RU2740453C2 - Неводные жидкие и полутвердые составы аморфного карбоната кальция - Google Patents
Неводные жидкие и полутвердые составы аморфного карбоната кальция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2740453C2 RU2740453C2 RU2017106304A RU2017106304A RU2740453C2 RU 2740453 C2 RU2740453 C2 RU 2740453C2 RU 2017106304 A RU2017106304 A RU 2017106304A RU 2017106304 A RU2017106304 A RU 2017106304A RU 2740453 C2 RU2740453 C2 RU 2740453C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acc
- composition
- group
- mass
- oil
- Prior art date
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 130
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 66
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 32
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 296
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 114
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 26
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 26
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- -1 polydimethylsiloxane Polymers 0.000 claims description 137
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 135
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 82
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 80
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 67
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 54
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 52
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 48
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 46
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 45
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 45
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 45
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 33
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 31
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 28
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 27
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 21
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 20
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 19
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 18
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical group O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims description 15
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 claims description 14
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 claims description 14
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 11
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 10
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 10
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 9
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 9
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 8
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 8
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 8
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 8
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 6
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 claims description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004164 Wax ester Substances 0.000 claims description 5
- DDJSWKLBKSLAAZ-UHFFFAOYSA-N cyclotetrasiloxane Chemical compound O1[SiH2]O[SiH2]O[SiH2]O[SiH2]1 DDJSWKLBKSLAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 claims description 5
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019386 wax ester Nutrition 0.000 claims description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical group CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 4
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 4
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 4
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 claims description 4
- 229940060384 isostearyl isostearate Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 241001440269 Cutina Species 0.000 claims description 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 3
- 101000656751 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 30S ribosomal protein S24e Proteins 0.000 claims description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 claims description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 claims description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 52
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 46
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 42
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 32
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 22
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 19
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 15
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 14
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 14
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 13
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 12
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 10
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 7
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 7
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 7
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 7
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 6
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 5
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 5
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 5
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 5
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 5
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 5
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- 229920005906 polyester polyol Polymers 0.000 description 5
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 5
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 5
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 4
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 4
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWEUUBDPVVHQAL-MSQVLRTGSA-K trisodium;[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O KWEUUBDPVVHQAL-MSQVLRTGSA-K 0.000 description 4
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- KRNGNWGELWHIOU-UHFFFAOYSA-N 1-hex-1-enoxyhex-1-ene Chemical compound CCCCC=COC=CCCCC KRNGNWGELWHIOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLLDEZXOUUSWDD-UHFFFAOYSA-N 1-undec-1-enoxyundec-1-ene Chemical compound CCCCCCCCCC=COC=CCCCCCCCCC LLLDEZXOUUSWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021532 Calcite Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 3
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 3
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 3
- SJSQTARGNAQQKY-GBXIJSLDSA-N (2s,3r)-2-amino-3-sulfooxybutanoic acid Chemical compound OS(=O)(=O)O[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O SJSQTARGNAQQKY-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- XVOUMQNXTGKGMA-OWOJBTEDSA-N (E)-glutaconic acid Chemical compound OC(=O)C\C=C\C(O)=O XVOUMQNXTGKGMA-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 2
- LXJXRIRHZLFYRP-VKHMYHEASA-L (R)-2-Hydroxy-3-(phosphonooxy)-propanal Natural products O=C[C@H](O)COP([O-])([O-])=O LXJXRIRHZLFYRP-VKHMYHEASA-L 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNLGYPABJRPIOY-UHFFFAOYSA-N 1-dec-1-enoxydec-1-ene Chemical compound CCCCCCCCC=COC=CCCCCCCCC UNLGYPABJRPIOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWIOZIBLWQOLOP-UHFFFAOYSA-N 1-hept-1-enoxyhept-1-ene Chemical compound CCCCCC=COC=CCCCCC UWIOZIBLWQOLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIAUUFZUTAVKRI-UHFFFAOYSA-N 1-oct-1-enoxyoct-1-ene Chemical compound CCCCCCC=COC=CCCCCCC HIAUUFZUTAVKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 2
- LXJXRIRHZLFYRP-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde 3-phosphate Chemical compound O=C[C@H](O)COP(O)(O)=O LXJXRIRHZLFYRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- LFZGUGJDVUUGLK-REOHCLBHSA-N L-serine O-sulfate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COS(O)(=O)=O LFZGUGJDVUUGLK-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 101710137760 Malonyl-CoA-acyl carrier protein transacylase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- NXPRVMLOWWEISE-UHFFFAOYSA-N O1[SiH2]O[SiH2]O[SiH2]O[SiH2]O[SiH2]1.C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 Chemical compound O1[SiH2]O[SiH2]O[SiH2]O[SiH2]O[SiH2]1.C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 NXPRVMLOWWEISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005888 Periodontal Pocket Diseases 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 2
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 2
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 description 2
- 229920002596 Polyethylene Glycol 900 Polymers 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPOAUMIAJAOYLX-UHFFFAOYSA-N [3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dihydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.NC1C(O)C(O)C(CO)OC1OP(O)(O)=O KPOAUMIAJAOYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- XIRNKXNNONJFQO-UHFFFAOYSA-N ethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC XIRNKXNNONJFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMKRHZKQPFCLLS-UHFFFAOYSA-N ethyl myristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMKRHZKQPFCLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N ethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC MVLVMROFTAUDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBHRVZIGDIUCJB-UHFFFAOYSA-N hydrogenphosphite Chemical class OP([O-])[O-] GBHRVZIGDIUCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 2
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940057874 phenyl trimethicone Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229930029653 phosphoenolpyruvate Natural products 0.000 description 2
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N phosphoenolpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)OP(O)(O)=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N phosphothreonine Chemical compound OP(=O)(O)O[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 229940048084 pyrophosphate Drugs 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 2
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LINXHFKHZLOLEI-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[phenyl-bis(trimethylsilyloxy)silyl]oxysilane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](O[Si](C)(C)C)(O[Si](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 LINXHFKHZLOLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CGCQHMFVCNWSOV-UHFFFAOYSA-N (4-morpholin-4-ylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound C=1C=C(N2CCOCC2)C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 CGCQHMFVCNWSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- IFPMZBBHBZQTOV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-2-(2,4,6-trinitrophenyl)-4-[2,4,6-trinitro-3-(2,4,6-trinitrophenyl)phenyl]benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C(C=2C(=C(C=3C(=CC(=CC=3[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=CC=2[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O IFPMZBBHBZQTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRBHEGAFLDMLAL-UHFFFAOYSA-N 1,5-Hexadiene Natural products CC=CCC=C PRBHEGAFLDMLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQHIYSTBXDYNQ-UHFFFAOYSA-M 1-dodecylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 GKQHIYSTBXDYNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- XOHUEYCVLUUEJJ-UWTATZPHSA-N 2,3-bisphospho-D-glyceric acid Chemical compound OP(=O)(O)O[C@@H](C(=O)O)COP(O)(O)=O XOHUEYCVLUUEJJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- NMSBTWLFBGNKON-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hexadecoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCO NMSBTWLFBGNKON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hexadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBTABPSJONFLPO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-phosphonopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CP(O)(O)=O LBTABPSJONFLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOKDXPHSIQRTJF-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[3-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxypropoxy]propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)COCC(O)CO WOKDXPHSIQRTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQGCEDQWHSBAJP-AIHAYLRMSA-N 5-O-phosphono-beta-D-ribofuranosyl diphosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@@H]1COP(O)(O)=O PQGCEDQWHSBAJP-AIHAYLRMSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030560 Abnormality of the skin Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N D-threo-2-Pentulose Natural products OCC(O)C(O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N Dimethylphosphate Chemical compound COP(O)(=O)OC KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- MIJPAVRNWPDMOR-ZAFYKAAXSA-N L-ascorbic acid 2-phosphate Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(OP(O)(O)=O)=C1O MIJPAVRNWPDMOR-ZAFYKAAXSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- TYBWABJIIOVYOR-UHFFFAOYSA-N OCC(C(O)=O)OP(=O)=O Chemical compound OCC(C(O)=O)OP(=O)=O TYBWABJIIOVYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070835 Skin sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- IDCBOTIENDVCBQ-UHFFFAOYSA-N TEPP Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OP(=O)(OCC)OCC IDCBOTIENDVCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- JWJUYEHEBGNNAE-MCDZGGTQSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate;sodium Chemical compound [Na].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O JWJUYEHEBGNNAE-MCDZGGTQSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HXXFSFRBOHSIMQ-FPRJBGLDSA-N alpha-D-galactose 1-phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O HXXFSFRBOHSIMQ-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007681 bariatric surgery Methods 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940078580 c30-45 alkyl methicone Drugs 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940085262 cetyl dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000008406 cosmetic ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082337 dimethicone 20 Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- XWDLNPWILOXKHK-ALUAXPQUSA-L disodium [(2R,3S)-2,3-dihydroxy-4-oxopentyl] phosphate Chemical compound [Na+].P(=O)([O-])([O-])OC[C@H]([C@@H](C(C)=O)O)O.[Na+] XWDLNPWILOXKHK-ALUAXPQUSA-L 0.000 description 1
- VQLXCAHGUGIEEL-FAOVPRGRSA-L disodium;[(2r,3r,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexyl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P(=O)([O-])OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O VQLXCAHGUGIEEL-FAOVPRGRSA-L 0.000 description 1
- HDDUZEKWRALMDG-MSQVLRTGSA-L disodium;[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O HDDUZEKWRALMDG-MSQVLRTGSA-L 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940067592 ethyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene Chemical compound C=CCCC=C PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MDLRQEHNDJOFQN-UHFFFAOYSA-N methoxy(dimethyl)silicon Chemical compound CO[Si](C)C MDLRQEHNDJOFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRVHDWKWKFSAI-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-difluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 DWRVHDWKWKFSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N n-butylhexane Natural products CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 150000004027 organic amino compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003961 organosilicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229950007002 phosphocreatine Drugs 0.000 description 1
- MHXGNUVRVJWHJK-UHFFFAOYSA-N phosphono dihydrogen phosphate;sodium Chemical compound [Na].OP(O)(=O)OP(O)(O)=O MHXGNUVRVJWHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920001921 poly-methyl-phenyl-siloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 description 1
- 231100000370 skin sensitisation Toxicity 0.000 description 1
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGYTLGTDHTPQB-UHFFFAOYSA-M sodium 2-oxopropanoate hydrate Chemical compound O.[Na+].CC(=O)C([O-])=O NWGYTLGTDHTPQB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940080264 sodium dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- LXLBEOAZMZAZND-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxy-[1-hydroxy-3-[methyl(pentyl)amino]-1-phosphonopropyl]phosphinate Chemical compound [Na+].CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O LXLBEOAZMZAZND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000010965 sucrose esters of fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001959 sucrose esters of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
- C01F11/00—Compounds of calcium, strontium, or barium
- C01F11/18—Carbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
- A23C11/00—Milk substitutes, e.g. coffee whitener compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
- A23C13/00—Cream; Cream preparations; Making thereof
- A23C13/12—Cream preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
- A23C19/00—Cheese; Cheese preparations; Making thereof
- A23C19/06—Treating cheese curd after whey separation; Products obtained thereby
- A23C19/068—Particular types of cheese
- A23C19/0684—Soft uncured Italian cheeses, e.g. Mozarella, Ricotta, Pasta filata cheese; Other similar stretched cheeses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
- A23C19/00—Cheese; Cheese preparations; Making thereof
- A23C19/06—Treating cheese curd after whey separation; Products obtained thereby
- A23C19/068—Particular types of cheese
- A23C19/076—Soft unripened cheese, e.g. cottage or cream cheese
- A23C19/0765—Addition to the curd of additives other than acidifying agents, dairy products, proteins except gelatine, fats, enzymes, microorganisms, NaCl, CaCl2 or KCl; Foamed fresh cheese products
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
- A23C19/00—Cheese; Cheese preparations; Making thereof
- A23C19/06—Treating cheese curd after whey separation; Products obtained thereby
- A23C19/09—Other cheese preparations; Mixtures of cheese with other foodstuffs
- A23C19/0921—Addition, to cheese or curd, of minerals, including organic salts thereof, trace elements, amino acids, peptides, protein hydrolysates, nucleic acids, yeast extracts or autolysate, vitamins or derivatives of these compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
- A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
- A23C9/12—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes
- A23C9/13—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using additives
- A23C9/1322—Inorganic compounds; Minerals, including organic salts thereof, oligo-elements; Amino-acids, peptides, protein-hydrolysates or derivatives; Nucleic acids or derivatives; Yeast extract or autolysate; Vitamins; Antibiotics; Bacteriocins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
- A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
- A23C9/152—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations containing additives
- A23C9/1522—Inorganic additives, e.g. minerals, trace elements; Chlorination or fluoridation of milk; Organic salts or complexes of metals other than natrium or kalium; Calcium enrichment of milk
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
- C01F11/00—Compounds of calcium, strontium, or barium
- C01F11/02—Oxides or hydroxides
- C01F11/04—Oxides or hydroxides by thermal decomposition
- C01F11/06—Oxides or hydroxides by thermal decomposition of carbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
- C01F11/00—Compounds of calcium, strontium, or barium
- C01F11/18—Carbonates
- C01F11/185—After-treatment, e.g. grinding, purification, conversion of crystal morphology
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/02—Acid
- A23V2250/032—Citric acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/15—Inorganic Compounds
- A23V2250/156—Mineral combination
- A23V2250/1578—Calcium
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/18—Lipids
- A23V2250/186—Fatty acids
- A23V2250/1886—Stearic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/18—Lipids
- A23V2250/192—Monoglycerides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/54—Proteins
- A23V2250/548—Vegetable protein
- A23V2250/5482—Cereal protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
- C01P2002/00—Crystal-structural characteristics
- C01P2002/02—Amorphous compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
- C01P2002/00—Crystal-structural characteristics
- C01P2002/70—Crystal-structural characteristics defined by measured X-ray, neutron or electron diffraction data
- C01P2002/72—Crystal-structural characteristics defined by measured X-ray, neutron or electron diffraction data by d-values or two theta-values, e.g. as X-ray diagram
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Geology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Thermal Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики и космецевтики, а именно к жидкой или полутвердой композиции в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС) для применения в фармацевтических и космецевтических составах для местного или парентерального введения, включающей: множество частиц АСС, содержащих АСС и по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС в аморфной форме, и неводный жидкий носитель, в котором частицы АСС нерастворимы и однородным образом диспергированы или суспендированы, причем указанная композиция обладает вязкостью более 40 сантипуазов (сП) при 25 °C и содержит менее чем 20% масс. воды от общей массы композиции; а также к фармацевтической и космецевтической композициям, способу лечения или облегчения местного воспаления или кожного поражения и способу получения указанной композиции. Группа изобретений обеспечивает составы, в которых частицы карбоната кальция сохраняются в аморфной форме на протяжении длительного периода времени. 5 н. и 36 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 табл., 7 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к неводным жидким и полутвердым составам, содержащим аморфный карбонат кальция (АСС), и к способам их применения в терапии.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Кальций считается одним из наиболее важных минералов, содержащихся в человеческом организме. Он нужен для поддержания минеральной плотности костей, необходим для экзоцитоза нейротрансмиттеров, участвует в сокращении мышечных клеток, замещает натрий в качестве деполяризующего минерала в сердце и играет роль во многих других физиологических функциях. Карбонат кальция - неорганическая форма кальция - является разрешенной пищевой добавкой и основной формой соединения, коммерчески используемой на рынке пищевых добавок. Карбонат кальция имеет шесть известных полиморфных форм, три из которых являются безводными кристаллическими формами (а именно кальцит, арагонит и фатерит), две являются гидратированными (а именно кристаллический моногидрокальцит и икаит), а одна является гидратированной аморфной, а именно - аморфный карбонат кальция (АСС). Наиболее стабильной в термодинамическом отношении из указанных фаз является кальцит, в то время как наименее стабильной является АСС. АСС представляет собой переходную полиморфную форму, выпадающую из сверхнасыщенного раствора в соответствии с правилом ступеней Оствальда. Не будучи стабилизированным каким-либо элементом или соединением, АСС будет быстро и полностью кристаллизироваться в одну из пяти более стабильных полиморфных форм в течение нескольких секунд. Исследования растворимости указывают на резкие отличия между полиморфными формами карбоната кальция. В то время как кристаллические фазы считаются плохо растворимыми, аморфная полиморфная форма обладает растворимостью примерно в 120 раз большей, чем кальцит.
Известны различные использования стабилизированного АСС (sACC), в том числе составы для перорального введения в качестве пищевой добавки и/или в качестве лекарственного средства. Кроме того, составы стабильного АСС обычно предлагаются в виде сухого материала.
Имеются сообщения о некоторых способах синтеза и стабилизации синтетических АСС, в том числе с использованием фосфорных аминокислот, которые обеспечивают стабилизацию АСС в течение более чем 4 месяцев в условиях окружающей среды (Meiron et al., J. Bone Min. Res., 2011, том 26(2), стр. 364-372). В природных условиях АСС потребляется небольшим числом организмов, преимущественно ракообразными и другими беспозвоночными, у которых развились способности стабилизации АСС в местах отложения переходных минералов. Эти организмы требуют исключительно эффективного минерального источника для периодической мобилизации, абсорбции и осаждения кальция. У некоторых ракообразных, например, у пресноводных раков, АСС в больших количествах запасается в специальных органах промежутного хранения, именуемых гастролитами, или желудочными камнями.
В WO 2005/115414 описываются, например, гастролитические органы, измельченные до мелкодисперсного порошка, который применяется в фармацевтических и нутрицевтических кальциевых композициях. В WO 2009/053967 описываются, например, фармацевтические и нутрицевтические композиции, содержащие синтетический АСС, стабилизированный фосфолириванными пептидами или аминокислотами. В WO 2014/024191 описываются, например, способ получения стабильного аморфного карбоната кальция, который может быть получен в виде либо суспензии, либо порошка. Указанный способ включает пошаговое комбинирование растворимой соли кальция, растворимого карбоната, первого и второго стабилизатора, и смешиваемого с водой органического растворителя.
Существует неудовлетворенная потребность в неводных, жидких или полутвердых составах АСС, в которых АСС остается стабильным на протяжении длительных периодов времени и которые могут быть использованы, например, в качестве лекарств местного применения.
