１ｇ適用し、レシーバーセルにｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）１６ｍＬ満たし、レシーバーセルから２時間ごとに２０μＬ溶液を分取して、酢酸リュープロレリンを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で定量した。
ＨＰＬＣは、第十六改正日本薬局方の記載に準拠して実施した。尚、試験は各々３回行い、平均値±標準偏差を求めた。各処方における単位面積当たりの酢酸リュープロレリンの累積皮膚透過量を経時的に測定した。結果を図１に示す。

図１に示すように、酢酸リュープロレリンは、コントロールでは予測通り殆ど皮膚透過できず、また、界面活性剤として汎用されるＴｗｅｅｎ８０や外用剤の基剤に用いられるミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）を用いても殆ど皮膚透過できなかった。これに対し、５％のｌ−メントールの添加により酢酸リュープロレリンの皮膚透過は顕著に増大した。これまでに酢酸リュープロレリンの経皮吸収が確認された例は無く、この結果は新規な知見であり、当業者であっても予測できない結果である。

試験例２
ｌ−メントールの濃度を３重量％から６重量％まで変化させた以外は実施例１と同様にして酢酸リュープロレリン含有ヒドロゲルを調製し、試験例１と同様にして酢酸リュープロレリンの累積皮膚透過量を経時的に測定した。結果を図２に示す。尚、試験は各々５回行い、平均値±標準偏差を求めた。
図２に示すように、ｌ−メントールの濃度が３重量％では殆ど経皮吸収は見られないが、４、５及び６重量％では経皮吸収が見られる。

また、上記結果から、酢酸リュープロレリンの皮膚透過量（Ｆｌｕｘ；μｇ／ｈ／ｃｍ^２）を求めた。結果を図３に示す。
ここで、皮膚透過量（Ｆｌｕｘ）とは、累積透過量−時間曲線のプロットを直線回帰して得られた回帰直線の傾きである。

試験例３
イソプロパノールの濃度を３０重量％とし、ｌ−メントールの濃度を４重量％から８重量％まで変化させた以外は実施例１と同様にして酢酸リュープロレリン含有ヒドロゲルを調製し、試験例１と同様にして酢酸リュープロレリンの累積皮膚透過量を経時的に測定し、皮膚透過量（Ｆｌｕｘ）を算出した。結果を図４及び図５に示す。尚、試験は各々５回行い、平均値±標準偏差を求めた。
図４に示すように、イソプロパノールの濃度を３０重量％と高くすると、ｌ−メントールがいずれの濃度でも、イソプロパノールの濃度が２０重量％の場合に比べて高い経皮吸収が見られた。

イソプロパノールの濃度が２０重量％の場合には、ｌ−メントールの濃度が６重量％よりも５重量％の方が経皮吸収が大きい（図２）のに対し、イソプロパノールの濃度が３０重量％の場合には、６時間を超えると、６重量％の方が経皮吸収が大きくなる（図４）ことがわかる。
また、イソプロパノールの濃度が３０重量％の場合には、ｌ−メントールの濃度が７重量％では、２時間経過後は５重量％よりも高い経皮吸収が見られた。

図３及び図５に示す皮膚透過量（Ｆｌｕｘ）のグラフから、酢酸リュープロレリン含有ヒドロゲルによって皮膚が損傷されていないこと、及び酢酸リュープロレリンの皮膚吸収には、ｌ−メントール及びイソプロパノールの至適濃度があることがわかる。例えば、イソプロパノールの濃度が２０重量％のときには、ｌ−メントールの濃度は５重量％付近が好適であり、イソプロパノールの濃度が３０重量％のときにはｌ−メントールの濃度は６〜７重量％付近が好適であることがわかる。

本発明によれば、リュープロレリンの経皮吸収型製剤が提供でき、患者の身体的負担の軽減、臨床における新たな、かつ有用な剤形の選択肢として期待できる。

Claims (13)

1. リュープロレリン又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分とし、テルペン類から選択される少なくとも１種を含むリュープロレリン経皮吸収型製剤。
2. 前記リュープロレリン又はその薬理学的に許容可能な塩が、リュープロレリン酢酸塩である、請求項１に記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
3. 前記テルペン類が、メントール、ｏ−エチルメントール、リモネン、シネオール、テルピネオール、イソメントール、メントン、ピペリトン、プレゴン、イオノン、カルボン、カンフル及びボルネオールからなる群から選択される、請求項１又は２に記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
4. 前記テルペン類が、ｌ−メントールを含む、請求項１〜３のいずれかに記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
5. さらに、アルコール類から選択される少なくとも１種を含有する、請求項１〜４のいずれかに記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
6. 前記アルコール類が、イソプロパノールを含む請求項５に記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
7. さらに、水溶性基剤を含有する、請求項１〜６のいずれかに記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
8. 前記水溶性基剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、マクロゴール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン及びメチルビニールエーテル・無水マレイン酸共重合体からなる群から選択される請求項７に記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
9. 前記リュープロレリン又はその薬理学的に許容可能な塩の濃度が、０．１〜１５重量％の範囲である請求項１〜８のいずれかに記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
10. 前記テルペン類の濃度が、１．０〜２０．０重量％の範囲である請求項１〜９のいずれかに記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
11. 前記アルコール類の濃度が、１．０〜５０．０重量％である請求項１〜１０のいずれかに記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
12. 前記リュープロレリン又はその薬理学的に許容可能な塩と前記テルペン類の濃度比が、１：３〜１：８の範囲である請求項１〜１１のいずれかに記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
13. 前記テルペン類と前記アルコール類の濃度比が、３：２０〜４：１５の範囲である請求項１〜１２のいずれかに記載のリュープロレリン経皮吸収型製剤。
    

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