CN106604891A - 非晶碳酸钙的非水液体和半固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供稳定非晶碳酸钙(ACC)制剂，所述制剂包含非晶碳酸钙和一非水液体载体，其中非晶碳酸钙分散在所述非水液体载体中。本发明进一步提供包含非晶碳酸钙的化妆品组合物和药物组合物。

Description

非晶碳酸钙的非水液体和半固体制剂

发明领域

本发明涉及含有非晶碳酸钙(ACC)的非水液体或半固体组合物，及该组合物用于治疗的方法。

发明背景

钙是公认对人体最重要的矿物质之一。维持骨质密度需要它，对神经递质的胞吐作用也是必要；它是肌肉细胞收缩机制的一部分，它也取代钠成为心脏中的去极化矿物质，也参与了许多其他生理功能的发挥。碳酸钙-是钙的无机相-是一项获得许可的食品添加剂，也是在营养补充品市场上商业化使用最主要的化合物形式。碳酸钙有六种常见的多晶型，其中三种为无水结晶(即方解石、霰石、和球霰石)；两种为水合结晶(即晶质一水方解石和六水碳钙石)；第六种则为水合非晶性，也就是非晶碳酸钙(ACC)。这些结晶相中最为热力学稳定的是方解石，最不稳定的则是非晶碳酸钙。非晶碳酸钙是一种渐进多晶型物，是遵从奥斯特瓦尔德分步法则(Ostwald’s step rule)从过饱和溶液中沉淀而来。若没有以任何元素或化合物加以稳定，非晶碳酸钙会在数秒内迅速结晶，完全成为其他五种较稳定的多晶型物之一。溶解性研究显示，碳酸钙多晶型物之间差异性极大：结晶相一般溶解力较差，但非晶多晶型物的溶解力则比方解石高大约120倍。

目前已有记载数种合成和稳定非晶碳酸钙的技术，包括运用磷酸氨基酸，使得非晶氨基酸能在环境条件下维持稳定达到4个月以上(Meiron et a1.，J.Bone Min.Res.，2011，Vol.26(2)，第364-372页)。自然界中，少数生物能利用非晶碳酸钙，主要是甲壳类动物和其他无脊椎动物，牠们发展出在临时性矿物质沉积处稳定非晶碳酸钙的能力。这些生物为了使钙的定期动员、吸收和蓄积而需要特别有效率的矿物质来源。某些甲壳类动物，如淡水小龙虾，有大量的非晶碳酸钙储存在一个特别的临时储藏内脏中，叫做胃石。

有数种为人所知的稳定非晶碳酸钙(sACC)使用方法，包括用作食品补充品和/或药品的口服制剂。此外，稳定非晶碳酸钙的制剂通常以干料的形式提供。

例如国际专利申请第WO 2005/115414号披露，研磨成细粉末的胃石器官和药物和保健营养品的钙组合物一样有用。又例如国际专利申请第WO 2009/053967号是特别针对含有通过磷酸化肽或氨基酸而稳定的合成非晶碳酸钙的药物和保健营养品。又例如国际专利申请第WO 2014/024191号涵盖了一个制备稳定非晶碳酸钙的方法，所述稳定的非晶碳酸钙可以以悬浮体或粉末得到。所述方法包括逐步合并可溶性钙盐、可溶性碳酸盐、第一稳定剂和第二稳定剂，以及水混溶性有机溶剂。

对于非晶碳酸钙的非水液体或半固体制剂有着未被满足的需求，所述制剂当中该非晶碳酸钙个在经过长期时间后仍维持稳定，可以用来，例如，作为局部治疗药。

发明内容

本发明涉及一含有非晶碳酸钙的液体和半固体制剂，该制剂中本质上是无水的。本发明证明非晶碳酸钙可提供为在一生物相容性的非水介质中一稳定的分散体，并有效地防止、治疗或改善多种人类不幸情况。令人惊讶地发现，分散的非晶碳酸钙粒子在制剂中，在持续很久的时间下仍稳定地维持着非晶的形式，即使所述粒子没有被微胶囊包封在保护性的固体基质中。依据本发明的原则，所述分散的载体因而可被用来取代大家都知道的非晶碳酸钙稳定剂，或除大家都知道的非晶碳酸钙稳定剂之外，也可以额外添加所述分散的载体。此外，本发明的液体和半固体制剂是同质性的，即该非晶碳酸钙粒子是均匀地分散在整个分散体介质中。

本发明所提供的制剂可以非常方便地以局部的途径给药(例如作为膏剂、液剂、霜剂、凝胶、糊剂、栓剂)，或以滴剂给药(如鼻滴剂、眼滴剂或口滴剂)。依据本发明的原则，所述非晶碳酸钙制剂也能以口服路径给药，例如被包装在胶囊中以用于口服给药。发明人证明了依据本发明的原则，液体和半固体制剂可以安全地用于哺乳类主体上，包括在皮肤和/或粘膜上的局部给药。发明人还进一步证明，这些非水的局部制剂在治疗因细胞介导免疫而造成的炎症上是有效的。

本发明一方面提供一种液体或半固体非水组合物，所述液体或半固体非水组合物以非晶碳酸钙(ACC)粒子分散体或悬浮体形式呈现，所述组合物包含：诸多非晶碳酸钙粒子，所述粒子中含有非晶碳酸钙和至少一种将非晶碳酸钙稳定在非晶形式的剂，和一非水液体载体，在所述载体中非晶碳酸钙粒子为不会溶解的且本质上是均匀地分散的或悬浮的。

本发明进一步提供一种液体或半固体非水组合物，所述液体或半固体非水组合物以非晶碳酸钙(ACC)粒子分散体或悬浮体形式呈现，所述组合物包含：诸多非晶碳酸钙粒子，所述粒子中含有非晶碳酸钙和至少一种将非晶碳酸钙稳定在非晶形式的剂，和一非水液体载体，在所述载体中非晶碳酸钙粒子为不会溶解的且本质上是均匀地分散的或悬浮的；所述组合物在25℃下具有40厘泊(cP)以上的粘度。

本发明进一步提供一种液体或半固体非水组合物，所述液体或半固体非水组合物以非晶碳酸钙(ACC)粒子分散体或悬浮体形式呈现，所述组合物包含：诸多非晶碳酸钙粒子，所述粒子中含有非晶碳酸钙和至少一种将非晶碳酸钙稳定在非晶形式的剂，和一非水液体载体，在所述载体中非晶碳酸钙粒子为不会溶解的且本质上是均匀地分散的或悬浮的；所述组合物在25℃下具有40cP以上的粘度，且含有所述组合物总重量10％以下的水。

本发明进一步提供一种液体或半固体非水组合物，所述液体或半固体非水组合物以非晶碳酸钙(ACC)粒子分散体或悬浮体形式呈现，所述组合物包含：诸多非晶碳酸钙粒子，所述粒子中含有非晶碳酸钙和至少一种将非晶碳酸钙稳定在非晶形式的剂，所述粒子最长尺寸的平均大小为约0.1μm到约100μm；且所述组合物总重量30％以上构成一种非水液体载体，在所述载体中非晶碳酸钙粒子为不会溶解的且本质上是均匀地分散的或悬浮的；所述组合物在25℃下具有40cP以上的粘度，且含有所述组合物总重量10％以下的水。

本发明进一步提供一种液体或半固体非水组合物，所述液体或半固体非水组合物以非晶碳酸钙(ACC)粒子分散体或悬浮体形式呈现，所述组合物包含：诸多非晶碳酸钙粒子，所述粒子中含有非晶碳酸钙和至少一种将非晶碳酸钙稳定在非晶形式的剂，所述粒子最长尺寸的平均大小为约0.1μm到约100μm；所且所述组合物总重量50％以上构成一种非水液体载体，在所述载体中非晶碳酸钙粒子为不会溶解的且本质上是均匀地分散的或悬浮的；所述组合物在25℃下具有40cP以上的粘度，且含有所述组合物总重量10％以下的水。

在某些实施方案中，所述组合物的粘度在25℃下为100cP以上、1,000cP以上、10,000cP以上，或100,000cP以上。在某些实施方案中，所述组合物的粘度在25℃下为约100cP到约50,000cP、约1,000cP到约30,000cP，或约2,000cP到约20,000cP。在某些实施方案中，所述组合物的粘度在25℃下为约1,000cP到约300,000cP、约10,000cP到约200,000cP，或约30,000cP到约100,000cP。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

在某些实施方案中，所述非晶碳酸钙粒子最长尺寸的平均大小为约0.1μm到约100μm、或约0.1μm到约10μm。在某些实施方案中，所述非晶碳酸钙粒子最长尺寸的平均大小为100μm以下，或10μm以下。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

在某些实施方案中，本发明所述组合物含有所述组合物总重量10％以下的水。在某些实施方案中，本发明所述组合物含有所述组合物总重量约5％以下的水。在某些实施方案中，本发明所述组合物含有所述组合物总重量约3％以下的水。

在某些实施方案中，本发明所述组合物含有所述组合物总重量至少约0.01％至少约0.1％至少约1％或至少约10％的非晶碳酸钙。在某些实施方案中，本发明所述组合物含有所述组合物总重量约0.01到约40％、约0.01到约10％、约0.1到约10％，或约1到10％的非晶碳酸钙。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

在某些实施方案中，所述非水液体载体是选自含有有机多元醇、水不混溶性脂质、合成油，和以上成分的混合物的群组。在某些实施方案中，所述非水液体载体含有有机多元醇、水不混溶性脂质、合成油，或以上成分的任何组合。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

在某些实施方案中，所述有机多元醇是选自含有丙二醇(PG)、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇衍生物、甘油，和以上成分的任何组合的群组。在某些实施方案中，所述有机多元醇是选自含有丙二醇(PG)、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇衍生物、甘油，和以上成分的任何组合的群组。在某些实施方案中，所述聚乙二醇是选自含有PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900，和以上成分的任何组合的群组。在某些实施方案中，所述聚乙二醇是选自一群组，在所述群组中包含含有3-10个从中央核发出的PEG链的支化PEG，含有10-100个从中央核发出的PEG链的星状PEG，以及含有多个PEG链连接至聚合物骨架的梳状PEG。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

在某些实施方案中，所述水不混容性脂质是选自含有天然油、中链三酸甘油酯，及以上成分的任何组合的群组。在某些实施方案中，所述天然油是选自含有蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、葵花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油，和以上成分的组合的群组。在某些实施方案中，所述中链三酸甘油酯含有椰子油或棕榈籽油的中链三酸甘油酯。在某些实施方案中，所述天然油是甘油酯。在某些实施方案中，所述甘油酯是氢化的。在某些实施方案中，所述甘油酯是选自单甘油酯、双甘油酯，或三酸甘油酯。在某些实施方案中，所述甘油酯是一长链甘油酯。

依据某些实施方案，所述中链三酸甘油酯包括椰子油或棕榈籽油的中链三酸甘油酯。诉述组合物含有约5-50％w/w的中链三酸甘油酯。在某些实施方案中，所述组合物含有约10-40％w/w的中链三酸甘油酯，例如约15-35％w/w的中链三酸甘油酯、或约15、18或33％w/w的中链三酸甘油酯。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

在某些实施方案中，所述合成油是选自含有聚二甲基硅氧烷、功能改性聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚二甲基硅氧烷交联聚合物，及以上成分的组合的群组。在某些实施方案中，所述聚二甲基硅氧烷是线性的。在某些实施方案中，所述聚二甲基硅氧烷是环状的。在某些实施方案中，所述聚二甲基硅氧烷是选自含有十甲基环五硅氧烷、环四聚二甲基硅氧烷，及以上成分的组合的群组。在某些实施方案中，所述功能改性聚二甲基硅氧烷是以一个氢、羟基、苯基、丙基、辛基、氨基丙基、或乙烯基，独立取代一个或二个甲基而改性的硅氧烷单体。在某些实施方案中，所述聚二甲基硅氧烷共聚醇是一个十甲基环五硅氧烷和一个PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷的混合物。在某些实施方案中，所述聚二甲基硅氧烷交联聚合物是一个十甲基环五硅氧烷和一个聚二甲基硅氧烷交联聚合物的混合物。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

在某些实施方案中，上述组合物进一步包含至少一个选自含有表面活性剂、软化剂、增稠剂、和分散剂的群组的辅料。

在某些实施方案中，所述表面活性剂是一个非离子的有机表面活性剂或一个阴离子的有机表面活性剂。在某些实施方案中，所述非离子的有机表面活性剂是选自含有聚山梨醇酯、山梨醇酐酯、脂肪酸酯、蜡酯、泊洛沙姆，和磷脂的群组。在某些实施方案中，所述聚山梨醇酯是选自含有吐温-80、吐温-60、吐温-40、吐温-20，和以上成分的组合的群组。在某些实施方案中，所述脂肪酸酯是选自含有聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸的蔗糖酯、单硬脂酸甘油酯，及以上成分的组合的群组。在某些实施方案中，所述脂肪酸酯是选自含有司盘-80、司盘-60、司盘-40、司盘-20、Sisterna、Cuitna、MYRJ 52、soluto HS 15，及以上成分的组合的群组。在某些实施方案中，所述蜡酯是异硬脂醇异硬脂酸酯。在某些实施方案中，所述阴离子的有机表面活性剂是月桂基硫酸钠。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

在某些实施方案中，所述软化剂是选自含有蜡、固体脂肪、甘油酯、脂肪醇聚氧乙烯醚，及以上成分的组合的群组。在某些实施方案中，所述增稠剂是选自含有纤维素聚合物、倍半硅氧烷、二氧化硅，和以上成分的组合的的群组。在某些实施方案中，所述纤维素聚合物是选自含有羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠，及以上成分的组合的群组。在某些实施方案中，所述分散剂是环糊精。在某些实施方案中，所述环糊精是选自含有α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，及以上成分的组合的群组。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

