JP2004339172A - 注射用液状医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】水溶液として保存した場合にもオザグレルナトリウム類縁物質が生成しない、水溶液状態のオザグレルナトリウムの注射用医薬製剤を提供すること。
【解決手段】オザグレルナトリウムと、ナトリウム塩化合物を含有することを特徴とする注射用液状医薬製剤。
【選択図】 なし
【解決手段】オザグレルナトリウムと、ナトリウム塩化合物を含有することを特徴とする注射用液状医薬製剤。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、オザグレルナトリウムの注射用液状医薬製剤に関し、更に詳細には、オザグレルナトリウムを水溶液の状態で安定に含み、その類縁物質の生成を防止した注射用液状医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
オザグレルナトリウム（化学名：ソディウム（Ｅ）−３−［ｐ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペノエート）はトロンボキサン合成酵素阻害剤で、クモ膜下出血後の脳血管攣縮およびこれに伴う脳虚血症状並びに脳血栓症（急性期）に伴う運動障害の改善に有効なものである。このオザグレルナトリウムは、これを適当量の水性希釈液（電解質液又は糖液）に溶解し、静脈注射により投与されている。
【０００３】
このように、オザグレルナトリウムは水性希釈液に溶解され投与されることから、予め水溶液状の医薬製剤とされること望まれるが、そのためにはいくつかの問題があった。例えば、オザグレルナトリウム水溶液をガラス製容器に保存すると不溶性異物が発生するという問題があった。この問題に対しては、ガラス製容器にオザグレルナトリウム水溶液を充填する場合の不溶性異物発生を、多価アルコールの添加するという技術が開発されている（特許文献１参照）。
【０００４】
また、オザグレルナトリウムは、水溶液とした場合、紫外光によりｃｉｓ体に変化するという問題もあった（非特許文献１参照）。この問題は、オザグレルナトリウムを含む水溶液を遮光容器に充填することにより防ぐことが可能である。
【０００５】
上記した問題、特に後の問題から、オザグレルナトリウムの水溶液は、遮光下に保存することが一般的であるが、本発明者らは、遮光下に保存した場合であっても、水溶液中にオザグレルナトリウムがそれ以外の類縁物質（以下、「オザグレルナトリウム類縁物質」という）に変化することを確認した。このような現象も、オザグレルナトリウムの効果の低下や、副作用のおそれがあるため、極力防ぐ必要がある。
【０００６】
【特許文献１】
特開２００１−３１６２６５
【非特許文献１】
Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ８１巻、８号、８１７〜８２２頁
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って、水溶液として保存した場合にも類縁物質が生成しない、水溶液状態のオザグレルナトリウムの注射用医薬製剤の提供が求められており、このような液状医薬製剤の提供が本発明の課題である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはオザグレルナトリウムを有効成分とする注射用水性医薬製剤の保存安定性について鋭意検討を行った結果、オザグレルナトリウム溶液中にナトリウム塩化合物を添加することによってその類縁物質の発生を防止することができることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、オザグレルナトリウムと、ナトリウム塩化合物を含有することを特徴とする注射用液状医薬製剤を提供するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の注射用液状医薬製剤において、有効成分として用いられるオザグレルナトリウムは、トロンボキサン合成酵素阻害剤であり、トロンボキサン合成酵素阻害作用から治療効果が期待される疾患に対して広く使用可能な化合物である。
【００１１】
本発明のオザグレルナトリウム注射用液状医薬製剤は、例えば、オザグレルナトリウムの水溶液にナトリウム塩化合物を添加することにより製造される。
【００１２】
本発明の注射用液状医薬製剤の製造において用いられる、オザグレルナトリウム水溶液の濃度は特に限定はないが、０．０１〜２０ｗ／ｖ％が好ましく、更に０．１から１０ｗ／ｖ％、特に１〜８Ｗ／Ｖ％が好ましい。
【００１３】
また、オザグレルナトリウム水溶液のｐＨは、６ないし１１が好ましく、７ないし９がより好ましい。ｐＨが１１を越えると細胞が傷害されるため好ましくない。
【００１４】