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к жидким и полутвердым составам, содержащим АСС, в которых по существу свободны от воды. Настоящее изобретение демонстрирует, что АСС может быть обеспечен в виде стабильной дисперсии в биосовместимой неводной среде и эффективно предотвращать, лечить или ослаблять целый ряд расстройств человеческого организма. Было неожиданным образом установлено, что диспергированные частицы АСС остаются стабильными в аморфной форме в составе на протяжении длительных периодов времени, даже не будучи некапсулированными в защитной твердой матрице. Диспергированные частицы в соответствии с принципами настоящего изобретения могут поэтому использоваться вместо известных стабилизирующих агентов аморфного карбоната кальция, либо в качестве дополнения к таковым. Помимо этого, жидкие и полутвердые составы в соответствии с настоящим изобретением являются гомогенными, т.е. частицы АСС гомогенным образом диспергированы в дисперсной среде.
Составы, предложенные согласно настоящему изобретению, могут быть полезными в средствах местного применения (например, в виде мази, лосьона, крема, геля, пасты, суппозитория), либо в форме капель (например, назальных капель, глазных капель или пероральных капель). В соответствии с принципами настоящего изобретения, составы АСС могут также вводиться перорально, например, упаковываться в капсулы для перорального введения. Авторы настоящего изобретения демонстрируют, что как жидкие, так и полутвердые составы в соответствии с принципами настоящего изобретения могут безопасным образом применяться для млекопитающих, включая местное введение на коже и/или слизистых оболочках. Авторы настоящего изобретения далее продемонстрировали, что указанные неводные составы для местного применения были эффективны при лечении воспалений, вызванных клеточно-опосредованным иммунитетом.
В одном из аспектов настоящего изобретения предложена жидкая или полутвердая неводная композиция в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС), включающая: множество частиц АСС, содержащих АСС и по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС в аморфной форме, и неводный жидкий носитель, в котором частицы АСС являются нерастворимыми и являются по существу однородным образом дипергированными или суспендированными.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложена жидкая или полутвердая неводная композиция в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС), содержащая: множество частиц АСС, содержащих АСС и по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС в аморфной форме, и неводный жидкий носитель, в котором частицы АСС нерастворимы и по существу однородным образом диспергированы или суспендированы; указанная композиция обладает вязкостью, превышающей 40 сантипуазов (сП) при 25°С.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложена жидкая или полутвердая неводная композиция в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС), включающая: множество частиц АСС, содержащих АСС и по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС в аморфной форме, причем частицы имеют средний размер по наиболее длинному измерению от примерно 0,1 μм до примерно 100 μм; и неводный жидкий носитель, в котором частицы АСС нерастворимы и по существу однородным образом диспергированы или суспендированы; указанная композиция обладает вязкостью, превышающей 40 сП при 25°С, и содержит менее чем примерно 10% масс. воды от полной массы композиции.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложена жидкая или полутвердая неводная композиция в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС), включающая: множество частиц АСС, содержащих АСС и по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС в аморфной форме, причем частицы имеют средний размер по наиболее длинному измерению от примерно 0,1 μм до примерно 100 мм; и свыше 30% масс. от полной массы композиции составляет неводный жидкий носитель, в котором частицы АСС нерастворимы и по существу однородным образом диспергированы или суспендированы; указанная композиция обладает вязкостью, превышающей 40 сП при 25°С, и содержит менее чем примерно 10% масс. воды от полной массы композиции.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложена жидкая или полутвердая неводная композиция в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС), включающая: множество частиц АСС, содержащих АСС и по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС в аморфной форме, причем частицы имеют средний размер по наиболее длинному измерению от примерно 0,1 μм до примерно 100 μм; и свыше 50% масс. от полной массы композиции составляет неводный жидкий носитель, в котором частицы АСС нерастворимы и по существу однородным образом диспергированы или суспендированы; указанная композиция обладает вязкостью, превышающей 40 сП при 25°С, и содержит менее чем примерно 10% масс. воды от полной массы композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения вязкость композиции при 25°С превышает 100 сП, превышает 1000 сП, превышает 10000 сП или превышает 100000 сП. В некоторых вариантах осуществления изобретения вязкость композиции при 25°С составляет от примерно 100 сП до примерно 50000 сП, от примерно 1000 сП до примерно 30000 сП или от примерно 2000 сП до примерно 20000 сП. В некоторых вариантах осуществления изобретения вязкость композиции при 25°С составляет от примерно 1000 сП до примерно 300000 сП, от примерно 10000 сП до примерно 200000 сП или от примерно 30000 сП до примерно 100000 сП. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения частицы АСС имеют средний размер по наиболее длинному измерению от примерно 0,1 μм до примерно 100 μм, или от примерно 0,1 μм до примерно 10 μм. В некоторых вариантах осуществления изобретения частицы АСС имеют средний размер по наиболее длинному измерению менее 100 μм или менее 10 μм. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат менее чем 10% масс. воды от полной массы композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат менее чем 5% масс. воды от полной массы композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат менее чем 3% масс. воды от полной массы композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат по меньшей мере примерно 0,01%, по меньшей мере примерно 0,1%, по меньшей мере примерно 1% или по меньшей мере примерно 10% масс. АСС от полной массы композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат от примерно 0,01% до примерно 40%, от примерно 0,01% до примерно 10%, от примерно 0,1% до примерно 10% или от 1% до примерно 10% масс. АСС от полной массы композиции. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения неводный жидкий носитель выбран из группы, состоящей из органических полиолов, несмешивающиеся с водой липидов, синтетических масел и смеси перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения неводный жидкий носитель содержит органический полиол, несмешивающийся с водой липид, синтетическое масло или любую смесь перечисленных веществ. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения органический полиол выбран из группы, состоящей из пропиленгликоля (PG), полиэтиленгликоля (PEG), производного PEG, глицерина и любой комбинацию перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения органический полиол выбран из группы, состоящей из пропиленгликоль (PG), полиэтиленгликоль (PEG), производное PEG и любую комбинацию перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения PEG выбран из группы, содержащей PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900 и любую комбинацию перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения PEG выбран из группы, содержащей "разветвленный" PEG, имеющий 3-10 цепочек PEG, исходящих из центральной сердцевинной группы, "звездообразный" PEG, имеющий 10-100 цепочек PEG, исходящих из центральной сердцевинной группы, и "гребенчатый" PEG, имеющий многочисленные цепочки PEG, соединенные с основной цепью полимера. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения несмешивающийся с водой липид выбран из группы, состоящей из природного масла, среднецепочечного триглецирида и любой комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения природное масло выбрано из группы, состоящей из касторового масла, кукурузного масла, хлопкового масла, оливкового масла, арахисового масла, масла перечной мяты, подсолнечного масла, кунжутного масла, соевого масла, гидрогенизированного растительного масла, гидрогенизированного соевого масла и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения среднецепочечный триглицерид содержит среднецепочечные триглицериды кокосового масла или пальмоядрового масла. В некоторых вариантах осуществления изобретения природное масло представляет собой глицерид. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный глицерид является гидрогенизированным. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный глицерид выбран из моно-, ди- или триглицерида. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный триглицерид является длинноцепочечным глицеридом.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, среднецепочечные глицериды включают среднецепочечные глицериды кокосового масла или пальмоядрового масла. Композиция может содержать примерно 5-50% масс. среднецепочечных глицеридов. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит примерно 10-40% масс. среднецепочечных глицеридов, например, примерно 15-35% масс. среднецепочечных глицеридов или примерно 15, 18 или 33% среднецепочечных глицеридов. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения синтетическое масло выбрано из группы, состоящей из полидиметилсилоксана, функционально модифицированного диметилсилоксана, полидиметилсилоксан-кополиола, полидиметилсилоксан-кроссполимера и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения полидиметилсилоксан является линейным. В некоторых вариантах осуществления изобретения полидиметилсилоксан является циклическим. В некоторых вариантах осуществления изобретения полидиметилсилоксан выбран из группы, состоящей из циклопентасилоксана, циклотетрасилоксана и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения функционально модифицированный диметилсилоксан является мономером силоксана, модифицированным путем независимого замещения одной или двух метильных групп на Н, ОН, фенил, пропил, октил, аминопропил или винил. В некоторых вариантах осуществления изобретения полидиметилсилоксан-кополиол представляет собой циклопентасилоксан и смесь PEG/PPG - 18/18 диметикона. В некоторых вариантах осуществления изобретения полидиметилсилоксан-кроссполимер представляет собой циклопентасилоксан и смесь кроссполимера диметикона. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описанные выше композиции далее содержат по меньшей мере один наполнитель, который выбран из группы, состоящей из поверхностно-активного вещества, смягчителя, загустителя и диспергатора.
В некоторых вариантах осуществления изобретения поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное органическое поверхностно-активное вещество или анионогенное органическое поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное неионогенное органическое поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полисорбатов, сорбитановых сложных эфиров, сложных эфиров жирных кислот, восковых сложных эфиров, полоксамеров и фосфолипидов. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанные полисорбаты выбраны из группы, состоящей из Tween 80, Tween 60, Tween 40, Tween 20 и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанные сложных эфиров жирных кислот выбраны из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых сложные эфиры жирных кислот, сахарозных сложных эфиров жирных кислот, моностеарата глицерина и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанные сложные эфиры жирных кислот выбраны из группы, состоящей из Span 80, Span 60, Span 40, Span 20, Sisterna, Cutina, MYRJ 52, солютола HS15 и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный восковой сложный эфир представляет собой изостеарил изостеарат.В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное анионогенное органическое поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный смягчитель выбран из группы, состоящей из воска, твердого жира, глицерида, этоксилированного жирного спирта и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный загуститель выбран из группы, состоящей из полимера целлюлозы, силсесквиоксана, кремнезема и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный полимер целлюлозы выбран из группы, состоящей из гидроксипропилэтилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный диспергатор представляет собой циклодекстрин. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный циклодекстрин выбран из группы, состоящей из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина, γ-Циклодекстрина и комбинации перечисленных веществ. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС, выбран из группы, состоящей из органической кислоты, серного сложного эфира гидроксикарбоновой кислоты, органического аминсоединения, органического соединения, содержащего гидроксил, фосфорорганического соединения либо его соли, бифосфонатного соединения, органического фосфатного соединения, органического фосфонатного соединения, неорганической фосфорной кислоты, полифосфатного соединения, органического поверхностно-активного вещества, биологически значимого неорганического иона и любых комбинации перечисленных веществ. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения дополнительно предложена космецевтическая композиция, содержащая любую из описанных выше композиций.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая любую из описанных выше композиций.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описанная выше фармацевтическая композиция предназначена для применения при лечении или облегчении местного воспаления или для применения при лечении или облегчении кожного поражения.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения дополнительно предложена фармацевтическая композиция местного применения, содержащая стабилизированный АСС, составленная для местного введения, для применения при лечении или облегчении местного воспаления или для лечения или облегчения кожного поражения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное воспаление связано с аутоиммунной реакцией. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное кожное поражение представляет собой псориаз. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное кожное поражение представляет собой псориаз, и по меньшей мере один клинический показатель, выбранный из группы, состоящей из эритемы (покраснения), уплотнения (утолщения) и десквамации (шелушения) предотвращается или облегчается.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения дополнительно предложен способ лечения или облегчения местного воспаления или кожного поражения у нуждающегося в этом пациента, включающий стадию местного применения пациенту терапевтически эффективного количества стабилизированного АСС.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описанные выше способы включают стадию местного применения пациенту терапевтически эффективного количества неводнойо композиции АСС в соответствии с настоящим описанием.
Все перечисленные выше и другие характеристики изобретения и его вариантов реализции станут более понятными с помощью нижеследующего иллюстративного и неисчерпывающего описания его вариантов реализации со ссылками на прилагаемые чертежи.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1А: Картина рентгеновской дифракции (XRD) АСС, Состав №5.
Фигура 1В: Картина рентгеновской дифракции (XRD) АСС, Состав №6.
Фигура 2А: Толщина уха в модели воспаления у мыши.
Фигура 2В: Масса тела в модели воспаления у мыши.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению обеспечены неводные жидкие и полутвердые составы, содержащие аморфный карбонат кальция (АСС). Жидкие составы в соответствии с настоящим изобретением содержат диспергирующее средство (фазу), в котором АСС, будучи нерастворимым, является стабильным и диспергированным гомогенным образом. Такие составы могут применяться людям парентерально, местно или энтерально и могут составляться в различных дозовых формах. Таким образом, составы АСС при их приеме людьми обеспечивают такие преимущества аморфной формы карбоната кальция, как повышенная биологическая доступность кальция. Насколько известно авторам настоящего изобретения, стабильные местные или парентеральные составы, включающие аморфный карбонат кальция, ранее не рассматривались и не демонстрировались.
Составы АСС по настоящему изобретению обладают несколькими преимуществами по отношению к другим ранее опубликованным композициями и составами АСС. Например, поскольку АСС известен с негативной стороны своей высокой нестабильностью в водных средах, данные составы обеспечивают для АСС неводные стабилизирующие среды. Помимо того, биологические вещества не развиваются в неводных средах, следовательно, неводные составы могут приготовляться и храниться принципиально без консервантов. Более того, неводные составы обычно не испаряются и/или не выделяют капли с такой легкостью, как водные, что позволяет продлить время контакта между такими составами и тканью (тканями), на которые они наносятся. Например, состав на основе силикона может легко намазываться на кожу и оставаться налипшим на нее даже после продолжительного воздействия воды, например, при приеме ванны или при купании в бассейне или в море. Кроме того, использование силиконов придает составам приятное для пользователей шелковистое ощущение и делает ее более легкой для нанесения по сравнению с более липкими суспензиями.
При получении составов по настоящему изобретению, авторы изобретения преодолели несколько технических трудностей, которые до сих пор препятствовали разработке нетвердых стабильных составов АСС. Например, при составлении водной эмульсии могут быть использованы значения гидрофильно-липофильного баланса (HLB), известные для многих соединений и могущие использоваться для ориентации при выборе поверхностно-активного вещества для конкретной суспензии или эмульсии, которая обычно содержит масло и воду. Однако указанное значение не обеспечивает хорошей ориентации при получении неводной эмульсии. Более того, безводные составы часто являются липкими и пачкающими. Важной также является гомогенность, поскольку агрегаты могут вызывать серьезные побочные эффекты. В настоящем изобретении предлагаются способы преодоления указанных и других технических препятствий.
В составах в соответствии с настоящим изобретением АСС сохраняет свою аморфную форму на протяжении длительных периодов времени. Безотносительно к какой бы то ни было теории или механизму, такая повышенная стабильность может быть отнесена за счет гидрофобного характера диспергирующего средства. Выбор диспергирующего средства диктуется, среди прочего, его способностью гомогенным образом диспергировать АСС, сохраняя при этом аморфное состояние АСС и предотвращая его растворение в диспергирующем средстве. Предпочтительно, диспергирующее средство, используемое в составах в соответствии с настоящим изобретением, было фармацевтически принятым средством и в качестве такового позволяло вводить составы человеку парентеральным, местным или энтеральным путем. Диспергирующее средство может далее выбираться таким образом, чтобы обеспечить выделение АСС в требуемый орган тела и/или содействовать усвоению кальция в этом органе.
В одном из аспектов согласно настоящему изобретению обеспечена жидкая или полутвердая неводная композиция в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС), содержащий множество частиц АСС, содержащих АСС и по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС в аморфной форме, и неводный жидкий носитель, в котором частицы АСС не растворяются и по существу однородным образом диспергируются или суспендируются.
Термин "дисперсия" в том смысле, как он используется в настоящем изобретении, представляет собой систему, в которой частицы АСС диспергированы в непрерывной фазе неводного жидкого носителя. Термин "суспензия" в том смысле, как он используется в настоящем изобретении, представляет собой систему, в которой частицы АСС диспергированы в неводном жидком носителе посредством механического перемешивания с использованием определенных наполнителей или суспендирующих веществ. Суспензия может механически перемешиваться конечным пользователем с целью обеспечения гомогенного диспергирования частиц АСС в неводном жидком носителе.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, композиция находится в форме коллоида. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "коллоид" относится к гомогенной дисперсии частиц АСС в непрерывном неводном жидком носителе. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, частицы АСС не могут быть отделены от непрерывного неводного жидкого носителя путем обычной фильтрации или центрифугирования наподобие частиц в суспензии. В соответствии с дальнейшими вариантами изобретения, частицы АСС не оседают и не всплывают в коллоиде.
В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "коллоид" далее относится к микроскопически диспергированным частицам sACC в непрерывном жидком носителе. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, указанный коллоид представляет собой гомогенный коллоид. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "гомогенный коллоид" относится к дисперсии стабилизированного АСС в непрерывном жидком носителе, причем возможно по существу однородное распределение частиц АСС в коллоиде. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, частицы sACC гомогенным образом диспергированы в коллоиде на протяжении по меньшей мере 2 дней.
В соответствии с дальнейшими вариантами изобретения, частицы АСС не всплывают и не оседают в коллоиде. Диспергирующее средство коллоида может содержать один или более неводных растворителей, причем указанные растворители обычно явдяются смешиваемыми.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, коллоид далее содержит диспергирующее вещество, которое поддерживает гомогенную дисперсию частиц АСС в коллоиде. Помимо того, диспергирующее вещество в некоторых вариантах осуществления изобретения предотвращает или снижает осаждение или всплытие частиц АСС в коллоиде.
В некоторых вариантах осуществления изобретения неводный жидкий носитель может быть в форме вязкой жидкости, пасты, эмульсии или геля. В то время как термины "суспензия" и "коллоид" относятся к форме распределения частиц АСС в неводном жидком носителе, термины "эмульсия", "паста" и "гель" относятся к внешнему виду неводного жидкого носителя.
В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "эмульсия" относится к неводному жидкому носителю, содержащему две или более жидких несмешиваемых фазы, одна из которых является дисперсной фазой, а другая является непрерывной фазой, причем дисперсная фаза диспергирована в непрерывной фазе в форме капелек. Частицы АСС могут быть диспергированы в любой из таких несмешиваемых фаз. Эмульсия может быть в форме макроэмульсии, микроэмульсии или наноэмульсии.
