WO2022043407A1 - Compositions destinées au traitement des troubles neurologiques - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to the galenic and pharmaceutical field.
  • the invention relates to a composition, in particular a composition in a formulation for non-invasive intracerebral administration of an active ingredient (AP) composition. That is to say, in general, according to the invention, the formulation promotes the passage of the active principles to the central nervous system and thus a greater therapeutic activity than those of these same APs administered orally and / or parenterally.
  • the formulation according to the invention is particularly suitable for combinations of at least two APs for an action on the central (CNS) or peripheral (PNS) nervous system (SN).
  • the formulation according to the invention is particularly suitable for the intracerebral and/or non-invasive administration of molecules of high Molar Weight (MW) (that is to say of MW > 300 g/mole, and/or which do not pass or little the blood-brain barrier, and/or which are not or only slightly soluble in water, and advantageously, pure.
  • MW Molar Weight
  • the formulation according to the invention is particularly suitable for the intracerebral administration, and/or the non-invasive systemic administration of molecules of high Molar Weight (MW) (that is to say of MW > 300 g/mole that is that is to say a combination of at least two APs and/or which do not cross the blood-brain barrier or only slightly, and/or which are not or only slightly soluble in water, and/or which have a low bioavailability, and/ or which are rapidly metabolized and advantageously pure.
  • MW Molar Weight
  • the invention also relates to a process for the manufacture of the formulation or of the composition according to the invention, any use of the formulation or of the composition, in particular for preventing and/or treating the destruction of tissues of the central nervous system (NS). (CNS) or peripheral (PNS), or to prevent or treat various pathologies of the NS related to acute or chronic inflammation, or to prevent or treat the destruction of tissues of the central (CNS), or peripheral (PNS) nervous system (NS). ), or to prevent or treat restore damage to the CNS, in particular the olfactory bulb in patients infected with SARS-CoV 2.
  • NNS central nervous system
  • PNS peripheral
  • restore damage to the CNS in particular the olfactory bulb in patients infected with SARS-CoV 2.
  • AP complex active principles
  • active ingredients are often prepared in the form of nanoparticles.
  • the blood-brain barrier remains insulating and it is considered that the majority of substances that could act on nervous tissue do not cross it.
  • APs and even more those of natural origin are characterized by low bioavailability and very significant metabolism during the first hepatic and gastrointestinal passage. This further reduces the amount of these PAs in the nervous tissue.
  • solubilizer generally excipients or solvents
  • Other means such as ultrasound are used to open the BBB but they can damage the BBB and can induce a massive entry of toxic substances into the brain.
  • the active once dissolved or dispersed, the active must be stable as well as the composition containing it and the excipients must not inhibit the activity of these active ingredients (MM Malingré et al., British Journal of Cancer ( 2001) 85(10), 1472-1477)
  • the active agents incorporated in dissolved form are often more irritating than these same active agents incorporated in dispersed form within the composition.
  • the active agents incorporated in dispersed form present more difficulties in penetrating body barriers (skin - mucous membranes, blood-brain barrier (BBB)) in comparison with these same active agents in solubilized form.
  • BBB blood-brain barrier
  • the problem that the present invention proposes to solve here is therefore to design and manufacture a formulation which allows non-invasive penetration through the barriers of the organism, including the blood-brain barrier (BBB), of an active principle or of a mixture of active principles, in particular of PA advantageously which are not or only slightly soluble in water, and/or which do not pass the BBB, without inhibiting their activity, without causing an irritating or even allergic reaction, while ensuring maintenance of the concentration of the PA(s) sufficient for a physiological and/or therapeutic activity in nervous tissue.
  • BBB blood-brain barrier
  • a lecithin or a lecithin derivative in an amount > 10% by weight relative to the total weight of the formulation, within a formulation comprising: a vegetable oil, an aqueous phase, a nonionic surfactant, advantageously of the polysorbate type, a dispersant in an amount of less than 10 % by weight relative to the total weight of the formulation, an agent facilitating the passage of the mucous membranes, and at least one biopolymer such as chitosan, allowed, after application to the nasal mucous membranes, a passage of the BBB of PA, in particular of complex PA (having between 10 and 30 carbons), and their restorative effect on nervous tissue, without irritation, without side effects and very fast action.
  • the formulation according to the invention has proven to be extremely fast and effective and to act on the
  • the formulation according to the invention has proven to be extremely fast and effective and to act on the activity of reparative and immune cells in the brain while preventing neuronal degeneration.
  • the formulation with the composition according to the invention administered by epidural and/or epidural route also allows a restorative action and support, as a "dressing" of the nervous tissue which promotes the repair of the damaged spinal cord. .
  • a composition comprising at least one active ingredient (AP), advantageously in the form of microparticles or nanoparticles, ii) a vegetable oil, iii) an aqueous phase, iv) at least 10%, advantageously > 15% by weight relative to the total weight of the formulation of a lecithin, or a lecithin derivative, or a phosphatidycholine or a phosphatidyl choline derivative, or a sphingolipid, or a lecithin and a sphingomyelin, v) at least a nonionic surfactant, vi) at least one co-surfactant, vii) a gelling agent, advantageously a gelling agent of chitosan or chitosan derivative type.
  • AP active ingredient
  • the formulation is characterized in that the nonionic surfactant is a polysorbate, advantageously Tween 80, more advantageously Tween 80 present in the formulation in an amount of between 1% and 20% by weight relative to the total weight of the formulation .
  • the nonionic surfactant is a polysorbate, advantageously Tween 80, more advantageously Tween 80 present in the formulation in an amount of between 1% and 20% by weight relative to the total weight of the formulation .
  • the formulation is characterized in that the oily phase comprises a vegetable oil, advantageously a castor oil, more advantageously an oil in an amount of between 2% and 80% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the formulation is characterized in that the lecithin comprises a soy lecithin, or a sunflower lecithin or a marine lecithin, a combination of lecithins, more advantageously a soy lecithin, and even more advantageously a lecithin comprising a l,2-Diacyl-sn-glycero-3-phosphocholine.
  • the formulation is characterized in that the co-surfactant is dispersant and is a monoethyl ether of diethylene glycol, or 2-(2-ethoxyethoxy)ethanol, and the mucosal-transparent co-surfactant comprises a macrogolglyceride oleic or Oleoylpolyoxyl-6 glyceride.
  • the formulation is characterized in that it comprises a gelling agent, advantageously a polymer, more advantageously a polymer selected from a biopolymer consisting of alginic acid, starch, collagen, chitosan (or chitosan), Chitosan grafted with groups lactitol (chitlac), glucose polymer, inulin, agar-agar; pectin, 30a combination; even more advantageously, chitosan, collagen, Inulin, pectin, agar-agar, starch; even more advantageously chitosan.
  • a gelling agent advantageously a polymer, more advantageously a polymer selected from a biopolymer consisting of alginic acid, starch, collagen, chitosan (or chitosan), Chitosan grafted with groups lactitol (chitlac), glucose polymer, inulin, agar-agar; pectin, 30a combination; even more advantageously,
  • the formulation is characterized in that it does not include any of the irritant compounds, advantageously no irritant or toxic compound selected from
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • the formulation is characterized in that it does not include any of the irritating compounds, advantageously no irritating or toxic compound selected from aluminum, plasticizer, Dimethyl sulfoxide (DMSO), SDS, methanol and/or includes at least PA of MP > 300 g/Mole not crossing the blood-brain barrier or only slightly.
  • the irritating compounds advantageously no irritating or toxic compound selected from aluminum, plasticizer, Dimethyl sulfoxide (DMSO), SDS, methanol and/or includes at least PA of MP > 300 g/Mole not crossing the blood-brain barrier or only slightly.
  • the formulation is characterized in that it comprises:
  • the formulation is in the form of a mucoadhesive gel or a mucoadhesive spray.
  • the formulation is provided for non-invasive administration, preferably intracerebral non-invasive administration via the nasal mucosa. That is, a direct passage of PA to the brain via the nerves of the olfactory bulb and the trigeminal nerves bypassing the BBB and through the BBB via the systemic circulation.
  • the formulation is provided for epidural administration.
  • the formulation is provided for alternating intranasal and intraocular administration, preferably at least once daily.
  • the formulation is provided for intranasal administration.
  • the formulation is suitable for one or more successive administrations.
  • the galenic formulation according to the invention is particularly suitable for a combination of at least two APs.
  • the invention relates to a method for manufacturing a formulation according to the invention, comprising a step of:
  • the invention also relates to: A formulation comprising: i) a composition comprising at least one active principle (AP) ii) a vegetable oil, in an amount greater than 10% by weight relative to the total weight of the formulation, iii) a aqueous phase, iv) at least 10%, advantageously > 15% by weight relative to the total weight of the formulation of a lecithin, a lecithin derivative, a phosphatidycholine or a phosphatidyl choline derivative, a sphingolipid, advantageously a sphingomyelin, or a derivative of sphingomyelin, a lecithin and a sphingomyelin.
  • AP active principle
  • a gelling agent advantageously a gelling agent of chitosan type or chitosan derivative .
  • the formulation comprises: i) a composition comprising at least one active ingredient (AP) in the form of nanoparticles, ii) an oily phase, advantageously a vegetable oil, in an amount greater than 10% by weight relative to the total weight of the formulation, iii) an aqueous phase, qs 100 iv) at least 10%, advantageously > 15% by weight relative to the total weight of the formulation of a lecithin, a lecithin derivative, a phosphatidycholine or a phosphatidyl choline derivative, a sphingolipid, advantageously a sphingomyelin, or a derivative of sphingomyelin, or a lecithin and a sphingomyelin.
  • AP active ingredient
  • the Formulation according to the invention is characterized in that the PA has a molecular weight (MW) >300 g/Mole, advantageously an PA of MW>300 g/Mole, pure, more advantageously, an PA of MW>300 g/ Mole, pure, sparingly soluble in water at 20°C and/or sparingly soluble in DMSO at 20°C.
  • MW molecular weight
  • the amount of surfactant other than lecithin in the formulation can vary between 1% and 20% by weight relative to the total weight of the formulation, advantageously between 5% and 10% by weight relative to the total weight of the formulation; more preferably 6.5% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the nonionic surfactant can be a polysorbate, advantageously Tween 80, present in the formulation in an amount of between 1% and 20% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the total amount of surfactant(s), including lecithin is between an amount of 16% to 90% by weight, advantageously from 11 to 35% by weight; more advantageously from 10 to 30% by weight relative to the total weight of the formulation, even more advantageously approximately 26% by weight relative to the total weight of the formulation, i.e. 19.5% lecithin by weight relative to the total weight of the formulation and 6 .5% tween 80 by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the formulation according to the invention is characterized in that the oily phase can comprise a vegetable oil, advantageously a castor oil, in an amount of between 2% and 80% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the oily phase varies from 2% to 80% by weight by weight relative to the total weight of the formulation, advantageously 12% and up to 80% by weight relative to the total weight of the formulation, more advantageously 12% by weight per relative to the total weight of the formulation.
  • the amount of oil, in particular castor oil in the formulation according to the invention can vary from 2% to 80% by weight by weight relative to the total weight of the formulation, advantageously represents 12% and up to 80 % by weight relative to the total weight of the formulation, more advantageously 12% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the Formulation according to the invention can comprise a soya lecithin, or a sunflower lecithin or a marine lecithin, a combination of lecithins, more advantageously a soya lecithin;
  • the amount of lecithin can vary between more than 10% to 80% by weight relative to the total weight of the formulation according to the invention, advantageously from 20% to 50% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the total amount of surfactant(s), including lecithin can vary from 10% to 90% by weight relative to the total weight of the formulation according to the invention, advantageously from 10 to 35% by weight relative to the total weight of the formulation; more preferably from 20% to 60% by weight based on the total weight of the formulation.