一方、本発明の注射用液状医薬製剤に添加されるナトリウム塩化合物は、特に限定はなく、薬学的に許容されるものが使用されるが、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、カルメロースナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、フマル酸一ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸ナトリウム等が好ましい。
【００１５】
このナトリウム塩化合物の添加量は、モル比でオザグレルナトリウム１に対して、ナトリウムとして０．０１〜２０、望ましくは、０．０３〜５とすることが好ましい。
【００１６】
本発明の注射用液状医薬製剤には、本発明の効果を損ねない範囲において、注射用の医薬製剤に使用可能な添加剤を、特に限定なく使用できる。具体的には、塩酸のようなｐＨ調整剤、多価アルコールのような等張化剤等を添加することもできる。
【００１７】
また、本発明の注射用液状医薬製剤の形態も特に限定はなく、バイアル、アンプル、シリンジ等の容器に充填した注射用液体医薬製剤の形態とすることができる。しかし、作業の繁雑性、薬剤表示の識別性等の問題からシリンジ容器に充填した形態とすることが好ましい。
【００１８】
さらに、本発明の注射用液状医薬製剤は、容器自体を着色、もしくは遮光コーティングするか、最終的な製剤において遮光包装を施すことが好ましい。
【００１９】
【本発明の効果】
かくして得られるオザグレルナトリウムの注射用液状医薬製剤は、オザグレルナトリウム類縁物質の発生が無く、薬剤の流通時や保存時において薬効の減弱が防止できるため、医療上有用な医薬製剤である。
【００２０】
【実施例】
以下実施例を挙げ本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら拘束されるものではない。
【００２１】
実 施 例 １
オザグレルナトリウム４ｇを適量の注射用水に溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウムを７ｍＬ添加した。次いで０．１Ｎ塩酸でｐＨを８．７に調整した後、注射用水で全量を１００ｍＬに調整し、攪拌・混合することによって注射用液とした。これをガラス製シリンジに分注し、ガスケットで打栓し密封することによって本発明のオザグレルナトリウム注射液剤を得た。
【００２２】
実 施 例 ２
オザグレルナトリウム４ｇを適量の注射用水に溶解し、塩化ナトリウムを４０ｍｇ添加した。次いで０．１Ｎ塩酸でｐＨを８．７に調整した後、注射用水で全量を１００ｍＬに調整し、攪拌・混合することによって注射用液とした。これをガラスアンプルに分注し、熔閉、密封することによって本発明のオザグレルナトリウム注射液剤を得た。
【００２３】
比 較 例 １
オザグレルナトリウム４ｇを適量の注射用水に溶解した。次いで０．１Ｎ塩酸でｐＨを８．７に調整した後、注射用水で全量を１００ｍＬに調整し、攪拌・混合することによって注射用液とした。これをガラス製シリンジに分注し、ガスケットで打栓し密封することによってオザグレルナトリウム注射液剤（比較品）を得た。
【００２４】
実 施 例 ３
実施例１の水酸化ナトリウムを塩化ナトリウムに変える以外は、実施例１と同様にしてオザグレルナトリウムの注射液剤を製した。
【００２５】
試 験 例 １
実施例１ないし３及び比較例１の注射液剤を６０℃の恒温室に３週間保存し、その後日本薬局方外医薬品規格のオザグレルナトリウム定量法に準じた液体クロマトグラフ試験に従ってオザグレルナトリウム類縁物質量を測定した。
【００２６】
この結果、実施例１ないし３の注射液剤では、オザグレルナトリウム類縁物質の量は、いずれもオグザレルナトリウムに対し０．１％以下であったのに対し、比較例１の注射液剤ではオグザレルナトリウムに対し０．３％であった。
【００２７】
この結果、本発明の製剤は、加速試験においてオザグレルナトリウム類縁物質の発生が押さえられ、流通における異物生成回避に優れた製剤であることが示された。
以 上
【発明の属する技術分野】
本発明は、オザグレルナトリウムの注射用液状医薬製剤に関し、更に詳細には、オザグレルナトリウムを水溶液の状態で安定に含み、その類縁物質の生成を防止した注射用液状医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
オザグレルナトリウム（化学名：ソディウム（Ｅ）−３−［ｐ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペノエート）はトロンボキサン合成酵素阻害剤で、クモ膜下出血後の脳血管攣縮およびこれに伴う脳虚血症状並びに脳血栓症（急性期）に伴う運動障害の改善に有効なものである。このオザグレルナトリウムは、これを適当量の水性希釈液（電解質液又は糖液）に溶解し、静脈注射により投与されている。
