CN102038639B - 一种前列地尔注射制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，本发明公开了原料为前列地尔的注射剂，其特征在于注射剂中前列地尔0.01重量份，大豆油200重量份，磷脂36重量份，甘油50重量份，油酸4.8重量份。本发明通过制备工艺的优选实验，确定“初乳调节pH值5.4-6.0，在50MPa过纳米机5次，制得粒径均一、平均粒径在100nm-280nm的脂质微球；121℃流通蒸汽灭菌15分钟”的制备工艺，该制备工艺具有稳定性好、杂质量低等优点。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及原料为前列地尔注射制剂。
背景技术
前列地尔(PGE1)是广泛存在于体内的生物活性物质，前列地尔具有扩张血管、抑制血小板聚集、抑制血栓烷A2形成，保护血管内皮细胞等多种生理作用，它能特异性地作用于缺血局部，明显扩张病变后狭窄的血管，改善脑组织缺氧状况。文献报道证实，以脂质微球为药物载体的静脉注射用PGE1注射液与尼莫地平联用能有效预防蛛网膜下腔出血性脑血管痉挛的发生，PGE1组患者无脑血管痉挛发生，提示PGE1可用于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛。椎-基底动脉供血不足(VBI)是由椎-基底动脉系统血液循环障碍引起的症候群之一。PGE1能增加红细胞环磷酸腺苷(cAMP)的含量，改善红细胞的变形能力而降低血液粘度，改善微循环，增加缺血区的血流量和供血供氧。前列地尔可明显改善椎-基底动脉供血不足的各种症状，对预防缺血性脑血管病的发生具有一定的临床意义。急性脑梗塞、脑梗死的早期存在着缺血和神经细胞受损两个基本病理过程，PGE1对其有改善作用。安徽省立医院神经内科主任张杰对106例脑梗死的观察资料显示，应用PGE1能显著降低脑梗死病人的血液粘度，改善脑血液循环，促进神经功能恢复，提高治疗脑梗死的总显效率是显著的(P＜0.01)，对阻止脑缺血后的病理反应过程有一定的临床意义。
但是，前列地尔水溶性差，受热易产生降解杂质，对血管有强烈刺激性，因此，前列地尔在临床使用处于尴尬的处境，很多医生和患者希望能够通过先进的制剂技术，得到质量更加优秀的前列地尔制剂。
发明内容
基于上述原因，本公司的科研人员通过实验研究，将前列地尔、大豆油、磷脂、甘油、油酸制备成注射剂，再通过制备工艺的优选实验，确定“初乳调节pH值5.4-6.0，在50MPa过纳米机5次，制得粒径均一、平均粒径在100nm-280nm的脂质微球；121℃流通蒸汽灭菌15分钟”的制备工艺，该制备工艺具有稳定性好、杂质少等优点。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种前列地尔注射制剂，其特征在于注射剂中前列地尔0.01重量份，大豆油200重量份，磷脂36重量份，甘油50重量份，油酸4.8重量份。
其制备方法为：
(1)取甘油，加注射用水，使溶解，配成甘油水溶液，保持温度：40-50℃，作为水相，备用；
(2)称取油酸，按质量的1％加入针用活性炭，60℃搅拌30min，过滤，备用；
(3)取磷脂与大豆油混合，搅拌溶解，混合均匀，保持温度：40-50℃，作为油相；
(4)将油酸和前列地尔加入油相，搅拌，混合均匀，备用；
(5)将(1)、(4)混合，均质机高速剪切形成均匀初乳；
(6)将所得的初乳调节pH值5.4-6.0，混合均匀后，在50MPa过纳米机5次，制得粒径均一、平均粒径在100nm-280nm的脂质微球；
(7)将制得液体，过滤，充氮气，灌封，121℃流通蒸汽灭菌15分钟，得到前列地尔注射制剂。
一、工艺实验研究
1、pH值范围的确定
pH值会影响前列地尔解离平衡，进而影响前列地尔在油水两相中的分配。资料显示前列地尔的pKa约为5，因此，在偏酸性的条件下，前列地尔解离程度降低，有利于减少水相中的药物量。但是，pH值降低会影响乳剂的Zeta电位，从而影响乳剂的稳定，因此需要综合考察确定合适的pH值范围。
按照初步拟定的处方及工艺，制备前列地尔乳剂，并分别以1％的氢氧化钠或稀盐酸溶液调节pH值。将所得乳剂在低温下高速离心使得油水两相分离，将水相中的药物经过适宜的处理后测定水相中药物浓度，并计算包封率(油水两相体积比以1：9计算)，同时测定Zeta电位。结果见表1。
表1pH值范围研究结果
小结：综合上述结果，随着pH值的降低，药物的包封率逐渐升高，但是Zeta电位绝对值降低，不利于制剂稳定。将pH值范围定为5.4-6.0，确保药物包封率在90％以上，并且保持了合适的Zeta电位值，增加乳剂的稳定性。实验结果显示，与市售制剂pH值相同的样品包封率与市售制剂无明显差异。