  • the total amount of surfactant may be 26% by weight relative to the total weight of the formulation including 19.5% soy lecithin by weight relative to the total weight of the formulation and 6.5% tween 80 by weight relative to the weight total of the formulation.
  • the dispersing co-surfactant can be a monoethyl ether of diethylene glycol, or 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol, and the co-surfactant facilitating passage through the mucous membranes, can comprise an oleic macrogolglyceride or Oleoylpolyoxyl-6 glyceride.
  • the amount of co-surfactant can vary between 1% and 15% by weight relative to the total weight of the formulation according to the invention, advantageously between 5% and 20% by weight relative to the total weight of the formulation; more preferably 14% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the amount of IOeoyl polyoxyl-6 glyceride may represent 7% by weight relative to the total weight of the formulation; that of 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol 7% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the amount by weight relative to the total weight of the formulation of IOeoyl polyoxyl-6 glycerides is 7% by weight; that of 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol is 7% by weight, Tween 80: 6.5% by weight,
  • Labrafils are hydrophilic vegetable oils obtained by partial substitution of the glycerol glycerides of oils by polyoxyethylene glycols whose hydr rophil is greater than that of glycerols;
  • the Formulation according to the invention may comprise a gelling agent, advantageously a polymer, more advantageously a polymer selected from a biopolymer consisting of alginic acid, starch, collagen, chitosan (or chitosan), Chitosan grafted with lactitol (chitlac) groups, polymer glucose, inulin, agar-agar; pectin, a combination; even more advantageously, chitosan, collagen, Inulin, pectin, agar-agar, starch; even more advantageously chitosan.
  • a gelling agent advantageously a polymer, more advantageously a polymer selected from a biopolymer consisting of alginic acid, starch, collagen, chitosan (or chitosan), Chitosan grafted with lactitol (chitlac) groups, polymer glucose, inulin, agar-agar; pectin, a combination; even more advantageously
  • the amount of chitosan can vary between 0.01 and 10% by weight relative to the total weight of the formulation according to the invention, advantageously between 0.1% and 5% relative to the total weight of the formulation; more preferably 0.5% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the exact amount of gelling agent that is suitable depends on the oil or mixture of oils used in the formulation, the amount of water.
  • the amount can vary from 0.1 to 20% by weight, preferably from 0.5 to 5% by weight, more preferably to 0.5% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • - does not include any irritating compound, advantageously no irritating or toxic compound selected from, aluminum, plasticizer, Dimethyl sulfoxide (DMSO), SDS, methanol,
  • any irritating compound advantageously no irritating or toxic compound selected from, aluminum, plasticizer, Dimethyl sulfoxide (DMSO), SDS, methanol,
  • - does not include any irritating compound, advantageously no irritating or toxic compound selected from, aluminum, plasticizer, Dimethyl sulfoxide (DMSO), SDS, methanol,
  • any irritating compound advantageously no irritating or toxic compound selected from, aluminum, plasticizer, Dimethyl sulfoxide (DMSO), SDS, methanol,
  • - does not include any irritating compound, advantageously no irritating or toxic compound selected from, aluminum, plasticizer, Dimethyl sulfoxide (DMSO), SDS, methanol,
  • any irritating compound advantageously no irritating or toxic compound selected from, aluminum, plasticizer, Dimethyl sulfoxide (DMSO), SDS, methanol,
  • - does not include any irritating compound, advantageously no irritating or toxic compound selected from, aluminum, plasticizer, Dimethyl sulfoxide (DMSO), SDS, methanol,
  • any irritating compound advantageously no irritating or toxic compound selected from, aluminum, plasticizer, Dimethyl sulfoxide (DMSO), SDS, methanol,
  • - does not include any irritating compound, advantageously no irritating or toxic compound selected from Silica, aluminum, plasticizer, Dimethyl sulfoxide (DMSO), SDS, methanol,
  • the formulation is particularly suitable for a combination of at least two APs having an action on the central nervous system, and/or the compound is more active after intranasal administration.
  • the formulation comprising at least one PA or a combination of PAs, preferably a combination of PAs, in which at least one of the PAs has any one of the following disadvantages, or a combination of disadvantages :
  • the formulation according to the invention allows the PA to act in the brain, it is particularly effective for the passage of a combination of PA to the brain after intranasal application.
  • the Formulation according to the invention may comprise:
  • the Formulation according to the invention is designed for non-invasive administration, advantageously a non-invasive intracerebral administration through the nasal mucosa.
  • the Formulation according to the invention is designed for epidural administration.
  • the Formulation according to the invention can be administered intranasally and intraocularly alternately, advantageously at least once a day in each nostril and in each eye, or depending on the location of the lesion to be treated.
  • the invention relates to a method for manufacturing a formulation, the invention comprising a step of:
  • the invention relates to a topical formulation, more particularly a mucoadhesive gel for the non-invasive intracerebral administration of active principles (AP), the formulation comprising an oily phase, an aqueous phase, a lecithin, a chitosan or derivative of chitosan, a PA, and no irritants.
  • AP active principles
  • the invention also relates to a process for manufacturing the formulation according to the invention and to a composition of pure APs comprising at least 2 to at least 8 APs of PM >300 g/mole, from a list of terpenes, triterpenes, diterpenes , sesquiterpenes, quinones, vitamins, organosulfur compound, said composition being formulated according to the formulation of the invention.
  • the invention also relates to a process for the manufacture of the formulation according to the invention and to a composition of pure PAs comprising at least 2 of PA, from a list of terpenes, triterpenes, diterpenes, sesquiterpenes, quinones, vitamins, organosulfur compound, said composition being formulated according to the formulation of the invention.
  • a formulation comprising: i) at least one active principle (AP) or an AP composition, advantageously pure, ii) an oily phase, iii) an aqueous phase, iv) a lecithin or a phosphatidycholine or a phosphatidyl choline derivative, advantageously in a quantity > 10% by weight relative to the total weight of the formulation, optionally a biopolymer of the chitosan type or derivative of chitosan, a surfactant, a dispersing co-surfactant, a co-surfactant facilitating the passage of cutaneous or mucous barriers, a biopolymer , advantageously a chitosan or derivative of chitosan.
  • AP active principle
  • an AP composition advantageously pure, ii) an oily phase, iii) an aqueous phase, iv) a lecithin or a phosphatidycholine or a phosphatidyl
  • the PAs represent a combination of at least 1 to at least 13 active ingredients (APs), advantageously more than 3 PAs having more than 10 carbons, more than 20 carbons, at least 30 carbons. (complex APs).
  • PAs in one aspect, represent a combination of more than 1 PA having more than 10 carbons.
  • the formulation according to the invention is particularly suitable for the administration of “complex” APs, advantageously pure, having one or more of the following characteristics:
  • the PA composition comprises at least 2 to at least 4 active principles (AP) of MW >900 g/mole, advantageously pure, more advantageously at least 2 to at least 4 terpenes with MW>900 g/mol, pure, not to slightly soluble in water; more advantageously at least 2 to at least 4 terpenes from a list of terpenes consisting of triterpenes, diterpenes, sesquiterpenes, with MW>900 g/mol, pure, not to slightly soluble in water.
  • AP active principles
  • the problem that the present invention proposes to solve here is to design and manufacture a composition of active principles which allows an improvement (reduction) or even a cure of lesions of the nervous tissue, whether the lesion is linked to a mechanical, chemical or related to an infection by a virus, a bacterium or a parasite or a chronic lesion or immunological lesion.
  • Such a composition is an object of the present invention.
  • the formulation according to the invention comprises a vegetable oil, advantageously a castor oil.
  • the formulation according to the invention comprises a lecithin which may be a soya lecithin, or a sunflower lecithin or a marine lecithin, a combination of these lecithins or derivatives, advantageously a soya lecithin;
  • the formulation according to the invention comprises a surfactant other than lecithin, nonionic, advantageously a polysorbate,
  • the formulation according to the invention comprises a co-surfactant such as a dispersing agent, an emollient or an agent which facilitates the passage through the mucous membranes, advantageously a monoethyl ether of diethylene glycol, an oleic macrogolglyceride.
  • a co-surfactant such as a dispersing agent, an emollient or an agent which facilitates the passage through the mucous membranes, advantageously a monoethyl ether of diethylene glycol, an oleic macrogolglyceride.
  • the formulation according to the invention comprises water.
  • the formulation according to the invention is characterized in that it comprises a polymer, advantageously a biopolymer selected from biopolymers consisting of alginic acid, starch, collagen, chitosan (or chitosan), Chitosan grafted with lactitol groups ( chitlac), glucose polymer, inulin, agar-agar; pectin, a combination of biopolymers including a chitosan, even more advantageously, chitosan, collagen, Inulin, pectin, agar-agar, starch; a combination of these biopolymers, even more advantageously chitosan or starch, chitosan and/or derivative of chitosan.
  • a polymer advantageously a biopolymer selected from biopolymers consisting of alginic acid, starch, collagen, chitosan (or chitosan), Chitosan grafted with lactitol groups ( chitlac),
  • chitosans and derivatives identified in the document WO2020143662 incorporated here by ref in full are suitable for the formulation according to the invention.
  • chitlac lactitol derivative
  • chitosan has an intrinsic activity on natural barriers and in particular on the BBB combined according to the invention with an oil, water and lecithin, it allows the passage of molecules (PA ) through the BBB, the support and vectorization of a composition applied to a mucosa, to a wound.
  • the formulation according to the invention comprising at least 2 to at least 8 AP of MW>300 g/mole, and at least 4 terpenes from a list of terpenes consisting of triterpenes, diterpenes, sesquiterpenes, a castor oil, an aqueous phase, a soya lecithin, advantageously in granular form, a nonionic surfactant, a monoethyl ether of diethylene glycol, an oleic macrogolglyceride, a chitosan.
  • terpenes consisting of triterpenes, diterpenes, sesquiterpenes, a castor oil, an aqueous phase, a soya lecithin, advantageously in granular form, a nonionic surfactant, a monoethyl ether of diethylene glycol, an oleic macrogolglyceride, a chitosan.
  • the formulation according to the invention comprising at least 2 to at least 4 AP of MW>900 g/mole, from a list of terpenes consisting of triterpenes, diterpenes, sesquiterpenes, castor oil, an aqueous phase, lecithin of soybeans, advantageously in granular form, a nonionic surfactant, a monoethyl ether of diethylene glycol, an oleic macrogolglyceride, a human collagen.
  • the formulation according to the invention comprising a composition according to the invention comprising at least 2 to at least 4 AP of MW >900 g/mole, from a list of terpenes consisting of triterpenes, diterpenes, sesquiterpenes a castor oil , an aqueous phase a soya lecithin, advantageously in granular form a nonionic surfactant a monoethyl ether of diethylene glycol, an oleic macrogolglyceride, a hyaluronic acid.
  • the invention relates to a lecithin for the manufacture of a formulation allowing non-invasive intracerebral administration of PA.
  • the invention relates to a formulation in the form of a mucoadhesive gel.