在某些实施方案中，所述至少一种非晶碳酸钙稳定剂是选自含有有机酸、羟基羧酸的硫酸酯、羟基羧酸的硫酸酯、有机胺化合物、含有羟基的有机化合物、有机磷化合物或其盐类、双磷酸盐化合物、有机磷化合物、有机膦化合物、无机磷酸、聚磷酸盐化合物、有机表面活性剂、生物必须性无机离子，及以上成分的任何组合的群组。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

另一方面，本发明进一步提供一含有上述任一组合物的药用化妆品组合物。

另一方面，本发明进一步提供一含有上述任一组合物的药物组合物。

在某些实施方案中，上述药物组合物是用于治疗或改善局部性炎症的情况，或用于治疗或改善皮肤病症。

另一方面，本发明进一步提供一含有稳定非晶碳酸钙的局部性药物组合物，配制来用于局部给药，用于治疗或改善局部性炎症的情况，或用于治疗或改善皮肤病症。

在某些实施方案中，所述炎症与自体免疫反应有关。在某些实施方案中，所述皮肤病症是银屑病。在某些实施方案中，所述皮肤病症是银屑病，且至少一项选自包含红斑(发红)、硬结(增厚)和脱屑(鳞状化)的群组的临床参数获得了防止或改善。

另一方面，本发明进一步提供对有需要的病人一治疗或改善局部性炎症或皮肤病症的方法，所述方法包含将治疗有效剂量的稳定非晶碳酸钙为病人进行局部给药的步骤。

在某些实施方案中，上述方法包含对有需要的病人一治疗或改善局部性炎症或皮肤病症的方法，所述方法包含将治疗有效分量的、在此所披露的非水非晶碳酸钙组合物，为病人进行局部给药的步骤。

所有本发明及其实施方案的上述及其他特色将通过以下实施方案说明性和非限制性的叙述，并参照所附图样进一步获得理解。

附图简要说明

图1A.非晶碳酸钙制剂5的X射线衍射(XRD)模式。

图1B.非晶碳酸钙制剂6的XRD模式.

图2A.炎症小鼠模型中的耳朵厚度。

图2B.炎症小鼠模型中的体重。

发明的详细说明

本发明提供含有非晶碳酸钙(ACC)的非水液体和半固体制剂。本发明所述液体制剂含有一分散载体(相)，在其中，非晶碳酸钙在不溶解下，是稳定且均匀分散的。所述制剂可对人类主体进行非消化道、局部或消化道给药，且可以被配制成各种不同的剂型。因此，所述非晶碳酸钙制剂提供了非晶形式碳酸钙的益处，例如当对人类主体给药时会有更好的钙生物可利用度。就发明人所知，包括非晶碳酸钙在内的稳定局部制剂或非消化道制剂，先前尚未被设想过或被证明过。

本发明所提供的非晶碳酸钙制剂比先前披露的其他非晶碳酸钙组合物和制剂还包含了多种好处。例如，大家都知道非晶碳酸钙在水性环境中非常不稳定，本发明的制剂则为非晶碳酸钙提供一个非水、稳定的环境。此外，生物因子无法在非水的环境中茁壮成长，因此可以制备非水制剂且本质上无需防腐剂就能储存。更有甚者，一般而言，非水制剂不会蒸发且/或像水性制剂一般容易滴落，代表可以延长制剂和施有该制剂组织之间的接触时间。例如，以硅酮为基质的制剂可以轻易地涂抹，即使长时间接触水，例如洗澡或在游泳池或海里游泳，也能维持附着在皮肤上。另外，使用硅酮能使制剂呈现丝滑的质地，比较吸引使用者，也比较为粘稠的悬浮体更容易涂布。

要获得本发明的制剂，发明人克服了数项技术困难，所述困难迄今阻碍了非固体稳定非晶碳酸钙制剂的发展。例如，在配制一水性乳剂时，可以通过常用在许多化合物上的亲水亲油平衡值(HLB)作为引导，以为一特定的、通常含有水和油的悬浮体/乳化剂选择表面活性剂。然而，若要用在一个非水乳化剂上的话，这个亲水亲油平衡值就未能提供好的指引了。而且，无水制剂通常是粘稠油腻的。同质性也很重要，因为团块可能会造成严重的副作用。本发明就提供了克服这些技术陷阱和其他陷阱的方法。

在本发明的制剂中，所述非晶碳酸钙保留其非晶的形式一段很长的时间。在没有受到任何理论或作用机制的约束下，所述强化的稳定性可归因于所述分散载体的疏水性。而对所述分散载体的选择是特别受到所述载体在保留非晶碳酸钙的非晶状态和非晶碳酸钙在分散载体中的不溶解性的同时，均匀地分散非晶碳酸钙的能力而主导。最佳的是，本发明所述制剂中所用的分散载体是药物上可接受的载体，也因为如此，所述载体才能将所述制剂以非消化道的、局部的或消化道的路径对人类主体进行给药。所述分散载体可进一步地被用于在所欲的身体器官中释放所述非晶碳酸钙和/或在所欲的身体器官中促进钙的吸收。

本发明一方面提供一种液体或半固体非水组合物，所述液体或半固体非水组合物以非晶碳酸钙(ACC)粒子分散体或悬浮体形式呈现，所述组合物包含：诸多非晶碳酸钙粒子，所述粒子中含有非晶碳酸钙和至少一种将非晶碳酸钙稳定在非晶形式的剂，和一非水液体载体，在所述载体中非晶碳酸钙粒子为不会溶解的且本质上是均匀地分散的或悬浮的。

“分散体”一词如同在此所用的是一个系统，在此系统中非晶碳酸钙的粒子分散在一非水液体载体的连续相中。“悬浮体”一词如同在此所用的是一个系统，在此系统中非晶碳酸钙的粒子通过机械搅拌，运用某种辅料或悬浮剂而分散在整个非水液体载体中。所述悬浮体可以通过终端使用者进行机械搅拌，以使非晶碳酸钙的粒子能均匀地分散在非水液体载体中。

依据某些实施方案，所述组合物是胶体的形式。如同在此所用的，“胶体”一词关联到非晶碳酸钙粒子在连续性的非水液体载体中的均匀性分散体。依据某些实施方案，所述非晶碳酸钙粒子不能通过对悬浮所用的一般过滤或离心分离，而与所述连续性的非水液体载体分开。依据进一步的实施方案，所述非晶碳酸钙粒子不会沉淀或漂浮在所述胶体中。

如同在此所用的，“胶体”一词进一步关联到在一连续性的液体载体中，显微结构上分散的稳定非晶碳酸钙粒子。依据某些实施方案，所述胶体是均匀的胶体。“均匀的胶体”一词如同在此所用的，意指在所述连续性的液体载体中所述稳定非晶碳酸钙粒子的分散体，在所述分散体中所述非晶碳酸钙粒子能在整个胶体中本质上均匀地散布。依据某些实施方案，所述稳定非晶碳酸钙粒子是均匀地分散到整个胶体中达至少2天的时间。依据进一步的实施方案，所述非晶碳酸钙粒子不会漂浮或沉淀在所述胶体中。所述胶体的分散载体可包含一或多种非水溶剂，在所述胶体中所述溶剂通常是混溶的。

依据某些实施方案，所述胶体进一步包含一维持非晶碳酸钙粒子均匀地分散到整个胶体中的分散剂。此外，所述分散剂在某些实施方案中防止或减少了非晶碳酸钙粒子在胶体中的沉淀或漂浮情况。

在某些实施方案，所述非水液体载体可以是粘稠的液体、糊剂、乳剂或凝胶的形式。而“悬浮”和“胶体”等词，意指所述非晶碳酸钙粒子在所述非水液体载体中分布的形式，“乳剂”、“糊剂”和“凝胶”等词则关联到所述非水液体载体的外观。

如同在此所用的，“乳剂”一词关联到含有二个或更多液体不混溶相的一个非水液体载体，所述不混溶相其中一个是分散相而另一个为连续相，在所述载体中所述分散相是以小滴的形式分散在连续相中。所述非晶碳酸钙粒子可以以任何一种不混溶相被分散。所述乳剂可以是粗状乳剂、微乳剂或纳米乳剂的形式。

如同在此所用的，“乳剂”一词进一步关联到在一含有二个或更多液体不混溶相的组合物中，非晶碳酸钙粒子的分散体，所述不混溶相其中一个是分散相而另一个为连续相，在所述载体中所述分散相是以小滴的形式分散在连续相中。所述非晶碳酸钙粒子可以以任何一种不混溶相被分散。因此，依据某些实施方案，所述乳剂的液体载体含有至少二个非水溶剂，所述非水溶剂是不混溶的。

依据某些实施方案，所述乳剂是一均匀的乳剂。“均匀的乳剂”一词，如同在此所用的，意指在所述乳剂的连续相或分散相中稳定非晶碳酸钙粒子的分散体，在所述分散体中非晶碳酸钙粒子的配分剂量能在整个乳剂中达到本质上均匀一致，因此所述配分剂量是可以预估的和预先确定的。依据某些实施方案，所述非晶碳酸钙粒子是均匀地分散到整个乳剂中达至少6个月的时间。

依据某些实施方案，所述乳剂是一稳定的乳剂。如同在此所用的，“稳定的乳剂”一词意指在所述乳剂的连续相或分散相中稳定非晶碳酸钙粒子的分散体，在所述分散体中非晶碳酸钙粒子保留在乳剂中，没有可见的漂浮或沉淀情况。或者，“稳定的乳剂”一词意指所述二个或更多的不混溶相，所述不混溶相维持彼此相关的关系达至少6个月的时间。

依据某些实施方案，所述乳剂包含一亲水液体。在某些实施方案中，所述非晶碳酸钙粒子是分散在所述亲水性液体中。在进一步的实施方案中，所述亲水性液体是分散在亲油性液体的连续相中。或者，所述亲油性液体和所述非晶碳酸钙粒子是分散在亲水性液体的连续相中。在某些实施方案中，所述非晶碳酸钙粒子是分散在疏水性液体中。在进一步的实施方案中，所述亲油性液体是分散在亲水性液体的连续相中。或者，所述亲水性液体和所述非晶碳酸钙粒子是分散在亲油性液体的连续相中。

所述乳剂可以是粗状乳剂、微乳剂或纳米乳剂的形式。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

相对于粗状乳剂，微乳剂和纳米乳剂看起来是半透明的，因为它们那较小的液滴尺寸。如同在此所用的，“微乳剂”一词意指一疏水性液体、亲水性液体和两性成分的一个半透明的、热力学稳定的混合物。一般而言，当所述成分彼此结合和混合时，一微乳剂形式会自发地形成，不需要像通常配制粗状乳剂那样的高能量投入。微乳剂可能会有一分散在亲水相中的胶状亲油相，或一胶状分散在亲油相中的亲水相。所述分散相的大小通常在约5nm到400nm的范围内，最常见的大小是约200nm以下。在某些实施方案中，所述粒子大小是从约5nm到约100nm。如同在此所用的，“纳米乳剂”一词意指在一种不混溶的液体中，另一液体小滴的纳米级分散体。相对于微乳剂，纳米乳剂的制造需要特别的设备，但却需要较少量的两性成分。

依据某些实施方案，所述乳剂进一步包括一表面活性剂或一乳化剂。额外增加表面活性剂能混合二个或多个液体不混溶相，制造出乳剂。额外增加表面活性剂进一步能使乳剂稳定。依据某些实施方案，所述表面活性剂协助非晶碳酸钙粒子在整个乳剂中的均匀分散。

如同在此所用的，“糊剂”一词关联到一粘而浓稠的液体。所述糊剂是浓稠的是因为所使用的非水液体载体，例如甘油，或者因为额外增加的辅料，例如增稠剂。

如同在此所用的，“凝胶”一词关联到一个含有被包含在固体中的一个液体分子分散体的非水液体载体，所述固体是连续相而所述液体则是不连续相。依据某些实施方案，所述非晶碳酸钙粒子是分散在液体的不连续相中。

“非晶碳酸钙粒子”一词如同在此所用的，意指一个非晶碳酸钙和非晶碳酸钙稳定剂的组合。除非另外特别指出，本发明所披露的所述组合物中非晶碳酸钙量(占重量的百分比)意指非晶碳酸钙粒子的量。

如同在此所用的，“被稳定的非晶碳酸钙”、“稳定的非晶碳酸钙”或“非晶碳酸钙的稳定形式”等词语关联到含有非晶碳酸钙和至少一种稳定剂的组合物，所述稳定剂使得非晶碳酸钙的稳定形式在干燥条件下，比起不含稳定剂的纯非晶碳酸钙，获得了增加的稳定性。“稳定的非晶碳酸钙”一词在此用来指出碳酸钙在本质上干燥的条件下可以被维持在非晶的状态达一段很长的时间，例如数周到数年，在这段时间中碳酸钙转化成结晶相的情况不超过20％。

“非晶相”、“非晶形式”和“非晶状态”等词可被交互运用。“非晶碳酸钙”、“碳酸钙的非晶相”、“碳酸钙的非晶形式”和“碳酸钙的非晶状态”等词可被交互运用，且指出一个处于一种相、形式或状态的多晶型体，该等相、形式或状态不是碳酸钙的任何结晶形式。

