CN103599066B - 一种前列地尔注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种前列地尔注射液，它是由如下配比的原料制备而成：每1000ml注射液中，含有前列地尔5mg、大豆油90～110g、磷脂15～20g、油酸2～3g、等渗剂22.1-25g、适量pH调节剂；其中，pH调节剂含量以调节注射液pH至5.0～6.0为准。本发明还提供了上述前列地尔注射液的制备方法。与现有技术相比，本发明提供的前列地尔注射液，包封率、主药含量更高，有关物质更少，且该产品稳定性良好，为临床用药提供了安全保障。

Description

一种前列地尔注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种前列地尔注射液及其制备方法。
背景技术
前列地尔（PGE1），其结构式如下：
它是广泛存在于体内的生物活性物质，可治疗糖尿病神经病变。
从其化合物结构可以看出，该化合物对热极为敏感，水溶液中不稳定，故有报道或专利（专利申请号：200310102253.1），要求配制注射用前列地尔在45℃以下或加入环糊精进行包合。
但注射用前列地尔粉针在体内灭活时间非常快，给药剂量大，副作用明显。于是科学家们在如何提高疗效和降低副作用方面不断探索。在剂型的研究中，以脂质乳剂（脂微球）最为成功，但该项技术仍然存在主药不稳定的缺陷；在此基础上，又提出无菌过滤方法，如申请号：200810064654.5；200910091207.3，但乳剂要求粒径在200纳米左右，这时粘性较大，过滤困难，即使加温过滤，也难免破乳，同时细菌也可能挤压通过，无菌水平难以保证；还有专利（如申请号：200510028341.0；201210065141.2）提出冻干乳，除了前面过滤问题和无菌难以保证外，由于增加了冻干环节，添加了冻干保护剂，同时冻干乳粒容易变大和破乳，临床应用需要再次复溶，不仅操作不方便，增加了制剂成本，同时临床风险还相应增加。也有文献报道通过增加辅料（如申请号：200910058187.X；201110104824.X）泊洛沙姆等，泊洛沙姆本身为表面活性剂，增加了溶血的机会，同样带来了安全隐患，不适用人体应用。
因此，怎样提高前列地尔脂质乳剂的稳定性，同时又能够通过高温灭菌处理，确保临床用药安全，是科研工作者一直努力的方向。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性良好的前列地尔注射液及其制备方法。
本发明提供了一种前列地尔注射液，它是由如下配比的原料制备而成：
每1000ml注射液中，含有前列地尔5mg、大豆油90～110g、磷脂15～20g、油酸2～3g、等渗剂22.1-25g、适量pH调节剂；其中，pH调节剂含量以调节注射液pH至5.0～6.0为准。
进一步地，所述注射液中，每1000ml含有前列地尔5mg、大豆油100g、磷脂18g、油酸2.4g、等渗剂22.5g、适量pH调节剂。
更进一步地，pH调节剂含量以调节注射液pH至5.5～6.0为准。
本发明还提供了前列地尔注射液的制备方法，它包括如下操作步骤：
（1）取前列地尔、磷脂和油酸，加入大豆油中，加热搅拌溶解，作为油相；
（2）取等渗剂和pH调节剂加入注射用水中，加热搅拌均匀，作为水相，其中，水相体积为油相的3～6倍；
（3）将油相与水相混合，搅拌成初乳，定容，高压均质，过滤，灭菌即得注射液。
其中，水相体积为油相的4～5倍。
进一步地，水相体积为油相的4.5倍。
其中，所述注射液中，每1000ml含有前列地尔5mg、大豆油90～110g、磷脂15～20g、油酸2～3g、等渗剂22.1-25g、pH调节剂调节注射液pH至5.0～6.0。
进一步地，所述注射液中，每1000ml含有前列地尔5mg、大豆油100g、磷脂18g、油酸2.4g、等渗剂22.5g。
进一步地，pH调节剂调节注射液pH至5.5～6.0。
其中，所述磷脂为卵磷脂。
其中，所述等渗剂为甘油；所述pH调节剂为氢氧化钠。
其中，步骤（1）中，加热的温度为70±2℃；步骤（2）中，加热温度为65±2℃。
本发明还提供了上述方法制备的前列地尔注射液。
与现有技术相比，本发明提供的前列地尔注射液，包封率、主药含量更高，有关物质更少，且该产品稳定性良好，为临床用药提供了安全保障。
具体实施方式