  • the invention relates to a formulation for intranasal administration
  • the invention relates to a formulation for the prevention and/or treatment of inflammation or mechanical, chemical or infectious damage to the central nervous system; a neurodegenerative disease, advantageously by intranasal and/or intraocular administration.
  • the formulation according to the invention is a mucoadhesive gel.
  • the invention relates to a formulation allowing non-invasive intracerebral administration comprising a lecithin in an amount greater than 15%, according to initial evidence thanks to lecithin cholesterol acyl transferase (LCAT) at the level of the BBB.
  • LCAT lecithin cholesterol acyl transferase
  • the lecithin in the formulation according to the invention binds to the PA and allows their transport through the BBB.
  • the invention relates to a non-invasive administration, advantageously a non-invasive intracerebral administration via the nasal mucosa of a formulation according to the invention.
  • the invention relates to a composition of pure active principles (AP) combined together to form a composition.
  • the composition according to the invention comprises a combination of compounds chosen from a list consisting of diterpene, triterpene, sesquiterpene, organosulfur compound, vitamin, quinone, a combination of these compounds.
  • the composition according to the invention comprises a combination of compounds chosen from a list consisting of diterpene, triterpene, sesquiterpene, organosulphur compound, vitamin, quinone, a combination of these compounds which is not to little soluble in water comprising at at least 2 PA including 1 with a molar mass > 300 g/mole and at least one PA with a PM >900 g/mole.
  • the composition according to the invention comprises a combination of compounds chosen from a list consisting of diterpene, triterpene, sesquiterpene, organosulphur compound, vitamin, quinone, a combination of these compounds which is not to little soluble in water comprising at at least 2 PA including 1 with a molar mass > 300 g/mole and at least one PA with a PM >900 g/mole.
  • the composition according to the invention comprises a combination of pure PAs chosen from a list consisting of 2a,3p,24-trihydroxy-urs-12(13)-en-28-oic acid, (1S,2R ,4aS,6aR,6aS,6bR,8R,8aR,9R,10R,llR,12aR,14bS)-8,10,ll-trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-l,2,6a,6b,9,12a- hexamethyl-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradecahydro-1H-picene-4a-carboxylic, [6-[[3,4-dihydroxy - 6-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-5trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl] 10.11 -dihydroxy-9-(hydroxymethyl)
  • composition according to the invention comprises, by way of example, asiaticoside of formula: [6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trihydroxy-6- methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-30yl]oxymethyl]-3,4,5- trihydroxyoxan-2-yl] 10,11-dihydroxy-9-(hydroxymethyl)-1,2,6a,6b,9,12a -hexamethyl-
  • these active principles are used pure (purity >95%) individually or together, advantageously pure and constitute(s) a composition according to the invention.
  • Certain salts or equivalents of these PAs can be used in a composition according to the invention.
  • the composition according to the invention comprises: pure Asian acid, pure asiaticoside, pure Madecassoside, pure madecassic acid, a pure Thymoquinone, pure Ginkgolide B, pure Bilobalide, pure S-allyl-L-cysteine, pure bacopaside I and bacopaside II pure, a pure Vitamin A, pure vitamin D3 and pure vitamin E.
  • the composition according to the invention comprises pure Asiatic acid, pure Asiaticoside, pure Ginkgolide B, pure Madecassic acid, pure Madecosside, pure vitamin A, pure vitamin D3, pure vitamin E.
  • the composition according to the invention comprises a combination of pure Asiatic acid, pure asiaticoside, pure Madecassoside, pure madecassic acid, pure Thymoquinone, pure Ginkgolide B, pure Bilobalide, pure S-allyl-L-cysteine , pure bacopaside I and pure bacopaside II, pure vitamin A, pure vitamin D3 and pure vitamin E.
  • the composition according to the invention comprises at least one of the following compounds having a purity greater than or equal to 95% from:
  • composition according to the invention comprises at least one of the following compounds having a purity of more than 95% from:
  • the formulation according to the invention comprising one or more active ingredients whose penetration through physiological membranes and/or bioavailability is considered to be limited or blocked, said formulation is physically and chemically stable and capable of ensuring good penetration at through the physiological barriers (mucosa, blood-brain barrier (BBB) of the active ingredients, without inhibiting their activity, without causing an irritating or even allergic reaction, which is well tolerated in the targeted pathology, in sufficient concentration to be active in the body, in particular the brain.
  • the formulation according to the invention allows rapid and transient passage of the active ingredients, which allows rapid action, to limit the progression of the destruction of nervous tissues, to promote their repair without destruction of the BBB and invasion of undesirable molecules in the nervous tissue
  • the invention relates to ur a composition according to the invention in a formulation according to the invention.
  • the invention relates to a formulation according to the invention for a composition according to the invention, advantageously a formulation according to the invention for a composition according to the invention administered intranasally and/or intraocularly and a treatment of CNS.
  • the invention relates to a formulation according to the invention for a composition according to the invention, advantageously a formulation according to the invention for a composition according to the invention administered by epidural route and a treatment of PNS.
  • the invention relates to a process for manufacturing an AP composition according to the invention comprising a step of combining APs, advantageously pure, comprising, at least two terpenes of MW>900 g/Mol, a vitamin, a quinone, an organosulfur compound.
  • the invention relates to a process for the manufacture of an PA composition according to the invention comprising a step of combining APs, advantageously pure, comprising at least four terpenes with MW>900 g/Mole, three vitamins, a quinone, an organosulphur compound.
  • the invention relates to a process for the manufacture of an PA composition according to the invention comprising a step of combining PAs, advantageously pure, comprising, at least one terpene of MW> 300 g/Mol, a vitamin, a quinone, an organosulfur compound.
  • the invention relates to a process for the manufacture of an PA composition according to the invention comprising a step of combining PAs, advantageously pure, comprising, at least four terpenes of MW > 300 g/Mole, three vitamins, a quinone, an organosulfur compound.
  • the invention relates to a process for the manufacture of a formulation according to the invention comprising a step of combining APs, advantageously pure, with an oily phase or an aqueous phase, combining the oily phase and/or the aqueous phase with a lecithin; combine the oily phase with the aqueous phase.
  • the invention relates to a method for manufacturing a formulation according to the invention comprising a step of:
  • the process for manufacturing a formulation according to the invention is a process for manufacturing a cold formulation; that is to say that all the manufacturing steps are carried out at a temperature of less than 50°C, preferably ⁇ 20°C +5°C.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel comprising:
  • AP active ingredients
  • the invention relates to a gel comprising 0.33203% by weight relative to the total weight of the mucoadhesive gel of a mixture of pure active ingredients, comprising Acidasiatic, Asiaticoside, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Madecosside , vitamin A, vitamin D3, vitamin E, bilobalide, bacopaside I, bacopaside II, thymoquinone, S-allyl-L-cysteine, in proportions 2:2:2:1:2.5:0.00075:0.00075:0,1:1 :1:1:3:1, 12% by weight relative to the total weight of the mucoadhesive gel of a castor oil, 19.5% by weight relative to the total weight of the mucoadhesive gel of a soy lecithin, 6.5% by weight based on the total weight of Tween 80 mucoadhesive gel
  • a mixture of pure active ingredients comprising Acidasiatic, Asiaticoside, Ginkgolide B,
  • the invention relates to a gel comprising non-invasive intracerebral administration by single or repeated application to the nasal mucosa.
  • the invention relates to a gel for the prevention and/or treatment of inflammation of the central or peripheral nervous system.
  • R1 is H or OH
  • R2 is H or OH
  • R3 is H or OH
  • R1 is H
  • R2 is OH
  • R2 is H
  • R1 is H
  • R2 is OH
  • R3 is OH5
  • R1, R2 and R3 is OH R1 is OH R2 is OH R3 is H R1 is OH, R2 is H and R3 and H, preferably R1 is H, R2 is OH, R3 is OH. more preferably R1 is H, R2 is OH or R2 is H more preferably R1 is H, R2 is OH and R3 is H.
  • the invention relates to a composition according to the invention comprising a Ginkgolide, advantageously a ginkgolide A, ginkgolide B, ginkgolide C, ginkgolide J or ginkgolide M, a combination of ginkgolides A, B, C, J or M, advantageously a ginkgolide B.
  • the invention relates to a composition according to the invention comprising a triterpene saponin, advantageously a triterpene saponin isolated from Bacopa monnieri.
  • the invention relates to a composition according to the invention comprising a bacopaside selected from bacopaside I, Bacopaside II, Bacopaside III, Bacopaside IVOBacopaside V, Bacopaside VI, Bacopaside VII, Bacopaside VIII, bacopaside IX, bacopaside X, bacopaside XI, preferably bacopaside I and/or bacopaside II; advantageously a bacopaside I and a bacopaside II.
  • the invention relates to a composition according to the invention comprising a tetracyclic sesquiterpene comprising three ⁇ -lactone rings, a cyclopentane and a group?
  • tert-butyl advantageously a compound of formula (3aS,8R,8aS,9/R,10aS)-9-tert-butyl-8,9-dihydroxydihydro-9H-furo[2,3-b]furo[3', 2':2,3]cyclopenta[1,2-c]furan-2,4,7(3H,8H)-trioneoubilobalide.
  • the invention relates to a composition according to the invention in which each AP has a purity of at least >95% relative to the total weight of its preparation.
  • the invention relates to a composition according to the invention comprising an active principle (AP), advantageously pure, comprising Asiatic acid, Asiaticoside, Ginkgolide B, lOMadecassic acid, Madecosside, vitamin A, vitamin D3, vitamin E, bilobalide, bacopaside I and ll, thymoquinone, S-allyl-L-cysteine, a combination of these compounds, in which an PA has a purity > 95% by weight based on the total weight of its preparation.
  • AP active principle
  • the invention relates to a composition according to the invention comprising a food, pharmaceutically or cosmetically acceptable excipient.
  • the invention relates to a composition according to the invention in a formulation comprising an oily phase, an aqueous phase, a lecithin, a surfactant, a dispersing co-surfactant and/or co-surfactant facilitating the penetration of APs into membranes mucosales, a chitosan or a derivative of chitosan.
  • the invention relates to a composition according to the invention for non-invasive intracerebral administration of APs via the nasal and/or ocular mucous membranes.
  • the invention relates to a composition according to the invention for limiting a cytokine storm.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel for the treatment of mechanical, chemical or infectious damage to the nervous system; a neurological disease.
  • a neurological disease is understood to mean a disease which affects the nervous system, in particular the central nervous system.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel for the prevention and/or treatment of a cerebrovascular accident.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel for the prevention and/or treatment of multiple sclerosis.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel for the prevention and/or treatment of Parkinson's disease.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel for the prevention and/or treatment of Alzheimer's disease.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel for the prevention and/or treatment of amyotrophic lateral sclerosis.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel comprising between 0.001% and 0.5% by weight of chitosan for the prevention and/or treatment of amyotropic lateral sclerosis when administered by cervical or thoracic epidural, and/or epidural.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel comprising between 0.001% and 0.5% by weight of chitosan for the treatment of spinal cord injuries in cervical or thoracic epidural administration, and/or epidural.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel for the prevention and/or treatment of neurological conditions linked to infection by SARS-Cov-2.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel for the treatment of neurological symptoms linked to infection of the brain by SARS-Cov-2, such as agnosia, ageusia, convulsions, cerebrovascular accidents (CVA) .