【０００３】
このように、オザグレルナトリウムは水性希釈液に溶解され投与されることから、予め水溶液状の医薬製剤とされること望まれるが、そのためにはいくつかの問題があった。例えば、オザグレルナトリウム水溶液をガラス製容器に保存すると不溶性異物が発生するという問題があった。この問題に対しては、ガラス製容器にオザグレルナトリウム水溶液を充填する場合の不溶性異物発生を、多価アルコールの添加するという技術が開発されている（特許文献１参照）。
【０００４】
また、オザグレルナトリウムは、水溶液とした場合、紫外光によりｃｉｓ体に変化するという問題もあった（非特許文献１参照）。この問題は、オザグレルナトリウムを含む水溶液を遮光容器に充填することにより防ぐことが可能である。
【０００５】
上記した問題、特に後の問題から、オザグレルナトリウムの水溶液は、遮光下に保存することが一般的であるが、本発明者らは、遮光下に保存した場合であっても、水溶液中にオザグレルナトリウムがそれ以外の類縁物質（以下、「オザグレルナトリウム類縁物質」という）に変化することを確認した。このような現象も、オザグレルナトリウムの効果の低下や、副作用のおそれがあるため、極力防ぐ必要がある。
【０００６】
【特許文献１】
特開２００１−３１６２６５
【非特許文献１】
Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ８１巻、８号、８１７〜８２２頁
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って、水溶液として保存した場合にも類縁物質が生成しない、水溶液状態のオザグレルナトリウムの注射用医薬製剤の提供が求められており、このような液状医薬製剤の提供が本発明の課題である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはオザグレルナトリウムを有効成分とする注射用水性医薬製剤の保存安定性について鋭意検討を行った結果、オザグレルナトリウム溶液中にナトリウム塩化合物を添加することによってその類縁物質の発生を防止することができることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、オザグレルナトリウムと、ナトリウム塩化合物を含有することを特徴とする注射用液状医薬製剤を提供するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の注射用液状医薬製剤において、有効成分として用いられるオザグレルナトリウムは、トロンボキサン合成酵素阻害剤であり、トロンボキサン合成酵素阻害作用から治療効果が期待される疾患に対して広く使用可能な化合物である。
【００１１】
本発明のオザグレルナトリウム注射用液状医薬製剤は、例えば、オザグレルナトリウムの水溶液にナトリウム塩化合物を添加することにより製造される。
【００１２】
本発明の注射用液状医薬製剤の製造において用いられる、オザグレルナトリウム水溶液の濃度は特に限定はないが、０．０１〜２０ｗ／ｖ％が好ましく、更に０．１から１０ｗ／ｖ％、特に１〜８Ｗ／Ｖ％が好ましい。
【００１３】
また、オザグレルナトリウム水溶液のｐＨは、６ないし１１が好ましく、７ないし９がより好ましい。ｐＨが１１を越えると細胞が傷害されるため好ましくない。
【００１４】
一方、本発明の注射用液状医薬製剤に添加されるナトリウム塩化合物は、特に限定はなく、薬学的に許容されるものが使用されるが、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、カルメロースナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、フマル酸一ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸ナトリウム等が好ましい。
【００１５】
このナトリウム塩化合物の添加量は、モル比でオザグレルナトリウム１に対して、ナトリウムとして０．０１〜２０、望ましくは、０．０３〜５とすることが好ましい。
【００１６】
本発明の注射用液状医薬製剤には、本発明の効果を損ねない範囲において、注射用の医薬製剤に使用可能な添加剤を、特に限定なく使用できる。具体的には、塩酸のようなｐＨ調整剤、多価アルコールのような等張化剤等を添加することもできる。
【００１７】
また、本発明の注射用液状医薬製剤の形態も特に限定はなく、バイアル、アンプル、シリンジ等の容器に充填した注射用液体医薬製剤の形態とすることができる。しかし、作業の繁雑性、薬剤表示の識別性等の問題からシリンジ容器に充填した形態とすることが好ましい。
【００１８】
さらに、本発明の注射用液状医薬製剤は、容器自体を着色、もしくは遮光コーティングするか、最終的な製剤において遮光包装を施すことが好ましい。