В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "эмульсия" далее относится к дисперсии частиц АСС в композиции, содержащей две или более жидких несмешиваемых фазы, одна из которых является дисперсной фазой, а другая является непрерывной фазой, причем дисперсная фаза диспергирована в непрерывной фазе в форме капелек. Частицы АСС могут быть диспергированы в любой из таких несмешиваемых фаз. Таким образом, в соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий носитель эмульсии содержит по меньшей мере два неводных растворителя, причем указанные растворители являются несмешиваемыми.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, такая эмульсия является гомогенной эмульсией. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "гомогенная эмульсия" относится к дисперсии частиц стабилизированного АСС в непрерывной фазе эмульсии или в дисперсной фазе эмульсии, причем возможна по существу однородная дозировка частиц АСС в эмульсии, и поэтому дозировка может быть заранее предсказуемой и заранее определяемой. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, частицы АСС гомогенным образом диспергированы в эмульсии на протяжении по меньшей мере примерно 6 месяцев.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, такая эмульсия является стабильной эмульсией. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "стабильная эмульсия" относится к дисперсии частиц АСС в в непрерывной фазе эмульсии или в дисперсной фазе эмульсии, причем частицы АСС остаются в эмульсии без видимого всплывания или осаждения. В качестве варианта, термин "стабильная эмульсия" относится к двум или более несмешиваемым фазам, которые остаются связанными на протяжении по меньшей мере примерно 6 месяцев.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, такая эмульсия содержит гидрофильную жидкость и липофильную жидкость. В некоторых вариантах осуществления изобретения частицы АСС диспергированы в гидрофильной жидкости. В других вариантах осуществления изобретения гидрофильная жидкость диспергирована в непрерывной фазе липофильной жидкости. В качестве варианта, липофильная жидкость диспергирована вместе с частицами АСС в непрерывной фазе гидрофильной жидкости. В некоторых вариантах осуществления изобретения частицы АСС диспергированы в гидрофобной жидкости. В других вариантах осуществления изобретения липофильная жидкость диспергирована в непрерывной фазе гидрофильной жидкости. В качестве варианта, гидрофильная жидкость диспергирована вместе с частицами АСС в непрерывной фазе липофильной жидкости.
Эмульсия может быть в форме макроэмульсии, микроэмульсии или наноэмульсии. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
Микроэмульсии и наноэмульсии, в отличие от макроэмульсий, выглядят полупрозрачными благодаря меньшему размеру их капелек. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "микроэмульсия" относится к полупрозрачной, термодинамически стабильной смеси гидрофобной жидкости, гидрофильной жидкости и амфифильного компонента. Обычно микроэмульсия образуется спонтанно, когда ее компоненты комбинируются и смешиваются друг с другом, не требуя при этом приложения значительной энергии, которая обычно требуется для образования макроэмульсии. Микроэмульсии могут иметь коллоидную липофильную фазу, диспергированную в гидрофильной фазе, либо гидрофильную фазу, коллоидным образом диспергированную в липофильной фазе. Размер диспергированных фаз находится обычно в диапазоне от примерно 5 нм до примерно 400 нм, но чаще всего менее примерно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления изобретения размер частиц составляет от примерно 5 нм до примерно 100 нм. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "наноэмульсия" относится к наноразмерным дисперсиям капелек одной жидкости в другой несмешиваемой жидкости. В отличие от микроэмульсий, наноэмульсии для своего получения требуют специализированного оборудования, но меньшего количества амфифильного компонента.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, такая эмульсия далее содержит поверхностно-активное вещество или эмульгатор. Добавление поверхностно-активного вещества обеспечивает смешивание двух или более жидких несмешиваемых фаз с образованием эмульсии. Добавление поверхностно-активного вещества далее обеспечивает стабилизацию указанной эмульсии.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, поверхностно-активное вещество способствует гомогенной дисперсии частиц АСС в эмульсии. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "паста" относится к вязкой густой жидкости. Паста может быть густой благодаря характеру такого использованного неводного жидкого носителя, как, например, глицерин, или благодаря добавлению таких наполнителей, как, например, загустители.
В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "гель" относится к неводному жидкому носителю, содержащему дисперсию молекул жидкости в твердом веществе, в котором твердое вещество представляет собой непрерывную фазу, а жидкость представляет собой дисперсную фазу. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, частицы АСС диспергированы в жидкой дисперсной фазе.
В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "частица АСС" относится к комбинации АСС и вещества, стабилизирующего АСС. Если конкретно не указано иначе, описанное в настоящем изобретении содержание АСС % масс. в композициях, обеспечиваемых согласно настоящему изобретению, относится к количеству частиц АСС.
В том смысле, как они используются в настоящем изобретении, термины "стабилизированный АСС", "sACC" или "стабилизированная форма АСС" относятся к композиции, содержащей АСС и по меньшей мере одно стабилизирующее вещество, так что стабильная форма АСС имеет повышенную стабильность в сухих условиях по сравнению с чистым АСС без стабилизатора.
В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "стабильный АСС" указывает на то, что карбонат кальция может сохраняться в по существу сухих условиях в своем аморфном состоянии на протяжении длительных периодов времени, например, от нескольких недель до нескольких лет, при том, что не более чем примерно 20% его преобразуется в кристаллическую фазу на протяжении этого периода времени.
Термины "аморфная фаза", "аморфная форма" и "аморфное состояние" могут использоваться взаимозаменяемым образом. Термины "аморфный карбонат кальция", "аморфная фаза карбоната кальция", "аморфная форма карбоната кальция" и "аморфное состояние карбоната кальция" могут использоваться взаимозаменяемым образом и обозначают полиморфную форму, находящуюся в фазе, форме или состоянии, которые не являются ни одной из кристаллических форм карбоната кальция.
Термины "стабилизатор АСС" или "стабилизирующее вещество АСС" в том смысле, как они используются в настоящем изобретении, используются взаимозаменяемым образом и относятся к любому веществу, которое способствует сохранению аморфного карбоната кальция в аморфном состоянии в по существу сухих условиях. Термины "стабилизатор" или "стабилизирующее вещество" в том смысле, как они используются в настоящем изобретении, используются взаимозаменяемым образом и относятся к любому веществу, которое способствует сохранению некапсулированного карбоната кальция в аморфном состоянии в по существу сухих условиях. Термины "по существу сухие условия" или "сухой" относятся, в некоторых вариантах осуществления изобретения, к среде, содержащей менее чем 20% масс. воды относительно полной массы стабилизированного АСС.
В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "неводный" служит для указания на составы, имеющие содержание воды примерно 20% масс. или менее того. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "жидкий носитель" означает комбинацию всех наполнителей, используемых в составе, исключая конкретно АСС. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "наполнитель" обозначает не являющееся терапевтическим вещество, добавленное к АСС, например, в целях обеспечения желаемой вязкости, консистентности, стабильности или любого иного желаемого эффекта. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный термин относится к составу, изготовленному без применения каких бы то ни было водных растворителей.
Термин "жидкий носитель" далее включает все наполнители, описанные в настоящем изобретении, которые сами по себе являются жидкими при температуре окружающей среды, т.е. не будучи смешаны с частицами АСС или любым иным наполнителем. Термин "жидкий носитель" далее включает все комбинации наполнителей, описанные в настоящем изобретении, которые являются жидкими при температуре окружающей среды, т.е. будучи смешаны с частицами АСС.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий носитель содержит по меньшей мере две органических жидкости. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, такие по меньшей мере две органических жидкости являются смешиваемыми. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения композиция имеет форму суспензии. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, такие по меньшей мере два органических растворителя являются несмешиваемыми. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения такие по меньшей мере две органических жидкости образуют эмульсию.
Фраза "диспергирован или суспендирован" служит для указания на то, что образуется гомогенная композиция. Указанная фраза охватывает, но не ограничивается ими, все формы растворов, дисперсий, суспензий или эмульсий.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, композиция является гомогенной. В том смысле, как они используются в настоящем изобретении, термины "гомогенные" или "частицы АСС, которые гомогенным образом диспергированы или находятся в суспендированном состоянии" относятся к дисперсии или суспензии стабилизированного АСС в неводном жидком носителе, причем частицы АСС по существу распределены в таком неводном жидком носителе. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, частицы АСС гомогенным образом распределены в композиции после такого механического перемешивания, как, например, встряхивание.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, частицы АСС гомогенным образом диспергированы в композиции на протяжении по меньшей мере 2 часов, предпочтительно по меньшей мере 12 часов, после получения композиции. В соответствии с последующими вариантами изобретения, концентрация агломерированных частиц в гомогенном составе остается по существу постоянной.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, композиция является стабильной. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "стабильная композиция" относится к дисперсии частиц АСС в неводном жидком носителе, причем частицы АСС остаются в неводном жидком носителе без видимого всплытия или осаждения. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, частицы АСС остаются в неводном жидком носителе без видимого всплытия или осаждения на протяжении по меньшей мере 2 часов, например, 2 часов после повторного образования суспензии.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, суспензия является стабильной суспензией. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "стабильная суспензия" относится к дисперсии частиц sACC в непрерывном жидком носителе, причем частицы sACC остаются в суспензии без видимого всплытия или осаждения. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, частицы sACC остаются в суспензии без видимого всплытия или осаждения на протяжении по меньшей мере 12 часов после получения суспензии.
Далее согласно настоящему изобретению обеспечена жидкая или полутвердая неводная композиция в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС), содержащая: множество частиц АСС, содержащих АСС и по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС в аморфной форме, и неводный жидкий носитель, в котором частицы АСС являются нерастворенными и по существу однородным образом диспергированными или суспендированными, причем указанная композиция обладает вязкостью свыше 40 сантипуазов (сП) при 25°С.
В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "вязкость" обычно относится к степени сопротивления материала постепенной деформации, вызванной механическим напряжением. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "сП" относится к сантипуазу. Сантипуаз является мерой вязкости материала и равен одной сотой пуаза, или одному миллипаскалю - секунде (мПа • с). В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "динамическая (сдвиговая) вязкость" относится к сопротивлению материала сдвиговым потокам, когда соседние слои движутся один параллельно другому с различными скоростями.
Для определения вязкости материала могут быть использованы несколько методов, основанных на применении различной аппаратуры в различных условиях. Такое разнообразие, в свою очередь, способно давать широкий разброс значений вязкости для принципиально того же самого материала. В соответствии с принципами настоящего изобретения, вязкость композиций и составов, обеспечиваемых согласно настоящему изобретению, определяется при температуре окружающей среды (примерно 25°С) посредством ротационного вискозиметра. Ротационный вискозиметр измеряет момент усилия, требуемого для поворота объекта в жидкости в зависимости от вязкости этой жидкости. Указанный метод часто применяется при контроле качества и в производственных лабораториях. Неисчерпывающий пример метода, используемого для определения вязкости композиций и составов, обеспечиваемых согласно настоящему изобретению, приведен ниже в разделе "Примеры". Более конкретно, в некоторых вариантах осуществления изобретения вязкость измерялась при комнатной температуре (24,8°С) с использованием вискозиметра Brookfield Digital Viscometer Model DV-II+Pro и шпинделя №16 при скоростях вращения 1 об/мин, 1,5 об/мин и 2 об/мин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения вязкость композиции при температуре 25°С превышает 100 сП, превышает 1000 сП, превышает 10000 сП или превышает 100000 сП. В некоторых вариантах осуществления изобретения вязкость композиции при температуре 25°С составляет от примерно 100 сП до примерно 50000 сП, от примерно 1000 сП до примерно 30000 сП или от примерно 2000 сП до примерно 20000 сП. В некоторых вариантах осуществления изобретения вязкость композиции при температуре 25°С составляет от примерно 1000 сП до примерно 500000 сП, от примерно 10000 сП до примерно 300000 сП или от примерно 30000 сП до примерно 100000 сП. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
Размер частиц АСС в композициях по настоящему изобретению, может определяться непосредственно или косвенно различными методами, известными в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления изобретения такие частицы могут быть сферическими, и их наиболее длинное измерение является их диаметром. В некоторых вариантах осуществления изобретения такие частицы могут быть продолговатыми, и их наиболее длинное измерение является их вытянутой или наиболее длинной осью.
"Средний" размер частиц АСС из множества частиц может быть определен и, следовательно, вычислен различными методами, известными в данной области техники. Среднее, медиана и мода являются тремя наиболее принятыми видами "средних" значений. "Среднее" (или средне - арифметическое) представляет собой сумму ряда значений, разделенную на число значений в этом ряду. "Медиана" представляет собой значение, отделяющее более высокую половину ряда значений от менее высокой половины. "Мода" представляет собой значение, или диапазон значений, наиболее часто появляющееся в ряду значений.
В некоторых вариантах осуществления изобретения частицы АСС имеют средний размер по наиболее длинному измерению от примерно 0,1 μм до примерно 1000 μм, от примерно 0,1 μм до примерно 100 μм или от примерно 0,1 μм до примерно 10 μм. В некоторых вариантах осуществления изобретения частицы АСС имеют средний размер по наиболее длинному измерению менее 1000 μм, менее 100 μм или менее 10 μм. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения. Крупные частицы могут быть агломерациями более мелких частиц, как, например, зерна размером от 1 до 10 μм. В соответствии с другими вариантами изобретения, в композиции по существу отсутствуют агломерации. Следует понимать, что размеры относятся к размерам частиц, введенных в композицию, и что в суспензии могут образовываться агломерации, имеющие большие измерения.
Хотя композиции, обеспеченные согласно настоящему изобретению, являются по существу неводными во время изготовления, хранения и применения, полностью избежать некоторого содержания воды не представляется возможным. В некоторых вариантах осуществления изобретения составы, предоставляемые настоящим изобретением, содержат менее чем 20% масс. воды от полной массы состава. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению содержат менее чем 5% масс. воды от полной массы композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению, содержат менее чем 1% масс. воды от полной массы композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению содержат по меньшей мере примерно 0,01%, по меньшей мере примерно 0,1% или по меньшей мере примерно 1% масс. АСС от полной массы композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению содержат от примерно 0,01% до примерно 40%, от примерно 0,01% до примерно 10%, от примерно 0,1% до примерно 10%, от примерно 1% до примерно 10%, от примерно 5% до примерно 20% масс. АСС от полной массы композиции. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения. В соответствии с принципами настоящего изобретения, другие космецевтические или фармацевтические вещества могут далее содержаться в композициях, обеспеченных согласно настоящему изобретению, в частицах АСС и/или в жидком носителе.
В некоторых вариантах осуществления изобретения неводный жидкий носитель выбран из группы, содержащей органические полиолы, несмешивающиеся с водой липиды, синтетические масла и смеси перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения неводный жидкий носитель содержит органический полиол, несмешивающийся с водой липид, синтетическое масло или любую смесь перечисленных веществ. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "органический полиол" включает любое органическое вещество, содержащее несколько гидроксильных групп. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "несмешивающийся с водой липид" включает любой липид, который несмешивается с водой. Смешиваемость двух материалов часто определяется оптическим путем: при сочетании двух смешивающихся материалов получающаяся жидкость является прозрачной. Если смесь получается мутной, то указанные два материала являются несмешивающимися. В данной области техники хорошо известны и другие методы определения смешиваемости.
В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "синтетическое масло" включает такие искусственно изготовленные масла, как синтетическое масло на основе силикона (кремния).
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкость на основе силикона представляет собой полидиорганосилоксан. Полидиорганосилоксан может быть линейным, циклическим или сшитым полидиорганосилоксаном. Полидиорганосилоксан может быть выбран из полидиметилсилоксана, известного как "силикон" и "диметикон", полифенилметилсилоксана, сополимера дифенилсилоксана - диметилсилоксана, сополимера диметилсилоксана - метилвинилсилоксана, сополимера диметилсилоксана - фенилметилсилоксана и сополимера дифенилсилоксана - диметилсилоксана - метилвинилсилоксана.
В некоторых вариантах осуществления изобретения жидкость на основе силикона включает синтетическое масло. В дальнейших вариантах осуществления изобретения указанное масло включает силиконовое масло. Термин "силиконовое масло" может относиться к любому жидкому полимеризованному силоксану с органическими боковыми цепочками, преимущественно к полидиметилсилоксану. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, силиконовое масло выбрано из диметилсилсиликона, фенилсиликона, фенилтриметикона, дифенилметикона или полиметилфенилсилоксана.
Предпочтительные полиолы выбираются из диолов, триолов и комбинаций перечисленных веществ. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, полиол представляет собой диол. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "диол" относится к химическому соединению, содержащему две гидроксиловые группы на каждую молекулу. Неисчерпывающим примером диола с низкой молекулярной массой является пропиленгликоль. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, полиол представляет собой триол. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "триол" относится к химическому соединению, содержащему три гидроксиловые группы на каждую молекулу. Неисчерпывающим примером триола с низкой молекулярной массой является глицерол (в настоящем изобретении называемый также "глицерин").
Примеры полиолов с высокой молекулярной массой могут включать полиэфирные полиолы, сложно-полиэфирные полиолы, поликарбонатные полиолы, поливиниловый спирт, полисилоксановые полиолы, галогенизированные полиэфиры и сложные полиэфиры и т.п., а также любые смеси и комбинации перечисленных веществ. Полиэфирные полиолы включают любое соединение, содержащее группу -С-О-С- и группу С-ОН. Неисчерпывающий пример полиэфирного полиола, используемого в композициях в соответствии с настоящим изобретением, включает полиэтиленгликоль (PEG). В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, молекулярная масса PEG находится в диапазоне 100-600 Да, например, 200-500 Да, или 300-400 Да. Сложно- полиэфирные полиолы включают любое соединение, содержащее группу- 20 С(=O)-О- и группу С-О. Поликарбонатные полиолы включают любое соединение, содержащее группу- О-С(=O)-О- и группу С-ОН.