  • SARS-Cov-2 such as agnosia, ageusia, convulsions, cerebrovascular accidents (CVA) .
  • the invention relates to a formulation comprising a pharmaceutical composition of pure APs comprising at least 2 to at least 8 APs of PM >300 g/mole, from a list of terpenes, triterpenes, diterpenes, sesquiterpenes, quinones, vitamins, organosulfur compounds, the said pharmaceutical composition in the form of a mucoadhesive gel which allows non-invasive or perispinal intracerebral administration, and the prevention or treatment of a disease or injury of the nervous system.
  • the invention relates mainly to
  • a formulation comprising: i) a composition comprising at least one active ingredient (AP) ii) a vegetable oil, in an amount greater than 10% by weight relative to the total weight of the formulation, iii) an aqueous phase, iv) at least 10%, advantageously > 15% by weight relative to the total weight of the formulation of a lecithin, of a lecithin derivative, of a phosphatidylcholine or of a phosphatidyl choline derivative, of a sphingolipid, advantageously a sphingomyelin, or a sphingomyelin derivative, a lecithin and a sphingomyelin.
  • a gelling agent advantageously a gelling agent of chitosan type or chitosan derivative .
  • the formulation formulation comprises: i) a composition comprising at least one active ingredient (AP) in the form of nanoparticles, ii) an oily phase, advantageously a vegetable oil, in an amount greater than 10% by weight relative to the total weight of the formulation, iii) an aqueous phase, qsp 100 iv) at least 10%, advantageously > 15% by weight relative to the total weight of the formulation30 of a lecithin, of a lecithin derivative, of a phosphatidycholine or of a phosphatidyl choline derivative, a sphingolipid, advantageously a sphingomyelin, or a sphingomyelin derivative, a lecithin and a sphingomyelin.
  • AP active ingredient
  • the Formulation according to the invention is characterized in that the PA has a molecular weight (MW) >5300 g/Mole, advantageously an PA of MW>300 g/Mole, pure, more advantageously, an PA of MW>300 g/ Mole, pure, sparingly soluble in water at 20°C and/or sparingly soluble in DMSO at 20°C.
  • MW molecular weight
  • the nonionic surfactant can be a polysorbate, advantageously Tween 80, present in the formulation in an amount of between 1% and 20% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the amount of surfactant other than lecithin in the formulation can vary between 1% and 20% by weight relative to the total weight of the formulation, advantageously between 5% and 10% by weight relative to the total weight of the formulation; more preferably 6.5% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the total amount of surfactant(s), including lecithin is between an amount of 16% to 90% by weight, advantageously from 11 to 35% by weight; more preferably from 10 to 30% by weight relative to the total weight of the formulation. 26% by weight relative to the total weight of the formulation, ie 19.5% lecithin by weight relative to the total weight of the formulation and 6.5% tween 80 by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the formulation according to the invention is characterized in that the oily phase can comprise a vegetable oil, advantageously a castor oil, in an amount of between 2% and 80% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the oily phase varies from 2% to 80% by weight by weight relative to the total weight of the formulation, advantageously 12% and up to 80% by weight relative to the total weight of the formulation, more advantageously 12% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the amount of castor oil in the formulation according to the invention can vary from 2% to 80% by weight by weight relative to the total weight of the formulation, advantageously represents 12% and up to 80% by weight relative to the total weight of the formulation, more advantageously 12% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the Formulation according to the invention can comprise a soya lecithin, or a sunflower lecithin or a marine lecithin, a combination of lecithins, more advantageously a soya lecithin;
  • the amount of lecithin can vary between more than 10% to 80% by weight relative to the total weight of the formulation according to the invention, advantageously from 20% to 50% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the total amount of surfactant(s), including lecithin can vary from 10% to 90% by weight relative to the total weight of the formulation according to the invention, advantageously from 10 to 35% by weight relative to the total weight of the formulation; more preferably from 20% to 60% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the total amount of surfactant may be 26% by weight relative to the total weight of the formulation including 19.5% soy lecithin by weight relative to the total weight of the formulation and 6.5% tween 80 by weight relative to the weight total of the formulation.
  • the dispersing co-surfactant can be a monoethyl ether of diethylene glycol, or 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol, and the co-surfactant facilitating the passage through the mucous membranes, can comprise an oleic macrogolglyceride or Oleoylpolyoxyl-6 glyceride .
  • the amount of co-surfactant can vary between 1% and 15% by weight relative to the total weight of the formulation according to the invention, advantageously between 5% and 20% by weight relative to the total weight of the formulation; more preferably 14% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the amount of IOeoyl polyoxyl-6 glyceride may represent 7% by weight relative to the total weight of the formulation; that of 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol 7% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the amount by weight relative to the total weight of the formulation of IOeoyl polyoxyl-6 glycerides is 7% by weight; that of 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol is 7% by weight, Tween 80: 6.5% by weight,
  • Labrafils are hydrophilic vegetable oils obtained by partial substitution of the glycerol of the glycerides of the oils by polyoxyethylene glycols whose hydrophily is greater than that of glycerols;
  • Labrafil means in the formulation according to the invention an Oleoylpolyoxyl-6 glyceride.
  • TRANSCUTOL is understood to mean in the formulation according to the invention a 2-(2-ethoxyethoxy)ethanol.
  • - does not include any irritating compound, advantageously no irritating or toxic compound selected from Silica, aluminum, plasticizer, Dimethyl sulfoxide (DMSO), SDS,
  • the Formulation according to the invention may comprise:
  • the Formulation according to the invention is designed for non-invasive administration, advantageously intracerebral non-invasive administration via the nasal mucosa.
  • the Formulation according to the invention is designed for epidural administration.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising a pure active principle (AP) or a salt of this pure AP chosen from a list consisting of:
  • terpene advantageously, triterpene, diterpene, sesquiterpene,
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising a pure active principle (AP) or a salt of this pure AP chosen from a list consisting of a terpene, a quinone, an organosulphur compound, a vitamin, a combination of these pure AP , advantageously, the terpene is a triterpene, diterpene, sesquiterpene, or a combination of these terpenes.
  • AP active principle
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising a quinone of formula 2-isopropyl-5-methylbenzo-l,4-quinone, or a salt of 2-isopropyl-5-methylbenzo-l,4-quinone or a derivative of 2-Isopropyl-5-methylbenzo-1,4-quinone or a salt of a 2-isopropyl-5-methylbenzo-1,4-quinone derivative.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising an organosulphur compound chosen from an S-allyl-L-cysteine, reduced glutathione, N acetethyl cysteine.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising a vitamin such as vitamin A, vitamin B, vitamin B1, vitamin B2, vitamin B3, vitamin B4, vitamin B5, vitamin B6, vitamin B7, vitamin B8, vitamin B9, vitamin B10, vitamin Bll, vitamin B12, vitamin C, vitamin D, vitamin D3, vitamin E, vitamin K1, vitamin K2, advantageously a combination of vitamin A, vitamin D3 and vitamin E.
  • the invention relates to a composition comprising a terpene, advantageously the terpene is a pentacyclic triterpene and/or a saponin triterpene.
  • the invention relates to a composition comprising a terpene which is a triterpene selected from a titerpene consisting of asiaticoside, madecasosside, asiatic acid, madecassic acid, bacopaside, a combination of these triterpenes.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising a terpene which is a diterpene, preferably a hexacyclic diterpene with 20 carbon atoms and comprising 10 three y-lactone rings, more preferably a compound of formula: wherein R1 is H or OH, R2 is H or OH, R3 is H or OH, R1 is H, R2 is OH or R2 is H R1 is H R2 is OH, R3 is OH 15
  • R1, R2 and R3 is OH R1 is OH R2 is OH R3 is H R1 is OH, R2 is H and R3 and H, preferably R1 is H, R2 is OH, R3 is OH. more preferably R1 is H, R2 is OH or R2 is H20 more preferably R1 is H, R2 is OH and R3 is H.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising a terpene comprising a Ginkgolide, advantageously a ginkgolide A, ginkgolide B, ginkgolide C, ginkgolide J or ginkgolide M, a combination of ginkgolides A, B, C, J or M, advantageously a ginkgolide B.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising a terpene which is a triterpene saponin, advantageously a triterpene saponin isolated from Bacopa monnieri.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising a terpene which is a bacopaside selected from bacopaside I, bacopaside II, bacopaside III, bacopaside IV, bacopaside V, bacopaside VI, bacopaside VII, bacopaside VIII, bacopaside IX, bacopaside X, bacopaside XI, preferably bacopaside I and/or bacopaside II; advantageously a bacopaside I and a bacopaside II.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising a terpene which is a tetracyclic sesquiterpene comprising three y-lactone rings, a cyclopentane and a tert-butyl group, advantageously a compound of formula (3aS,8J?,8aS,9.R ,10a ⁇ -9-tert-butyl-8,9-dihydroxydihydro-9ff-furo[2,3-6]furo[3',2':2,3]cyclopeiita[1,2-c]furaii-2, 4,7(377.8H)-trione OR bilobalide.
  • the invention relates to a composition characterized in that each AP has a purity of at least >95% relative to the total weight of its preparation.
  • the invention relates to a composition characterized in that each AP has a purity of at least >95% relative to the total weight of its preparation and is in the form of nanoparticles, or microparticles.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising active principles (AP), advantageously pure, comprising Asiatic acid, Asiaticoside, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Madecosside, vitamin A, vitamin D3, vitamin E, bilobalide, bacopaside I and ll, thymoquinone, S-allyl-L-cysteine a combination of these compounds, in which an AP has a purity > 95% by weight relative to the total weight of its preparation.
  • active principles advantageously pure, comprising Asiatic acid, Asiaticoside, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Madecosside, vitamin A, vitamin D3, vitamin E, bilobalide, bacopaside I and ll, thymoquinone, S-allyl-L-cysteine a combination of these compounds, in which an AP has a purity > 95% by weight relative to the total weight of its preparation.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising active principles (AP), advantageously pure, comprising Asiatic acid, Asiaticoside, Ginkgolide B, Madecassic acid, Madecosside, vitamin A, vitamin D3, vitamin E, bilobalide, bacopaside I and II , thymoquinone, S-allyl-L-cysteine a combination of these compounds, in which an AP has a purity > 95% by weight relative to the total weight of its preparation and is in the form of nanoparticles, or microparticles.
  • active principles advantageously pure, comprising Asiatic acid, Asiaticoside, Ginkgolide B, Madecassic acid, Madecosside, vitamin A, vitamin D3, vitamin E, bilobalide, bacopaside I and II , thymoquinone, S-allyl-L-cysteine a combination of these compounds, in which an AP has a purity > 95% by weight relative to the total weight of its preparation and is in
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising a food, pharmaceutically or cosmetically acceptable excipient.
  • the composition according to the invention can have a therapeutic effect.
  • the composition according to the invention can have a cosmetic effect.
  • the composition according to the invention can have a cosmetic and therapeutic effect.
  • the invention relates to a composition in a formulation comprising an oily phase, an aqueous phase, a lecithin, another surfactant, a dispersing co-surfactant and/or co-surfactant facilitating the penetration of APs through mucosal membranes, a chitosan and/or chitosan derivatives.
  • the invention relates to a composition in a formulation comprising an oily phase, an aqueous phase, a lecithin, another surfactant, a co-surfactant, optionally a biopolymer such as a chitosan and/or a chitosan derivative.