【００１９】
【本発明の効果】
かくして得られるオザグレルナトリウムの注射用液状医薬製剤は、オザグレルナトリウム類縁物質の発生が無く、薬剤の流通時や保存時において薬効の減弱が防止できるため、医療上有用な医薬製剤である。
【００２０】
【実施例】
以下実施例を挙げ本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら拘束されるものではない。
【００２１】
実 施 例 １
オザグレルナトリウム４ｇを適量の注射用水に溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウムを７ｍＬ添加した。次いで０．１Ｎ塩酸でｐＨを８．７に調整した後、注射用水で全量を１００ｍＬに調整し、攪拌・混合することによって注射用液とした。これをガラス製シリンジに分注し、ガスケットで打栓し密封することによって本発明のオザグレルナトリウム注射液剤を得た。
【００２２】
実 施 例 ２
オザグレルナトリウム４ｇを適量の注射用水に溶解し、塩化ナトリウムを４０ｍｇ添加した。次いで０．１Ｎ塩酸でｐＨを８．７に調整した後、注射用水で全量を１００ｍＬに調整し、攪拌・混合することによって注射用液とした。これをガラスアンプルに分注し、熔閉、密封することによって本発明のオザグレルナトリウム注射液剤を得た。
【００２３】
比 較 例 １
オザグレルナトリウム４ｇを適量の注射用水に溶解した。次いで０．１Ｎ塩酸でｐＨを８．７に調整した後、注射用水で全量を１００ｍＬに調整し、攪拌・混合することによって注射用液とした。これをガラス製シリンジに分注し、ガスケットで打栓し密封することによってオザグレルナトリウム注射液剤（比較品）を得た。
【００２４】
実 施 例 ３
実施例１の水酸化ナトリウムを塩化ナトリウムに変える以外は、実施例１と同様にしてオザグレルナトリウムの注射液剤を製した。
【００２５】
試 験 例 １
実施例１ないし３及び比較例１の注射液剤を６０℃の恒温室に３週間保存し、その後日本薬局方外医薬品規格のオザグレルナトリウム定量法に準じた液体クロマトグラフ試験に従ってオザグレルナトリウム類縁物質量を測定した。
【００２６】
この結果、実施例１ないし３の注射液剤では、オザグレルナトリウム類縁物質の量は、いずれもオグザレルナトリウムに対し０．１％以下であったのに対し、比較例１の注射液剤ではオグザレルナトリウムに対し０．３％であった。
【００２７】
この結果、本発明の製剤は、加速試験においてオザグレルナトリウム類縁物質の発生が押さえられ、流通における異物生成回避に優れた製剤であることが示された。
以 上
Claims (7)
- オザグレルナトリウムと、ナトリウム塩化合物を含有することを特徴とする注射用液状医薬製剤。
- オザグレルナトリウムを０．０１〜２０Ｗ／Ｖ％で含有する水溶液である請求項１記載の注射用液状医薬製剤。
- 製剤のｐＨが、６ないし１１である請求項１もしくは請求項２記載の注射用液状医薬製剤。
- ナトリウム塩化合物が、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、カルメロースナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、フマル酸一ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびメタスルホ安息香酸ナトリウムよりなる群より選ばれたものである請求項１記載の注射用液状医薬製剤。
- ナトリウム塩化合物を、モル比でオザグレルナトリウム１モに対して、ナトリウムとして０．０１〜２０となるよう配合された請求項１または請求項４記載の注射用液状医薬製剤。
- オザグレルナトリウムの水溶液に、ナトリウム塩化合物を添加することを特徴とする注射用液状医薬製剤の製造方法。
- オザグレルナトリウムの水溶液に、ナトリウム塩化合物を添加した後、そのｐＨを６から１１の範囲に調製する請求項６記載の注射用液状医薬製剤の製造方法。
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|---|---|---|---|---|
| CN103232395A (zh) * | 2013-05-03 | 2013-08-07 | 四川省惠达药业有限公司 | 一种奥扎格雷钠的化合物、其制备方法及其药物组合物 |
| KR20180104115A (ko) * | 2016-02-29 | 2018-09-19 | 후지필름 가부시키가이샤 | 액상 의약 제제 |
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2003
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