В некоторых вариантах осуществления изобретения органический полиол выбирается из группы, включающей пропиленгликоль (PG), полиэтиленгликоль (PEG), производное PEG, глицерин и любую комбинацию перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения органический полиол выбирается из группы, включающей пропиленгликоль (PG), полиэтиленгликоль (PEG), производное PEG, глицерин и любую комбинацию перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения PEG выбирается из группы, включающей PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900 любую комбинацию перечисленных веществ, причем номер относится к молекулярной массе полимера. В некоторых вариантах осуществления изобретения PEG выбирается из группы, включающей "разветвленный" PEG, имеющий 3- 10 цепочек PEG, исходящих из центральной сердцевинной группы, "звездообразный" PEG, имеющий 10-100 цепочек PEG, исходящих из центральной сердцевинной группы, и "гребенчатый" PEG, имеющий многочисленные цепочки PEG, соединенные с полимерным стержнем. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
Термин "производное PEG" обозначает производное этиленгликоля, имеющее общую повторяющуюся единицу PEG. Примеры производных PEG включают, но не ограничиваются таковыми, диэтиленгликоль (DEG), тетраэтиленгликоль (TEG), полиэтиленгликоль, имеющий группы первичных аминов, ди(этиленгликоль) моно аллил эфир, ди(этиленгликоль) моно тосилат, три(этиленгликоль) моно аллил эфир, три(этиленгликоль) моно тосилат, три(этиленгликоль) моно бензил эфир, три(этиленгликоль) моно тритил эфир, три(этиленгликоль) моно хлоро моно метил эфир, три (этилен гликоль) моно тосил моно аллил эфир, три(этиленгликоль) моно аллил моно метил эфир, тетра(этиленгликоль) моно аллил эфир, тетра(этиленгликоль) моно метил эфир, тетра(этиленгликоль) моно тосил моно аллил эфир, тетра(этиленгликоль) моно тосилат, тетра(этиленгликоль) моно бензил эфир, тетра(этиленгликоль) моно тритил эфир, тетра(этиленгликоль) моно 1-гексенил эфир, тетра(этиленгликоль) моно 1-гептенил эфир, тетра(этиленгликоль) моно 1-октенил эфир, тетра(этиленгликоль) моно 1-деценил эфир, тетра(этиленгликоль) моно 1-ундеценил эфир, пента(этиленгликоль) моно метил эфир, пента(этиленгликоль) моно аллил моно метил эфир, пента(этиленгликоль) моно тосил моно метил эфир, пента(этиленгликоль) моно тосил моно аллил эфир, гекса(этиленгликоль) моно аллил эфир, гекса(этиленгликоль) моно метил эфир, гекса(этиленгликоль) моно бензил эфир, гекса(этиленгликоль) моно тритил эфир, гекса(этиленгликоль) моно 1-гексенил эфир, гекса(этиленгликоль) моно 1-гептенил эфир, гекса(этиленгликоль) моно 1-октенил эфир, гекса(этиленгликоль) моно 1-деценил эфир, гекса(этиленгликоль) моно 1-ундеценил эфир, гекса(этиленгликоль) моно 4-бензофенонил моно 1-ундеценил эфир, гепта(этиленгликоль) моно аллил эфир, гепта (этиленгликоль) моно метил эфир, гепта (этиленгликоль) моно тосил моно метил эфир, гепта (этиленгликоль) моно аллил моно метил эфир, окта(этиленгликоль) моно аллил эфир, окта(этиленгликоль) моно тосилат, окта(этиленгликоль) моно тосил моно аллил эфир, ундека (этиленгликоль) моно метил эфир, ундека (этиленгликоль) моно аллил моно метил эфир, ундека (этиленгликоль) моно тосил моно метил эфир, ундека (этиленгликоль) моно аллил эфир, октадека (этиленгликоль) моно аллил эфир, окта(этиленгликоль), дека(этиленгликоль), додека(этиленгликоль), тетрадека(этиленгликоль), гексадека(этиленгликоль), октадека(этиленгликоль), бензофенон-4-гекса(этиленгликоль) аллил эфир, бензофенон-4-гекса(этиленгликоль) гексенил эфир, бензофенон-4-гекса(этиленгликоль) октенил эфир, бензофенон-4-гекса(этиленгликоль) деценил эфир, бензофенон-4-гекса(этиленгликоль) ундеценил эфир, 4-фторобензофенон-4'-гекса(этиленгликоль) аллил эфир, 4-фторобензофенон-4λ-гекса(этиленгликоль) ундеценил эфир, 4-гидроксибензофенон-4'-гекса(этиленгликоль) аллил эфир, 4-гидроксибензофенон-4r-гекса(этиленгликоль) ундеценил эфир, 4-гидроксибензофенон-4''-тетра(этиленгликоль) аллил эфир, 4-гидроксибензофенон-4''-тетра(этиленгликоль) ундеценил эфир, 4-морфолинобензофенон-4r-гекса(этиленгликоль) аллил эфир, 4-морфолинобензофенон-4λ-гекса(этиленгликоль) ундеценил эфир, 4-морфолинобензофенон-4Меtrа(этиленгликоль) аллил эфир и 4-морфолинобензофенон-4r-тетра(этиленгликоль) ундеценил эфир.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция может содержать примерно 5-99,95% масс. полиола. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит примерно 50-99,95% масс. полиола или примерно 5-95% масс. полиола. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит примерно 9,10, 11, 33, 35, 61, 70, 77, 88, 89, 91, 98 или 99% масс. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "среднецепочечные триглицериды (МСТ)" относится к триглицеридам, жирные кислоты которых имеют алифатический "хвост" из 6-12 атомов углерода. Присутствующие в МСТ жирные кислоты называются среднецепочечными жирными кислотами (MCFA). Среднецепочечные триглицериды состоят из глицеринового стержня и трех жирных кислот, причем две или три цепочки жирных кислот, присоединенных к глицерину, являются среднецепочечными в отношении длины. Среднецепочечные жирные кислоты МСТ включают капроновую кислоту (С6:0), каприловую кислоту (С8:0), каприновую кислоту (С10:0), и лауриновую кислоту (С12:0). В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий состав включает каприловый/каприновый триглицерид. К богатым источникам коммерческого получения МСТ относятся кокосовое масло и пальмоядровое масло.
В некоторых вариантах осуществления изобретения несмешиваемый с водой липид выбран из группы, содержащей природное масло, среднецепочечный триглицерид и любую комбинацию перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения природное масло выбрано из группы, содержащей касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, арахисовое масло, масло перечной мяты, подсолнечное масло, кунжутное масло, соевое масло, гидрогенизированные растительные масла, гидрогенизированное соевое масло и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения среднецепочечный триглицерид содержит среднецепочечные триглицериды кокосового масла или пальмоядрового масла. В некоторых вариантах осуществления изобретения природное масло является глицеридом. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный глицерид является гидрогенизированным. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный глицерид выбран из моно-, ди- или триглицерида. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный глицерид является длинноцепочечным глицеридом.
В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "природное масло" относится к любому маслу, полученному из такого природного источника, как растение или овощ, либо к маслу, являющемуся идентичным с маслом, полученным из природного источника.
В некоторых вариантах осуществления изобретения синтетическое масло представляет собой силиконовое масло. В некоторых вариантах осуществления изобретения синтетическое масло выбрано из группы, содержащей циклопентасилоксан, диметиконол, цетил диметикон, капритил метикон, С30-45 алкил метикон, фенил триметикон, кроссполимер диметикона, кроссполимер винил диметикона, PEG/PPG-18/18 диметикон и PEG-12 диметикон.
В некоторых вариантах осуществления изобретения синтетическое масло выбрано из группы, содержащей полидиметилсилоксан, функционально модифицированный диметилсилоксан, кополиол полидиметилсилоксана, кроссполимер полидиметилсилоксана и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения полидиметилсилоксан является линейным. В некоторых вариантах осуществления изобретения полидиметилсилоксан является циклическим. В некоторых вариантах осуществления изобретения полидиметилсилоксан выбран из группы, содержащей циклопентасилоксан, циклотетрасилоксан и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения функционально модифицированный диметилсилоксан представляет собой мономер силоксана, модифицированный путем независимого замещения одной или двух метильных групп на Н, ОН, фенил, пропил, октил, аминопропил или винил. В некоторых вариантах осуществления изобретения полидиметилсилоксан-кополиол представляет собой циклопентасилоксан и смесь PEG/PPG - 18/18 диметикона. В некоторых вариантах осуществления изобретения кроссполимер полидиметилсилоксана представляет собой циклопентасилоксан и смесь кроссполимера диметикона. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
Полидиметилсилоксан может быть выбран из линейного, циклического и сшитого полидиметилсилоксанов.
В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "функционально модифицированный диметилсилоксан" относится к любому соединению, полученному путем замещения по меньшей мере одной метиловой группы диметилсилоксана на другую группу.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции, обеспеченные согласно настоящему изобретению, далее содержат по меньшей мере один наполнитель, который выбран из группы, содержащей поверхностно-активное вещество, смягчитель, загуститель и диспергатор.
В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "поверхностно-активное вещество" относится к соединению, которое понижает поверхностное натяжение (или межфазное натяжение) между двумя жидкостями или между жидкостью и твердым телом. Поверхностно-активные вещества могут действовать как детергенты, смачивающие вещества, эмульгаторы, пенообразующие вещества и диспергаторы.
В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "эмульгатор" или "эмульгирующее вещество" определяется как вещество, которое образует или сохраняет эмульсию и предотвращает или снижает разделение 2-х несмешивающихся жидкостей. Безотносительно к какой бы то ни было теории или механизму действия, поверхностно-активное вещество добавляется к композиции в целях улучшения однородности дисперсии sACC в жидком носителе.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, поверхностно-активное вещество предотвращает или снижает всплытие или осаждение частиц sACC в диспергирующем средстве. Поверхностно-активное вещество может далее предотвращать или снижать агломерацию частиц sACC. Поверхностно-активное вещество может содержать неионогенное, катионогенное, анионогенное, амфотерное поверхностно-активное вещество или комбинации перечисленных веществ. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий состав содержит по меньшей мере два различных типа поверхностно-активных веществ.
В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "смягчитель" определяется как соединение или смесь соединений, которое делает внешние слои кожи (эпидермис) более мягкими и эластичными. Смягчители повыщают гидрирование кожи (содержание в ней воды), например, путем уменьшения испарения. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "загуститель" определяется как соединение, которое способно увеличивать вязкость жидкости без существенного изменения других ее характеристик. Загустители могут также улучшать суспензию других ингредиентов или эмульсий, что повышает стабильность продукта.
В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "диспергатор" определяется как соединение, которое улучшает разделение частиц и/или предотвращает или ослабляет осаждение или слипание частиц. Безотносительно к какой бы то ни было теории или механизму действия, диспергатор добавляется к жидкому составу в целях улучшения однородности дисперсии АСС в диспергирующем средстве. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, диспергатор предотвращает или уменьшает всплытие или осаждение частиц sACC в диспергирующем средстве. Диспергатор может далее предотвращать или уменьшать агломерацию частиц АСС. Диспергатор может включать солюбилизирующее вещество.
Диспергатор может быть выбран из группы, содержащей биополимеры, биосовместимые полимеры и комбинации перечисленных веществ.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, биополимер содержит циклодекстрин. Указанный циклодекстрин может быть выбран из α-, β- или γ-циклодекстрина или такого его фармацевтически приемлемого производного, как, например, гидроксипропил циклодекстрин или сульфобутилэтер циклодекстрин. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения. В качестве варианта, биополимер может содержать белок. Неисчерпывающий пример белка, пригодного для состава в соответствии с настоящим изобретением, включает человеческий сывороточный альбумин.
Биосовместимый полимер, пригодный для использования в качестве диспергатора в жидких составах в соответствии с настоящим изобретением, может быть биоразлагаемым либо небиоразлагаемым. Неисчерпывающие примеры биосовместимого небиоразлагаемого полимера включают поливиниловый спирт (PVA) и поливинил пирролидон. Биоразлагаемый полимер может содержать указанный полиэстер, как, например, полимолочная кислота, полигликолевая кислота, поли(молочно-ко-гликолевая кислота) или полифосфолипиды.
Неисчерпывающие примеры возможных неионогенных поверхностно-активных веществ включают такие полисорбаты, как полиоксиэтилен сорбитан монолаурат (Tween 20), полиоксиэтилен сорбитан монопальмитат (Tween 40), полиоксиэтилен сорбитан моностеарат (Tween 60) и полиоксиэтилен сорбитан моноолеат (Tween 80); такой глицерил стеарат, как Cutina GMS V; такие полиоксиэтиленовые (РОЕ) сложные эфиры жирных кислот, как Myrj 45, Myrj 49, Myrj 52 и Myrj 59; такие сорбитановые сложные эфиры жирных кислот, как сорбитан монолаурат (Span 20), сорбитан монопальмитат (Span 40), сорбитан моноолеат (Span 60); такие (но не только они) моно / диглицериды октановых / декановых кислот, как Imwitor-742, Imwitor-308; такие поли(оксиэтилен) алкилиловые сложные эфиры, как поли(оксиэтилен) цетиловый сложный эфир (Brij 52, Brij 56, Brij 58), поли(оксиэтилен) пальмитиловый сложный эфир, полиэтилен оксид гексадециловый сложный эфир, полиэтиленгликоль цетиловый сложный эфир, и т.п.; такие полиэтоксиленовые производные касторового масла, как Cremophor EL, ELP и RH 40; такие октановые / декановые глицериды PEG-6, как Softigen 767, и т.п.; такой (но не только он) полиоксиэтилен глицероловый триолеат, как Tagat ТО; такой декаглицероловый моно / диолеат, как Caprol PGE860, и т.п.; такие сахарозовые сложные эфиры жирных кислот, как (но не только они) сахарозовый сложный эфир пальмового масла и Sisterna SP10; полоксамеры, которые являются неионными триблоковыми сополимерами, состоящими из центральной гидрофобной цепочки полиоксипропилена (поли(пропилен оксид), по сторонам которой находятся две гидрофильные цепочки полиоксиэтилена (поли(этилен оксид), известные также под коммерческими наименованиями Synperonics, Pluronics, Kolliphor и Solutol; а также комбинации перечисленных веществ. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
Неисчерпывающие примеры возможных катионных поверхностно-активных веществ включают такие фосфатиды, как фосфатидил холин и т.п.; такие четвертичные аммониевые катионные поверхностно-активные вещества, как гексадецилтриметил аммоний бромид и т.п.; такие пиридиниевые катионные поверхностно-активные вещества, как (но не только он) додецил пиридиний хлорид; и комбинации перечисленных веществ.
Анионогенные поверхностно-активные вещества, пригодные для получения жидких составов стабилизированного АСС, включают такие алкиловые сульфаты натрия, но не ограничен ими, как лауриловый сульфат натрия; алкиловые сульфонаты натрия; такие алкилово-ариловые сульфонаты натрия, как додецил бензол сульфонат натрия и т.п.; стеарат натрия; диоктил сульфосукцинат натрия; холат натрия; и комбинации перечисленных веществ.
Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
Амфотерное поверхностно-активное вещество может включать лецитин, N-додецил аланин, кокамидопропил амино бетаин или комбинации перечисленных веществ. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное органическое поверхностно-активное вещество или анионогенное органическое поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления изобретения неионогенное органическое поверхностно-активное вещество выбрано из группы, содержащей полисорбаты, сорбитановые сложные эфиры, сложные эфиры жирных кислот, восковые сложные эфиры, полоксамеры и фосфолипиды. В некоторых вариантах осуществления изобретения полисорбаты выбраны из группы, содержащей Tween 80, Tween 60, Tween 40, Tween 20 и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения сложные эфиры жирных кислот выбраны из группы, содержащей полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот, сахарозные сложные эфиры жирных кислот, моностеарат глицерина и комбинации перечисленных веществ.
В некоторых вариантах осуществления изобретения сложные эфиры жирных кислот выбраны из группы, содержащей Span 80, Span 60, Span 40, Span 20, Sisterna, Cutina, MYRJ 52, солютол HS15, этил олеат, этил пальмитат, этил миристат, этил стеарат и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения восковой сложный эфир представляет собой изостеарил изостеарат. В некоторых вариантах осуществления изобретения анионогенное поверхностно-активное вещество представляет собой лауриловый сульфат натрия. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения смягчитель выбран из группы, содержащей воск, твердый жир, глицерид, этоксилированный жирный спирт, и комбинации перечисленных веществ.
В некоторых вариантах осуществления изобретения загуститель выбран из группы, содержащей полимер целлюлозы, силсесквиоксан, кремнезем и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения полимер целлюлозы выбран из группы, содержащей гидроксипропилэтилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу и комбинации перечисленных веществ. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения диспергатор представляет собой циклодекстрин. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный циклодекстрин выбран из группы, содержащей α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ- циклодекстрин и комбинации перечисленных веществ. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
Стабилизатор, пригодный для стабилизации АСС, может быть выбран из (но не только из них) органических кислот; фосфорных или серных сложных эфиров гидроксил карбоксиловых кислот; органоаминовых соединений, в том числе аминокислот; органических соединений, содержащих гидроксил, в том числе карбогидратов; органофосфорных соединений или их солей; органофосфатов, органофосфонатов; неорганических фосфорных кислот; полифосфатов; биологически значимых неорганических ионов; или комбинаций перечисленных веществ, при условии, что выбранные один или более стабилизаторов отвечают требованиям пищевого применения.
В качестве варианта, стабилизатор может содержать молекулу, имеющую одну или более функциональных групп, выбранных из (но не только из них) гидроксиловой, карбоксиловой, сложно эфирной, аминовой, фосфиновой, фосфоновой, фосфатной, сульфониловой или сульфиновой групп. Соединения, содержащие гидроксил в сочетании с гидроксидом, могут в качестве варианта содержать другие функциональные группы, например, карбоксил и др., но при этом гидроксил не должен быть эстерифицированным. Органические кислоты могут включать, например аскорбиновую кислоту или уксусную кислоту, а в качестве варианта они включают такие карбоксиловые кислоты, имеющие по меньшей мере две карбоксиловые группы и молекулярная масса не более 250 г/мол, как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота и т.п. Органическая кислота может далее включать щавелевую кислоту, малоновую кислоту, глутаконовую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, аконитовую кислоту или комбинации перечисленных веществ.
Сложные эфиры могут включать, например, фосфоэнолпируват. В другом варианте изобретения фосфорные или серные сложные эфиры гидроксил карбоксиловых кислот содержат аминокислоты, примеры которых включают фосфосерин, фосфотреонин, сульфосерин и сульфотреонин. В другом варианте изобретения стабилизирующая молекула представляет собой фосфатное сложно-эфирное производное указанной аминокислоты, как фосфокреатин. Соединения, содержащие гидроксил в сочетании с гидроксидом, могут содержать, например, такие моно-, ди-, три-, олиго- и полисахариды, как сахароза, или такие другие полиолы, как глицерин.