  • the invention relates to a composition for non-invasive intracerebral administration of PA by the nasal and/or ocular mucous membranes.
  • the invention relates to a composition for limiting a cytokine storm.
  • Composition according to the invention for the treatment of mechanical, chemical or infectious damage to a tissue in the body, in particular the nervous system; a neurological disease
  • neurological disease is meant a disease which affects the nervous system, in particular the central nervous system.
  • Composition according to the invention for the prevention and/or treatment of a stroke.
  • composition according to the invention for the prevention and/or treatment of multiple sclerosis.
  • Composition according to the invention for the prevention and/or treatment of Parkinson's disease.
  • composition according to the invention for the prevention and/or treatment of Alzheimer's disease.
  • Composition according to the invention for the prevention and/or treatment of amyotropic lateral sclerosis.
  • Composition according to the invention for the prevention and/or treatment of neurological conditions or symptoms linked to infection by SARS-Cov-2.
  • the invention relates to a composition according to the invention in which the quinone may be a compound of formula 2-isopropyl-5-methylbenzo-1,4-quinone, or a salt of 2-isopropyl-5-methylbenzo- 1,4-quinone or a 2-isopropyl-5-methylbenzo-1,4-quinone derivative or a salt of a 2-isopropyl-5-methylbenzo-1,4-quinone derivative.
  • the quinone may be a compound of formula 2-isopropyl-5-methylbenzo-1,4-quinone, or a salt of 2-isopropyl-5-methylbenzo- 1,4-quinone or a 2-isopropyl-5-methylbenzo-1,4-quinone derivative or a salt of a 2-isopropyl-5-methylbenzo-1,4-quinone derivative.
  • the invention relates to a composition according to the invention in which the organosulfur compound can be, for example, an S-allyl-L-cysteine, reduced glutathione, Nacetyl cysteine.
  • the organosulfur compound can be, for example, an S-allyl-L-cysteine, reduced glutathione, Nacetyl cysteine.
  • the invention relates to a composition according to the invention in which the vitamin can be for example a vitamin A, vitamin B, a vitamin B1, a vitamin B2, a vitamin B3, a vitamin B4, a vitamin B5, a vitamin B6, vitamin B7, vitamin B8, vitamin B9, vitamin B10, vitamin Bll, vitamin B12, vitamin C, vitamin D, vitamin D3, vitamin E, vitamin K1, vitamin K2, advantageously a combination of vitamin A, vitamin D3 and vitamin E.
  • the vitamin can be for example a vitamin A, vitamin B, a vitamin B1, a vitamin B2, a vitamin B3, a vitamin B4, a vitamin B5, a vitamin B6, vitamin B7, vitamin B8, vitamin B9, vitamin B10, vitamin Bll, vitamin B12, vitamin C, vitamin D, vitamin D3, vitamin E, vitamin K1, vitamin K2, advantageously a combination of vitamin A, vitamin D3 and vitamin E.
  • the invention relates to a composition according to the invention in which the terpene may for example be a triterpene such as a pentacyclic triterpene and/or a saponin triterpene.
  • the terpene may for example be a triterpene such as a pentacyclic triterpene and/or a saponin triterpene.
  • the invention relates to a composition according to the invention in which the triterpene is selected from a titerpene consisting of asiaticoside, madecasosside, asiatic acid, madecassic acid, bacopaside, a combination of these triterpenes.
  • the invention relates to a composition according to the invention comprising a diterpene, preferably a hexacyclic diterpene with 20 carbon atoms and comprising three y-lactone rings, more preferably a compound of formula: wherein R1 is H or OH, R2 is H or OH, R3 is H or OH, R1 is H, R2 is OH or R2 is H R1 is H R2 is OH, R3 is OH
  • R1, R2 and R3 is OH R1 is OH R2 is OH R3 is H R1 is OH, R2 is H and R3 and H, preferably R1 is H, R2 is OH, R3 is OH.5 more preferably R1 is H, R2 is OH or R2 is H more preferably R1 is H, R2 is OH and R3 is H.
  • the invention relates to a composition according to the invention comprising a ginkgolide, advantageously a ginkgolide A, ginkgolide B, ginkgolide C, ginkgolide J or ginkgolide M, a combination of ginkgolides A, B, C, J or M, advantageously a ginkgolide B.
  • a ginkgolide advantageously a ginkgolide A, ginkgolide B, ginkgolide C, ginkgolide J or ginkgolide M
  • a combination of ginkgolides A, B, C, J or M advantageously a ginkgolide B.
  • the invention relates to a composition according to the invention comprising a triterpene saponin, advantageously a triterpene saponin isolated from Bacopa monnieri.
  • the invention relates to a composition according to the invention comprising a bacopaside selected from bacopaside I, bacopaside II, bacopaside III, bacopaside IV, bacopaside V, bacopaside VI, bacopaside VII, bacopaside VIII, bacopaside IX, bacopaside X, bacopaside XI, preferably bacopaside I and/or bacopaside II; advantageously a bacopaside I and a bacopaside II.
  • a bacopaside selected from bacopaside I, bacopaside II, bacopaside III, bacopaside IV, bacopaside V, bacopaside VI, bacopaside VII, bacopaside VIII, bacopaside IX, bacopaside X, bacopaside XI, preferably bacopaside I and/or bacopaside II; advantageously a bacopaside I and a bacopaside II.
  • the invention relates to a composition according to the invention comprising a tetracyclic sesquiterpene comprising three y-lactone rings, a cyclopentane and a 20-tert-butyl group, advantageously A Compound of formula (3aS',8 ⁇ ,8a5,9ff,10aS)- 9-ert-butyl-8,9-dihydroxydihydro-9/Z-fiiro[2,3-Z>]fiiro[3',2':2,3]cyclopenta[1,2-c]fiiran- 2,4,7(3H,8H)-trione OR bilobalide.
  • a composition according to the invention comprising a tetracyclic sesquiterpene comprising three y-lactone rings, a cyclopentane and a 20-tert-butyl group, advantageously A Compound of formula (3aS',8 ⁇ ,8a5,9ff,10aS)- 9-er
  • the invention relates to a composition according to the invention in which each AP has a purity of at least >95% relative to the total weight of its preparation.
  • the invention relates to a composition according to the invention comprising an active principle (AP), advantageously pure, comprising Asiatic acid, Asiaticoside, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Madecosside, vitamin A, vitamin D3, vitamin E, bilobalide, bacopaside I and ll, thymoquinone, S-allyl-L-cysteine, a combination of these compounds, in which an PA has a purity > 95% by weight based on the total weight of its preparation.
  • AP active principle
  • the invention relates to a composition according to the invention comprising a food-grade, pharmaceutically or cosmetically acceptable excipient.
  • the invention relates to a composition according to the invention in a formulation comprising an oily phase, an aqueous phase, a lecithin, a surfactant, a dispersing co-surfactant and/or co-surfactant facilitating the penetration of APs into mucosal membranes, a chitosan or a derivative of chitosan.
  • the invention relates to a composition according to the invention for non-invasive intracerebral administration of APs via the nasal and/or ocular mucous membranes.
  • the invention relates to a composition according to the invention for limiting a cytokine storm.
  • the invention relates to a composition of pure PAs comprising at least 2 to at least 8 PAs with a MP >300 g/mole, from a list of terpenes, triterpenes, diterpenes, sesquiterpenes, quinones, vitamins, organosulphur compounds, the said composition possibly be a food, cosmetic or pharmaceutical composition, advantageously in the form of a mucoadhesive gel allowing its non-invasive intracerebral administration.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel comprising between 0.001% and 10%, advantageously between 0.01% and 5%, more advantageously between 0.15% and 0.75% by weight, even more advantageously 0.33203% by weight relative to the total weight of the composition, of a mixture of pure or purified active principles which are not to slightly soluble in water, in nanoformulation in at least 10% by weight relative to the total weight of the mucoadhesive gel, of an oil plant at least 10%, advantageously at least 15% by weight relative to the total weight of the mucoadhesive gel, of a lecithin and/or a sphingolipid, at least 10% by weight relative to the total weight of the mucoadhesive gel, advantageously 6.5% by weight relative to the total weight of the mucoadhesive gel, Tween 80 between 1% and 10% by weight relative to the total weight of the mucoadhesive gel Transcutol between 1% and 10% by weight relative to the total weight of the total weight of the
  • the invention relates to a mucoadhesive gel comprising 0.33203% by weight relative to the total weight of the mucoadhesive gel of a mixture of pure active ingredients, comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Madecosside, vitamin A, vitamin D3, vitamin E, bilobalide, bacopaside I, bacopaside II, thymoquinone, S-allyl-L-cysteine, in proportions 2:2:2:1:2.5:0.00075:0.00075:0.1 :1:1:1::3:1, 12% by weight relative to the total weight of the mucoadhesive gel of a castor oil, 19.5% by weight relative to the total weight of the mucoadhesive gel of a lecithin of soy, 6.5 wt% based on total weight of Tween 80 mucoadhesive gel 7 wt% based on total weight of transcutol
  • the invention relates to a mucoadhesive gel comprising between 0.001% and 20% by weight of composition relative to the total weight of the formulation, advantageously 0.33203% weight of composition relative to the total weight of the formulation.
  • the percentage of different PAs can vary from 0.00001% to 50% depending on the compositions and the routes of administration.
  • the transmucosal route for non-invasive intracerebral administration requires quantities of the order of ng or even picograms to be active.
  • PAs represent, according to a particular aspect, 0.33203% by weight relative to the total weight of the mucoadhesive gel of a mixture of pure active ingredients, comprising Acidasiatic, Asiaticoside, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Madecosside, vitamin A, vitamin5D3, vitamin E, bilobalide, bacopaside I, bacopaside II, thymoquinone, S-allyl-L-cysteine, in proportions 2:2:2:1:2,5:0.00075:0.00075:0,1:1:1:1 ::3:1,
  • the invention relates to a mucoadhesive gel for non-invasive intracerebral administration by single or repeated application to the nasal mucosa.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel for the prevention and/or treatment of inflammation of the central or peripheral nervous system.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel for the treatment of mechanical, chemical or infectious damage to the nervous system; a neurological disease.
  • a neurological disease is understood to mean a disease which affects the nervous system, in particular the central nervous system.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel for the prevention and/or treatment of a cerebrovascular accident.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel for the prevention and/or treatment of multiple sclerosis.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel for the prevention and/or treatment of Parkinson's disease.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel for the prevention and/or treatment of Alzheimer's disease.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel for the prevention and/or treatment of amyotrophic lateral sclerosis.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel comprising between 0.001% and 0.5% by weight of chitosan for the prevention and/or treatment of amyotrophic lateral sclerosis when administered by cervical or thoracic epidural, and/or epidural.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel comprising between 0.001% and 0.5% by weight of chitosan for the treatment of spinal cord injuries by cervical or thoracic epidural administration, and/or epidural.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel for the prevention and/or treatment of neurological conditions linked to infection by SARS-Cov-2.
  • the invention relates to a mucoadhesive gel for the treatment of neurological symptoms linked to infection of the brain by SARS-Cov-2, such as agnosia, ageusia, convulsion, cerebrovascular accident (CVA) .
  • the invention relates mainly to
  • a formulation comprising: i) a composition comprising at least one active ingredient (AP) ii) a vegetable oil, in an amount greater than 10% by weight relative to the total weight of the formulation, iii) an aqueous phase, iv) at least 10 %, advantageously > 15% by weight relative to the total weight of the formulation of a lecithin, a lecithin derivative, a phosphatidycholine or a phosphatidyl choline derivative, a sphingolipid, advantageously a sphingomyelin, or a sphingomyelin derivative, a lecithin and a sphingomyelin.