“碳酸钙稳定剂”或“碳酸钙稳定药剂”等词在此是交互运用的，且意指任何在本质上干燥的条件下，有助于维持非晶碳酸钙在非晶状态的物质。“稳定剂”或“稳定药剂”等词在此是交互运用的，且意指任何在本质上干燥的条件下，有助于保持未微胶囊包封碳酸钙在非晶状态的物质。“本质上干燥的条件”或“干燥”在某些实施方案中，意指相对于稳定非晶碳酸钙的总重量一含有20％wt.以下水分的环境。

如同在此所用的，“非水”一词是用来意指含有重量约20％或以下水分的制剂。“液体载体”一词如同在此所用的，意思是在所述制剂中所用所有辅料的结合，特别是除开非晶碳酸钙以外。“辅料”一词如同在此所用的，代表一添加入非晶碳酸钙的非治疗性的剂，例如目的在提供一所欲的粘度、均匀性、稳定性或任何所欲的效果。在某些实施方案中，所述词语意指没有使用任何含水溶剂而制造出来的制剂。

“液体载体”一词进一步包括所有在本发明中所述，单独在环境温度下是液体的辅料，所述单独也就是说尚未与非晶碳酸钙粒子或其他任何辅料混合下。“液体载体”一词还进一步包括本发明中所述所有在环境温度下是液体的辅料的结合，也就是说，当与非晶碳酸钙粒子混合下。

依据某些实施方案，所述液体载体含有至少二种有机液体。依据某些实施方案，所述至少二种有机溶剂是混溶的。在某些实施方案中，所述组合物是悬浮体的形式。依据某些实施方案，所述至少二种有机溶剂是不混溶的。在某些实施方案中，所述所述至少二种有机液体形成一乳剂。

“分散的”或“悬浮的”等词是用来意指所形成的同质性组合物。所述词语包含但不仅限于所有形式的溶液、分散体、悬浮体或乳剂。

依据某些实施方案，所述组合物是同质性的。“均匀的”或“均匀地分散或悬浮的非晶碳酸钙粒子”等词语，如同在此所用的，意指在非水液体载体中稳定非晶碳酸钙的分散体或悬浮体，在所述分散体或悬浮体中所述非晶碳酸钙粒子是本质上散布到整个非水液体载体中。依据某些实施方案，所述非晶碳酸钙粒子是在机械搅拌后，例如摇晃，均匀地分散在整个组合物中。依据某些实施方案，所述非晶碳酸钙粒子是均匀地分散在整个组合物中从所述组合物制备起达至少2小时，最佳为至少12小时。然而依据进一步的实施方案，所述在所述均匀制剂中团聚粒子的浓度维持本质上不变。

依据某些实施方案，所述组合物是稳定的。如同在此所用的，“稳定的组合物”一词意指在所述非水液体载体中非晶碳酸钙粒子的分散体，在所述分散体中所述非晶碳酸钙粒子维持在所述非水液体载体中没有可见的漂浮或沉淀的情况。依据某些实施方案，所述非晶碳酸钙粒子维持在所述非水液体载体中没有可见的漂浮或沉淀的情况达至少2小时，例如自再悬浮开始2小时。

依据某些实施方案，所述悬浮体是一稳定的悬浮体。如同在此所用的，“稳定的悬浮体”一词意指在一连续性的液体载体中稳定的非晶碳酸钙粒子的分散体，在所述分散体中所述稳定的非晶碳酸钙粒子维持悬浮，没有可见的漂浮或沉淀的情况。依据某些实施方案，所述非晶碳酸钙粒子维持悬浮，没有可见的漂浮或沉淀的情况，自悬浮体制备起达至少12小时。

本发明进一步提供一种液体或半固体非水组合物，所述液体或半固体非水组合物以非晶碳酸钙(ACC)粒子分散体或悬浮体形式呈现，所述组合物包含：诸多非晶碳酸钙粒子，所述粒子中含有非晶碳酸钙和至少一种将非晶碳酸钙稳定在非晶形式的剂，和一非水液体载体，在所述载体中非晶碳酸钙粒子为不会溶解的且本质上是均匀地分散的或悬浮的；所述组合物在25℃下具有40cP以上的粘度。

如同在此所用的，“粘度”一词关联到一材料对于因为应力而逐渐出现形变的情况抵抗的量度。如同在此所用的，“cP”一词意指厘泊。一厘泊是一物质粘度的量度，也是泊的百分之一，或一毫帕-秒(mPa·s)。“动态(剪切)粘度”一词如同在此所用的，意指一材料的剪切流动，在所述剪切流动中相邻的两层以不同的速度向彼此平行移动。

有数种技术可被运用，在不同的条件下使用各种不同的仪器，来测定一个材料的粘度。反过来说，这些多样的技术可为本质上相同的材料提供出范围广大的粘度数值。依据本发明的原则，本发明所述组合物和制剂的粘度是在环境温度下(约25℃)以旋转粘度计测定的。所述旋转粘度计测量在一液体中转动一个物体的扭矩，以此作为该液体的粘度。此方法经常被用在质量控制和实验室生产中。以下实施例提供了一个用来测定所述组合物和制剂粘度的方法的非限制性范例。更具体一些，在某些实施方案中，所述粘度是在室温下(24.8℃)，使用DV-II+Pro和Spindle#16二款布洛克菲尔德粘度计，以1rpm、1.5rpm和/或2rpm的转速测定的。

在某些实施方案中，所述组合物在25℃下的粘度是100cP以上、1,000cP以上、10,000cP以上，或100,000cP以上。在某些实施方案中，所述组合物在25℃下的粘度是约100cP到约50,000cP、约1,000cP到约30,000cP，或约2,000cP到约20,000cP。在某些实施方案中，所述组合物在25℃下的粘度是约1,000cP到约500,000cP、约10,000cP到约300,000cP，或约30,000cP到约100,000cP。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

本发明所述组合物的非晶碳酸钙粒子的大小，可用本领域中数种已知的方法直接或间接地测定。在某些实施方案中，所述粒子可以是球形的，且所述粒子最长的尺寸是它们的直径。在某些实施方案中，所述粒子可以是长形的，且所述粒子最长的尺寸是它们修长的或最长的轴。

诸多粒子的“平均”粒子大小可以被界定出来，且因此可以通过本领域中数种已知的方法计算出来。平均数、中位数和众数是三种最常见的“平均”。所述“平均数”(或算数平均数)是以数值集合的总计除以集合中数值的数量。“中位数”是区分集合中较高一半的数值和较低一半数值的数值。“众数”是在一个数值集合中最长出现的一个数值或一个范围的数值。

在某些实施方案中，所述非晶碳酸钙粒子最长尺寸的平均大小为约0.1μm到约1000μm、约0.1μm到约100μm，或约0.1μm到约10μm。在某些实施方案中，所述非晶碳酸钙粒子最长尺寸的平均大小为1000μm以下、100μm以下，或10μm以下。每种可能性代表本发明单独的实施方案。大型粒子可与较小的粒子团聚在一起，例如大小1-10μm的粒子。依据其他的实施方案，所述组合物根本上是没有团块的。这里应理解所述尺寸意指导入所述组合物中粒子的尺寸，而在悬浮体中可能会形成较大尺寸的团块。

虽然本发明所提供的所述组合物本质上在制造、储存和使用中是非水的，某些水分含量可能是无法完全避免的。在某些实施方案中，所述组合物包含所述组合物总重量20％以下重量的水分。在某些实施方案中，本发明所述组合物包含所述组合物总重量5％以下重量的水分。在某些实施方案中，本发明所述组合物包含所述组合物总重量1％以下重量的水分。

在某些实施方案中，本发明所述组合物包含所述组合物总重量至少约0.01％、至少约0.1％，或至少约1％重量的非晶碳酸钙。在某些实施方案中，本发明所述组合物包含所述组合物总重量约0.01到40％、约0.01到约10％、约0.1到约10％、约1到约10％，或约5到约20％重量的非晶碳酸钙。每种可能性代表本发明单独的实施方案。依据本发明的原则，在本发明所提供的组合物中，在非晶碳酸钙粒子中和/或在液体载体中，可能进一步包含其他药用化妆品的剂或药物的剂。

在某些实施方案中，所述非水液体载体是选自含有有机多元醇、水不混溶性脂质、合成油，和以上成分的混合物的群组。在某些实施方案中，所述非水液体载体含有有机多元醇、水不混溶性脂质、合成油，或以上成分的任何组合。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

“有机多元醇”一词如同在此所用的，包括任何含有多个羟基的有机物质。“水不混溶性脂质”一词如同在此所用的，包括任何水不混溶性的脂质。二种材料的混溶性通常是以视觉的方法判定的：当二种混溶的材料结合时，所产生的液体是清澈的。若混合物是模糊的，则该二材料是不混溶性的。其他判定混溶性的方法在本领域中都是广为所知的。“合成油”一词如同在此所用的，包括人工制造的油，例如以硅酮为基质的合成油。

依据某些实施方案，所述以硅酮为基质的液体是聚二有机基硅氧烷。所述聚二有机基硅氧烷可能是一个线性、环状或交联聚二有机基硅氧烷。所述聚二有机基硅氧烷可以选自聚二甲基硅氧烷，也被称“硅氧烷”和“聚二甲基硅氧烷”，聚苯基甲基硅氧烷、二苯基硅氧烷-二甲基硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷-甲基乙烯基硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷-苯基甲基硅氧烷共聚物，和二苯基硅氧烷-二甲基硅氧-甲基乙烯基硅氧烷共聚物。

在某些实施方案中，所述以硅为基质的液体包括一合成油。在进一步的实施方案中，所述油包括硅油。“硅油”一词可以意指任何与硅氧烷聚合的液体，通常意指聚二甲基硅氧烷。依据某些实施方案，所述硅油是选自聚二甲基硅氧烷、苯基硅油、苯基聚三甲基硅氧烷、二苯基聚二甲基硅氧烷，或聚甲基苯基硅氧烷。

最佳的多元醇是选自二醇、三醇和以上成分的组合。依据某些实施方案，所述多元醇是二醇。“二醇”一词，如同在此所用的，意指每个分子含有二个羟基的一个化学化合物。一个低分子量二醇的非限制性的范例包括丙二醇。依据某些实施方案，所述多元醇是三醇。“三醇”一词，如同在此所用的，意指每个分子含有三个羟基的一个化学化合物。一个低分子量三醇的非限制性的范例包括甘油(英文为glycerol，在此也称为“glycerin”)。

高分子量多元醇的范例可以包括聚醚多元醇、聚酯多元醇、聚碳酸酯多元醇、聚乙烯醇、聚硅氧烷多元醇、卤化的聚醚和聚酯，诸如此类，以及以上成分的任何混合物或组合。聚醚多元醇包括任何含有-C-O-C-基团和C-OH基团的化合物。对本发明所述的组合物有用的聚醚多元醇一个非限制性的范例包括聚乙二醇(PEG)。依据某些实施方案，所述PEG的分子量是在100-600Da.的范围，例如200-500Da.、或300-400Da.。聚酯多元醇包括任何含有-C(＝O)-O-基团和C-O基团的化合物。聚碳酸酯多元醇包括任何含有-O-C(＝O)-O-基团和C-OH基团的化合物。

在某些实施方案中，所述有机多元醇是选自含有丙二醇(PG)、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇衍生物、甘油，和以上成分的任何组合的群组。在某些实施方案中，所述有机多元醇是选自含有丙二醇(PG)、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇衍生物、甘油，和以上成分的任何组合的群组。在某些实施方案中，所述有机多元醇是选自含有丙二醇(PG)、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇衍生物，和以上成分的任何组合的群组。在某些实施方案中，所述聚乙二醇是选自含有PEG 100、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900，和以上成分的任何组合的群组，其中所述数字意指该聚合物的分子量。在某些实施方案中，所述聚乙二醇是选自一群组，在所述群组中包含含有3-10个从中央核发出的PEG链的支化PEG，含有10-100个从中央核发出的PEG链的星状PEG，以及含有多个PEG链连接至聚合物骨架的梳状PEG。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