Соединения, содержащие гидроксил, могут далее содержать такие гидроксильные кислоты, как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота и т.п., или такие содержащие гидроксил аминокислоты, как серии или треонин. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
Неисчерпывающие примеры стабилизаторов, содержащих фосфатные, фосфитные, фосфонатные группы и соли или сложные эфиры таковых, включают фитиновую кислоту, диметил фосфат, триметил фосфат, пирофосфат натрия, тетраэтил пирофосфат, бисфосфат рибулозы, этидроновую кислоту, золедроновую кислоту и другие медицинские бисфосфонаты, соль 3-фосфоглицериновой кислоты, глицеральдегид 3-фосфат, соль 1-деокси-D-ксилулоз-5-фосфата натрия, диэтилен триамин пентакис(метилфосфоновую кислоту), нитротри(метилфосфоновую кислоту), 5-фосфо-D-рибоз 1-дифосфат пентанатриевую соль, аденозин 5'-дифосфат натриевую соль, гидрат аденозин 5'-дифосфат динатриевой соли, α-D-галактозамин 1-фосфат, тринатриевую соль 2-фосфо-L-аскорбиновой кислоты, пентагидрат дикалиевой соли α-D-галактоз 1-фосфата, α-D-галактозамин 1-фосфат, О-фосфорилетаноамин, гидрат динатриевой соли, пентанатриевую соль 2,3-дифосфо-D-глицериновой кислоты, гидрат мононатриевой соли фосфо(эно)пировиноградной кислоты, D-глицеральдегид 3-фосфат, впглицерол 3-фосфат литиевая соль, динатриевую соль D-(-)-3-фосфоглицериновой кислоты, натриевую соль D-глюкоз 6-фосфата, фосфатидную кислоту, натриевую соль ибандроната, фосфоноуксусную кислоту, DL-2-амино-3-фосфонопропионовую кислоту или комбинации перечисленных веществ.
Биологически значимые неорганические ионы могут включать, среди прочих, Na, K, Mg, Zn, Fe, Р, S, N; Р или S в фазе оксидов; или N как аммоний или нитро группы.
Дальнейшие примеры стабилизированного АСС и его получения могут быть найдены в международных патентных заявках № WO 2009/053967 и WO 2014/024191, которые настоящим включены в полном виде в качестве ссылок.
В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС, выбран из группы, состоящей из органической кислоты, серного сложного эфира гидроксикарбоновой кислоты, органического аминосоединения, органического соединения, содержащего гидроксил, фосфорорганического соединения или его соли, бисфосфонатного соединения, органического фосфатного соединения, органического фосфонатного соединения, неорганической фосфорной кислоты, органического или неорганического полифосфатного соединения, такого органического полифосфата, как АТР и фитиновая кислота, органического поверхностно-активного вещества, биологически значимого неорганического иона и любых комбинации перечисленных веществ. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В соответствии с некоторыми конкретными вариантами изобретения, указанный по меньшей мере один стабилизатор стабилизированного АСС выбран из группы, содержащей органические кислоты; фосфорные или серные сложные эфиры гидроксил карбоксиловых кислот; органоаминовые соединения, в том числе аминокислоты; органические соединения, содержащие гидроксил, в том числе карбогидраты; органофосфорные соединения либо их соли; органофосфаты, органофосфонаты; неорганические фосфорные кислоты; полифосфаты; биологически значимые неорганические ионы; и комбинации перечисленных веществ. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, стабилизированный АСС содержит по меньшей мере два стабилизатора. В некоторых вариантах осуществления изобретения такие стабилизаторы являются фармацевтически приемлемыми. Некоторые конкретные неисчерпывающие примеры таких фармацевтически приемлемых стабилизаторов включают фитиновую кислоту, лимонную кислоту, двухосновный пирофосфат натрия, гидрат натриевой соли аденозин 5'-монофосфата (AMP), натриевой соли аденозин 5'-дифосфата (ADP) и натриевой соли аденозин 5'-трифосфата (АТР), этидроновую кислоту, золедроновую кислоту, фосфосерин и другие фосфорилированные аминокислоты, а также комбинации перечисленных веществ. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, указанный стабилизатор содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из таких фосфорных или серных сложных эфиров гидроксил карбоксиловых кислот, как фосфоэнолпируват, фосфосерин, фосфотреонин, сульфосерин или сульфотреонин, и органических соединений, содержащих гидроксил и выбранных из моно-, ди-, три-, олиго- и полисахаридов, например, сахарозы, маннозы, глюкозы. Соединение, содержащее гидроксил, может далее содержать по меньшей мере один такой щелочный гидроксид, как гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. Фосфорилированные кислоты могут присутствовать в олигопептидах и полипептидах. В других вариантах осуществления изобретения стабилизатор представляет собой органическую кислоту, предпочтительно карбоксиловую кислоту, включая монокарбоксиловую кислоту, дикарбоксиловую кислоту или трикарбоксиловую кислоту. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
Такая органическая кислота предпочтительно выбирается из группы, содержащей лимонную кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, глутаконовую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, аконитовую кислоту, яблочную кислоту и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизатор выбран из фосфорилированных аминокислот, полиолов и комбинаций перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизированный АСС содержит стабилизатор, содержащий карбоксиловую кислоту или несколько карбоксиловых кислот. В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизированный АСС содержит фосфорилированное соединение в качестве стабилизатора, причем фосфорилизация выполняется в отношении гидроксильной группы органического соединения. В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизированный АСС содержит стабилизатор, который выбран из группы, содержащей лимонную кислоту, фосфосерин, фосфотреонин и комбинации перечисленных веществ. В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизированный АСС содержит лимонную кислоту. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, стабилизированный АСС получен из гастролита ракообразных. В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизатор составляет от 0,1 до 15% масс. от полной массы стабилизированного АСС. В соответствии с другими вариантами изобретения, АСС стабилизирован диспергирующим средством неводного полутвердого состава.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, композиция сохраняет по меньшей мере 90% карбоната кальция в его аморфном состоянии на протяжении по меньшей мере 1 месяца, по меньшей мере 2 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев, по меньшей мере 3 месяцев или по меньшей мере 6 месяцев при температуре окружающей среды. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий носитель содержит полиол и нерастворимый в воде липид. В соответствии с дальнейшими вариантами изобретения, полиол образует непрерывную фазу, а нерастворимый в воде липид образует дисперсную фазу эмульсии. В качестве варианта, полиол образует дисперсную фазу, а нерастворимый в воде липид образует непрерывную фазу эмульсии.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, стабилизированный АСС диспергирован в указанной эмульсии. Стабилизированный АСС может быть диспергирован в непрерывной фазе эмульсии или в дисперсной фазе эмульсии. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий носитель далее содержит диспергатор. Указанный диспергатор может использоваться для способствования и поддержания гомогенного распределения частиц АСС в жидком носителе. Диспергатор может быть солюбилизирующим веществом. Диспергатор может быть выбран из группы, содержащей биополимеры, биосовместимые полимеры и комбинации перечисленных веществ. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, указанный биополимер содержит циклодекстрин. В качестве варианта биополимер может представлять собой белок. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, биополимер представляет собой человеческий сывороточный альбумин. Биосовместимый полимер может быть выбран из группы, содержащей полиэстер, поливиниловый спирт (PVA), поливинил пирролидон и комбинации перечисленных веществ. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения. В некоторых вариантах осуществления изобретения полиэстер выбран из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли(молочно-ко-гликолевой кислоты) или комбинаций перечисленных веществ В некоторых вариантах осуществления изобретения белок содержит человеческий сывороточный альбумин.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий носитель далее содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. Указанное поверхностно-активное вещество может быть выбрано из группы, содержащей полисорбаты, сорбитановые сложные эфиры, сложные эфиры жирных кислот, полоксамеры, фосфолипиды, эмульгаторы на основе силикона и комбинации перечисленных веществ. Сложные эфиры жирных кислот могут быть выбраны из полиоксиэтиленовых сложных эфиров жирных кислот, сахарозных сложных эфиров жирных кислот, глицероловых сложных эфиров жирных кислот и комбинаций перечисленных веществ. Неисчерпывающим примером подходящего глицеролового сложного эфира жирной кислоты является моностеарат глицерина. Неисчерпывающим примером подходящего фосфолипида является лецитин. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий носитель является в высокой степени вязким ("полутвердым") и содержит примерно 0,01-10% масс. стабилизированного АСС; примерно 50-99,95% масс. органической жидкости, жидкости на основе силикона или комбинации перечисленных веществ; и примерно 0,1-25% масс. диспергатора. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкая композиция содержит примерно 0,1-10% масс. стабилизированного АСС; примерно 5-99,95% масс. органической жидкости, жидкости на основе силикона или комбинации перечисленных веществ; примерно 0,1-25% масс. диспергатора; и примерно 0,1-2,5% масс. поверхностно-активного вещества.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий носитель находится в форме суспензии, причем указанный жидкий носитель содержит по меньшей мере одну органическую жидкость, содержащую полиол. В дальнейших вариантах осуществления изобретения указанный полиол содержит комбинацию пропиленгликоля и PEG. Указанный жидкий носитель может далее включать диспергатор и, в качестве варианта, поверхностно-активное вещество. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения жидкий носитель содержит примерно 0,01-20% масс. стабилизированного АСС; примерно 50-99,95% масс. полиола; и примерно 0,1-25% масс. диспергатора. В соответствии с дальнейшими вариантами изобретения, жидкий носитель содержит примерно 0,01-4% масс. стабилизированного АСС; примерно 75 - 99,95% масс. полиола; и примерно 0,1-25% масс. диспергатора.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий носитель находится в форме суспензии, причем указанный жидкий носитель содержит по меньшей мере две органические жидкости, содержащие полиол и нерастворимый в воде липид. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения композиция содержит примерно 0,01-10% масс. стабилизированного АСС; примерно 5-99,95% масс. полиола; примерно 0,1-40% масс. нерастворимого в воде липида; и примерно 0,1-75% масс. поверхностно-активного вещества. В соответствии с дальнейшими вариантами изобретения, композиция содержит примерно 0,1-10% масс. стабилизированного АСС; примерно 5-80% масс. полиола; примерно 15-40% масс. нерастворимого в воде липида; и примерно 0,1-40% масс. поверхностно-активного вещества.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, композиция далее содержит по меньшей мере одну жидкость на основе силикона. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, жидкий носитель содержит примерно 0,1-20% масс. стабильного АСС; примерно 0,1-20% масс. пол иола; примерно 5-70% масс. жидкости на основе силикона; примерно 0,1-20% масс. нерастворимого в воде липида; и примерно 1-40% масс. поверхностно-активного вещества.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции сохраняют по меньшей мере 90% полной массы стабилизированного АСС в его аморфной форме на протяжении по меньшей мере 6 месяцев при температуре окружающей среды. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения АСС, который сохраняет свою аморфную форму, представляет собой нерастворенный АСС. Растворимость стабилизированного АСС в жидком носителе может составлять менее примерно 1%масс, например, менее примерно 0,5% масс. или менее примерно 0,1% масс. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит стабилизированный АСС, полиол и диспергатор. В дальнейших вариантах осуществления изобретения композиция содержит стабилизированный АСС, полиол, диспергатор и поверхностно-активное вещество.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-20% масс. стабилизированного АСС; 50-99,95% масс. полиола; и 0,1-25% масс. диспергатора. В дальнейших вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-4% масс. стабилизированного АСС; 75-99,95% масс. полиола; и 0,1-25% масс. диспергатора. В последующих вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-20% масс. стабилизированного АСС; 50-99,95% масс. полиола; 0,1-25% масс. диспергатора и 0,1-2,5% масс. поверхностно-активного вещества. В последующих далее вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-4% масс. стабилизированного АСС; 75-99,95% масс. полиола; 0,1-25% масс. диспергатора и 0,1-2,5% масс. поверхностно-активного вещества.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-2% масс. стабилизированного АСС; 40-80% масс. пропиенгликоля; 20-60% PEG; и 0,1-15% циклодекстрина. В дальнейших вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-2% масс. стабилизированного АСС; 40-80% масс. пропиленгликоля; 20-60% PEG; 0,1-15% циклодекстрина и 0,1-2,5% полоксамера.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит примерно 0,1% масс. стабилизированного АСС; примерно 99% масс. полиола и примерно 0,1% масс. диспергатора. В качестве варианта, композиция может содержать примерно 0,05% масс. стабилизированного АСС; примерно 99,5% масс. полиола и примерно 0,5% масс. диспергатора. В качестве альтернативного варианта, композиция может содержать примерно 0,2% масс. стабилизированного АСС; примерно 98% масс. полиола и примерно 1,5% масс. диспергатора. В дополнительных вариантах осуществления изобретения композиция содержит примерно 0,8% масс. стабилизированного АСС, примерно 89% масс. полиола и примерно 10% масс. диспергатора.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит стабилизированный АСС, полиол, нерастворимый в воде липид и поверхностно-активное вещество. В дальнейших вариантах осуществления изобретения композиция содержит стабилизированный АСС, полиол, нерастворимый в воде липид, ароматический спирт и поверхностно-активное вещество. В соответствии с дальнейшими вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, пропиленгликоль, масло, среднецепочечный триглецирид, фосфолипид, полисорбат и этоксилированное прозводное касторового масла. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, PEG, пропиленгликоль, глицерин, масло, бензиловый спирт, фосфолипид, полисорбат и полоксамер. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, PEG, среднецепочечный триглецирид и одно или более поверхностно-активных веществ.
В соответствии с дальнейшими вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, PEG, среднецепочечный триглецирид, один или более полисорбатов, сорбитановый сложный эфир жирной кислоты, сахарозный сложный эфир жирной кислоты и глицерил стеарат. В качестве варианта, композиция может содержать стабилизированный АСС, PEG, среднецепочечный триглецирид, один или более полисорбатов, один или более сорбитановых сложных эфиров жирных кислот, полиоксиэтиленовый сложный эфир жирной кислоты и глицерил стеарат.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-10% масс. стабилизированного АСС, 5-95% масс. полиола, 0,1-40% масс. нерастворимого в воде липида и 0,1-75% поверхностно-активного вещества.
В дальнейших вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-10% масс. стабилизированного АСС, 5-95% масс. полиола, 0,1-40% масс. нерастворимого в воде липида и 0,1-30% (в массовом исчислении поверхностно-активного вещества. В последующих вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-10% масс. стабилизированного АСС, 5-80% масс. полиола, 15-40% масс. нерастворимого в воде липида и 0,1-75% (в массовом исчислении поверхностно-активного вещества. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-10% масс. стабилизированного АСС, 5-95% масс. полиола, 0,1-40% масс. нерастворимого в воде липида, 0,1-30% масс. поверхностно-активного вещества и 0,05-1% масс. ароматического спирта. В соответствии с дальнейшими вариантами изобретения, композиция находится в форме суспензии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,5-10% масс. стабилизированного АСС, 40-80% масс. пропиленгликоля, 5-30% масс. масла, 5-30% масс. среднецепочечного триглецирида и 2 -15% поверхностно-активного вещества. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-1,5% масс. стабилизированного АСС, 20-50% масс. пропиленгликоля, 20-50% масс. пропиленгликоля, 5-15% масс. глицерина, 5-30% масс. масла и 2-15% поверхностно-активного вещества. В дальнейших вариантах осуществления изобретения композиция содержит 0,01-1,5% масс. стабилизированного АСС, 20-50% масс. пропиленгликоля, 20-50% масс. пропиленгликоля, 5-15% масс. глицерина, 5-30% масс. масла, 2-15% поверхностно-активного вещества и 0,05-4% масс. бензилового спирта. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 1-10% масс. стабилизированного АСС, 5-15% масс. PEG, 15-50% масс. среднецепочечного триглецирида и 25-75% масс. поверхностно-активного вещества. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит 5-20% масс. стабилизированного АСС, 20-50% масс. PEG, 10-40% масс. среднецепочечного триглецирида и 25-75% масс. поверхностно-активного вещества.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит примерно 2% стабилизированного АСС, примерно 60% масс. полиола, примерно 30% масс. нерастворимого в воде липида и примерно 7,5% масс. поверхностно-активного вещества. В качестве варианта, композиция может содержать примерно 0,3% стабилизированного АСС, примерно 77% масс. полиола, примерно 15% масс. нерастворимого в воде липида, примерно 0,2% масс. ароматического спирта и примерно 7,5% масс. поверхностно-активного вещества. В качестве альтернативного варианта, композиция может содержать примерно 5% стабилизированного АСС, примерно 9% масс. полиола, примерно 33% масс. нерастворимого в воде липида и примерно 52% масс. поверхностно-активного вещества. В дополнительных вариантах осуществления изобретения композиция содержит примерно 8% стабилизированного АСС, примерно 35% масс. полиола, примерно 22% масс. нерастворимого в воде липида и примерно 48% масс. поверхностно-активного вещества.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, композиция содержит 0,1-20% масс. стабильного АСС; примерно 0,1-20% масс. полиола; примерно 5-70% масс. жидкости на основе силикона; примерно 0,1-20% масс. нерастворимого в воде липида и примерно 1-40% масс. поверхностно-активного вещества.
В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, пропиленгликоль, PEG и циклодекстрин. В соответствии с дальнейшими образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, пропиленгликоль, PEG, полоксамер и циклодекстрин.
В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 0,01-1% стабилизированного АСС, 40-75% пропиленгликоля, 30-60% PEG и 0,5-10% циклодекстрина. В соответствии с дальнейшими образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 0,01-1% стабилизированного АСС, 40-75% пропиленгликоля, 30-60% PEG, 0,5-10% циклодекстрина и 0,1-1% полоксамера.
В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, PEG, среднецепочечный триглецирид, полисорбат и сложный эфир жирной кислоты. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 2-10% стабилизированного АСС, 5-15% PEG, 30-40% среднецепочечного триглецирида, 38-48% полисорбата и 9-23% сложного эфира жирной кислоты. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 5-10% стабилизированного АСС, 30-40% PEG, 15-20% среднецепочечного триглецирида, 15-25% полисорбата и 15-25% сложного эфира жирной кислоты.
В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, пропиленгликоль, масло, среднецепочечный триглецирид и одно или более поверхностно-активных веществ. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 1-3% стабилизированного АСС, 50-70% пропиленгликоля, 15-20% масла, 10-20% среднецепочечного триглецирида и 5-10% поверхностно-активных веществ.
В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, PEG, пропиленгликоль, глицерин, масло, бензиловый спирт и одно или более поверхностно-активных веществ. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 0,1-1% стабилизированного АСС, 30-40% PEG, 30-40% пропиленгликоля, 5-15% глицерина, 15-20% масла, 0,1-0,5% бензилового спирта и 5-10% поверхностно-активных веществ.
В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, PEG, пропиленгликоль, циклодекстрин и полимер целлюлозы. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 1-10% стабилизированного АСС, 35-45% PEG, 45-55% пропиленгликоля, 1-5% циклодекстрина и 0,5-3% полимера целлюлозы.
В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, природное масло, пропиленгликоль, синтетическое масло и воск. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 1-10% стабилизированного АСС, 0,5-2% природного масла, 5-15% пропиленгликоля, 70-80% синтетического масла и 5-15% воска. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 1-5% стабилизированного АСС, 0,5-2% природного масла, 5-15% пропиленгликоля, 70-80% синтетического масла и 10-15% воска.