  • a gelling agent advantageously a gelling agent of chitosan type or chitosan derivative.
  • the formulation formulation comprises: i) a composition comprising at least one active ingredient (AP) in the form of nanoparticles, ii) an oily phase, advantageously a vegetable oil, in an amount greater than 10% by weight relative to the total weight of the formulation, iii) an aqueous phase, qs 100 iv) at least 10%, advantageously > 15% by weight relative to the total weight of the formulation of a lecithin, a lecithin derivative, a phosphatidycholine or a derivative of phosphatidyl choline, of a sphingolipid, advantageously a sphingomyelin, or a derivative of sphingomyelin, a lecithin and a sphingomyelin.
  • AP active ingredient
  • the Formulation according to the invention is characterized in that the PA has a molecular weight (MW)>300 g/Mole, advantageously an PA of PM>300 g/Mole, pure, more advantageously, a PA of PM>300 g/Mole , pure, sparingly soluble in water at 20°C and/or sparingly soluble in 5DMSO at 20°C.
  • MW molecular weight
  • the nonionic surfactant may be a polysorbate, advantageously Tween 80, present in the formulation in an amount of between 1% and 20% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the amount of surfactant other than lecithin in the formulation can vary between 1% and 20% by weight relative to the total weight of the formulation, advantageously between 5% and 10% by weight relative to the total weight of the formulation; more preferably 6.5% by weight based on the total weight of the formulation.
  • the total amount of surfactant(s), including lecithin is between an amount of 16% to 90% by weight, advantageously from 11 to 35% by weight; more preferably from 10 to 30% by weight based on the total weight of the formulation. 26% by weight relative to the total weight of the formulation, ie 19.5% lecithin by weight relative to the total weight of the formulation20 and 6.5% tween 80 by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the formulation according to the invention is characterized in that the oily phase can comprise a vegetable oil, advantageously a castor oil, in an amount of between 2% and 80% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the oily phase varies from 2% to 80% by weight by weight relative to the total weight of the formulation, advantageously 12% and up to 80% by weight relative to the total weight of the formulation, more advantageously 12% by weight per relative to the total weight of the formulation.
  • the amount of castor oil in the formulation according to the invention can vary from 2% to 80% by weight by weight relative to the total weight of the formulation, advantageously represents 12% and up to 80% by weight relative to the total weight of the formulation, more preferably 12% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the Formulation according to the invention can comprise a soya lecithin, or a sunflower lecithin or a marine lecithin, a combination of lecithins, more advantageously a soya lecithin;
  • the amount of lecithin can vary between more than 10% to 80% by weight relative to the total weight of the formulation according to the invention, advantageously from 20% to 50% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the total amount of surfactant(s), including lecithin can vary from 10% to 90% by weight relative to the total weight of the formulation according to the invention, advantageously from 10 to 35% by weight relative to the total weight of the formulation; more preferably from 20% to 60% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the total amount of surfactant may be 26% by weight relative to the total weight of the formulation including 19.5% soy lecithin by weight relative to the total weight of the formulation and 6.5% tween 80 by weight relative to the weight total of the formulation.
  • the dispersing co-surfactant can be a monoethyl ether of diethylene glycol, or 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol, and the co-surfactant facilitating the passage through the mucous membranes, can comprise an oleic macrogolglyceride or Oleoyl20polyoxyl-6 glyceride .
  • the amount of co-surfactant can vary between 1% and 15% by weight relative to the total weight of the formulation according to the invention, advantageously between 5% and 20% by weight relative to the total weight of the formulation; more preferably 14% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the amount of IOeoyl polyoxyl-6 glyceride may represent 7% by weight relative to the total weight of the formulation; that of 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol 7% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the amount by weight relative to the total weight of the formulation of IOeoyl polyoxyl-6 glycerides is 7% by weight; that of 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol is 7% by weight, Tween 80: 6.5% by weight
  • the brafils are hydrophilic vegetable oils obtained by partial substitution of the glycerol glycerides of oils by polyoxyethylene glycols whose hydrophily is greater than that of glycerols;
  • the Formulation according to the invention may comprise a gelling agent, advantageously a polymer, more advantageously a polymer selected from a biopolymer consisting of alginic acid, starch, collagen, chitosan (or chitosan), Chitosan grafted with lactitol (chitlac) groups, polymer of glucose, inulin, agar-agar; pectin, a combination; even more advantageously, chitosan, collagen, Inulin, pectin, agar-agar, starch; even more advantageously chitosan.
  • a gelling agent advantageously a polymer, more advantageously a polymer selected from a biopolymer consisting of alginic acid, starch, collagen, chitosan (or chitosan), Chitosan grafted with lactitol (chitlac) groups, polymer of glucose, inulin, agar-agar; pectin, a combination; even more
  • the amount of chitosan can vary between 0.01 and 10% by weight relative to the total weight of the formulation according to the invention, advantageously between 0.1% and 5% relative to the total weight of the formulation; more preferably 0.5% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the exact amount of gelling agent that is suitable depends on the oil or mixture of oils used in the formulation, the amount of water.
  • the amount can vary from 0.1 to 20% by weight, preferably from 0.5 to 5% by weight, more preferably to 0.5% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • - does not include any irritating compound, advantageously no irritating or toxic compound selected from Silica, aluminum, plasticizer, Dimethyl sulfoxide (DMSO), SDS,
  • the Formulation according to the invention may comprise:
  • the Formulation according to the invention is designed for non-invasive administration, advantageously intracerebral non-invasive administration via the nasal mucosa.
  • the Formulation according to the invention is designed for epidural administration.
  • the Formulation according to the invention can be administered intranasally and intraocularly alternately, advantageously at least once a day in each nostril and in each eye, or depending on the location of the lesion to be treated.
  • the invention relates to a formulation comprising an anti-cancer agent5 an oily phase, an aqueous phase a lecithin, (>10% W/W) a surfactant, Tween 80 a co-surfactant, LABRAFIL, TRANSCUTOL a biopolymer, for the treatment of cancer of the central nervous system.
  • Figure 1 Model of multiple sclerosis by stereotactic administration of a demyelinating substance in the CNS (at day 0)
  • Figure 2 Protective effect of a composition according to the invention (NeuropHy) on the destruction of axons
  • Figure 3 Protective effect of a composition according to the invention (NeuropHy) on the destruction of oligodendrocytes
  • Figure 4 Protective effect of a composition according to the invention (NeuropHy) on the destruction of astrocytes
  • Figure 5 Repairing effect of a composition according to the invention (NeuropHy) by recruiting and activating stem cells in the CNS.
  • the formulation and/or the composition according to the invention makes it possible to treat a neurological disease linked to an inflammation, and/or an injury to the nervous tissue, for example, in the context of demyelinating diseases, such as multiple sclerosis, SARS- Cov-2.
  • the formulation and/or the composition according to the invention makes it possible to treat a neurological disease linked to inflammation, and/or aging, and/or oxidative stress, and/or an injury to the nervous tissue, for example, in the context of diseases demyelinating, such as multiple sclerosis, SARS-Cov -2 infection.
  • the invention relates, according to one aspect, to any of the embodiments of the formulation or of the composition described in the present document.
  • a formulation comprising: an AP composition, advantageously an extract or pure AP composition; an oily phase, an aqueous phase a lecithin or a phosphatidylcholine or a derivative of phosphatidyl choline.
  • a formulation comprising: a composition of PA according to the invention (or a combination of PA according to the invention), advantageously a combination of pure PA, an oily phase, an aqueous phase, a lecithin or a phosphatidycholine or a derivative of phosphatidyl choline , at least one (other) surfactant, at least one co-surfactant, optionally a biodegradable gelling polymer.
  • a formulation comprising: a combination of PA or a composition of PA according to the invention a vegetable oil, water qsp 100% a lecithin or a phosphatidycholine or a derivative of phosphatidyl choline in granular form
  • a formulation comprising: a combination of PA or a composition of PA according to the invention, an oily phase, water qsp 100%, a lecithin or a phosphatidycholine or a derivative of phosphatidyl choline, another surfactant, advantageously a surfactant not ionic; at least one co-surfactant, a biodegradable gelling polymer.
  • a formulation comprising: a combination of PA according to the invention a vegetable oil, water, a granular lecithin, another surfactant, at least one co-surfactant, a biodegradable gelling polymer.
  • a formulation comprising: a combination of PA according to the invention a vegetable oil, water at least surfactant, at least one co-surfactant, a biodegradable gelling polymer.
  • a formulation comprising: a combination of PA according to the invention a vegetable oil, water at least another surfactant, at least one co-surfactant,
  • a formulation comprising: a combination of PA according to the invention, castor oil, water, granulated soy lecithin
  • a formulation comprising: a combination of PA or a composition of PA according to the invention, castor oil, water, soya lecithin,
  • a formulation comprising: a combination of PA or a composition of PA according to the invention castor oil, water, granulated soy lecithin
  • the formulation according to the invention comprises a composition according to the invention.
  • a formulation according to the invention comprising: a combination of PAs selected from at least one vitamin, one terpene, one quinone, one organosulphur compound, an oily phase, optionally an aqueous phase, lecithin or phosphatidycholine or a phosphatidyl choline derivative, at at least one surfactant, at least one co-surfactant, optionally a biodegradable gelling biopolymer.
  • PAs selected from at least one vitamin, one terpene, one quinone, one organosulphur compound, an oily phase, optionally an aqueous phase, lecithin or phosphatidycholine or a phosphatidyl choline derivative, at at least one surfactant, at least one co-surfactant, optionally a biodegradable gelling biopolymer.
  • a formulation according to the invention comprising: a combination of PA selected from at least one vitamin, and at least one terpene selected from terpenes consisting of diterpene, a triterpene, sesquiterpene, and a combination of these terpenes, a quinone, an organosulphur compound , an oily phase, optionally an aqueous phase a lecithin or a phosphatidycholine or a phosphatidyl choline derivative, at least one surfactant, at least one co-surfactant, optionally a biodegradable gelling biopolymer.
  • a formulation according to the invention comprising: a combination of PAs selected from at least one vitamin, a diterpene, a triterpene, a sesquiterpene, a quinone, an organosulphur compound, an oily phase, optionally an aqueous phase, lecithin or phosphatidycholine or a derivative of phosphatidyl choline, at least one surfactant, at least one co-surfactant, optionally a biodegradable gelling biopolymer.
  • PAs selected from at least one vitamin, a diterpene, a triterpene, a sesquiterpene, a quinone, an organosulphur compound, an oily phase, optionally an aqueous phase, lecithin or phosphatidycholine or a derivative of phosphatidyl choline, at least one surfactant, at least one co-surfactant, optionally a biodegradable gelling biopolymer.
  • a formulation according to the invention comprising: a combination of PA selected from at least one vitamin, a diterpene, a triterpene, a sesquiterpene, a quinone, an organosulphur compound, an oily phase, optionally an aqueous phase optionally a lecithin or a phosphatidycholine or a phosphatidyl choline derivative, at least one surfactant, at least one co-surfactant, optionally a biodegradable gelling biopolymer.