“PEG衍生物”一词意思是含有PEG共同重复单元的乙二醇衍生物。PEG衍生物的范例包括但不仅限于二甘醇(DEG)、四甘醇(TEG)、含有伯氨基基团的聚乙二醇、二甘醇单烯丙基醚、二乙二醇单甲苯磺酸酯、三乙二醇单烯丙基醚、三乙二醇单甲苯磺酸酯、三乙二醇单苄醚、三乙二醇单三苯甲基醚、三乙二醇单氯甲醚、三乙二醇单甲苯磺酰基单烯丙基醚、三乙二醇单烯丙基单甲基醚、四乙二醇单烯丙基醚、四乙二醇单甲基醚、四乙二醇单甲苯磺酰基单烯丙基醚、四乙二醇单甲苯磺酸酯、四乙二醇单苄醚、四乙二醇单三苯甲基醚、四乙二醇单1-己烯基醚、四乙二醇单1-庚烯基醚、四乙二醇单1-辛烯基醚、四乙二醇单1-癸烯基醚、四乙二醇单1-十一碳烯基醚、戊乙二醇单甲基醚、戊乙二醇单烯丙基单甲基醚、戊乙二醇单甲苯磺酰基单甲基醚、戊乙二醇单甲苯磺酰基单烯丙基醚、六乙二醇单烯丙基醚、六乙二醇单甲基醚、六乙二醇单苄醚、六乙二醇单三苯甲基醚、六乙二醇单1-己烯基醚、六乙二醇单1-庚烯基醚、六乙二醇单1-辛烯基醚、六乙二醇单1-癸烯基醚、六乙二醇单1-十一碳烯基醚、六乙二醇单4-二苯酮基单1-十一碳烯基醚、七乙二醇单烯丙基醚、七乙二醇单甲基醚、七乙二醇单甲苯磺酰基单甲基醚、七乙二醇单烯丙基单甲基醚、八乙二醇单烯丙基醚、八乙二醇单甲苯磺酸酯、八乙二醇单甲苯磺酰基单烯丙基醚、十一碳乙二醇单甲基醚、十一碳乙二醇单烯丙基单甲基醚、十一碳乙二醇单甲苯磺酰基单甲基醚、十一碳乙二醇单烯丙基醚、十八乙二醇单烯丙基醚、八乙二醇、十乙二醇、十二甘醇、十四甘醇、十六甘醇、十八甘醇、二苯甲酮-4-六乙二醇烯丙基醚、二苯甲酮-4-六乙二醇己烯基醚、二苯甲酮-4-六乙二醇辛烯基醚、二苯甲酮-4-六乙二醇癸烯基醚、二苯甲酮-4-六乙二醇十一碳烯基醚、4-氟二苯甲酮-4′-六乙二醇烯丙基醚、4-氟二苯甲酮-4λ-六乙二醇十一碳烯基醚、4-羟基二苯甲酮-4′-六乙二醇烯丙基醚、4-羟基二苯甲酮-4r-六乙二醇十一碳烯基醚、4-羟基二苯甲酮-4″-四乙二醇烯丙基醚、4-羟基二苯甲酮-4″-四乙二醇十一碳烯基醚、4-吗啉二苯甲酮-4r-六乙二醇烯丙基醚、4-吗啉二苯甲酮-4λ-六乙二醇十一碳烯基醚、4-吗啉二苯甲酮-4-四乙二醇烯丙基醚，和4-吗啉二苯甲酮-4r-四乙二醇十一碳烯基醚。

在某些实施方案中，所述组合物可能包含约5-99.95％w/w的多元醇。在某些实施方案中，所述组合物包含约50-99.95％w/w的多元醇，或约5-95％w/w的多元醇。在某些实施方案中，所述组合物包含约9、10、11、33、35、61、70、77、88、89、91、98或99％w/w的多元醇。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

“中链三酸甘油酯”(MCTs)一词，如同在此所用的，意指三酸甘油酯中脂肪酸的脂肪族尾端具有6-12个碳原子。在中链三酸甘油酯中所发现的所述脂肪酸被称为中链脂肪酸(MCFAs)。中链三酸甘油酯含有一个甘油的主键和三个脂肪酸，所述附着到甘油上的二个或三个脂肪酸链在长度上是中链。所述中链三酸甘油酯的中链脂肪酸包括己酸(C6∶0)、辛酸(C8∶0)、癸酸(C10∶0)，和月桂酸(C12∶0)。依据某些实施方案，所述液体制剂包括辛酸/癸酸甘油三酯。有益的三酸甘油酯的商业性萃取的丰沛来源包括椰子油和棕榈籽油。

在某些实施方案中，所述水不混溶性脂质是选自含有天然油、中链三酸甘油酯，及以上成分的任何组合的群组。在某些实施方案中，所述天然油是选自含有蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、葵花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油，和以上成分的组合的群组。在某些实施方案中，所述中链三酸甘油酯含有椰子油或棕榈籽油的中链三酸甘油酯。在某些实施方案中，所述天然油是甘油酯。在某些实施方案中，所述甘油酯是氢化的。在某些实施方案中，所述甘油酯是选自单甘油酯、双甘油酯，或三酸甘油酯。在某些实施方案中，所述甘油酯是一长链甘油酯。

“天然油”一词如同在此所用的是意指任何取自天然来源或与取自天然来源的油相同的油，例如植物或蔬菜。

在某些实施方案中，所述合成油为硅油。在某些实施方案中，所述合成油是选自含有十甲基环五硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、鲸蜡基二甲基聚硅氧烷、辛基聚甲基硅氧烷、C30-4s烷基聚甲基硅氧烷、双苯基六甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷交联聚合物、乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物、PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷，和PEG-12聚二甲基硅氧烷的群组。

在某些实施方案中，所述合成油是选自含有聚二甲基硅氧烷、功能改性聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚二甲基硅氧烷交联聚合物，及以上成分的组合的群组。在某些实施方案中，所述聚二甲基硅氧烷是线性的。在某些实施方案中，所述聚二甲基硅氧烷是环状的。在某些实施方案中，所述聚二甲基硅氧烷是选自含有十甲基环五硅氧烷、环四聚二甲基硅氧烷，及以上成分的组合的群组。在某些实施方案中，所述功能改性聚二甲基硅氧烷是以一个氢、羟基、苯基、丙基、辛基、氨基丙基、或乙烯基，独立取代一个或二个甲基而改性的硅氧烷单体。在某些实施方案中，所述聚二甲基硅氧烷共聚醇是一个十甲基环五硅氧烷和一个PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷的混合物。在某些实施方案中，所述聚二甲基硅氧烷交联聚合物是一个十甲基环五硅氧烷和一个聚二甲基硅氧烷交联聚合物的混合物。每种可能性代表本发明单独的实施方案。所述聚二甲基硅氧烷能选自线性、环状和交联的聚二甲基硅氧烷。

“功能改性聚二甲基硅氧烷”一词如同在此所用的，是意指任何以一个不同的官能团取代聚二甲基硅氧烷中至少一个甲基的化合物。

在某些实施方案中，本发明所提供组合物进一步含有至少一种选自含有表面活性剂、软化剂、增稠剂、和分散剂的群组的辅料。

如同在此所用的，“表面活性剂”一词被定义为一种降低二种液体或一种液体和一种固体之间的表面张力(或界面张力)的化合物。表面活性剂可用作清洁剂、润湿剂、乳化剂、发泡剂和分散剂。如同在此所用的，“乳化剂”或“乳化的剂”等词被定义为一种能形成或保护一乳剂并预防或减少二种不混溶性液体分离的剂。在不希望受到任何理论或作用机制的约束下，所述表面活性剂被添加入所述组合物中，以促进所述稳定非晶碳酸钙分散体在所属液体载体中的均匀性。

依据某些实施方案，所述表面活性剂防止或减少稳定非晶碳酸钙粒子在分散载体中漂浮或沉淀的情况。所述表面活性剂可进一步预防或减少稳定非晶碳酸钙粒子凝聚的情况。所述表面活性剂可含有一非离子、阳离子、阴离子、两性的表面活性剂，或以上成分的组合。依据某些实施方案，所述液体制剂含有至少二种不同的表面活性剂。

如同在此所用的，“软化剂”一词被定义为一种让皮肤外层(表皮)更柔软且更容易曲折的化合物或化合物的混合物。软化剂增加了皮肤的水合(含水量)，例如通过减少蒸发。

如同在此所用的，“增稠药剂”被定义为一种能增加一个液体的粘度而没有本质上改变该液体的其他特性的化合物。增稠剂可同样促进其他成分的悬浮或乳化，如此也增加了所述产品的稳定性。

如同在此所用的，“分散药剂”一词被定义为一种促进粒子分离和/或预防或改善粒子沉淀或结块情况的化合物。在不希望受到任何理论或作用机制的约束下，所述分散药剂被添加入所述液体制剂中，以促进非晶碳酸钙分散体在所述分散载体中的均匀性。依据某些实施方案，所述分散药剂预防或减少稳定非晶碳酸钙粒子在所述分散载体中漂浮或沉淀的情况。所述分散药剂可进一步预防或减少非晶碳酸钙粒子的凝聚。所述分散药剂可包括一种加溶剂。

所述分散药剂可选自含有生物聚合物、生物相容性聚合物，和以上成分的组合的群组。

依据某些实施方案，所述生物聚合物包含一环糊精。所述环糊精能选自α-、β-或γ-环糊精，或以上成分的一种药学上可接受的衍生物，例如羟丙基环糊精或磺丁基环糊精。每种可能性代表本发明单独的实施方案。或者，所述生物聚合物可包含一种蛋白质。在本发明中所述制剂中有帮助的蛋白质的一个非限制性的范例包括人类血清蛋白。

适合在本发明所述液体制剂中作为一种分散药剂使用的所述生物相容性聚合物，可以是生物可降解的或非生物可降解的。生物相容性非生物可降解的聚合物非限制性的范例包括聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮。所述生物可降解聚合物可包含一种聚酯纤维，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物，或聚磷脂质。

可能的非离子有机表面活性剂包括聚山梨醇酯，例如聚氧乙烯失水山梨醇月桂酸酯(吐温-20)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯(吐温-40)、聚氧乙烯山梨醇酐硬脂酸酯(吐温-60)，和聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(吐温-80)；硬脂酸甘油酯，例如Cutina GMS V；聚氧乙烯(POE)脂肪酸酯，例如麦泽-45、麦泽-49、麦泽-52，和麦泽-59；山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如山梨醇酐单月桂酸酯(司盘-20)、山梨醇酐单棕榈酸酯(司盘-40)、山梨醇单油酸酯(司盘-80)、山梨醇酐单硬脂酸酯(司盘-60)；单/二的辛/癸酸甘油酯，例如但不仅限于Imwitor-742、Imwitor-308；聚氧乙烯烷基醚，如聚氧乙烯十六烷基醚(布里杰-52、布里杰-56、布里杰-58)、聚氧乙烯棕榈基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚乙烯二醇十六烷基醚等等；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如Cremophor EL、ELP和RH 40；PEG-6辛酸/癸酸甘油酯，例如Softigen 767等等；聚氧乙烯三油酸甘油酯，例如但不仅限于Tagat TO；十甘油单油酸酯/十甘油二油酸酯，如Caprol PGE860等等；脂肪酸蔗糖酯，例如但不仅限于棕榈油蔗糖酯和Sistema SP10等等；泊洛沙姆，它是一种由聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))中部的疏水链侧面连接两段亲水聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))构成的非离子三嵌段共聚物，它也有商标名Synperonics、Pluronics、Kolliphor，和Solutol等；及以上成分的组合。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

可能的阳离子表面活性剂的非限制性范例包括磷脂，例如磷脂酰胆碱等等；季铵盐阳离子表面活性剂，例如十六烷基三甲基溴化铵等等；吡啶阳离子表面活性剂，例如但不仅限于十二烷基氯化吡啶；及以上成分的组合。

有助于制备所述稳定非晶碳酸钙的液体制剂的阴离子表面活性剂包括烷基硫酸钠，例如但不仅限于月桂基硫酸钠；烷基磺酸钠；钠烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠等等；硬脂酸钠；琥珀辛酯磺酸钠；胆酸钠；和以上成分的组合。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

所述两性表面活性剂可能包括卵磷脂、月桂氨基丙酸、椰油酰胺丙基甜菜碱或以上成分的组合。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

在某些实施方案中，所述表面活性剂是非离子的有机表面活性剂，或是阴离子的有机表面活性剂。在某些实施方案中，所述非离子的有机表面活性剂是选自含有非离子的有机表面活性剂是选自含有聚山梨醇酯、山梨醇酐酯、脂肪酸酯、蜡酯、泊洛沙姆，和磷脂的群组。在某些实施方案中，所述聚山梨醇酯是选自含有吐温-80、吐温-60、吐温-40、吐温-20，和以上成分的组合的的群组。在某些实施方案中，所述脂肪酸酯是选自含有聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸的蔗糖酯、单硬脂酸甘油酯，及以上成分的组合的群组。在某些实施方案中，所述脂肪酸酯是选自含有司盘-80、司盘-60、司盘-40、司盘-20、Sistema、Cuitna、MYRJ 52、soluto HS 15、油酸乙酯、十六酸乙酯、十四酸乙酯、十八酸乙酯，及以上成分的组合的群组。在某些实施方案中，所述蜡酯是异硬脂醇异硬脂酸酯。在某些实施方案中，所述阴离子的有机表面活性剂是月桂基硫酸钠。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

在某些实施方案中，所述软化剂是选自含有蜡、固体脂肪、甘油酯、脂肪醇聚氧乙烯醚，和以上成分的组合的群组。

在某些实施方案中，所述增稠剂是选自含有纤维素聚合物、倍半硅氧烷、二氧化硅，和以上成分的组合的的群组。在某些实施方案中，所述纤维素聚合物是选自含有羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠，及以上成分的组合的群组。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

在某些实施方案中，所述分散剂是环糊精。在某些实施方案中，所述环糊精是选自含有α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，及以上成分的组合的群组。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

适合用于非晶碳酸钙稳定的稳定剂可选自但不仅限于有机酸；羟基羧酸的磷酸酯/硫酸酯；包括氨基酸的有机胺化合物；含有羟基的有机化合物，包括碳水化合物；有机磷化合物及其盐类；有机磷酸盐、有机膦酸盐；无机磷酸盐；聚磷酸盐；生物必须性无机离子；或以上成分的组合，但是所选择的一个或多个稳定剂是食品级的。或者，所述稳定剂包含一个含有一或多个选自但不仅限于羟基、羧基、酯基、胺基、膦基、膦羧基、磷酸基、磺酰基或砜基等官能团的分子。和氢氧化物结合含有羟基的化合物，或者也含有其他的官能如羧基等，但所述羟基不会被酯化。所述有机酸可包含，例如抗坏血酸或乙酸，也或者它们包含含有至少二个羧基且分子量不大于250g/mol的羧酸，例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。所述有机酸可能进一步包含草酸、丙二酸、戊烯二酸、琥珀酸、马来酸、乳酸、乌头酸或以上成分的组合。