2、初乳的制备
方法一：将磷脂与大豆油混合，搅拌溶解；将甘油配成溶液作为水相；油酸和前列地尔加入油相，搅拌，混合均匀，将油相加入水相高速剪切制备初乳。
方法二：将前列地尔、油酸、大豆油混合均匀制成油相；将甘油配成溶液作为水相；将磷脂、油相混合，高速剪切，分散均匀后，加入水相高速剪切制备初乳。
方法三：将前列地尔、油酸、大豆油混合均匀制成油相；将甘油配成溶液作为水相；将磷脂分散于水相后，与油相混合后高速剪切制备初乳。
结果与小结：第一种方法制得的乳剂粒径小，粒径范围窄，乳剂稳定。因此，初乳的制备选择方法一。
3、高压均质压力和均质次数的考察
高压均质压力和均质次数会影响到制得乳剂的粒子大小及粒子分布情况，设计实验考察二者的影响，以确立最佳工艺参数，首先将均质压力定为40Mpa，考察不同的均质次数对粒径大小及分布的影响，确定合适的均质次数，在确定的均质次数下，进一步考察压力对粒径大小的影响。将结果见下表2和表3。
表2均质次数的研究结果
| 均质次数 | d50(nm) | d90(nm) | C.V. (％) |
| 1 | 311 | 603 | 39.5 |
| 3 | 207 | 559 | 57.6 |
| 4 | 200 | 275 | 28.7 |
| 5 | 154 | 249 | 13.4 |
| 7 | 154 | 249 | 13.4 |
结论：随着均质次数的增加，粒子大小逐渐降低，分布逐渐趋向均匀，当均质次数为5时，粒子大小及分布逐渐趋向稳定，C.V.值与市售制剂相当，故将均质次数定为5次。
表3均质压力研究结果
| 均质压力(Mpa) | d50(nm) | d90(nm) | C.V. (％) |
| 40 | 208 | 249 | 13.4 |
| 50 | 164 | 232 | 13.5 |
| 60 | 179 | 220 | 15.8 |
| 70 | 181 | 214 | 13.5 |
小结：在一定范围内，随着均质压力的增加，粒径逐渐降低，压力增加到一定程度后，粒径变化不明显。在所考察的压力范围内，所获制剂与市售制剂各项参数无明显差异，故将均质压力定为50Mpa。
4、灭菌温度及灭菌时间的考察
考察不同灭菌条件(100℃30min、121℃15min)灭菌前后乳剂外观、pH值、粒径等的变化。结果见下表4。
表4灭菌温度灭菌时间研究结果
小结：上述结果显示在两种灭菌条件下，121℃15min的灭菌条件下，灭菌前后乳剂的pH值及粒径变化较小，提示在这种灭菌条件下可以保证制剂稳定。
注：上述实验结果是在多次实验基础上，得到的结论性实验。
结论：通过上述实验研究，我们确定本发明前列地尔注射剂的制备工艺为：“初乳调节pH值5.4-6.0；在50MPa过纳米机5次，制得粒径均一、平均粒径在100nm-280nm的脂质微球；将制得液体，过滤，充氮气，灌封，121℃流通蒸汽灭菌15分钟，得到前列地尔注射制剂。”
二、影响因素试验
考察项目包括性状、pH值、游离脂肪酸、过氧化值、前列腺素A1及含量，各项检查均按照质量标准研究中方法进行。
1、高温实验
取本发明实施例2前列地尔注射液样品(批号20100101，规格为2ml：10μg)和中国专利CN101743010A实施例1(规格为2ml：10μg)，置于温度为40℃±2℃恒温箱中放置10天，于5天、10天时分别取样测定，结果下表表5。
2、强光实验
取本发明实施例2前列地尔注射液样品(批号20100101，规格为2ml：10μg)和中国专利CN101743010A实施例1(规格为2ml：10μg)，置于照度为45001x±5001x的光照箱中10天，于5天、10天时分别取样测定，结果下表表5。
表5影响因素实验结果
注：前列腺素A1为降解杂质。
实验结论：上述影响因素实验表明，本发明工艺方法制备的前列地尔注射剂具有更好的稳定性。
三、制备实施例
实施例1
一种前列地尔注射制剂，其特征在于注射剂中前列地尔0.01g，大豆油200g，磷脂36g，甘油50g，油酸4.8g。
(1)取甘油，加注射用水，使溶解，配成甘油水溶液，保持温度：40-50℃，作为水相，备用；
(2)称取油酸，按质量的1％加入针用活性炭，60℃搅拌30min，过滤，备用；
(3)取磷脂与大豆油混合，搅拌溶解，混合均匀，保持温度：40-50℃，作为油相；
(4)将油酸和前列地尔加入油相，搅拌，混合均匀，备用；
(5)将(1)、(4)混合，均质机高速剪切形成均匀初乳；