  • PA selected from at least one vitamin, a diterpene, a triterpene, a sesquiterpene, a quinone, an organosulphur compound, an oily phase, optionally an aqueous phase optionally a lecithin or a phosphatidycholine or a phosphatidyl choline derivative, at least one surfactant, at least one co-surfactant, optionally a biodegradable gelling biopolymer
  • a formulation according to the invention characterized in that it comprises an AP composition such as an Asiatic acid, Asiaticoside, Ginkgolide B, Madecassic acid, vitamin D3, vitamin A, Vitamin E.
  • an AP composition such as an Asiatic acid, Asiaticoside, Ginkgolide B, Madecassic acid, vitamin D3, vitamin A, Vitamin E.
  • a formulation according to the invention characterized in that it comprises an PA composition comprising: Asiatic acid, Asiaticoside, Ginkgolide B, Madecassic acid, thymoquinone, vitamin D3, vitamin A, Vitamin E.
  • a formulation according to the invention characterized in that it comprises an PA composition comprising: Asiatic acid, Asiaticoside, Ginkgolide B, Madecassic acid, thymoquinone, S-Allyl-L-cysteine, vitamin D3, vitamin A, Vitamin E.
  • a formulation according to the invention characterized in that it comprises a composition of PA comprising: Asiatic acid, Asiaticoside, Ginkgolide B, bilobalide, Madecassic acid, thymoquinone, S-Allyl-L-cysteine, vitamin D3, vitamin A, Vitamin E.
  • a formulation according to the invention characterized in that it comprises a composition of PA comprising: Asiatic acid, Asiaticoside, Ginkgolide B, bilobalide, bacopaside I and II, Madecassic acid, thymoquinone, S-Allyl-L-cysteine, vitamin D3, vitamin A, Vitamin E.
  • a formulation according to the invention characterized in that it comprises a composition of PA comprising pure Asiatic acid, pure asiaticoside, pure Madecassoside, pure madecassic acid, pure Thymoquinone, pure Ginkgolide B, pure Bilobalide, S-allyl-L- pure cysteine, pure bacopaside I and pure bacopaside II, pure Vitamin A, pure vitamin D3 and pure vitamin E.
  • a composition comprising Asiatic acid, advantageously pure.
  • a composition comprising Asiaticoside, advantageously pure.
  • a composition comprising Ginkgolide B, advantageously pure.
  • a composition comprising Madecassic Acid, advantageously pure.
  • a composition comprising Madecassoside, advantageously pure.
  • a composition comprising bilobalide, advantageously pure.
  • a composition comprising bacopaside, advantageously pure.
  • a composition comprising bacopaside II, advantageously pure.
  • a composition comprising a vitamin A, advantageously pure.
  • a composition comprising a vitamin D3, advantageously pure.
  • a composition comprising a vitamin E, advantageously pure.
  • a composition comprising S-allyl-L-cysteine, advantageously pure.
  • a composition comprising a quinone, or a thymoquinone, advantageously pure
  • a composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, Madecassoside, Ginkgolide B, AcideMadecassique, vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asian Acid, Asiaticoside, Thymoquinone, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.
  • composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, Bilobalide, Ginkgolide B, Madecassic Acid, vitamin A, D3, E
  • composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine, Ginkgolide B, Madecassic acid, vitamin A, D3, E
  • a composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, bacopaside, Ginkgolide B, Acide35Madecassique, vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bacopaside I, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bacopaside II, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.
  • composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine, Bilobalide, 5Ginkgolide B, Madecassic acid, vitamin A, D3, E
  • composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine, Ginkgolide B, Madecassic acid, vitamin A, D3, E
  • composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine, Thymoquinone, Ginkgolide B, Madecassic acid, vitamin A, D3, E
  • composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine, Bilobalide, Ginkgolide B, Madecassic acid, vitamin A, D3, E
  • a composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine, Bilobalide, Ginkgolide B, Madecassic acid, vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Madecassoside, Thymoquinone, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.
  • composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, Thymoquinone, Ginkgolide B, Madecassic Acid, vitamin A, D3, E
  • composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bilobalide, Thymoquinone, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E
  • composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine, Thymoquinone, Ginkgolide B, Madecassic acid, vitamin A, D3, E
  • composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine, Thymoquinone, Ginkgolide B, Madecassic acid, vitamin A, D3, E
  • composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine, Thymoquinone, Ginkgolide B, Madecassic acid, vitamin A, D3, E
  • a composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine, Bilobalide, Ginkgolide B, Madecassic acid, vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bacopaside, Thymoquinone, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bacopaside I, Thymoquinone, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.
  • composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bacopaside II, Thymoquinone Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.30
  • a composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Madecassoside, Bacopaside, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Thymoquinone, Bacopaside Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.
  • composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bilobalide, Madecassoside Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine, Madecassoside, Ginkgolide B, Madecassic acid, vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bacopaside, Madecassoside, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bacopaside I, Madecassoside, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bacopaside II, Madecassoside, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bacopaside, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, Thymoquinone, bacopaside, Ginkgolide B, Madecassic acid, vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bilobalide, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine, bacopaside, Ginkgolide B, Madecassic acid, vitamin A, D3, E.
  • composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bacopaside, Madecassoside, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.20
  • a composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bacopaside I, Madecassoside, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bacopaside II, Madecassoside, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bacopaside I, Bacopaside II, Madecassoside, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bacopaside I, Bacopaside II, Madecassoside, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E, S-allyl-L-cysteine.
  • a composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bacopaside I, Bacopaside II, Madecassoside, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E, Bacopaside.30
  • a composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bacopaside I, Bacopaside II, Madecassoside, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E, Bilobalide.
  • a composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, M adecassoside, Bilobalide, Ginkgolide B, M adecassic acid, vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine, Ginkgolide B, M adecassic acid, vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, Bilobalide, Thymoquinone, Ginkgolide B, M adecassic acid, vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic acid, Asiaticoside, Gallyl-L-cysteine, Bilobalide, 5Ginkgolide B, M adecassic acid, vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bacopaside, Bilobalide, GinkgolideB, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.
  • composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bacopaside I, Bilobalide, GinkgolideB, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.10
  • a composition comprising Asiatic Acid, Asiaticoside, Bacopaside II, Bilobalide, GinkgolideB, Madecassic Acid, Vitamin A, D3, E.
  • a composition comprising at least one of the following compounds having a purity of more than 95%: [6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan -2-yl) oxyoxan-2-yl]oxy methyl] -3,4,5- trihydroxyoxan-2-yl] 10,1 1 -dihyd roxy-9-(hydroxy methyl)-1 ,2,6a,6b ,9,12a-hexamethyl-
  • the invention relates to a mucoadhesive gel comprising between 0.001% and 20% by weight of composition relative to the total weight of the formulation, advantageously 0.33203% weight of composition relative to the total weight of the formulation.
  • the percentage of the different PAs can vary from 0.00001% to 50% depending on the compositions and the routes of administration.
  • the transmucosal route for non-invasive intracerebral administration requires quantities of the order of ng or even picograms to be active.
  • the PAs represent, according to a particular aspect, 0.33203% by weight relative to the total weight of the mucoadhesive gel of a mixture of pure active ingredients, comprising Acidasiatic, Asiaticoside, Ginkgolide B, Madecassic Acid, Madecosside, vitamin A , vitamin D3, vitamin E, bilobalide, bacopaside I, bacopaside II, thymoquinone, S-allyl-L-cysteine, in proportions 2:2:2:1:2.5:0.00075:0.00075:0,1:1:1 :1::3:1,
  • the formulation and/or the composition according to the invention makes it possible to treat a neurological disease linked to an inflammation and/or an injury to the nervous tissue, for example, in the context of demyelinating diseases, such as multiple sclerosis, SARS-Cov infection - 2.
  • active ingredients and more particularly natural active ingredients are characterized by low bioavailability, rapid metabolism, significant gastrointestinal and/or hepatic first-pass metabolism leading to rapid elimination as well as low serum and tissue concentrations and, restricted access to the central nervous system (CNS).
  • CNS central nervous system
  • the applicant has discovered that a formulation according to the present invention solves the problems stated above.
  • the formulation according to the invention is therefore capable of containing at least one PA, advantageously at least one PA having at least one or more of the following characteristics:
  • the active ingredient was known to those skilled in the art as presenting difficulties in solubilization, stability, penetration of the mucous membranes, tolerance even in dissolved form.
  • the active ingredient was known to those skilled in the art as presenting at least one of the following difficulties: difficulties in solubilization, stability, penetration of the mucous membranes, tolerance even in solubilized form, a need to administer high doses for a therapeutic effect resulting in some side effect related to the dose administered orally and/or parenterally and/or locally, low bioavailability, rapid metabolism and subject to gastrointestinal and hepatic passage which reduces its activity.
  • the formulation according to the invention is a formulation comprising constituents such as a vegetable oil, water, nonionic surfactants, non-irritating, or isolated or identified from plants (lecithins in an amount > 10%), chitosan, a dispersing cosurfactant in an amount ⁇ 15% by weight relative to the total weight of the formulation, a co-surfactant facilitating the passage of natural barriers (mucous skin), in an amount ⁇ 15% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • constituents such as a vegetable oil, water, nonionic surfactants, non-irritating, or isolated or identified from plants (lecithins in an amount > 10%), chitosan, a dispersing cosurfactant in an amount ⁇ 15% by weight relative to the total weight of the formulation, a co-surfactant facilitating the passage of natural barriers (mucous skin), in an amount ⁇ 15% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the formulation according to the invention is suitable for the non-invasive administration of at least one active principle (AP) of molecular mass greater than (>) 300 g/mole, or > 400g/mole, or > 500 g /mole, > 600 g/mole, > 700 g/mole, > 800 g/mole, > 900 g/mole.
  • AP active principle
  • AP non-invasive administration of at least one combination of (AP), advantageously a combination of AP with a molecular mass greater than 10 g/mole. This is with the aim of increasing their bioavailability and/or for repeated or acute administration and/or to have a rapid systemic action and/or to have an effective and/or rapid action at the level of the CNS.
  • composition means: the proportion and/or the nature of the elements that go into a whole.
  • formulation according to the invention is meant a homogeneous and stable material, having specific final properties (here for example: mucoadhesive gel comprising a nanoemulsion and allowing the passage of one or more physiological barriers, the BBB) and meeting the requirements of functional specifications, by mixing various substances.
  • a formulation can be considered as a homogeneous composition is stable possessing specific properties.
  • a formulation according to the invention allows non-invasive intracerebral administration of an AP composition according to the invention.
  • naturally barrier is understood to mean a barrier which protects the organism from infectious agents and more generally protects the internal medium of the organism from attacks from its environment.
  • Solubility means the maximum quantity of anhydrous substance, in grams or moles, soluble in 100 g of water at 20°C.
  • insoluble or poorly soluble in water is meant an PA whose solubility is approximately 0.01 Mole per 100 g of water at 20°C, or less than 0.01 Mole per 100 g of water, at 20°C.
  • a compound is said to be soluble if its solubility is greater than 0.1 mole per liter of solution.
  • a compound will be said to be “poorly soluble” if its solubility is less than 0.1 mole per liter of solution.
  • the term “insoluble” will be used for very slightly soluble to not soluble compounds, the solution is water or dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • the compounds or PA of the invention are not or only slightly soluble in dimethyl sulfoxide (DMSO) and/or in water at 20°C.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the compounds or PAs of the invention are non-irritating or only slightly irritating.