所述酯类可能包括，例如，磷酸烯醇式丙酮酸。在其他实施方案中，该羟基羧酸的磷酸酯或硫酸酯含有氨基酸，其例子包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、硫酸丝氨酸、和硫酸苏氨酸。在其他实施方案中，所述稳定分子是一氨基酸的磷酸酯衍生物，例如磷酸肌酸。与氢氧化物结合含有羟基的化合物可能含有例如单、双、三、寡和多糖类，如蔗糖或其他多元醇，如甘油。含有羟基的化合物可能进一步含有羟酸，如柠檬酸、酒石酸、苹果酸等，或含有羟基的氨基酸，如丝氨酸或苏氨酸。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

含有磷酸基、亚磷酸基、膦酸基和其盐类或酯类的稳定剂非限制性范例包括植酸、磷酸二甲酯、磷酸三甲酯、焦磷酸钠、焦磷酸四乙酯、核酮糖二磷酸、依替膦酸、唑来膦酸和其他医药性双膦酸盐类、3-磷酸甘油酸盐、甘油醛-3-磷酸、1-脱氧-D-葡萄糖-5-磷酸酯、二乙烯三胺五甲叉膦酸、氨基三亚甲基膦酸、5-磷酰核糖-1-焦磷酸钠盐、腺苷-5′-二磷酸腺苷钠盐、腺苷-5′-三磷酸二钠盐，(无钙)、α-D-半乳糖-1-磷酸、L-抗坏血酸-2-磷酸三钠盐、α-D-半乳糖-1-磷酸二钾盐五水合物、α-D-氨基半乳糖-1-磷酸、乙醇胺磷酸酯、二钠盐水合物、2，3-二磷酸-D-甘油酸五钠盐、磷烯醇丙酮酸单钠盐水合物、D-甘油醛-3-磷酸、sn-甘油-3-磷酸锂盐、D-(-)-3-磷酸甘油酸二钠盐、D-葡萄糖-6-磷酸钠盐、磷脂酸、伊班膦酸钠、磷酰基乙酸、DL-2-氨基-3-磷丙酸或以上成分的组合。

所述生物必须性无机离子其中可能包括钠、钾、镁、锌、铁、磷、硫、氮；磷或硫为氧化相；或氮为氨或硝基。

在国际专利申请第WO 2009/053967和WO 2014/024191中或可找到更多稳定非晶碳酸钙及其制备的范例，在此将其全部结合作为参考。

在某些实施方案中，所述至少一种非晶碳酸钙的稳定药剂是选自含有有机酸、羟基羧酸的硫酸酯、羟基羧酸的硫酸酯、有机胺化合物、含有羟基的有机化合物、有机磷化合物或其盐类、双磷酸盐化合物、有机磷化合物、有机膦化合物、无机磷酸、有机或无机聚磷酸化合物、有机聚磷酸盐，如ATP和植酸、有机表面活性剂、生物必须性无机离子，及以上成分的任何组合的群组。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

依据某些特定的实施方案，所述稳定非晶碳酸钙的至少一种稳定剂是选自含有有机酸；羟基羧酸的磷酸酯/硫酸酯；包括氨基酸的有机胺化合物；含有羟基的有机化合物，包括碳水化合物；有机磷化合物及其盐类；有机磷酸盐、有机膦酸盐；无机磷酸盐；聚磷酸盐；生物必须行性无机离子；或以上成分的组合。依据某些特定的实施方案，所述稳定非晶碳酸钙含有至少二种稳定剂。在某些实施方案中，所述稳定剂是药学上可接受的。此种药学上可接受的稳定剂的一些特定非限制性的范例包括植酸、柠檬酸、磷酸氢二钠、腺苷5′-单磷酸(AMP)钠盐、腺苷5′-二磷酸(ADP)钠盐和腺苷-5-三磷酸(ATP)二钠盐、羟基乙叉二膦酸、唑来膦酸、磷酸丝氨酸、其他磷酸化的氨基酸，和以上成分的组合的群组。依据某些特定的实施方案，所述稳定剂包含至少一个成分是选自羟基羧酸的磷酸酯或硫酸酯，例如磷酸烯醇丙酮酸、磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、硫酸丝氨酸、或硫酸苏氨酸，和选自单、双、三、寡和多糖类，如蔗糖、甘露糖、葡萄糖等，含有羟基的化合物。含有羟基的化合物可能进一步含有至少一种碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等，诸如此类。所述磷酸化的酸类可呈现为寡肽和多肽。在本发明的其他实施方案中，所述稳定剂为有机酸，最佳为羧酸，包括单羧酸、二羧酸，或三羧酸。每种可能性代表本发明单独的实施方案。所述有机酸最佳是选自含有柠檬酸、草酸、丙二酸、戊烯二酸、琥珀酸、酒石酸、马来酸、乳酸、乌头酸、苹果酸和以上成分组合的群组。在本发明的某些实施方案中，所述稳定剂是选自磷酸化的氨基酸、多元醇和以上成分的组合。在某些实施方案中，所述稳定非晶碳酸钙包含含有一个羧酸或多个羧酸的稳定剂。在某些实施方案中，所述稳定非晶碳酸钙包含一磷酸化的化合物作为一稳定剂，其中所述磷酸化的作用是在有机化合物的羟基上进行。在某些实施方案中，所述稳定非晶碳酸钙包含选自含有柠檬酸、磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸和以上成分的组合的群组的稳定剂。在某些实施方案中，所述稳定非晶碳酸钙包含柠檬酸。依据某些实施方案，所述稳定非晶碳酸钙是得自甲壳类动物的胃石。在某些实施方案中，所述稳定剂构成所述稳定非晶碳酸钙总重量的约0.1到约15％。依据某些实施方案，所述非晶碳酸钙是通过非水半固体制剂的分散体而得到稳定。

依据某些实施方案，所述组合物在环境温度下保留了至少90％的碳酸钙在非晶的状态达至少一个月的时间、至少二个月的时间、至少三个月的时间、至少四个月的时间、至少五个月的时间、或至少六个月的时间。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

依据某些实施方案，所述液体载体包含一多元醇和一水不溶性脂质。依据进一步的实施方案，所述多元醇形成所述乳剂的连续相，而所述水不溶性脂质则形成一分散相。或者，所述多元醇形成所述乳剂的分散相，而所述水不溶性脂质则形成以连续相。依据某些实施方案，所述稳定非晶碳酸钙被分散在所述乳剂中。所述稳定非晶碳酸钙能被分散在所述乳剂的连续相中，或在所述乳剂的分散相中。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

依据某些实施方案，所述液体载体进一步包含一分散剂。所述分散剂能用于协助和维持非晶碳酸钙粒子的在整个液体载体中的均匀分散。所述分散剂可以是一增溶剂。所述分散剂能选自含有生物聚合物、生物相容性聚合物，和以上成分的组合的群组。依据某些实施方案，所述生物聚合物包含一环糊精。或者，所述生物聚合物可包含一种蛋白质。依据某些实施方案，所述蛋白质是人类血清蛋白。所述生物相容性聚合物可以选自含有聚酯、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮和以上成分的组合的群组。每种可能性代表本发明单独的实施方案。在某些实施方案中，所述聚酯是选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或以上成分的组合。在某些实施方案中，所述蛋白质包含人类血清蛋白。

依据某些实施方案，所述液体载体进一步包含至少一种表面活性剂。所述表面活性剂是选自含有聚山梨醇酯、山梨醇酐酯、脂肪酸酯、泊洛沙姆、磷脂、以硅酮为基质乳化剂，及以上成分的组合的群组。所述脂肪酸酯可以选自聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸的蔗糖酯、脂肪酸的甘油酯，及以上成分的组合。脂肪酸的甘油酯的一个合适的非限制性范例为单硬脂酸甘油酯。磷脂的一个合适的非限制性范例为卵磷脂。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

依据某些实施方案，所述液体载体具有高度粘性(“半固体”)且含有约0.01-10％w/w的稳定非晶碳酸钙；约50-99.95％w/w的有机液体、以硅酮为基质的液体或以上成分的组合；和约0.1-25％w/w的分散体。依据某些实施方案，所述液体制剂包含约0.1-10％w/w的稳定非晶碳酸钙；约50-99.95％w/w的有机液体、以硅酮为基质的液体，或以上成分的组合；和约0.1-30％w/w的表面活性剂。或者，所述液体组合物可以包含约0.01-20％w/w的稳定非晶碳酸钙；约50-99.95％w/w的有机液体、以硅酮为基质的液体，或以上成分的组合；约0.1-25％w/w的分散剂；和约0.1-2.5％w/w的表面活性剂。

依据某些实施方案，所述液体载体是悬浮体的形式，其中所述液体载体包含至少一种含有一多元醇的有机液体。在进一步的实施方案中，所述多元醇包含了丙二醇和PEG的一种组合。所述液体载体能进一步包括一分散剂和或者包括一表面活性剂。在某些这种实施方案中，所述液体载体包含约0.01-20％w/w的稳定非晶碳酸钙；约50-99.95％w/w的多元醇；和约0.1-25％w/w的分散剂。依据进一步的实施方案，所述液体载体包含约0.01-4％w/w的稳定非晶碳酸钙；约75-99.95％w/w的多元醇；和约0.1-25％w/w的分散剂。

依据某些实施方案，所述液体载体是乳剂的形式，其中所述液体载体包含至少二种含有一多元醇和一水不溶性脂质的有机液体。在某些这种实施方案中，所述组合物包含约0.01-10％w/w的稳定非晶碳酸钙；约5-95％w/w的多元醇；约0.1-40％w/w的水不溶性脂质；和约150.1-75％w/w的表面活性剂。依据进一步的实施方案，所述组合物包含约0.1-10％w/w的稳定非晶碳酸钙；约5-80％w/w的多元醇；约15-40％w/w的水不溶性脂质；和约0.1-40％w/w的表面活性剂。

依据某些实施方案，所述组合物进一步包含至少一种以硅酮为基质的液体。依据某些实施方案，所述液体载体包含约0.1-20％w/w的稳定非晶碳酸钙；约0.1-20％w/w的多元醇；约5-70％w/w以硅酮为基质的液体；约0.1-20％w/w的水不溶性脂质；和约1-40％w/w的表面活性剂。

在某些实施方案中，所述组合物在环境温度下保留了稳定非晶碳酸钙总重量至少90％为非晶的形式达至少六个月的时间。在某些最佳的实施方案中，所述保留了非晶相的非晶碳酸钙是未被溶解的非晶碳酸钙。所述液体载体中的所述稳定非晶碳酸钙的溶解度可低于约1％w/w，例如低于约0.5％w/w或低于约0.1％w/w。每种可能性代表本发明单独的实施方案。

在某些实施方案中，所述组合物包含稳定非晶碳酸钙、多元醇和分散剂。在进一步的实施方案中，所述组合物包含稳定非晶碳酸钙、多元醇、分散剂和表面活性剂。

在某些实施方案中，所述组合物包含0.01-20％w/w的稳定非晶碳酸钙、50-99.95％w/w的多元醇，和0.1-25％w/w的分散剂。在进一步的实施方案中，所述组合物包含0.01-4％w/w的稳定非晶碳酸钙、75-99.95％w/w的多元醇，和0.1-25％w/w的分散剂。在更进一步的实施方案中，所述组合物包含0.01-20％w/w的稳定非晶碳酸钙、50-99.95％w/w的多元醇、0.1-25％w/w的分散剂，和0.1-2.5％w/w的表面活性剂。在更加进一步的实施方案中，所述组合物包含0.01-4％w/w的稳定非晶碳酸钙、75-99.95％w/w的多元醇、0.1-25％w/w的分散剂，和0.1-2.5％w/w的表面活性剂。

在某些实施方案中，所述组合物包含0.01-2％w/w的稳定非晶碳酸钙、40-80％w/w的丙二醇、20-60％的PEG，和0.1-15％w/w的环糊精。在进一步的实施方案中，所述组合物包含0.01-2％w/w稳定非晶碳酸钙、40-80％w/w的丙二醇、20-60％的PEG，和0.1-15％w/w的环糊精，和0.1-2.5％w/w的泊洛沙姆。

在某些实施方案中，所述组合物包含约0.1％w/w的非晶碳酸钙、约99％w/w的多元醇，和约0.1％w/w的分散剂。或者，所述组合物可包含约0.05％w/w的稳定非晶碳酸钙、约99.5％w/w的多元醇，和约0.5％w/w的分散剂。另外，所述组合物可包含约0.2％w/w的稳定非晶碳酸钙、约98％w/w的多元醇，和约1.5％w/w的分散剂。在额外的实施方案中，所述组合物包含约0.8％w/w的稳定非晶碳酸钙、约89％w/w的多元醇，和约10％w/w的分散剂。

在某些实施方案中，所述组合物包含非晶碳酸钙、多元醇、水不溶性脂质，和一表面活性剂。在进一步的实施方案中，所述组合物包含稳定非晶碳酸钙、多元醇、水不溶性脂质、芳香醇，和表面活性剂。依据进一步的实施方案，所述组合物包含稳定非晶碳酸钙、丙二醇、油、中链三酸甘油酯、磷脂、聚山梨酯，和乙氧基化蓖麻油衍生物。依据某些示范性实施方案，所述组合物包含稳定非晶碳酸钙、PEG、丙二醇、甘油、油、苯甲醇、磷脂、聚山梨醇，和泊洛沙姆。依据某些示范性实施方案，所述组合物包含稳定非晶碳酸钙、PEG、中链三酸甘油酯，和一或多种表面活性剂。