(6)将所得的初乳调节pH值5.4-6.0，混合均匀后，在50MPa过纳米机5次，制得粒径均一、平均粒径在100nm-280nm的脂质微球；
(7)将制得液体，过滤，充氮气，灌封，121℃流通蒸汽灭菌15分钟，得到2ml前列地尔注射制剂1000支。
实施例2
一种前列地尔注射制剂，其特征在于注射剂中前列地尔0.01g，大豆油200g，磷脂36g，甘油50g，油酸4.8g。
(1)取甘油，加注射用水，使溶解，配成7.5％甘油水溶液，作为水相，备用；
(2)将(1)和磷脂用均质机快速剪切至分散均匀；
(3)称取油酸，按质量的1％加入针用活性炭，60℃搅拌30min，过滤，备用；
(4)取前列地尔、油酸和大豆油混合，搅拌溶解，混合均匀，作为油相；
(5)将(1)、(4)混合，均质机高速剪切形成均匀初乳；
(6)将所得的初乳调节pH值5.5，混合均匀后，在50MPa过纳米机5次，制得粒径均一、平均粒径在100nm-280nm的脂质微球；
(7)将制得液体，过滤，充氮气，灌封，121℃流通蒸汽灭菌15分钟，得到2ml前列地尔注射制剂1000支。
实施例3
一种前列地尔注射制剂，其特征在于注射剂中前列地尔0.01g，大豆油200g，磷脂36g，甘油50g，油酸4.8g。
(1)取甘油，加注射用水，使溶解，配成7.5％甘油水溶液，作为水相，备用；
(2)将(1)和磷脂用均质机快速剪切至分散均匀；
(3)称取油酸，按质量的1％加入针用活性炭，60℃搅拌30min，过滤，备用；
(4)取前列地尔、油酸和大豆油混合，搅拌溶解，混合均匀，作为油相；
(5)将(1)、(4)混合，均质机高速剪切形成均匀初乳；
(6)将所得的初乳调节pH值5.50，混合均匀后，在50MPa过纳米机5次，制得粒径均一、平均粒径在100nm-280nm的脂质微球；
(7)将制得液体，过滤，充氮气，灌封，121℃流通蒸汽灭菌15分钟，得到2ml前列地尔注射制剂1000支。
实施例4
一种前列地尔注射制剂，其特征在于注射剂中前列地尔0.01g，大豆油200g，磷脂36g，甘油50g，油酸4.8g。
(1)取甘油，加注射用水，使溶解，配成7.5％甘油水溶液，作为水相，备用；
(2)将(1)和磷脂用均质机快速剪切至分散均匀；
(3)称取油酸，按质量的1％加入针用活性炭，60℃搅拌30min，过滤，备用；
(4)取前列地尔、油酸和大豆油混合，搅拌溶解，混合均匀，作为油相；
(5)将(1)、(4)混合，均质机高速剪切形成均匀初乳；
(6)将所得的初乳调节pH值5.5，混合均匀后，在50MPa过纳米机5次，制得粒径均一、平均粒径在100nm-280nm的脂质微球；
(7)将制得液体，过滤，充氮气，灌封，121℃流通蒸汽灭菌15分钟，得到2ml前列地尔注射制剂1000支。
实施例5
一种前列地尔注射制剂，其特征在于注射剂中前列地尔0.1g，大豆油2000g，磷脂360g，甘油500g，油酸48g。
(1)取甘油，加注射用水，使溶解，配成7.5％甘油水溶液，作为水相，备用；
(2)将(1)和磷脂用均质机快速剪切至分散均匀；
(3)称取油酸，按质量的1％加入针用活性炭，60℃搅拌30min，过滤，备用；
(4)取前列地尔、油酸和大豆油混合，搅拌溶解，混合均匀，作为油相；
(5)将(1)、(4)混合，均质机高速剪切形成均匀初乳；
(6)将所得的初乳调节pH值5.6，混合均匀后，在50MPa过纳米机5次，制得粒径均一、平均粒径在100nm-280nm的脂质微球；
(7)将制得液体，过滤，充氮气，灌封，121℃流通蒸汽灭菌15分钟，得到2ml前列地尔注射制剂10000支。
Claims (1)
1.一种前列地尔注射制剂，其特征在于注射剂中前列地尔0.01重量份，大豆油200重量份，磷脂36重量份，甘油50重量份，油酸4.8重量份；其制备方法为：
(1)取甘油，加注射用水，使溶解，配成甘油水溶液，保持温度：50-60℃，作为水相，备用；
(2)称取油酸，按质量的1％加入针用活性炭，60℃搅拌30min，过滤，备用；
(3)取磷脂与大豆油混合，搅拌溶解，混合均匀，保持温度：15-20℃，作为油相；
(4)将备用油酸和前列地尔加入油相，搅拌，混合均匀，备用；
(5)将(1)、(4)混合，均质机高速剪切形成均匀初乳；
(6)将所得的初乳调节pH值5.4-6.0，混合均匀后，在50MPa过纳米机5次，制得粒径均一、平均粒径在100nm-280nm的脂质微球；
(7)将制得液体，过滤，充氮气，灌封，121℃流通蒸汽灭菌15分钟，得到前列地尔注射制剂。
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