实施例1
1）将卵磷脂18g、油酸2.4g和前列地尔5mg加入大豆油100g中，加热至70±2℃搅拌溶解，作为油相；
2）等渗剂甘油22.5g、pH调节剂氢氧化钠加入到水中，加热至65±2℃搅拌混匀，过滤，作为水相，制备的水相体积为油相的9倍；
3）将水相和油相搅拌混合成初乳，补加注射用水至1000ml。然后高压均质，过滤、灭菌即得。
实施例2
1）将卵磷脂18g、油酸2.4g和前列地尔5mg加入大豆油100g中，加热至70±2℃搅拌溶解，作为油相；
2）等渗剂甘油22.5g、pH调节剂氢氧化钠加入到水中，加热至65±2℃搅拌混匀，过滤，作为水相，制备的水相体积为油相的8倍；
3）将水相和油相搅拌混合成初乳，补加注射用水至1000ml。然后高压均质，过滤、灭菌即得。
实施例3
1）将卵磷脂18g、油酸2.4g和前列地尔5mg加入大豆油100g中，加热至70±2℃搅拌溶解，作为油相；
2）等渗剂甘油22.5g、pH调节剂氢氧化钠加入到水中，加热至65±2℃搅拌混匀，过滤，作为水相，制备的水相体积为油相的7倍；
3）将水相和油相搅拌混合成初乳，补加注射用水至1000ml。然后高压均质，过滤、灭菌即得。
实施例4
1）将卵磷脂18g、油酸2.4g和前列地尔5mg加入大豆油100g中，加热至70±2℃搅拌溶解，作为油相；
2）等渗剂甘油22.5g、pH调节剂氢氧化钠加入到水中，加热至65±2℃搅拌混匀，过滤，作为水相，制备的水相体积为油相的6倍；
3）将水相和油相搅拌混合成初乳，补加注射用水至1000ml。然后高压均质，过滤、灭菌即得。
实施例5
1）将卵磷脂18g、油酸2.4g和前列地尔5mg加入大豆油100g中，加热至70±2℃搅拌溶解，作为油相；
2）等渗剂甘油22.5g、pH调节剂氢氧化钠加入到水中，加热至65±2℃搅拌混匀，过滤，作为水相，制备的水相体积为油相的5倍；
3）将水相和油相搅拌混合成初乳，补加注射用水至1000ml。然后高压均质，过滤、灭菌即得。
实施例6
1）将卵磷脂18g、油酸2.4g和前列地尔5mg加入大豆油100g中，加热至70±2℃搅拌溶解，作为油相；
2）等渗剂甘油22.5g、pH调节剂氢氧化钠加入到水中，加热至65±2℃搅拌混匀，过滤，作为水相，制备的水相体积为油相的4.5倍；
3）将水相和油相搅拌混合成初乳，补加注射用水至1000ml。然后高压均质，过滤、灭菌即得。
实施例7
1）将卵磷脂18g、油酸2.4g和前列地尔5mg加入大豆油100g中，加热至70±2℃搅拌溶解，作为油相；
2）等渗剂甘油22.5g、pH调节剂氢氧化钠加入到水中，加热至65±2℃搅拌混匀，过滤，作为水相，制备的水相体积为油相的4倍；
3）将水相和油相搅拌混合成初乳，补加注射用水至1000ml。然后高压均质，过滤、灭菌即得。
实施例8
1）将卵磷脂18g、油酸2.4g和前列地尔5mg加入大豆油100g中，加热至70±2℃搅拌溶解，作为油相；
2）等渗剂甘油22.5g、pH调节剂氢氧化钠加入到水中，加热至65±2℃搅拌混匀，过滤，作为水相，制备的水相体积为油相的3倍；
3）将水相和油相搅拌混合成初乳，补加注射用水至1000ml。然后高压均质，过滤、灭菌即得。
实施例9
1）将卵磷脂18g、油酸2.4g和前列地尔5mg加入大豆油100g中，加热至70±2℃搅拌溶解，作为油相；
2）等渗剂甘油22.5g、pH调节剂氢氧化钠加入到水中，加热至65±2℃搅拌混匀，过滤，作为水相，制备的水相体积为油相的2倍；
3）将水相和油相搅拌混合成初乳，补加注射用水至1000ml。然后高压均质，过滤、灭菌即得。
实施例10
1）将卵磷脂18g、油酸2.4g和前列地尔5mg加入大豆油100g中，加热至70±2℃搅拌溶解，作为油相；
2）等渗剂甘油22.5g、pH调节剂氢氧化钠加入到水中，加热至65±2℃搅拌混匀，过滤，作为水相，制备的水相体积为油相的1倍；
3）将水相和油相搅拌混合成初乳，补加注射用水至1000ml。然后高压均质，过滤、灭菌即得。
实施例11本发明制备方法的参数确定
一、初步筛选
分别对实施例1-10制备的产品进行性状考察，其结果见表1：
表1
实施例项 ① ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ ⑧ ⑨ ⑩
121℃X分钟 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