依据进一步的实施方案，所述组合物包含稳定非晶碳酸钙、PEG、中链三酸甘油酯、一或多种聚山梨醇、山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯，和硬脂酸甘油酯。或者，所述组合物可包含稳定非晶碳酸钙、PEG、中链三酸甘油酯、一或多种聚山梨醇、一或多种山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯，和硬脂酸甘油酯。

在某些实施方案中，所述组合物包含0.01-10％w/w的稳定非晶碳酸钙、5-95％w/w的多元醇、0.1-40％w/w的水不溶性脂质，和0.1-75％w/w的表面活性剂。在进一步的实施方案中，所述组合物包含0.01-10％w/w的稳定非晶碳酸钙、5-95％w/w的多元醇、0.1-40％w/w的水不溶性脂质，和0.1-30％w/w的表面活性剂。在更进一步的实施方案中，所述组合物包含0.1-10％w/w的稳定非晶碳酸钙、5-80％w/w的多元醇、15-40％w/w的水不溶性脂质，和0.1-75％w/w的表面活性剂。在某些实施方案中，所述组合物包含0.01-10％w/w的稳定非晶碳酸钙、5-95％w/w的多元醇、0.1-40％w/w的水不溶性脂质、0.1-30％w/w的表面活性剂，和0.05-1％w/w的芳香醇。依据某些实施方案，所述组合物是悬浮体的形式。

在某些实施方案中，所述组合物包含0.5-10％w/w的稳定非晶碳酸钙、40-80％w/w的丙二醇、5-30％w/w的油、5-30％w/w的中链三酸甘油酯，和2-15％w/w的表面活性剂。在某些实施方案中，所述组合物包含0.01-1.5％w/w的稳定非晶碳酸钙、20-50％w/w的丙二醇、20-50％w/w的丙二醇、5-15％w/w的甘油、5-30％w/w的油和2-15％w/w的表面活性剂。在进一步的实施方案中，所述组合物包含0.01-1.5％w/w的稳定非晶碳酸钙、20-50％w/w的丙二醇、20-50％w/w的丙二醇、5-15％w/w的甘油、5-30％w/w的油、2-15％w/w的表面活性剂，和0.05-4％w/w的苯甲醇。在某些实施方案中，所述组合物包含1-10％w/w的稳定非晶碳酸钙、5-15％w/w的PEG、15-50％w/w的中链三酸甘油酯，和25-75％w/w的表面活性剂。在某些实施方案中，所述组合物包含5-20％w/w的稳定非晶碳酸钙、20-50％w/w的PEG、10-40％w/w的中链三酸甘油酯，和25-75％w/w的表面活性剂。

在某些实施方案中，所述组合物包含约2％的稳定非晶碳酸钙、约60％w/w的多元醇、约30％w/w的水不溶性脂质，和约7.5％w/w的表面活性剂。或者，所述组合物可包含约0.3％的稳定非晶碳酸钙、约77％w/w的多元醇、约15％w/w的水不溶性脂质、约0.2％w/w的芳香醇，和约7.5％w/w的表面活性剂。另外，所述组合物可包含约5％的稳定非晶碳酸钙、约9％w/w的多元醇、约33％w/w的水不溶性脂质，和约52％w/w的表面活性剂。在额外的实施方案中，所述组合物包含约8％的稳定非晶碳酸钙、约35％w/w的多元醇、约22％w/w的水不溶性脂质，和约48％w/w的表面活性剂。

依据某些实施方案，所述组合物包含约0.1-20％w/w的稳定非晶碳酸钙、约0.1-20％w/w的多元醇、约5-70％的以硅酮为基质的液体、约0.1-20％w/w的水不溶性脂质，和约1-40％w/w的表面活性剂。

依据某些示范性实施方案，所述组合物包含稳定非晶碳酸钙、丙二醇、PEG，和环糊精。依据进一步的示范性实施方案，所述组合物包含稳定非晶碳酸钙、丙二醇、PEG、泊洛沙姆，和环糊精。依据某些示范性实施方案，所述组合物包含0.01-1％的稳定非晶碳酸钙、40-75％的丙二醇、30-60％的PEG，和0.5-10％的环糊精。依据进一步的示范性实施方案，所述组合物包含0.01-1％的稳定非晶碳酸钙、40-75％的丙二醇、30-60％的PEG、0.5-10％的环糊精，和0.1-1％的泊洛沙姆。

依据某些示范性实施方案，所述组合物包含稳定非晶碳酸钙、PEG、中链三酸甘油酯、聚山梨醇，和脂肪酸酯。依据某些示范性实施方案，所述组合物包含2-10％的稳定非晶碳酸钙、5-15％的PEG、30-40％的中链三酸甘油酯、38-48％的聚山梨醇，和9-13％的脂肪酸酯。依据某些示范性实施方案，所述组合物包含5-10％的稳定非晶碳酸钙、30-40％的PEG、15-20％的中链三酸甘油酯、15-25％的聚山梨醇，和15-25％的脂肪酸酯。

依据某些示范性实施方案，所述组合物包含稳定非晶碳酸钙、丙二醇、油、中链三酸甘油酯，和一或多种表面活性剂。依据某些示范性实施方案，所述组合物包含1-3％的稳定非晶碳酸钙、50-70％的丙二醇、15-20％的油、10-20％的中链三酸甘油酯，和5-10％的表面活性剂。

依据某些示范性实施方案，所述组合物包含稳定非晶碳酸钙、PEG、丙二醇、甘油、油、苯甲醇，和一或多种表面活性剂。依据某些示范性实施方案，所述组合物包含0.1-1％的稳定非晶碳酸钙、30-40％的PEG、30-40％的丙二醇、5-15％的甘油、10-20％的油、0.1-0.5％的苯甲醇，和5-10％的表面活性剂。

依据某些示范性实施方案，所述组合物包含稳定非晶碳酸钙、PEG、丙二醇、环糊精，和纤维素聚合物。依据某些示范性实施方案，所述组合物包含1-10％的稳定非晶碳酸钙、35-45％的PEG、45-55％的丙二醇、1-5％的环糊精，和0.5-3％的纤维素聚合物。

依据某些示范性实施方案，所述组合物包含稳定非晶碳酸钙、天然油、丙二醇、合成油和蜡。依据某些示范性实施方案，所述组合物包含1-10％的稳定非晶碳酸钙、0.5-2％的天然油、5-15％的丙二醇、70-80％的合成油，和5-15％的蜡。依据某些示范性实施方案，所述组合物包含1-5％的稳定非晶碳酸钙、0.5-2％的天然油、5-15％的丙二醇、70-80％的合成油，和10-15％的蜡。

依据某些示范性实施方案，所述组合物包含稳定非晶碳酸钙、甘油、二氧化硅、纤维素聚合物和表面活性剂。依据某些示范性实施方案，所述组合物包含1-10％的稳定非晶碳酸钙、60-80％的甘油、15-25％的二氧化硅、0.5-3％的纤维素聚合物，和0.5-2％的表面活性剂。

依据某些示范性实施方案，所述组合物包含稳定非晶碳酸钙、PEG、甘油，和硬质。依据某些示范性实施方案，所述组合物包含1-10％的稳定非晶碳酸钙、20-25％的PEG、5-15％的甘油，和60-70％的硬脂。

依据某些实施方案，所述组合物是选自以下实施例1到6所展示的制剂1-11。依据某些实施方案，所述组合物包含以下实施例1到6所展示制剂1一11的任何之一。依据某些实施方案，所述组合物由以下实施例1到6所展示制剂1-11的任何之一所构成。

另一方面，本发明进一步提供一含有上述组合物任何之一的药用化妆品组合物。

另一方面，本发明进一步提供一含有上述组合物任何之一的药物组合物。

“药用化妆品组合物”一词如同在此所用的，意指含有一个化妆品的剂和药物的剂组合的组合物。药用化妆品是有生物活性成分、目的在有医药的或药物般好处的化妆品产品，特别是针对身体所接触的部位，如皮肤。“药物组合物”一词如同在此所用的，意旨含有药物的剂的组合物。依据本发明的原则，非晶碳酸钙被视为一活性药物的剂。非晶碳酸钙可进一步被视为一活性化妆品的剂。

在某些实施方案中，所述药物组合物包含非晶碳酸钙和一额外的药物的剂。在某些实施方案中，所述额外的药物的剂是包含在非晶碳酸钙粒子中。在某些实施方案中，所述额外的药物的剂是包含在液体载体中。

“药物组合物”一词如同在此所用的，进一步依据本发明原则包括一组合物，所述组合物含有治疗有效剂量的稳定非晶碳酸钙的组合物，或者进一步含有合适的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐药和/或载体。“治疗有效剂量”如同在此所用的，意指就一特定情况和给药方案提供治疗效果的剂量。

本发明所述药用化妆品或药物组合物能以采用多种给药路径，包括非消化道的、局部的、眼用的、鼻用的和口服的。在一项实施方案中，所述药物组合物的给药途径是非消化道的、癌旁的、粘膜的、经皮的、肌注的、静脉注射的、皮内的、皮下的、眼内的、气管内的、脑池内的、腹腔内的、硬膜外的、脑室内的、颅内的，或瘤内的。

依据某些最佳实施方案，所述含有非晶碳酸钙的药物化妆品或药物组合物，依据本发明的原则，不需要添加载体或稀释剂。在某些实施方案中，所述非晶碳酸钙组合物能在不需要进一步的制剂下，采取上述给药路径的任何之一。

所述药物组合物能以一控释系统递送。例如，所述非晶碳酸钙组合物可以静脉滴注、一可植入性渗透泵、一透皮贴片、脂质体，或其他类型的给药方式给药。

依据某些实施方案，所述药物化妆品或药物组合物是配制成适合非消化道给药的形式。所述形式能选自悬浮体、乳剂或凝胶。所述非消化道给药的路径可包括皮下、肌肉注射、静脉内、皮内、眼内、气管内、脑池内、腹腔内，和硬膜外给药。在某些实施方案中，所述非消化道给药是静脉内给药。所述配制成非消化道给药的药物化妆品或药物组合物，包括静脉内给药，最佳含有不超过2％w/w的稳定非晶碳酸钙。在某些此种实施方案中，所述稳定非晶碳酸钙有粒子，所述例子平均粒子大小低于约10μm、低于约1μm，或低于约500nm。或者，所述稳定非晶碳酸钙的平均粒子大小是在约50nm到约10μm的范围内。

依据某些实施方案，所述药物化妆品或药物组合物是配制成适合局部给药的形式。所述形式能选自凝胶、乳剂、霜剂、膏剂、液剂、栓剂或贴片。所述局部给药路径可包括表皮的、吸入的、眼部的、耳部的、或鼻部的给药。在某些实施方案中，所述局部给药是眼部给药。所述药物组合物可因此被配制成眼部滴剂或眼部膏剂的形式。每种可能性代表本发明单独的实施方案。所述配制成局部给药的药物化妆品或药物组合物，最佳包含约0.05％到约10％w/w的稳定非晶碳酸钙。在进一步的实施方案中，所述稳定非晶碳酸钙的平均粒子大小是在约100nm到约200μm的范围内。

依据某些实施方案，所述药物化妆品或药物组合物是配制成适合口服给药的形式。所述形式能选自悬浮体、乳剂、糖浆、酏剂、胶囊或凝胶。所述配制成口服给药的药物化妆品或药物组合物，最佳包含约1％到约20％w/w的稳定非晶碳酸钙。在进一步的实施方案中，所述稳定非晶碳酸钙的平均粒子大小是在约200nm到约1000μm的范围内。

依据本发明的原则，所述含有非晶碳酸钙组合物的药物组合物最佳是用于治疗与钙代谢或钙离子信号有关的情况。所述情况可选自含有疼痛、增殖性疾病、神经疾病、免疫疾病、心血管疾病、肺部疾病、营养疾病、生殖疾病、肌肉骨骼疾病、钙吸收不良，和牙科问题的群组。所述治疗可包括缓解所述疾病的症状。所述增殖性疾病可选自肉瘤、上皮细胞癌、淋巴瘤，和黑色素瘤。所述上皮细胞癌，例如乳癌或支气管癌。所述治疗可导致肿瘤萎缩、停止肿瘤的生长、或减缓或阻止肿瘤内细胞的增生。所述疼痛可选自术后疼痛、伤后疼痛、与癌症有关的疼痛，和神经性疼痛。所述神经疾病可选自脱髓鞘性病、痴呆，和运动障碍；所述障碍是，例如多发性硬化症、阿尔兹海默症、帕金森氏症，或其他退行性疾病。所述要治疗的情况可包含骨骼或骨髓疾病，例如骨折或骨质酥松。在最佳的实施方案中，本发明的一组合物被用于治疗一神经退行性疾病。钙吸收不良可能会发生在减肥手术后的病人身上，或患有甲状旁腺功能减退、克隆氏症、囊肿性纤维化、炎症性肠病，或乳糜泻的病人身上。服用另外种类药物的人们，如质子泵抑制剂、抗痉挛药物，和慢性皮质类固醇，可能也会有钙吸收不良的情况。

如同在此所用的，“治疗”一词意指改善有关所述疾病的一或多种症状。如同在此所用的，“防止”一词意指缓解所述疾病的症状。如同在此所用的，“有效剂量”一词意思是能有效地防止和/或治疗一有所述疾病风险或被诊断罹患上述疾病的病人，并因此获得所欲疗效的剂量。如同在此所用的，“病人”一词意思是一哺乳类动物(如，人)。