В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, глицерин, кремнезем, полимер целлюлозы и поверхностно-активное вещество. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 1-10% стабилизированного АСС, 60-80% глицерина, 15-25% кремнезема, 0,5-3% полимера целлюлозы и 0,5-2% поверхностно-активного вещества.
В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит стабилизированный АСС, PEG, глицерин и твердый жир. В соответствии с некоторыми образцовыми вариантами изобретения, композиция содержит 1-10% стабилизированного АСС, 20-25% PEG, 5-15% глицерина и 60-70% твердого жира.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, композиция выбран из составов 1-11, представленных ниже в настоящем документе в примерах с 1 по 6. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, композиция содержит любую из составов 1-11, представленных ниже в настоящем документе в примерах с 1 по 6. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, композиция состоит из любой из составов 1-11, представленных ниже в настоящем документе в примерах с 1 по 6.
В другом своем аспекте, согласно настоящему изобретению далее обеспечена космецевтическая композиция, содержащая любую из описанных выше композиций.
В другом своем аспекте, согласно настоящему изобретению далее обеспечена фармацевтическая композиция, содержащая любую из описанных выше композиций.
Термин "космецевтическая композиция" в том смысле, как он используется в настоящем изобретении, относится к композиции, содержащему комбинацию косметических и фармацевтических веществ. Космецевтические препараты представляют собой косметические продукты с биологически активными ингредиентами, предназначенные для оказания медицинского действия, или действия наподобие лекарственного, особенно на таких обнаженных участках тела, как кожа. Термин "фармацевтическая композиция" в том смысле, как он используется в настоящем изобретении, относится к композиции, содержащей фармацевтическое вещество. В соответствии с принципами настоящего изобретения, АСС рассматривается в качестве активного фармацевтического вещества. АСС может далее рассматриваться в качестве активного косметического вещества.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит АСС и дополнительное фармацевтическое вещество. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное дополнительное фармацевтическое вещество содержится в частице АСС. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное дополнительное фармацевтическое вещество содержится в жидком носителе.
Термин "фармацевтическая композиция" в том смысле, как он используется в настоящем изобретении, далее включает композиции в соответствии с принципами настоящего изобретения, содержащие терапевтически эффективные количества стабилизированного АСС и, в качестве варианта, далее содержащие подходящие разбавители, консерванты, солюбилизаторы, эмульгаторы, адъюванты и/или носители. Термин "терапевтически эффективное количество" в том смысле, как он используется в настоящем изобретении, относится к такому количеству, которое оказывает терапевтический эффект при настоящем состоянии и режиме введения.
Космецевтические или фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться различными путями, в том числе парентерально, местно, в глаза, в нос и перорально. В одном из вариантов изобретения фармацевтическая композиция применяется парентерально, параканцерально, через слизистую оболочку, чрескожно, внутримышечно, внутривенно, внутрикожно, подкожно, внутриглазно, внутритрахейно, внутрицистернально, внутрибрюшинно, эпидурально, интравентрикулярно, интракраниально или внутриопухолево.
В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами изобретения, космецевтические или фармацевтические композиции, содержащие состав АСС в соответствии с принципами настоящего изобретения, не требуют добавления носителя или разбавителя. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения композиции АСС могут применяться любым из указанных путей введения без необходимости дальнейшего составления.
Фармацевтическая композиция может доставляться посредством системы контролируемого высвобождения. Например, композиции АСС могут применяться с использованием внутривенной инфузии, имплантируемого осмотического насоса, чрескожной накладки, липосом или иных способов введения.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, космецевтическая или фармацевтическая композиция составлена в форме, пригодной для парентерального введения. Указанная форма может выбираться из суспензии, эмульсии или геля. Парентеральный способ введения может включать подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, внутриглазной, внутритрахейный, внутрицистернальный, внутрибрюшинный и эпидуральный способы введения. В некоторых вариантах осуществления изобретения парентеральное введение является внутривенным. Космецевтические или фармацевтические композиции, составленные для парентерального введения, в том числе внутривенного введения, предпочтительно содержат не более чем 2% масс. стабилизированного АСС. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения стабилизированный АСС имеет частицы, средний размер которых меньше чем примерно 10 μм, меньше чем примерно 1 μм, или меньше чем примерно 500 нм. В качестве варианта, средний размер частиц указанного стабилизированного АСС находится в диапазоне от примерно 50 нм до примерно 10 μм.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, космецевтическая или фармацевтическая композиция составлена в форме, пригодной для местного введения. Указанная форма может выбираться из геля, суспензии, эмульсии, крема, мази, лосьона, пасты, суппозитория или накладки. Местный способ введения может включать накожный, вдыхательный, глазной, ушной или назальный способы введения. В некоторых вариантах осуществления изобретения парентеральное введение является глазным. Фармацевтическая композиция может быть поэтому составлена в форме глазных капель или глазной мази. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения. Космецевтические или фармацевтические композиции, составленные для местного введения, предпочтительно содержат от примерно 0,05% до примерно 10% масс. стабилизированного АСС. В дальнейших вариантах осуществления изобретения средний размер частиц указанного стабилизированного АСС находится в диапазоне от примерно 100 нм до примерно 200 μм.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, космецевтическая или фармацевтическая композиция составляется в форме, пригодной для перорального введения. Указанная форма может выбираться из суспензии, эмульсии, сиропа, эликсира, капсул или геля. Космецевтические или фармацевтические композиции, составленные для перорального введения, предпочтительно содержат от примерно 1% до примерно 20% масс. стабилизированного АСС. В дальнейших вариантах осуществления изобретения средний размер частиц указанного стабилизированного АСС находится в диапазоне от примерно 200 нм до примерно 1000 μм.
Фармацевтические композиции, содержащие композицию АСС в соответствии с принципами настоящего изобретения, предпочтительно используются в лечении состояний, связанных с метаболизмом кальция и кальциевой сигнализацией. Указанные состояния могут выбираться из группы, содержащей боли, пролиферативные заболевания, неврологические расстройства, иммунологические расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, легочные заболевания, расстройства питания, нарушения репродуктивной функции, нарушения опорно-двигательного аппарата, мальабсорбцию кальция и стоматологические проблемы. Указанное лечение может включать смягчение симптомов заболеваний. Указанные пролиферативные заболевания могут выбираться из группы, содержащей саркомы, карциномы, лимфомы и меланомы. Указанная карцинома представляет собой, например, карциному груди или бронхогенную карциному. Указанное лечение может приводить к сжатию опухолей, прекращению их роста, либо к замедлению или торможению размножения клеток в опухолях. Указанные боли могут выбираться из группы, содержащей послеоперационные боли, боли после травмы, боли, связанные с раком, и нейропатические боли. Указанное неврологическое расстройство могут выбираться из демиелинизирующих заболеваний, деменций и двигательных расстройств; указанные расстройства могут быть, например, рассеянным склерозом, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона или другим дегенеративным заболеванием. Указанное подлежащее лечению состояние может включать такие костные или костномозговые расстройства, как перелом или остеопороз. В предпочтительном варианте изобретения композиция в соответствии с настоящим изобретением используется для лечения нейродегенеративного расстройства. Мальабсорбция кальция может иметь место у пациентов после бариатрической хирургии, у пациентов, страдающих от гипопаратиреоза, болезни Крона, кистозного фиброза, воспалительного заболевания кишечника или целиакии. У лиц, принимающих такие дополнительные типы лекарств, как ингибиторы протонной помпы, противосудорожные препараты и хронические кортикостероиды, может также развиваться мальабсорбция кальция.
В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "лечение" означает средства для ослабления одного или нескольких симптомов, связанных с указанным расстройством. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "предотвращение" означает средства для смягчения симптомов указанного расстройства. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "эффективное количество" означает такое количество, которое является эффективным для предотвращения и/или лечения расстройства у пациента, в отношении которого существует риск развития или диагностирования указанного расстройства, и таким образом оказывает желаемый терапевтический эффект. В том смысле, как он используется в настоящем изобретении, термин "пациент" означает млекопитающее (например, человека).
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, космецевтическая или фармацевтическая композиция составляется в форме, пригодной для парентерального введения. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения, композицияи может составляться в форме, выбираемой из группы, состоящей из суспензии, геля или эмульсии. Парентеральный способ введения может выбираться из подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрикожного, внутриглазного, внутритрахейного, внутрицистернального, внутрибрюшинного и эпидурального способов введения. Каждая из возможностей представляет собой отдельный вариант осуществления изобретения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения парентеральное введение является внутривенным. В некоторых вариантах осуществления изобретения композицию составляют в форме инъекции. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения стабилизированный АСС имеет частицы, средний размер которых меньше чем примерно 10 μм, меньше чем примерно 1 μм, меньше чем примерно 500 нм или меньше чем примерно 100 нм. В дальнейших вариантах осуществления изобретения, композиция содержит до примерно 2% стабилизированного АСС.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, космецевтическую или фармацевтическую композицию составляют в форме, пригодной для местного введения. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения, космецевтическую или фармацевтическую композицию составляют в форме, выбранной из группы, состоящей из геля, эмульсии, крема, мази, лосьона, пасты, эмульгеля (эмульсии в форме геля), суппозитория и накладки.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, космецевтическая или фармацевтическая композиция, обеспеченная в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивает контролируемую доставку стабилизированного АСС. В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, космецевтическую или фармацевтическую композицию составляют в дозировочной форме глазных капель.
В соответствии с некоторыми вариантами изобретения, космецевтическую или фармацевтическую композицию составляют в форме, пригодной для перорального введения. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения космецевтическую или фармацевтическую композицию составляют в форме, выбранной из группы, состоящей из суспензии, эмульсии, сиропа, эликсира, капсул или геля.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описанная выше фармацевтическая композиция предназначена для применения при лечении или облегчении местного воспаления. В некоторых вариантах осуществления изобретения описанная выше фармацевтическая композиция предназначена для применения при лечении или облегчении кожного поражения.
Термин "местное воспаление" в том смысле, как он используется в настоящем изобретении, относится к любому воспалению на таких обнаженных участках тела, как кожа, и в таких скрытых местах, как полость рта (включая десны и периодонтальные карманы), вагина и задний проход. Термин "кожное поражение" в том смысле, как он используется в настоящем изобретении, относится к любой болезни, расстройству или анормальному состоянию кожи, полости рта (включая десны и периодонтальные карманы), вагины и заднего прохода.
В другом своем аспекте согласно настоящему изобретению далее обеспечена фармацевтическая композиция местного введения, содержащая стабилизированный АСС, составленный для местного применения в целях лечения или облегчения местного воспаления.
В другом своем аспекте согласно настоящему изобретению далее обеспечена фармацевтическая композиция местного введения, содержащая стабилизированный АСС, составленный для местного применения в целях лечения или облегчения кожного поражения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения воспаление связано с аутоиммунной реакцией. В некоторых вариантах осуществления изобретения кожное поражение представляет собой псориаз. В некоторых вариантах осуществления изобретения кожное поражение представляет собой псориаз, и по меньшей мере один клинический показатель, выбранный из группы, включающей эритему (покраснение), уплотнение (утолщение) и десквамация (шелушение) предотвращается или облегчается.
В другом своем аспекте согласно настоящему изобретению далее обеспечен способ лечения или облегчения местного воспаления у нуждающегося в этом пациента, включающий стадию местного применения пациенту терапевтически эффективного количества стабилизированного АСС.
В другом своем аспекте согласно настоящему изобретению далее обеспечен способ лечения или облегчения кожного поражения у нуждающегося в этом пациента, включающий стадию местного применения пациенту терапевтически эффективного количества стабилизированного АСС.
В некоторых вариантах осуществления изобретения описанные выше способы включают стадию местного применения пациенту терапевтически эффективного количества любой из описанных выше композиций АСС.
В другом своем аспекте согласно настоящему изобретению далее обеспечен способ получения жидкой или полутвердой неводной композиции в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС), содержащий стадии смешивания по меньшей мере одного неводного жидкого носителя с по меньшей мере одним дополнительным веществом, выбранным из группы, содержащей диспергатор, поверхностно-активное вещество, сгуститель и разбавитель, и добавления АСС к указанной смеси.
В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ содержит получение двух отдельных неводных жидких носителей, причем АСС добавляется к одному из таких неводных жидких носителей до того, как он смешивается с другим неводным жидким носителем. В некоторых вариантах осуществления изобретения смешивание содержит смешивание с высокой скоростью сдвига либо использование микрофлюидизатора. В некоторых вариантах осуществления изобретения смешивание продолжается до тех пор, пока все нежидкие вещества не растворятся в неводном жидком носителе. В некоторых вариантах осуществления изобретения АСС представляет собой сухой стабилизированный АСС. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ далее содержит нагревание неводного жидкого носителя.
Термин "примерно" в том смысле, как он используется в настоящем изобретении и относится к такой измеряемой величине, как количество, временная продолжительность и т.п., считается охватывающим отклонения в пределах +/-10%, или +/-5%, +/-1%, или даже +/-0.1% от указанного значения.
После того, как настоящее изобретение описано в общем и целом, оно станет более понятным при рассмотрении следующих примеров, которые приводятся в порядке иллюстрации и не должны считаться исчерпывающими в отношении настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Жидкие составы АСС, составленные в виде суспензий (составы 1-4).
Суспензии (составы 1-3, представленные в таблице 1) были получены в соответствии со следующей процедурой:
Полиэтиленгликоль (PEG) и пропиленгликоль (PG) были смешаны в пропорции, указанной в в таблице 1.
К раствору PEG/PG был добавлен гидроксипропил бета циклодекстрин путем смешивания с высокой скоростью сдвига до полного растворения. Измельченный в порошок sACC, стабилизированный фосфосерином и лимонной кислотой, был добавлен к раствору PEG/PG и гидроксипропил бета циклодекстрина путем смешивания с высокой скоростью сдвига до тех пор, пока суспензия не стала прозрачной. Прозрачная суспензия была перемешана в микрофлюидизаторе, пока не был достигнут размер частиц 100-200 нм. Измеренный средний диаметр частиц sACC в составе 1 оказался менее 186,2 нм.
Указанный эксперимент был повторен с составом 1, который содержал стабилизированный АСС при использовании в качестве стабилизатора одного или более из следующих веществ: пирофосфат, фосфосерин, этидроновая кислота, фитиновая кислота, лимонная кислота, ATP, ADP и золедроновая кислота. Суспензия (состав 4) была получены аналогичным способом. Поверхностно-активное вещество (полоксамер) был добавлен к суспензии на стадии 2. Композиция состава 4 также представлена в таблице 1.
Пример 2. Жидкие составы АСС, составленные в виде эмульсий.
Эмульсия (состав 5) была получена в соответствии со следующей процедурой:
Были получены следующие смеси: смесь фазы А, содержащая PEG 400 (15%), Tween 60 (полисорбат) (60%), Tween 20 (полиоксиэтилен сорбитан моностеарат) (6%); смесь фазы В, содержащая Myritol 318 (каприловый / каприновый триглицерид) (53%), Span 60 5 (сорбитан стеарат) (10%), Sisterna SP10C (полистеарат сахарозы) (5%), Cutina GMS V (глицерил стеарат) (3%), АСС (8%).
Фазы А и В (кроме АСС) были нагреты по отдельности при температуре приблизительно 75-80°С и при перемешивании. АСС медленно добавлялся к нагретой фазе В с использованием гомогенизатора с высокой скоростью сдвига (роторно-статорная система), пока порошок АСС не был полностью диспергирован. Фаза А медленно добавлялась к фазе В с использованием смешивания с высокой скоростью сдвига на протяжении 5 мин. Смешанная партия была охлаждена до комнатной температуры при продолжающемся перемешивании посредством якорной мешалки. Для создания эмульсии могут применяться альтернативные технологии перемешивания со сдвигом.
Конечная композиция состава 5% масс. PEG 400 - 9%, Tween 60 - 38%, Tween 20 - 4%, Myritol 318 - 33%, Span 60 - 6%, Sisterna SP10C - 3%, Cutina GMS V - 2%, sACC - 5%.
Эмульсия (состав 6) была получена в соответствии со следующей процедурой:
Были получены следующие смеси: была получена фаза А, содержащая PEG 400 (42%), АСС (8%), Tween 60 (20%), Span 60 (моностеарат сорбитана) (5%), Tween 80 20 (полиоксиэтилен сорбитан моноолеат) (5%); была получена фаза В, содержащая Myritol 318 (каприловый / каприновый триглицерид) (22%), MYRJ52 (полиоксиэтилен стеарат) (5%), Cutina GMS V (глицерил стеарат) (5%), Span 80 (сорбитан моноолеат) (5%), Span 60 (моностеарат сорбитана) (3%).
Фазы А и В (кроме АСС) были нагреты по отдельности при температуре приблизительно 75-80°С и при перемешивании. АСС медленно добавлялся к нагретой фазе А с использованием гомогенизатора с высокой скоростью сдвига (ротор - статор), пока порошок АСС не был полностью диспергирован. Затем фаза В медленно добавлялась к фазе А с использованием смешивания с высокой скоростью сдвига на протяжении 5 мин. Смешанная партия была охлаждена до комнатной температуры при продолжающемся перемешивании посредством якорной мешалки. Для создания эмульсии могут применяться альтернативные технологии перемешивания со сдвигом. В качестве варианта, АСС может быть добавлен при температуре 50°С после смешивания фаз А и В.
Конечная композиция состава 5% масс: PEG 400 - 35%, Tween 60 - 17%, Span 60 - 7%, Tween 80 - 4%, Myritol 318 - 18%, MYRJ52 - 4%, Cutina GMS V - 4%, Span 80 - 4%, sACC - 7%.
Составы 5 и 6 были подвергнуты анализу сначала на содержание в них Са методом атомного абсорбционного анализа (АА), и стабильность АСС в эмульсии была проанализирована методами рамановской и рентгеновской (XRD) спектроскопии (Фиг. 1А -1В).
Дополнительные эмульсии (составы 7 и 8) могут быть получены с использованием процедуры, аналогичной той, что описана выше.
Композиция состава 7: пропиленгликоль - 60.6%, фосфолипид - 5%, полиоксилированное касторовое масло - 2%, Tween 20 - 0.4%, инъекционное масло - 15%, каприловый / каприновый триглицерид -15%, sACC - 2%.
Композиция состава 8: PEG 400 или PEG 300 - 32%, пропиленгликоль - 35%, глицерин -10%, фосфолипид - 2%, Tween 80 - 5%, солютол HS15 - 0.5%, бензиловый спирт - 0.2%, инъекционное масло -15%, sACC - 0.3%.