包封率% 64 68 79 87 96 97 98 94 79 69
含量% 69 78 83 94 98 99 99 95 84 75
滤过性 好 好 好 好 好 好 好 好 难 难
前列腺素A1% 1.5 1.6 0.8 0.28 0.2 0.17 0.18 0.35 0.87 2.0
上表中，滤过性是指药液过滤的难易程度：好，表示过滤顺畅；难，表示过滤困难。
结果分析：
1）从包封率来看，达到80%为标准，仅④～⑧符合，其油水相比例：1:6～1：2；
2）灭菌后含量：达到80%为标准，仅③～⑨符合，其油水相比例：1:7～1：2；
3）从滤过性来看，仅①～⑧过滤顺畅，其油水相比例：1:9～1：3；
4）从有关物质前列腺素A1含量，④～⑧有关物质明显少于其他实施例，其油水相比例：1:6～1：3。
从含量、包封率、滤过性、有关物质综合分析可知，仅有实施例④～⑧所得产品的质量较佳，即油水混合比例初步设定为1:3～6，其中以实施例⑤～⑦各项指标更好，因此，本发明优选实施例⑤～⑦的处方，即油水相混合比例为1:4-5。
二、长期试验筛选
本试验通过长期稳定性对各实施例方法进行筛选，即将“一”项筛选的实施例④～⑧的样品，进行长期试验考察（2～8℃），结果见下表：
表2
结果表明，实施例④～⑧制备的注射液，在经过12个月的长期存放后，各项指标均符合标准规定，表明实施例④～⑧的处方及制备方法合理；其中，实施例⑤～⑦存放12月后含量、包封率均在90%以上，有关物质均低于0.5%，这就进一步说明实施例⑤～⑦更优，油水相比例优选为1:4～5。
实施例12
为进一步验证本发明优选方案的合理性，本发明还将实施例6制备的注射液与现有技术生产的稳定性良好的产品进行了比较，具体方法如下：
按照专利申请号：20100604076.7实施例2制备样品A，按照专利申请号：200910075878.0实施例3制备样品B，本发明实施例6制备样品为C。在121℃、12分钟灭菌后，对各产品进行考察，结果见下表：
表3
A B C
包封率 93% 86% 97%
含量 86% 78% 99%
前列腺素A1（ug/ml） 1.25 1.38 0.17
分层情况 不分层 分层 不分层
由上表可知，本发明制备的注射液，其包封率、主药含量和有关物质含量均优于现有产品，这就表明，本发明注射液处方和制备方法更为合理。
综上所述，与现有技术相比，本发明提供的前列地尔注射液，包封率、主药含量更高，有关物质更少，且该产品稳定性良好，为临床用药提供了安全保障。

Claims (6)

1.一种前列地尔注射液的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
(1)取前列地尔、磷脂和油酸，加入大豆油中，在70±2℃条件下搅拌溶解，作为油相；
(2)取等渗剂和pH调节剂加入注射用水中，在65±2℃条件下搅拌均匀，作为水相，其中，水相体积为油相的4～5倍；
(3)将油相与水相混合，搅拌成初乳，定容，高压均质，过滤，灭菌即得注射液；
其中，每1000ml注射液中，含有前列地尔5mg、大豆油90～110g、磷脂15～20g、油酸2～3g、等渗剂22.1-25g、适量pH调节剂；其中，pH调节剂含量以调节注射液pH至5.0～6.0为准。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述注射液中，每1000ml含有前列地尔5mg、大豆油100g、磷脂18g、油酸2.4g、等渗剂22.5g、适量pH调节剂。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：pH调节剂含量以调节注射液pH至5.5～6.0为准。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：水相体积为油相的4.5倍。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述磷脂为卵磷脂。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述等渗剂为甘油；所述pH调节剂为氢氧化钠。
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