依据某些实施方案，所述药物化妆品或药物组合物是配制成适合非消化道给药的形式。在某些实施方案中，所述组合物可被配制成选自含有悬浮体、凝胶和乳剂的群组的形式。所述非消化道给药可选自皮下的、肌肉注射的、皮下的、静脉内的、皮内的、眼内的、气管内的、脑池内的、腹腔内的，或硬膜外给药。每种可能性代表本发明单独的实施方案。依据某些实施方案，所述非消化道给药是静脉内给药。依据某些实施方案，所述组合物是配制成可注射的形式。在某些实施方案中，所述稳定非晶碳酸钙有粒子，所述粒子的平均大小低于约10μm、低于约1μm、低于约500nm，或低于约100nm。在进一步的实施方案中，所述组合物包含最高约2％w/w的稳定非晶碳酸钙。

依据某些实施方案，所述药物化妆品或药物组合物是配制成适合局部给药的形式。在某些此种实施方案中，所述药物化妆品或药物组合物是配制成选自含有凝胶、乳剂、霜剂、膏剂、液剂、糊剂、乳胶剂(凝胶形式的乳剂)、栓剂和贴片的群组的形式。

依据某些实施方案，本发明所述药物化妆品或药物组合物提供所述稳定非晶碳酸钙可控制的递送。依据某些实施方案，所述药物化妆品或药物组合物是配制成眼部滴剂的剂型。

依据某些实施方案，所述药物化妆品或药物组合物是配制成适合口服给药的形式。在某些此种实施方案中，所述药物化妆品或药物组合物是配制成选自含有悬浮体、乳剂、糖浆、酏剂、胶囊和凝胶的群组的形式。

在某些实施方案中，上述药物组合物是用来用于或治疗或改善一局部性的炎症。在某些实施方案中，上述药物组合物是用于治疗或改善一皮肤病症。

“局部性炎症”一词如同在此所用的，意指任何身体暴露区域，如皮肤的炎症，或身体隐藏区域，如口腔(包括牙龈和牙周袋)的炎症，和阴道和直肠的炎症。“皮肤病症”一词如同在此所用的，意指皮肤、口腔(包括牙龈和牙周袋)、阴道和直肠的任何疾病、障碍或失常情况。

另一方面，本发明进一步提供一包含稳定非晶碳酸钙、配制成局部给药的形式、用于治疗或改善一局部性炎症的局部性药物组合物。

另一方面，本发明进一步提供一包含稳定非晶碳酸钙、配置成局部给药的形式、用于治疗或改善一皮肤病症的局部性药物组合物。

在某些实施方案中，所述炎症与自体免疫反应有关。在某些实施方案中，所述皮肤病症是银屑病。在某些实施方案中，所述皮肤病症是银屑病，银屑病。在某些实施方案中，所述皮肤病症是银屑病，且至少一项选自包含红斑(发红)、硬结(增厚)和脱屑(鳞状化)的群组的临床参数得到了防止或改善。另一方面，本发明进一步提供一有需要病人一治疗或改善局部性炎症的方法，所述方法包含给病人施以治疗有效剂量的稳定非晶碳酸钙的局部给药步骤。

另一方面，本发明进一步提供一有需要病人一治疗或改善一皮肤病症的方法，所述方法包含包含给病人施以治疗有效剂量的稳定非晶碳酸钙的局部给药步骤。

在某些实施方案中，上述方法包含对病人施以一治疗有效剂量、任何之一上述非晶碳酸钙组合物的局部给药步骤。

另一方面，本发明进一步提供一种方法，所述方法制备一种液体或半固体的非水组合物，所述液体或半固体的非水组合物以非晶碳酸钙(ACC)粒子分散体或悬浮体形式呈现，所述方法包含混合至少一种非水液体载体和至少一种选自含有分散剂、表面活性剂、增稠剂和乳化剂的群组的额外的剂的步骤；所述方法也包含将非晶碳酸钙添加入所述混合物中。

在某些实施方案中，所述方法包含制备二种不同非水液体载体的方法，在所述方法中在所述非晶碳酸钙与另一非水液体载体混前，先被添加入其中一种非水液体载体。在某些实施方案中，混合包含高剪切混合或使用一微射流均质机。在某些实施方案中，混合会持续直到所有非液体的剂都溶解在非水液体载体中。在某些实施方案中，所述非晶碳酸钙是干燥的、稳定的非晶碳酸钙。在某些实施方案中，所述方法进一步包含加热所述非水液体载体。

如同在此所用的，“约”一词当指涉到一可量测的数值时，如一量、一时间期间和诸如此类的，意思是要包含与特定数值之间+/-10％、或+/-5％、+/-1％，或甚至+/-0.1％的各种变化。

本发明现已经过一般描述，参照以下以图表表示的实施例会更能理解本发明，这些范例并非用来限制本发明。

实施例

实施例1.配制成悬浮体的非晶碳酸钙液体制剂(制剂1-4)。

依据以下程序制备悬浮体(制剂1-3，如表1所示)：

依据表1所示分量混合聚乙二醇(PEG)和丙二醇(PG)。

以高剪切混合将羟丙基-β-环糊精添加入PEG/PG溶液中，直到完全溶解。以高剪切混合，将以磷酸丝氨酸和柠檬酸稳定的粉末状稳定非晶碳酸钙添加入PEG/PG和羟丙基-β-环糊精的溶液中，直到悬浮体变得透明。以微射流均质机混合透明的悬浮体，直到达到粒子大小为100-200nm。在制剂1中所述粒子直径的平均大小为低于186.2nm。

以制剂1重复本实验依替膦酸，在制剂1中包含以一或多个焦磷酸盐、磷酸丝氨酸、植酸、柠檬酸、ATP、ADP和唑来膦酸作为稳定剂的稳定非晶碳酸钙。悬浮体(制剂4)以类似的方法制备。所述表面活性剂(泊洛沙姆)在第二步的时候被添加进所述悬浮体。制剂4的组合物也呈现在表1中。

表1.配制成悬浮体的非晶碳酸钙液体制剂(％关系到重量百分比)。

实施例2.配制成乳剂的非晶碳酸钙液体制剂。

依据以下程序制备乳剂(制剂)：

制备以下混合物：A相混合物，包含PEG 400(15％)、吐温-60(聚山梨酯)(60％)、吐温-20(聚氧乙烯山梨醇酐硬脂酸酯)(6％)；B相混合物，包含Myritol318(辛癸酸甘油三酯)(53％)、司盘-60(山梨醇单硬脂酸酯)(10％)、Sisterna SP10C(蔗糖多硬脂酸酯)(5％)、Cutina GMS V(硬脂酸甘油酯)(3％)、非晶碳酸钙(8％)。

将A相和B相(除非晶碳酸钙以外)分别以75-80℃加热同时搅拌。将非晶碳酸钙以高剪切均质机(转子定子系统)缓缓加入已加热的B相，直到非晶碳酸钙粉末完全分散开来。以5分钟的高剪切混合将A相缓缓加入B相中。将混合好的这一批在持续以锚式搅拌机混合下，冷却至室温。另有替代的剪切技术可被用来形成乳剂。

制剂5的最终组合物(％意指重量百分比)：PEG 400-9％、吐温-60-38％、吐温-20-4％、Myritol 318-33％、司盘-60-6％、Sisterna SP10C-3％、Cutina GMS V-2％、稳定非晶碳酸钙-5％。

依据以下程序制备乳剂(制剂6)：

制备以下混合物：A相被制成包含PEG 400(42％)、非晶碳酸钙(8％)、吐温-60(20％)、司盘-60(山梨醇酐单硬脂酸酯)(5％)、吐温-80(聚氧乙烯失水山梨醇酐单棕榈酸酯)(5％)；B相则以Myritol 318(辛癸酸甘油三酯)(22％)、MYRJ52(聚氧乙烯40硬脂酸酯)(5％)、Cutina GMS V(硬脂酸甘油酯)(5％)、司盘-80(山梨醇单油酸酯)(5％)、司盘-60(山梨醇酐单硬脂酸酯)(3％)等制备。

一边搅拌，同时将A相和B相(除非晶碳酸钙以外)分别加热至75-80℃。以高剪切均质机(转子/定子)将非晶碳酸钙缓缓加入至已加热的A相中，直到非晶碳酸钙粉末完全分散开来。然后，以5分钟高剪切将B相加入至A相中。将混合好的这一批在持续以锚式搅拌机混合下，冷却至室温。其他剪切技术可被用来形成乳剂。另外，非晶碳酸钙或可在混合A相和B相后，在50℃时被添加进去。

制剂6的最终组合物(％意指重量百分比)：PEG 400-35％、吐温-60-17％、司盘-60-7％、吐温-80-4％、Myritol 318-18％、MYRJ52-4％、Cutina GMS V-4％、司盘-80-4％、稳定非晶碳酸钙-7％。

制剂5和制剂6首先以原子吸收分析(AA)测定它们的钙含量，而乳剂中非晶碳酸钙的稳定性则以拉曼(Raman)和XRD光谱分析(图1A-1B)。

以类似于上述的程序可配制出其他的乳剂(制剂7和8)。

制剂7的组合物：丙二醇-60.6％、磷脂-5％、蓖麻油聚氧乙烯醚-2％、吐温-20-0.4％、可注射油-15％、辛癸酸甘油三酯-15％、稳定非晶碳酸钙-2％。

制剂8的组合物：PEG 400或PEG 300-32％、丙二醇-35％、甘油-10％、磷脂-2％、吐温-80-5％、solutol HS15-0.5％、苯甲醇-0.2％、可注射油-15％、稳定非晶碳酸钙-0.3％。

实施例3.配制成悬浮体的非晶碳酸钙液体制剂非消化道注射剂。

实验室的老鼠从尾部静脉被注射入260-280μl如表2所详述的悬浮体。在注射过后多日，老鼠并未出现任何副作用。

表2.注射实验详细数据。

在以制剂1重复的试验中，即制剂1是以含有一或多个焦磷酸盐、磷酸丝氨酸、植酸、柠檬酸、ATP、ADP和唑来膦酸作为稳定剂的稳定非晶碳酸钙制备而成，制剂1被注射入老鼠，本质上如上所述并未产生任何不良的影响。

实施例4.非晶碳酸钙在治疗和改善炎症上的应用(制剂2F、3F)。

本研究的目标是要评估以非晶碳酸钙为基础的制剂在抗炎症上的作用潜力，采用二个给药路径，以接触式延迟性超敏反应的老鼠模型进行。

动物：本研究采用10周大的ICR雌鼠。

动物模型：根本上如同上述，一个设立好的延迟性超敏反应(DTH)动物模型被用来检测新抗炎症化合物和制剂的有效性。DTH反应是个以细胞介导免疫造成的炎症的体内模型。在这个模型中，对噁唑酮的皮肤过敏被用来引发DTH反应。受试动物首先以噁唑酮溶液进行局部处理，如此会衍生出皮肤蛋白，这会被免疫系统视为外来物质。这个步骤被称为“致敏”，从此之后受试小鼠通常就变得对再次接触噁唑酮敏感。

致敏后5/6天，进行一个“考验”，即让受试小鼠再次接触过敏原噁唑酮。再次接触这个过敏原会导致T细胞激素的释出，如IFN-γ和IL-17，这回激发表皮的角质化系统做出强劲的炎症反应。炎症反应有赖于T细胞、B细胞、嗜碱粒细胞和活化巨噬细胞。

当在受试小鼠的耳朵上进行再接触的试验，耳朵因为再接触噁唑酮引起的免疫反应而通常会在几个小时内增厚。如果未加处理，耳朵会在一天内达到最大厚度，然后在100小时内厚度会降低直至接近正常的厚度。因此，在耳朵施以一个“考验”后，实验就对炎症反应进行72-96小时的监控，每24小时就测量一次耳朵厚度。

先决条件：31 ICR小鼠是道德上许可的而被用来进行本研究：雌鼠，10周大，体重25-30克重。非晶碳酸钙的制剂(液体悬浮体(霜剂#1))和霜状悬浮体(霜剂#2)和非晶碳酸钙口服给药)是由Amorphical制备。噁唑酮(sigma，4℃储存)被用来引发疾病。

致敏：在研究的第一天，为每一只小鼠的腹部剃毛，并采取表皮应用，以150μl浓度3％的噁唑酮溶液，利用在这个领域常用的、带一次性尖端的微量移液管实施在剃了毛的腹部致敏。实施过后，固定小鼠3-5秒时间，使得至少部分的噁唑酮溶剂得以蒸发。

考验：在研究的第六天，紧接在测量耳朵厚度后，小鼠右耳的内外两侧被局部施以10μl浓度1％的噁唑酮溶液(总计20μl)。

下表说明每一组受试小鼠所接受的实验处理：

表3.研究设计

*霜剂#1和霜剂#2包含非晶碳酸钙；其制备程序和组合物详述如下。**非晶碳酸钙口服给药的程序叙述如下。

局部液体悬浮体2F：羟丙基-β-环糊精-3％、非晶碳酸钙-PS-5％、PEG400-40％、丙二醇-50.5％、羟丙基乙基纤维素-1.5％。以高剪切混合所有成分10分钟/3速(HOG-500)。

局部半固体霜状悬浮体3F：十甲基环五硅氧烷和PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷-20％、聚二甲基硅氧烷和聚二甲基硅氧烷交联聚合物-5％、十甲基环五硅氧烷和环四聚二甲基硅氧烷-48％、蜂蜡-10％、氢化蓖麻油-1％、非晶碳酸钙-PS-5％、丙二醇-11％。所有成分(除非晶碳酸钙+丙二醇外)以磁力搅拌器混合并加热至80℃，直到混合均匀，再冷却至50-55℃。再以高剪切均质机5分钟/3速将非晶碳酸钙加入。在高剪切进行中加入丙二醇。以溶解搅拌机降温至室温。