Пример 3. Парентеральная инъекция жидких составов АСС, составленных в виде суспензий.
Лабораторным мышам было введено посредством инъекции в хвостовую вену 260-280 μл суспензии в соответствии с настоящими, представленными в таблице 2. На протяжении нескольких дней после инъекции у мышей не наблюдалось побочных эффектов.
В повторных экспериментах с составом 1, который был получен из sACC с использованием в качестве стабилизатора одного или более из таких веществ, как пирофосфат, фосфосерин, этидроновая кислота, фитиновая кислота, лимонная кислота, ATP, ADP и золедроновая кислота, состав 1 была введена мышам путем инъекции таким принципиально образом, как описано выше, и не было выявлено никаких побочных эффектов.
Пример 4. Применение АСС в лечении и облегчении воспаления (составы 2F, 3F).
Целью настоящего исследования была оценка потенциального противовоспалительного действия составов на основе АСС с использованием двух путей введения на мышиной модели повышенной чувствительности типа замедленного контакта, обусловленной оксазолоном.
Животное: в исследовании использовались самки мыши ICR в возрасте 10 недель.
Экспериментальная модель на животном: общепринятая экспериментальная модель на животном повышенной чувствительности замедленного типа (DTH), принциальным образом описанная ниже, использовалась для проверки эффективности инновационных противовоспалительных соединений и составов. Реакция DTH представляет собой модель in vivo воспаления, обусловленного клеточно опосредованным имуунитетом. В этой модели кожная сенсибилизация оксазолоном использовалась для того, чтобы вызвать реакцию DTH. Животные сначала подвергались местному применению раствора оксазолона, который осуществляет дериватизацию кожных белков таким образом, что они рассматриваются иммунной системой в качестве посторонних. Указанная стадия называется "сенсибилизацией", поскольку после нее мышь обычно становится чувствительной к повторному применению оксазолона.
Через пять - шесть дней после сенсибилизации выполнялась "стимуляция" путем повторного применения мыши сенсибилизирующего вещества оксазолона. Повторное применение сенсибилизирующего вещества вызывает выделение таких Т-клеток цитокинов, как IFN-γи IL-17, которые инициируют выраженную воспалительную реакцию со стороны кератиноцитов эпидермиса. Воспалительная реакция зависит от Т-клеток, В-клеток, базофилов и активированных макрофагов.
Когда повторное применение осуществляется на ухе мыши, в течение нескольких часов после такого применения на этом ухе обычно появляется утолщение вследствие иммунной реакции. Если его оставить без лечения, указанное утолщение уха достигает максимума в течение примерно одного дня, после чего утолщение уменьшается, и нормальная величина достигается в течение примерно 100 часов. По этой причине после применения стимуляции уха осуществлялся контроль воспалительной реакции на протяжении 72-96 часов путем измерения толщины уха с интевалом 24 часа.
Предварительные условия: для исследования была выделена 31 мышь ICR с получением одобрения в отношении исследовательской этики.
Самки, возраст: 10 недель, масса: 25-30 г. Составы на основе АСС (жидкая суспензия (крем №1)) и кремовая суспензия (крем №2) и АСС для перорального введения были получены компанией Amorphical.
Для индукции заболевания использовался оксазолон (Sigma, хранение при температуре 4°С).
Сенсибилизация: в 1-ый день исследования живот каждой мыши был выбрит и сенсибилизирован путем накожного нанесения 150 μл 3% раствора оксазолона на выбритый участок с помощью микропипетки с одноразовыми наконечниками, как принято в данной области техники. После применения мыши удерживались в течение от 3 до 5 секунд для того, чтобы по меньшей мере часть оксазолонового растворителя могла испариться.
Стимуляция: на 6-ой день исследования сразу же после измерения уха, на правое ухо было местным образом нанесено 10 μл 1% раствора оксазолона на каждую сторону уха (итого 20 μл).
Варианты лечения для каждой группы описаны ниже в таблице.
* Крем №1 и крем №2 содержат АСС; процедуры получения и композиция описаны ниже.
** Процедура перорального введения АСС описана ниже.
Жидкая суспензия местного применения 2F: гидроксипропил бета циклодекстрин - 3%, АСС-PS - 5%, PEG 400 - 40%, пропиленгликоль - 50,5%, гидроксипропилэтилцеллюлоза - 1,5%. Ингредиенты были смешаны посредством смешивания с высокой скоростью сдвига (ротор -статор) на протяжении 10 минут на скорости 3 (HOG-500).
Полутвердая крем - суспензия местного применения 3F: циклопентасилоксан и PEG/PPG-18/18 диметикон - 20%, диметикон и кроссполимер диметикона - 5%, циклопентасилоксан и циклотетрасилоксан - 48%, пчелиный воск - 10%, гидрогенизированное касторовое масло-1%, ACCPS - 5%, пропиленгликоль - 11%. Все ингредиенты (кроме АСС и пропиленгликоля) были смешаны друг с другом посредством магнитной мешалки и нагреты до температуры 80°С до получения гомогенной смеси. Смесь охлаждена до температуры 50-55°С. Был добавлен АСС посредством использования гомогенизатора с высокой скоростью сдвига на протяжении 5 минут на скорости 3. Во время смешивания с высокой скоростью сдвига был добавлен пропиленгликоль. Смесь охлаждена до комнатной температуры с использованием диссольвера - миксера.
Дозировочная форма для перорального зонда: ACC-PS - 1%, пропиленгликоль - 99%. Ингредиенты были смешаны посредством смешивания с высокой скоростью сдвига (ротор - статор) на протяжении 10 минут на скорости 3 (HOG-500).
Кремы №1 и №2 для группы 2F и 3F были применены местным образом на обеих сторонах правого уха, начиная с 6-го дня исследования (через один час после стимуляции) и до окончания исследования (10-й день), в целом на протяжении 96 часов. Объем дозы во всех случаях был равен ~ 0,03 мл на животное. Животным из группы 4F АСС скармливался без ограничения на ежедневной основе, начиная с 1-го дня исследования (через один час после стимуляции) и до окончания исследования (10-й день). Экспериментальные группы сравнивались с группой 1F, которая не получала никаких препаратов ни до, ни после стимуляции.
Измерения толщины уха выполнялись посредством цифрового измерителя. В 6-й день исследования перед стимуляцией (t=0) толщина правого уха каждой мыши была замерена в качестве исходного значения. Начиная с 7-го дня исследования (через 24 часа после стимуляции) до 10-го дня исследования (через 96 часа после местного введения) толщина правого уха была замерена для оценки изменения в толщине уха во всех экспериментальных группах.
Замеры массы тела регистрировались в 1-й день исследования, затем два раза в неделю и при окончании исследования (10-й день).
При окончании исследования животные были умерщвлены путем асфиксии двуокисью углерода. Вслед за умерщвлением оба уха всех животных были отделены, путем отрезания горизонтально поперек впадины у основания уха и были взвешены.
Результаты: на Фиг. 2А изображена толщина уха в зависимости от лечения, начиная с вторичного применения оксазолона. Как можно видеть, при повторном воздействии оксазолона, в группе F1 наблюдалось сильное распухание уха, что указывает на развитие воспаления примерно через 24 часа после повторного воздействия оксазолона. У мышей, которым АСС вводился перорально, развивалось менее сильное воспаление, чем у контрольной группы. У мышей, которым местно применялся крем на основе АСС (группы 2F и 3F), не наблюдалось практически никакого распухания уха, что указывает на незначительное развитие воспаления или на его отсутствие.
На Фиг. 2В показаны средние значения массы тела получавших лечение мышей в зависимости от экспериментальной группы от начала исследования до его окончания. В группах, получавших лечение, не было выявлено никаких аномальных отклонений массы тела. Некоторое снижение массы наблюдалось в контрольной группе, не получавшей лечения, и меньшее снижение массы наблюдалось в группе F4 (в которой АСС скармливался мышам).
Во всех экспериментальных группах наблюдалось одинаковое соотношение между правым и левым ухом, варьировавшее между 1,14 и 1,19.
Вывод: в настоящем исследовании изучалось применение АСС в лечении заболевания, включающего кожное воспаление, с использованием модели повышенной чувствительности замедленного типа (DTH) у мышей.
Результаты настоящего исследования подтвердили, что местное введение кремов на основе АСС существенно предотвращало и/или уменьшало опухание уха у мышей и, следовательно, предотвращало или уменьшало развитие воспаления. На основании указанных результатов может быть сделан вывод о том, что АСС может использоваться для лечения и/или облегчения воспаления, в том числе воспаления, связанного с аутоиммунным механизмом.
Пример 5. Применение АСС в лечении и облегчении кожных поражений (состав 9).
Схема исследования: пациенты, страдающие от различных кожных заболеваний и состояний, таких, как псориаз, будут применять составы АСС местного применения в соответствии с настоящим изобретением несколько раз в день (например, два раза в день) на протяжении нескольких недель (например, четырех недель) на части пригодных для такого применения участков их тела. Другая часть будет подвергаться применению плацебо и использоваться в целях негативного контроля.
На протяжении эксперимента будут отслеживаться такие клинические показатели, как эритема (покраснение), уплотнение (утолщение) и десквамация (шелушение). Показатели серьезности будут измеряться и оцениваться по шкале от 0 до 4, т.е. от отсутствия до максимума. Затем будет вычисляться сумма всех показателей серьезности для участка применения и для контрольного участка.
Пример крема местного применения в соответствии с принципами настоящего изобретения, который может быть использован в указанном выше эксперименте: АСС - 2,7%, пчелиный воск - 3%, изостеарил изостеарат - 7%, циклопентасилоксан и PEG/PPG - 18/18 диметикон -26,3%, циклотетрасилоксан и циклопентасилоксан - 29%, циклопентасилоксан и кроссполимер диметикона - 14,5%, гидрогенизированное касторовое масло - 1%, пропиленгликоль - 10%, С 30-45 алкилдиметилсилил полипропилсилсеквиоксан - 2%, диметикон - 4,5%.
Согласно Международной номенклатуре косметических ингредиентов (INCI), наименование "Циклопентасилоксан (и) PEG/PPG - 18/18 диметикон" относится к смеси 70-90% циклопентасилоксана (декаметилциклопентасилоксана) и 10-30% PEG/PPG - 18/18 диметикона (диметил, метилгидроксипропил, этоксилированный пропоксилированный силоксан).
Наименование INCI "Циклопентасилоксан (и) кроссполимер диметикона" относится к смеси 70-90% циклопентасилоксана (декаметилциклопентасилоксана) и 10-30% кроссполимера диметикона (продукт реакции диметил метил водород силоксана с 1,5-гексадиеном).
Наименования "Диметикон", "Полидиметилсилоксан" и "PDMS" используются взаимозаменяемым образом и в целом относятся к группе полимерных органокремниевых соединений, которые обычно именуются силиконами. PDMS имеет химическую формулу CH3[Si(CH3)2O]nSi(CH3)3, где n представляет собой число повторяющихся единиц мономера [(CH3)2SiO], плотность 956 кг/м3 и присвоенный регистрационный номер CAS Registry Number 63148-62-9.
Пример 6. Полутвердые составы (составы 10, 11).
Зубная паста: глицерин - 70,3%, осажденный кремнезем - 21%, лауриловый сульфат натрия - 1%, ароматизатор - 0,2%, двуокись титана - 1%, АСС - 5%, натрий-карбоксиметилцеллюлоза - 1,5%.
Суппозиторий: твердый жир (гидрогенизированный глицерид кокосового масла) - 30%, кокосовое масло - 2%, АСС - 5%, глицерин - 10%, PEG 400 - 23%, твердый жир и моноолеат глицерина - 15%, твердый жир, глицерил рициноолеат и этоксилированный жирный спирт - 15%.
Пример 7. Измерения вязкости и плотности (состав 9).
Вязкость состав 9 (крем местного применения из примера 5) измерялась при комнатной температуре (24,8°С) с использованием вискозиметра Brookfield Digital Viscometer Model DV-II+Pro и шпинделя №16 при различных скоростях вращения. Вязкость при 2 об/мин составляет 56208 сП, вязкость при 1,5 об/мин составляет 63640 сП, и вязкость при 1 об/мин составляет 74784 сП. Плотность крема составляет 0,97 г/мл.
В то время, как настоящее изобретение описано конкретным образом, лицам, обладающим соответствующими профессиональными навыками, будет понятно, что возможны его многочисленные варианты и модификации. Следовательно, настоящее изобретение не должно рассматриваться в качестве ограничиваемого конкретно описанными вариантами, причем область, идея и концепция настоящего изобретения станут более понятными при рассмотрении изложенных ниже заявочных пунктов.
Claims (43)
1. Жидкая или полутвердая композиция в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС) для применения в фармацевтических и космецевтических составах для местного или парентерального введения, включающая: множество частиц АСС, содержащих АСС и по меньшей мере один агент, стабилизирующий АСС в аморфной форме, и неводный жидкий носитель, в котором частицы АСС нерастворимы и однородным образом диспергированы или суспендированы, причем указанная композиция обладает вязкостью более 40 сантипуазов (сП) при 25 °C и содержит менее чем 20% масс. воды от общей массы композиции.
2. Композиция по п. 1, содержащая менее чем 5% масс. воды от общей массы композиции.
3. Композиция по п. 2, причем композиция является неводной.
4. Композиция по п. 1, содержащая 0,01–40% масс. частиц АСС.
5. Композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что неводный жидкий носитель выбран из группы, состоящей из органических полиолов, несмешивающихся с водой липидов, синтетических масел, и их смеси.
6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что органический полиол выбран из группы, состоящей из пропиленгликоля (PG), полиэтиленгликоля (PEG), производного PEG, глицерина, и их комбинации.
7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что PEG выбран из группы, состоящей из PEG 300, PEG 400, и их комбинации.
8. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что несмешивающийся с водой липид выбран из группы, состоящей из природных масел, среднецепочечных триглицеридов, и их комбинации.
9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что природное масло выбрано из группы, состоящей из касторового масла, кукурузного масла, хлопкового масла, оливкового масла, арахисового масла, масла перечной мяты, подсолнечного масла, кунжутного масла, соевого масла, гидрогенизированных растительных масел, гидрогенизированного соевого масла, и их комбинации.
10. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что среднецепочечный триглицерид содержит среднецепочечные триглицериды кокосового масла или пальмоядрового масла.
11. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что синтетическое масло выбрано из группы, состоящей из полидиметилсилоксана, функционально модифицированного диметилсилоксана, полидиметилсилоксан-кополиола, полидиметилсилоксан кроссполимера, и их комбинации.
12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что полидиметилсилоксан выбран из группы, состоящей из циклопентасилоксана, циклотетрасилоксана, и их комбинации.
13. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что функционально модифицированный диметилсилоксан представляет собой мономер силоксана, модифицированный путем независимого замещения одной или двух метильных групп на Н, ОН, фенил, пропил, октил, аминопропил, или винил.
14. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что полидиметилсилоксан-кополиол представляет собой смесь 70–90% циклопентасилоксана и 10–30% PEG/PPG - 18/18.
15. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что полидиметилсилоксан-кроссполимер представляет собой смесь 70–90% циклопентасилоксана и 10–30% кроссполимера.
16. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция дополнительно включает по меньшей мере один наполнитель, который выбран из группы, состоящей из поверхностно-активного вещества, смягчителя, загустителя и диспергатора.
17. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное органическое поверхностно-активное вещество или анионогенное органическое поверхностно-активное вещество.
18. Композиция по п. 17, отличающаяся тем, что неионогенное органическое поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полисорбатов, сорбитановых сложных эфиров, сложных эфиров жирных кислот, восковых сложных эфиров, полоксамеров, и фосфолипидов.
19. Композиция по п. 18, отличающаяся тем, что полисорбаты выбраны из группы, состоящей из Tween 80, Tween 60, Tween 20, и их комбинации.
20. Композиция по п. 18, отличающаяся тем, что сложные эфиры жирных кислот выбраны из группы, состоящей из полиоксиэтиленовых сложных эфиров жирных кислот, сахарозных сложных эфиров жирных кислот, моностеарата глицерина, и их комбинации.
21. Композиция по п. 18, отличающаяся тем, что сложные эфиры жирных кислот выбраны из группы, состоящей из Span 80, Span 60, Sisterna, Cutina, MYRJ 52, солютол HS15, и их комбинации.
22. Композиция по п. 18, отличающаяся тем, что восковой сложный эфир представляет собой изостеарил изостеарат.
23. Композиция по п. 17, отличающаяся тем, что анионогенное органическое поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия.
24. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что смягчитель выбран из группы, состоящей из воска, твердого жира, глицерида, этоксилированного жирного спирта, и их комбинации.
25. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что загуститель выбран из группы, состоящей из полимера целлюлозы, силсесквиоксана, кремнезема, и их комбинации.
26. Композиция по п. 25, отличающаяся тем, что полимер целлюлозы выбран из группы, состоящей из гидроксипропилэтилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, и их комбинации.
27. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что диспергатор представляет собой циклодекстрин.
28. Композиция по п. 27, отличающаяся тем, что циклодекстрин выбран из группы, состоящей из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина, γ-циклодекстрина, и их комбинации.
29. Космецевтическая композиция, включающая композицию по любому из пп. 1-28.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию по любому из пп. 1-28.
31. Композиция по п. 30 для применения в лечении или ослаблении местного воспаления или для применения в лечении или ослаблении кожного поражения.
32. Фармацевтическая композиция по п. 31, отличающаяся тем, что воспаление связано с аутоиммунной реакцией.
33. Фармацевтическая композиция по п. 31, отличающаяся тем, что кожное поражение представляет собой псориаз.
34. Фармацевтическая композиция по п. 33, отличающаяся тем, что лечится или облегчается по меньшей мере один клинический показатель, выбранный из группы, состоящей из эритемы (покраснения), уплотнения (утолщения) и десквамации (шелушения).
35. Способ лечения или облегчения местного воспаления или кожного поражения у нуждающегося в этом пациента, включающий стадию местного введения пациенту терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп. 1-28.
36. Способ получения жидкой или полутвердой неводной композиции в форме дисперсии или суспензии частиц аморфного карбоната кальция (АСС), включающий следующие стадии:
i. смешивание по меньшей мере одного неводного жидкого носителя с по меньшей мере одним дополнительным агентом, выбранным из группы, состоящей из диспергатора, поверхностно-активного вещества, загустителя и смягчителя; и
ii. добавление стабилизированного АСС к указанной смеси.