口服灌胃剂型：非晶碳酸钙-PS-1％、丙二醇-99％。所有成分以高剪切(转子/定子)混合10分钟/3速(HOG-500)。

2F组和3F组所用的霜剂#1和霜剂#2在研究的第六天(考验施行过一小时后)就被实施在受试小鼠右耳的两侧，直到研究结束(第十天)，总共为期96小时。所有受试件所接受的剂量为～0.03ml/每受试动物。4F组的受试动物从研究第一天起就每日自由采食非晶碳酸钙，直到研究结束(第十天)。受试群组就被拿来和考验施行前后都没有接受任何实验处理的1F组作比较。

耳朵厚度的测量是以数字化测径尺进行。在研究第六天考验施行前(t＝0)，每只小鼠都进行耳朵厚度测量以取得基准值。在研究第七天(考验施行后24小时)直到第十天(局部给药后96小时)，测量右耳的厚度以评估所有受试群组耳朵厚度的变化。小鼠的体重也在研究的第一天、每周二次和研究结束时(第十天)进行测量记录。

在研究结束时，受试动物以二氧化碳窒息法牺牲。牺牲后，所有小鼠的双耳从根部缩进的地方水平切除并秤重。

结果：图2A描述耳朵厚度，以此作为第二次接触噁唑酮处理的作用。如我们所见，当耳朵再次接触到噁唑酮后，在1F组上观察到显著的肿胀，代表在再次接触噁唑酮后24小时的时间内有炎症的发生。采取非晶碳酸钙口服给药的受试小鼠比起控制组所发生的炎症比较轻微。接受非晶碳酸钙为基础做成的霜剂(2F组和3F组)局部给药的小鼠则实际上表现出没有耳朵肿胀，代表少有到无炎症发生的情况。

图2B显示接受实验处理的小鼠的平均体重作为受试群组从研究开始到结束的函数。在所有接受实验处理的群组没有发现体重有异常的情况。而在未接收实验处理的控制组观察到有体重下降的情况，在4F组(喂食非晶碳酸钙的一组)。

表4.研究结束时(第十天)耳朵平均重量作为受处理组的函数。

所有受试群组的显示出左右耳重量的类似比例，即差异介于1.14到1.19之间。

结论：本研究通过延迟性超敏反应(DTH)的小鼠模型，检验了非晶碳酸钙对含有皮肤炎症的疾病的应用。本研究的结果确证局部施给以非晶碳酸钙为基础的霜剂显著地防止和/或减少了小鼠耳部肿胀的情况，因此防止或减少了炎症的发展。基于此种结果，我们可以结论非晶碳酸钙能被用于治疗和/或改善炎症，包括自体免疫相关的炎症在内。

实施例5.非晶碳酸钙用于治疗和改善皮肤病症的应用(制剂9)。

研究设计：加以不同皮肤疾病和病症的病人，例如银屑病，将依据本发明以局部在他们可治疗的区域的部分施以非晶碳酸钙，一天数次(例如一天二次)，为期数周(例如四周)。其他区域则施以安慰剂，作为负控制。在整个实验中，会加以监控如红斑(发红)、硬结(增厚)和脱屑(鳞状化)的临床参数。严重程度参数也会被测量和分级，从0到4为从无到最大程度。接受处理的区域和控制区域的所有严重程度参数的总合之后就加以计算。

以下为在上述实验中，依据本发明原则的一个或可使用的局部霜剂范例：非晶碳酸钙-2.7％、蜂蜡-3％、异硬脂醇异硬脂酸酯-7％、十甲基环五硅氧烷和PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷-26.3％、环四聚二甲基硅氧烷和十甲基环五硅氧烷-29％、十甲基环五硅氧烷和聚二甲基硅氧烷交联聚合物-14.5％、氢化蓖麻油-1％、丙二醇-10％、C_30-45烷醇二甲基甲硅烷聚丙基硅倍半氧烷-2％、聚二甲基硅氧烷-4.5％。

国际化妆品原料命名(INCI)的“十甲基环五硅氧烷(和)PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷”意指70-90％的十甲基环五硅氧烷(环五聚二甲基硅氧烷)和10-30％的PEG/PPG-18/18聚二甲基硅氧烷(二甲基、羟丙基甲基、乙基氧化丙基氧化硅氧烷)的混合物。

1NCI命名的“十甲基环五硅氧烷(和)聚二甲基硅氧烷交联聚合物”意指70-90％的十甲基环五硅氧烷(环五聚二甲基硅氧烷)和10-30％的聚二甲基硅氧烷交联聚合物(二甲基甲基氢硅氧烷反应产物和1，5-己二烯)的混合物。

“聚二甲基硅氧烷”(dimethicone)、“聚二甲基硅氧烷”(polydimethylsiloxane)和“PDMS”可以交互运用，且一般意指一群高分子有机硅化合物，通常意指硅酮。PDMS的化学式为CH3[Si(CH3)2O]nSi(CH3)3，其中“n”是重复单体[(CH3)2SiO]单元的数目，密度为965kg/m3而CAS登录号为63148-62-9。

实施例6.半固体制剂(制剂10、11)。

牙膏：甘油-70.3％、硅酸-21％、月桂基硫酸钠-1％、调味剂-0.2％、二氧化钛-1％、非晶碳酸钙-5％、羧甲基纤维素钠-1.5％。

栓剂：固体脂肪(氢化椰油甘油酯类)-30％、可可油-2％、非晶碳酸钙-5％、甘油-10％、PEG400-23％、固体脂肪和单油酸甘油酯-15％、固体脂防和单蓖麻油酸甘油酯和乙氧基脂肪醇-15％。

实施例7.粘度和密度的测量(制剂9)。

制剂9(实施例5的局部霜剂)的粘度以DV-II+Pro和Spindle#16两款布洛克菲尔德数字式粘度计，在室温下(24.8℃)以不同的旋转速度量测。在2rpm下的粘度为56,208cP，在1.5rpm下的粘度为63,640cP，而在1rpm下的粘度则为74,784cP。霜剂的的密度为0.97gr/mL。

虽然本发明已经过特别的描述，本领域的技术人员应该理解，本发明仍有许多可变动和修改之处。因此，本发明不应被解释为仅限于特定的实施方案，相反地，参照以下权利要求会更容易理解本发明的范围、精神与概念。

Claims (43)

1.一种液体或半固体非水组合物，所述液体或半固体非水组合物以非晶碳酸钙(ACC)粒子分散体或悬浮体形式呈现，所述组合物包含：诸多非晶碳酸钙粒子，所述粒子中含有非晶碳酸钙和至少一种将非晶碳酸钙稳定在非晶形式的剂，和一非水液体载体，在所述载体中非晶碳酸钙粒子为不会溶解的且本质上是均匀地分散的或悬浮的；所述组合物在25℃下具有40厘泊(cP)以上的粘度。

2.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述组合物包含低于组合物总重量20％的水。

3.根据权利要求2所述组合物，其特征在于，所述组合物包含低于组合物总重量5％的水。

4.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述组合物包含0.01-40％重量的非晶碳酸钙粒子。

5.根据权利要求1-4中任何之一所述组合物，其特征在于，所述组合物中非水液体载体是选自含有有机多元醇、水不混溶性脂质、合成油和以上成分的混合物的群组。

6.根据权利要求5所述组合物，其特征在于，所述组合物中的有机多元醇是选自含有丙二醇(PG)、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇衍生物、甘油，和以上成分的组合的群组。

7.根据权利要求6所述组合物，其特征在于，所述组合物中的PEG是选自含有PEG 300、PEG400和以上成分的组合的群组。

8.根据权利要求5所述组合物，其特征在于，所述组合物中的水不混溶性脂质是选自含有天然油、中链三酸甘油酯，及以上成分的组合的群组。

9.根据权利要求8所述组合物，其特征在于，所述组合物中的天然油是选自含有蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、葵花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油，和以上成分的组合的群组。

10.根据权利要求8所述组合物，其特征在于，所述组合物中的中链三酸甘油酯包含椰子油或棕榈籽油的中链三酸甘油酯。

11.根据权利要求5所述组合物，其特征在于，所述组合物中的合成油是选自含有聚二甲基硅氧烷、功能改性聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚二甲基硅氧烷交联聚合物，及以上成分的组合的群组。

12.根据权利要求11所述组合物，其特征在于，所述组合物中的聚二甲基硅氧烷是选自含有十甲基环五硅氧烷、环四聚二甲基硅氧烷及以上成分的组合的群组。

13.根据权利要求11所述组合物，其特征在于，所述组合物中的功能改性聚二甲基硅氧烷是以一个氢、羟基、苯基、丙基、辛基、氨基丙基、或乙烯基，独立取代一个或二个甲基而改性的硅氧烷单体。

14.根据权利要求11所述组合物，其特征在于，所述组合物中的聚二甲基硅氧烷共聚醇是70-90％的十甲基环五硅氧烷和10-30％PEG/PPG-18/18的混合物。

15.根据权利要求11所述组合物，其特征在于，所述组合物中的聚二甲基硅氧烷交联聚合物是70-90％的十甲基环五硅氧烷和10-30％的交联聚合物的混合物。

16.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述组合物进一步包含至少一种选自含有表面活性剂、软化剂、增稠剂，和分散剂的群组的辅料。

17.根据权利要求16所述组合物，其特征在于，所述组合物中的表面活性剂是一非离子有机表面活性剂或一阴离子有机表面活性剂。

18.根据权利要求17所述组合物，其特征在于，所述组合物中的非离子有机表面活性剂是选自含有聚山梨醇酯、山梨醇酐酯、脂肪酸酯、蜡酯、泊洛沙姆，和磷脂的群组。

19.根据权利要求18所述组合物，其特征在于，所述组合物中的聚山梨醇酯是选自含有吐温-80、吐温-60、吐温-20，和以上成分的组合的群组。

20.根据权利要求18所述组合物，其特征在于，所述组合物中的脂肪酸酯是选自含有聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪酸的蔗糖酯、单硬脂酸甘油酯，及以上成分的组合的群组。

21.根据权利要求18所述组合物，其特征在于，所述组合物中的脂肪酸酯是选自含有司盘-80、司盘-60、Sisterna、Cutina、MYRJ 52、solutol HS15，及以上成分的组合的群组。

22.根据权利要求18所述组合物，其特征在于，所述组合物中的蜡酯是异硬脂醇异硬脂酸酯。

23.根据权利要求17所述组合物，其特征在于，所述组合物中的阴离子有机表面活性剂是月桂基硫酸钠。

24.根据权利要求16所述组合物，其特征在于，所述组合物中的软化剂是选自含有蜡、固体脂肪、甘油、脂肪醇聚氧乙烯醚，及以上成分的组合的群组。

25.根据权利要求16所述组合物，其特征在于，所述组合物中的增稠剂是选自含有纤维素聚合物、倍半硅氧烷、二氧化硅，及以上成分的组合的群组。

26.根据权利要求25所述组合物，其特征在于，所述组合物中的纤维素聚合物是选自含有羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠，及以上成分的组合的群组。

27.根据权利要求16所述组合物，其特征在于，所述组合物中的分散剂是环糊精。

28.根据权利要求27所述组合物，其特征在于，所述组合物中的环糊精是选自含有α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，及以上成分的组合的群组。

29.一种药物化妆品组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求1-28中的任何之一所述组合物。

30.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求1-28中的任何之一所述组合物。

31.根据权利要求30所述组合物，其特征在于，所述组合物是用于治疗或改善一种局部性炎症，或用于治疗或改善一种皮肤病症。

32.一种局部药物组合物，其特征在于，所述组合物包含稳定非晶碳酸钙，配制成以局部给药，用于治疗或改善一种局部性的炎症或用于治疗或改善一种皮肤病症

33.根据权利要求31或32所述药物组合物，其特征在于，所述炎症与自体免疫反应有关。

34.根据权利要求31或32所述药物组合物，其特征在于，所述皮肤病症是银屑病。

35.根据权利要求34所述药物组合物，其特征在于，至少一项选自含有红斑(发红)、硬结(增厚)和脱屑(鳞状化)的群组的临床参数获得了治疗或改善。

36.一种对又需要的病人治疗或改善一种局部性炎症或一种皮肤病症的方法，其特征在于，所述方法包含对所述病人局部性地施以治疗有效剂量的稳定非晶碳酸钙的步骤。

37.根据权利要求34所述方法，其特征在于，所述方法包含对所述病人局部性地施以治疗有效剂量的、权利要求1-28任何之一所述组合物的步骤。

38.一种制备非晶碳酸钙(ACC)粒子以分散体或悬浮体的形式呈现的液体或半固体非水组合物的方法，所述方法包含如下步骤：

i.混合至少一种非水液体载体和至少一种额外的、选自含有分散剂、表面活性剂、增稠剂和软化剂的群组的剂；以及

ii.将非晶碳酸钙添加入所述混合物中。

39.根据权利要求38所述方法，其特征在于，所述方法包含制备二种不同的非水液体载体，当中所述非晶碳酸钙在被添加入其中一种非水液体载体后，才与另一种非水液体载体混合。

40.根据权利要求38或39所述方法，其特征在于，所述混合包含高剪切混合或使用一微射流均质机。

41.根据权利要求38-39所述方法，其特征在于，所述混合会持续直到所有非液体药剂溶解在所述非水液体载体中。

42.根据权利要求38所述方法，其特征在于，所述非晶碳酸钙是干燥、稳定的非晶碳酸钙。

43.根据权利要求38-42所述方法，其特征在于，所述方法进一步包含加热所述非水液体载体。