37. Способ по п. 36, включающий получение двух отдельных неводных жидких носителей, отличающийся тем, что АСС добавляют к одному из указанных неводных жидких носителей до смешивания с другим неводным жидким носителем.
38. Способ по п. 36 или 37, отличающийся тем, что смешивание включает смешивание с высокой скоростью сдвига либо использование микрофлюидизатора.
39. Способ по любому из пп. 36-38, отличающийся тем, что смешивание продолжают до растворения всех нежидких веществ в неводном жидком носителе.
40. Способ по п. 36, отличающийся тем, что АСС представляет собой сухой, стабилизированный АСС.
41. Способ по любому из пп. 36-40, дополнительно включающий нагревание неводного жидкого носителя.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462031170P | 2014-07-31 | 2014-07-31 | |
US62/031,170 | 2014-07-31 | ||
PCT/IL2015/050788 WO2016016895A1 (en) | 2014-07-31 | 2015-07-30 | Non-aqueous liquid and semi-solid formulations of amorphous calcium carbonate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017106304A RU2017106304A (ru) | 2018-08-28 |
RU2017106304A3 RU2017106304A3 (ru) | 2019-02-08 |
RU2740453C2 true RU2740453C2 (ru) | 2021-01-14 |
Family
ID=55216851
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017106304A RU2740453C2 (ru) | 2014-07-31 | 2015-07-30 | Неводные жидкие и полутвердые составы аморфного карбоната кальция |
RU2017106311A RU2694962C2 (ru) | 2014-07-31 | 2015-07-30 | Капсулированные композиции аморфного карбоната кальция |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017106311A RU2694962C2 (ru) | 2014-07-31 | 2015-07-30 | Капсулированные композиции аморфного карбоната кальция |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US11446327B2 (ru) |
EP (2) | EP3174828A4 (ru) |
JP (3) | JP6860473B2 (ru) |
CN (2) | CN106604891B (ru) |
AU (2) | AU2015294867B2 (ru) |
CA (2) | CA2956048C (ru) |
IL (2) | IL250205B (ru) |
RU (2) | RU2740453C2 (ru) |
WO (2) | WO2016016893A1 (ru) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2015294867B2 (en) * | 2014-07-31 | 2019-07-11 | Amorphical Ltd. | Encapsulated amorphous calcium carbonate compositions |
GB2543529A (en) * | 2015-10-20 | 2017-04-26 | Ernst Ludwig Georg Muller Werner | Osteogenic scaffold based on amorphous calcium-carbonate-polyphosphate |
CN107921060A (zh) | 2015-06-04 | 2018-04-17 | 艾玛菲克有限公司 | 用于吸入施用、舌下施用或含服施用的无定形碳酸钙的组合物 |
WO2017125918A1 (en) | 2016-01-18 | 2017-07-27 | Amorphical Ltd. | Stabilized amorphous calcium carbonate for treatment of neurological, muscular and infertility diseases or conditions |
EP3405200A4 (en) * | 2016-01-18 | 2019-07-10 | Amorphical Ltd. | STABILIZED AMORPHIC CALCIUM CARBONATE AS AN ADDITION TO CELL CULTURE MEDIA |
IL294615A (en) | 2016-10-25 | 2022-09-01 | Amorphical Ltd | Amorphous calcium carbonate for the treatment of leukemia |
CN106978277B (zh) * | 2017-05-06 | 2019-07-23 | 山西兰花华明纳米材料股份有限公司 | 一种螺杆清洗剂用碳酸钙的制备方法 |
US20210015135A1 (en) * | 2018-03-29 | 2021-01-21 | Tata Chemicals Limited | Encapsulated micronutrient granules for fortification of edible salt compositions |
CN109362950B (zh) * | 2018-10-08 | 2022-04-05 | 杭州康德权饲料有限公司 | 一种过瘤胃氯化胆碱微胶囊及其制备方法 |
CN110237046B (zh) * | 2019-03-29 | 2021-07-30 | 福格森(武汉)生物科技股份有限公司 | 一种l-5-甲基四氢叶酸微囊的制备方法 |
JP2022177327A (ja) * | 2019-08-30 | 2022-12-01 | 日本たばこ産業株式会社 | 霧化用液体 |
WO2021127595A1 (en) * | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Outstanding Foods, Inc. | Vegetable-based food products and methods of manufacture thereof |
IL296291A (en) * | 2020-03-11 | 2022-11-01 | Amorphical Ltd | Amorphous calcium carbonate to treat acidosis |
CN113576003A (zh) * | 2020-04-30 | 2021-11-02 | 内蒙古蒙牛乳业(集团)股份有限公司 | 含活性物质的微胶囊及其制备方法 |
CN111728124A (zh) * | 2020-07-08 | 2020-10-02 | 江苏宏远药业有限公司 | 一种安全性较高的食品级白色素 |
CN114375993B (zh) * | 2020-10-21 | 2023-09-29 | 内蒙古伊利实业集团股份有限公司 | 复合胶体及其制备方法和应用、发酵乳及其制备方法 |
WO2022139418A1 (ko) * | 2020-12-24 | 2022-06-30 | (주)슈퍼노바 바이오 | 지방산 도입 고분자 나노 입자 및 이의 용도 |
LU102356B1 (en) * | 2020-12-30 | 2022-06-30 | Luxembourg Inst Science & Tech List | Stabilisation of carbonate calcium nanoparticles |
US11260025B1 (en) * | 2021-02-15 | 2022-03-01 | King Abdulaziz University | In situ gelling composition as a pH-selective and mucoadhesive sustained release drug delivery system |
CN113120936A (zh) * | 2021-04-21 | 2021-07-16 | 贺州学院 | 一种采用n235反相微乳液法制备超细碳酸钙的方法 |
CN114452907B (zh) * | 2021-12-29 | 2023-04-11 | 中国石油天然气集团有限公司 | 一种固井水泥环控温及自修复用微胶囊及其制备方法 |
CN114671449B (zh) * | 2022-04-26 | 2023-08-25 | 贺州学院 | 一种中空氢氧化钙微球的合成方法 |
WO2023224097A1 (ja) * | 2022-05-18 | 2023-11-23 | 東和薬品株式会社 | 膜形成用組成物、膜状組成物及びその利用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4005191A (en) * | 1974-06-04 | 1977-01-25 | Clark Mary G | Topical ointment composition |
WO1996019228A1 (en) * | 1994-12-21 | 1996-06-27 | Cosmederm Technologies | Formulations and methods for reducing skin irritation |
US6368638B1 (en) * | 1998-03-11 | 2002-04-09 | Smithkline Beecham Corporation | Process of making an aqueous calcium carbonate suspension |
WO2013088440A1 (en) * | 2011-12-13 | 2013-06-20 | Amorphical Ltd. | Amorphous calcium carbonate for the treatment of calcium malabsorption and metabolic bone disorders |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4237147A (en) | 1974-01-04 | 1980-12-02 | Monsanto Company | Stabilized amorphous calcium carbonate |
JPH07196434A (ja) | 1993-12-30 | 1995-08-01 | Tazuko Fujiwara | 皮膚剤 |
DE10012949A1 (de) * | 2000-03-16 | 2001-09-27 | Henkel Kgaa | Kieselsäureester-Mischungen |
US6468568B1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-10-22 | General Mills, Inc. | Oligosaccharide encapsulated mineral and vitamin ingredients |
JP4161031B2 (ja) | 2000-10-31 | 2008-10-08 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 亜鉛含有リン酸カルシウム微粒子含有懸濁液または粒子溶媒混合系及び亜鉛欠乏症治療剤 |
AUPR510001A0 (en) * | 2001-05-18 | 2001-06-14 | Jupitar Pty Ltd | Formulation and method |
US6639090B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-10-28 | Omg Americas, Inc. | Powdered overbased amorphous alkaline earth metal salts and processes for making |
US6869595B2 (en) * | 2001-12-21 | 2005-03-22 | J.M. Huber Corporation | Abrasive compositions for clear toothpaste |
KR20060005993A (ko) * | 2002-08-14 | 2006-01-18 | 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 | 휘발물을 보존하고 산화를 방지하기 위한 식품 입자의캡슐화 방법 |
RU2305948C2 (ru) | 2003-02-04 | 2007-09-20 | Гумлинк А/С | Таблетка прессованной жевательной резинки и способ ее производства |
FI116772B (fi) * | 2003-03-17 | 2006-02-28 | Psorioil Ltd Oy | Hilseilevälle iholle tarkoitettu mäntyrasvahappoja sisältävä voidemainen tai öljymäinen hoitovalmiste |
US20050069590A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Buehler Gail K. | Stable suspensions for medicinal dosages |
ITMI20040665A1 (it) * | 2004-04-02 | 2004-07-02 | Pharmaproducts Uk Ltd | Sale di calcio per il trattamento della psoriasi e di dermatiti |
KR100561231B1 (ko) | 2004-05-18 | 2006-03-15 | 한국지질자원연구원 | 표면개질에 의한 비정질 탄산칼슘 제조방법 |
ES2447747T3 (es) * | 2004-05-26 | 2014-03-12 | Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Composiciones administrables por vía oral que comprenden carbonato cálcico amorfo estable |
MX2007006254A (es) | 2004-11-25 | 2007-09-07 | Univ Melbourne | Complejos de fosfato de calcio estabilizados. |
KR100704904B1 (ko) * | 2005-07-25 | 2007-04-06 | (주)아모레퍼시픽 | 치아미백용 치약 조성물 |
GB0522045D0 (en) | 2005-10-28 | 2005-12-07 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
UA95093C2 (ru) | 2005-12-07 | 2011-07-11 | Нікомед Фарма Ас | Способ получения кальциесодержащего соединения |
JP5484732B2 (ja) * | 2005-12-14 | 2014-05-07 | サイトス バイオテクノロジー アーゲー | 過敏症の治療のための免疫賦活性核酸パッケージ粒子 |
IL178495A (en) | 2006-10-05 | 2014-12-31 | Univ Ben Gurion | Use of cancerous gastric components or artificial calcium containing carbonate, chitin and polypeptide preparations to treat calcium metabolism-related or calcium-signaling conditions |
US7833960B2 (en) * | 2006-12-15 | 2010-11-16 | International Flavors & Fragrances Inc. | Encapsulated active material containing nanoscaled material |
US20080299228A1 (en) * | 2007-05-29 | 2008-12-04 | Alan Gerald Harris | Topical compositions comprising a macromolecule and methods of using same |
EP2251018B1 (en) | 2007-10-22 | 2014-12-17 | Amorphical Ltd. | Stable amorphous calcium carbonate comprising phosphorylated amino acids, synthetic phosphorylated peptides, and gastrolith proteins |
EP2149375A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-02-03 | Despharma Kft. | Compositions for the treatment of dermatological diseases, and uses thereof |
AR074369A1 (es) * | 2008-11-20 | 2011-01-12 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-unc 5b (receptor de netrina) y metodos de uso |
ES2732833T3 (es) | 2009-03-26 | 2019-11-26 | Advanced Bionutrition Corp | Microencapsulación de sustancias bioactivas y métodos de obtención de la misma |
CN101580260B (zh) | 2009-05-31 | 2011-04-27 | 河南大学 | 一种微乳液法制备无定形碳酸钙的方法 |
US20100310726A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Kraft Foods Global Brands Llc | Novel Preparation of an Enteric Release System |
EP2292102A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-09 | Lipofoods, S.L. | Microcapsules containing salts for food products |
DE202009013734U1 (de) * | 2009-11-16 | 2010-01-07 | Kummer, Mario | Mineralpulvermischung |
US8906996B2 (en) | 2010-07-30 | 2014-12-09 | Schaefer Kalk Gmbh & Co. Kg | Spherical, amorphous calcium carbonate particles |
US8936773B2 (en) | 2011-04-28 | 2015-01-20 | Calera Corporation | Methods and compositions using calcium carbonate and stabilizer |
WO2013052844A1 (en) * | 2011-10-07 | 2013-04-11 | Pulmatrix, Inc. | Methods for treating and diagnosing respiratory tract infections |
JP6263181B2 (ja) * | 2012-08-07 | 2018-01-17 | アモーフィカル リミテッド. | 安定化させた非晶質炭酸カルシウムの製造方法 |
US9877930B2 (en) | 2012-10-12 | 2018-01-30 | Premier Dental Products Company | Topical ubiquinol oral supplement compositions with amorphous calcium phosphate |
CA2898178A1 (en) | 2013-02-11 | 2014-08-14 | Amorphical Ltd. | Amorphous calcium carbonate for accelerated bone growth |
EP2926797B1 (en) * | 2014-03-31 | 2017-09-06 | Omya International AG | Surface-reacted calcium carbonate for remineralisation and whitening of teeth |
CN103989596A (zh) * | 2014-04-30 | 2014-08-20 | 韩雁如 | 一种洋甘菊牙膏 |
AU2015294867B2 (en) * | 2014-07-31 | 2019-07-11 | Amorphical Ltd. | Encapsulated amorphous calcium carbonate compositions |
CN107921060A (zh) * | 2015-06-04 | 2018-04-17 | 艾玛菲克有限公司 | 用于吸入施用、舌下施用或含服施用的无定形碳酸钙的组合物 |
-
2015
- 2015-07-30 AU AU2015294867A patent/AU2015294867B2/en active Active
- 2015-07-30 CA CA2956048A patent/CA2956048C/en active Active
- 2015-07-30 AU AU2015294869A patent/AU2015294869B2/en active Active
- 2015-07-30 JP JP2017505174A patent/JP6860473B2/ja active Active
- 2015-07-30 CN CN201580041693.1A patent/CN106604891B/zh active Active
- 2015-07-30 WO PCT/IL2015/050784 patent/WO2016016893A1/en active Application Filing
- 2015-07-30 CA CA2956050A patent/CA2956050C/en active Active
- 2015-07-30 JP JP2017505170A patent/JP2017522894A/ja active Pending
- 2015-07-30 WO PCT/IL2015/050788 patent/WO2016016895A1/en active Application Filing
- 2015-07-30 US US15/329,664 patent/US11446327B2/en active Active
- 2015-07-30 RU RU2017106304A patent/RU2740453C2/ru active
- 2015-07-30 EP EP15826819.3A patent/EP3174828A4/en active Pending
- 2015-07-30 RU RU2017106311A patent/RU2694962C2/ru active
- 2015-07-30 EP EP15827875.4A patent/EP3174409A4/en active Pending
- 2015-07-30 CN CN201580041690.8A patent/CN106714586B/zh active Active
- 2015-07-30 US US15/329,677 patent/US11602542B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-19 IL IL250205A patent/IL250205B/en active IP Right Grant
- 2017-01-19 IL IL250206A patent/IL250206B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-07-09 JP JP2020118611A patent/JP7026964B2/ja active Active
-
2022
- 2022-08-16 US US17/820,182 patent/US20230049778A1/en active Pending
-
2023
- 2023-02-07 US US18/106,735 patent/US20230181627A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4005191A (en) * | 1974-06-04 | 1977-01-25 | Clark Mary G | Topical ointment composition |
WO1996019228A1 (en) * | 1994-12-21 | 1996-06-27 | Cosmederm Technologies | Formulations and methods for reducing skin irritation |
US6368638B1 (en) * | 1998-03-11 | 2002-04-09 | Smithkline Beecham Corporation | Process of making an aqueous calcium carbonate suspension |
WO2013088440A1 (en) * | 2011-12-13 | 2013-06-20 | Amorphical Ltd. | Amorphous calcium carbonate for the treatment of calcium malabsorption and metabolic bone disorders |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
CHICK LR et al. Calcium carbonate gel therapy for hydrofluoric acid burns of the hand // Plast Reconstr Surg. - 1990. - Vol.86, No.5. - P.935-940. * |
XIE YD et al. Influence of viscosity on the phase transformation of amorphous calcium carbonate in fluids: An understanding of the medium effect in biomimetic mineralization // Sci China Chem. - 2010 - V.53, No.10. - P.2208-2214. * |
XIE YD et al. Influence of viscosity on the phase transformation of amorphous calcium carbonate in fluids: An understanding of the medium effect in biomimetic mineralization // Sci China Chem. - 2010 - V.53, No.10. - P.2208-2214. CHICK LR et al. Calcium carbonate gel therapy for hydrofluoric acid burns of the hand // Plast Reconstr Surg. - 1990. - Vol.86, No.5. - P.935-940. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2740453C2 (ru) | Неводные жидкие и полутвердые составы аморфного карбоната кальция | |
US20240139201A1 (en) | Methods of use of emulsion formulations of aprepitant | |
KR101515646B1 (ko) | 세라마이드를 포함하는 유중수 유화제 형태의 피부 외용제 | |
RU2664700C2 (ru) | Депо-составы местного анестетика и способы их получения | |
KR101154693B1 (ko) | 크림상 o/w형 유화 조성물 및 그의 제조 방법 | |
JP2002510279A (ja) | 徐放性水性エマルション | |
JP2013006790A (ja) | O/w型エマルジョン | |
KR100785484B1 (ko) | 고농도의 이데베논을 나노캡슐화한 기제 조성물, 이의제조방법 및 이를 함유한 화장료 | |
WO1989002265A1 (en) | Medicine-containing fat emulsion of the type prepared immediately before use and process for preparing medicine-containing fat emulsion | |
KR20140142511A (ko) | 온도 감응성 고분자를 이용한 피부지질유사 막의 라멜라형 비수계 액정상 캡슐기재 조성물 및 그를 이용한 화장료 조성물 | |
JP7211818B2 (ja) | 皮膚外用剤 | |
KR100793824B1 (ko) | 하이드록시프로필-베타사이클로 덱스트린을 이용하여가용화된 유용성 생리활성성분을 담지하는 고분자-리포좀나노복합체 | |
BE1024228B1 (fr) | Nouvelles formulations d'adjuvants | |
JP6820463B2 (ja) | 皮膚外用剤および抗シワ剤 | |
KR20190022247A (ko) | 혼합 세라마이드를 포함하는 화장료 조성물 제조방법 및 상기 방법에 의해 제조한 화장료 조성물 | |
KR20190050697A (ko) | 혼합 세라마이드를 포함하는 화장료 조성물 제조방법 및 상기 방법에 의해 제조한 화장료 조성물 | |
RU2428966C2 (ru) | Препарат для ухода за кожей для наружного применения в форме эмульсии вода-в-масле, содержащий церамиды | |
CN112691044A (zh) | 正电荷修饰的固体脂质纳米粒及其制备方法 | |
KR20080105632A (ko) | 게르마늄 함유 리포좀 제제 및 그의 제조방법 |