  • the compounds or PAs of the invention do not include silica, aluminum, DMSO or SDS.
  • an AP which does not or only slightly pass the BBB is meant a compound administered peripherally (not in the brain) in increasing doses to an individual whose BBB is intact, the quantity of which is undetectable in the brain whatever the dose. administered or insufficiently sufficient to have an optimal therapeutic action in the CNS despite high administered doses without causing peripheral side effects.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) According to one aspect, it will be considered that a compound administered via the peripheral route and which has no effect on the CNS when active receptors exist there and/or the compound is active after intracerebral administration, does not cross the BBB.
  • a compound administered via the peripheral route and which has a reduced activity on the CNS when active receptors exist there and/or the compound is more active after intracerebral administration does not pass the BBB in sufficient quantity.
  • Bioavailability means the proportion of an AP which reaches the bloodstream in unchanged form compared to all of the AP administered.
  • Metabolization is understood to mean the proportion of an AP which reaches the bloodstream and/or the target tissue in a changed form after oral or parenteral administration of AP.
  • the invention relates to an AP composition.
  • the formulation according to the invention can comprise any PA, but can advantageously comprise an PA composition according to the invention, more advantageously an PA composition having one or more characteristics described here.
  • the formulation according to the invention is suitable for the non-invasive intracerebral administration, after intranasal and/or intraocular administration, of at least one active ingredient (AP) with a molecular mass greater than (>) 300 g/mole, or > 400 g/mole, or > 500 g/mole, >600 g/mole, > 700 g/mole,
  • AP active ingredient
  • the formulation according to the invention comprises at least two PAs with a molecular mass greater than (>) 300 g/mole, or > 400 g/mole, or > 500 g/mole, > 600 g/mole, >700 g /mole, >800 g/mole, >900 g/mole, advantageously >900 g/mole.
  • the formulation according to the invention comprises at least three PAs, with a molecular mass greater than (>) 300 g/mole, or > 400 g/mole, or > 500 g/mole, > 600 g/mole, >700 g/mole, >800 g/mole, >900 g/mole, advantageously >900 g/mole.
  • the formulation according to the invention comprises at least four PAs, with a molecular weight greater than (>) 300 g/mole, or > 400 g/mole, or > 500 g/mole, > 600 g/mole, >700 g/mole, >800 g/mole, >900 g/mole, advantageously >900 g/mole.
  • the formulation according to the invention comprises at least five PAs, with a molecular weight greater than (>) 300 g/mole, or > 400 g/mole, or > 500 g/mole, > 600 g/mole, >700 g/mole, >800 g/mole, >900 g/mole, advantageously >900 g/mole.
  • the formulation according to the invention comprises at least six APs, with a molecular mass greater than (>) 300 g/mole, or > 400 g/mole, or > 500 g/mole, > 600 g/mole, >700 g/mole, >800 g/mole, >900 g/mole, advantageously >900 g/mole.
  • the formulation according to the invention comprises at least seven APs, with a molecular weight greater than (>) 300 g/mole, or > 400 g/mole, or > 500 g/mole, > 600 g/mole, >700 g/mole, >800 g/mole, >900 g/mole, advantageously >900 g/mole.
  • the formulation according to the invention comprises at least eight active principles "(AP) of molecular mass greater than (>) 300 g/mole, or > 400 g/mole, or > 500 g/mole, > 600 g/ mole, > 700 g/mole,
  • the formulation according to the invention comprises at least nine active principles "(AP) of molecular mass greater than (>) 300 g/mole, or > 400 g/mole, or > 500 g/mole, > 600 g/ mole, > 700 g/mole,
  • the formulation according to the invention comprises at least ten active ingredients (AP) with a molecular mass greater than (>) 300 g/mole, or > 400 g/mole, or > 500 g/mole, > 600g/mole , > 700 g/mole,
  • AP active ingredients
  • composition according to the invention comprising: at least one, at least two active principle(s) of molecular mass greater than 10 g/mol, at least one, at least two active principle(s) of molecular weight greater than 300 g/mol, at least one, at least two active ingredient(s) with a molecular weight greater than 400 g/mol,
  • SUBSTITUTE SHEET at least one, at least two active ingredient(s) with a molecular weight greater than 500 g/mol, at least one, at least two active ingredient(s) with a molecular weight greater than 600 g/mol, at least one, at least two active ingredient(s) with a molecular weight greater than 700 g/mol, at least one, at least two active ingredient(s) with a molecular weight greater than 800 g/mol, at least one, at least two to at least four active ingredient(s) with a molecular mass greater than 900 g/mol,
  • an PA is a terpene or a combination of terpenes, preferably a combination of diterpene, triterpene and sesquiterpene.
  • an AP is a terpene or a combination of terpenes, preferably a combination of diterpene, triterpene and sesquiterpene not to little soluble in water and/or in DMSO at 20°C.
  • terpene is understood to mean a derivative of isoprene C5H8 having the basic formula of multiples thereof, that is to say (C5H8) n. Isoprene is generally considered to be one of nature's favorite building blocks.
  • n 2: monoterpenes (CIO).
  • CIO monoterpenes
  • Their formula is C10H16.
  • n 6: triterpenes (C30)
  • n 8 polyterpenes
  • the formulation according to the invention is characterized, according to one aspect, in that the PAs of the PA composition according to the invention are selected from at least one terpene, and either a vitamin, or a quinone, or an organosulfur compound , or a combination of these APs.
  • the PA has a purity > or equal to 95% by weight relative to the total weight of the PA preparation.
  • the PA has a purity > or equal to 98% by weight relative to the total weight of the PA preparation.
  • the amount of PA (NeuroPhy) composition in the formulation according to the invention varies between 0.0001% and 20%, advantageously between 0.01% and 5%, more advantageously 0.3%, or 0.33203%
  • the formulation according to the invention comprises a composition according to the invention.
  • the invention relates to a composition comprising a combination of APs.
  • the invention relates to a composition comprising a combination of pure APs.
  • composition according to the invention can be a pharmaceutical, food or cosmetic composition, advantageously pharmaceutical.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising a combination of pure APs and a carrier or excipient.
  • excipient any substance other than the active ingredient in a drug, cosmetic or food. Its addition is intended to impart a given consistency, or other particular physical or taste characteristics, to the final product.
  • the formulation according to the invention is an excipient of the composition according to the invention, it makes it possible to give consistency to the composition, contributes to the administration and to the passage of physiological barriers (mucosa and BBB).
  • the formulation according to the invention is an excipient of the composition according to the invention, it makes it possible to give consistency to the composition, contributes to the administration and passage of physiological barriers (mucosa and BBB) and to the improved bioavailability and stability of PAs.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a combination of APs according to the invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • neutral support is meant a support not having, by itself, a therapeutic effect, and/or not preventing a therapeutic effect of AP, and/or not having alone or in combination with APs undesirable secondary.
  • the neutrality of the support can act precisely by allowing the application of the mucoadhesive gel according to the invention without irritation and the entry of the APs into the organism.
  • the invention relates to a food composition
  • a food composition comprising a combination of PAs according to the invention and at least one oily phase, such as, for example, an olive oil, a castor oil, a walnut oil, a rapeseed, preferably castor oil.
  • the invention relates to a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising a combination of PAs according to the invention and a cosmetic carrier or base, such as, for example, olive oil, calendula oil, castor oil, walnut oil , coconut oil.
  • a cosmetic is a substance or a mixture intended to be brought into contact with various superficial parts of the body, in particular the epidermis, the hair and capillary systems, the nails, the lips, the chest and the teeth, in sight, exclusively or mainly , to clean, protect, perfume, maintain them in good condition, to modify their appearance or to "correct” their smell.
  • the food compositions according to the invention may be intended to be swallowed and in contact with the mucous membranes of the stomach, then with the intestinal mucosa or the intestinal mucous membranes.
  • compositions according to the invention are intended to be administered, non-invasively, advantageously by the mucous membranes for non-invasive administration.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be administered at the level of the spinal column at the level of a lesion of the spinal cord.
  • the mucoadhesive gel as well as the PA composition can also be placed in
  • the invention also relates to a composition
  • a composition comprising a vitamin, a quinone, a terpene, an organosulfur compound.
  • composition in one aspect includes a diterpene, triterpene, sesquiterpene, a combination of these terpenes;
  • composition according to the invention comprising a diterpene, a triterpene, a sesquiterpene, a vitamin, a quinone, an organosulphur compound.
  • the PA or PAs of the composition (advantageously pure) according to the invention is or are in the form of a salt.
  • PA salts of the composition according to the invention acid addition salts or base addition salts are suitable.
  • the acid addition salt it can be a salt with a mineral acid, such as (b)chloride, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, for example, (Ro)formic acid, acetic acid, citrate, fumaric acid, gluconic acid, malic acid, succinic acid, salt with organic carboxylic acid, such as tartaric acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid, (C) methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid.
  • a mineral acid such as (b)chloride, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid
  • (Ro)formic acid acetic acid, citrate, fumaric acid, gluconic acid, malic acid, succinic acid
  • organic carboxylic acid such as tartaric acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid
  • C methanesulfonic acid
  • the base addition salt it can be salt with sulfonic acid, such as mesitylene sulfonic acid and naphthalene sulfonic acid, for example, salt with alkali metals, such as (b) sodium, potassium, Kalush Qum and magnesium, (Ro) salt with alkaline earth metals, such as calcium and magnesium, (C) ammonium salt, (D) trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N and N-dimethylaniline, N-methylpiperidine , N-methylmorpholine, salt with nitrogenous organic bases, such as diethylamine, ladicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-Benji Lu beta-phen include ethylamine, lal-ephenamine and N, N'-dibenzylethylene diamine.
  • alkali metals such as (b) sodium, potassium, Kalush Qum and magnesium
  • Ro salt with alkaline earth metals, such as
  • Salts that irritate the mucous membranes will be avoided even if in the formulation according to the invention these salts do not interact directly with the mucous membranes.
  • composition according to the invention is, according to one aspect, characterized in that it comprises a quinone, advantageously a thymoquinone.
  • 2-isopropyl-5-methylbenzo-l,4-quinone or an active derivative of 2-isopropyl-5-methylbenzo-l,4-quinone is particularly appropriate and preferred.
  • the composition according to the invention comprises a 2-isopropyl-5-methylbenzo-1,4-quinone, or a salt of 2-isopropyl-5-methylbenzo-1,4-quinone.
  • the formulation according to one aspect is therefore characterized in that the quinone comprises a 2-isopropyl-5-methylbenzo-1,4-quinone, or a salt of 2-isopropyl-5-methylbenzo-1,4-quinone.
  • the formulation or composition according to the invention may comprise an organosulfur complex such as S allyl cysteine, glutathione, in particular reduced glutathione, N acetylcysteine, a salt of these compounds.
  • organosulfur complex such as S allyl cysteine, glutathione, in particular reduced glutathione, N acetylcysteine, a salt of these compounds.
  • the formulation or composition according to the invention may comprise lipoic acid.
  • the formulation or composition according to the invention may comprise an organosulfur complex such as an (R)-2-Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoic acid or a salt of this (R)-2-Amino-3-prop- 2-enylsulfanylpropanoic.
  • the composition according to the invention may comprise, according to one aspect, an (R)-2-Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoic acid or a salt of this acid.
  • composition according to the invention may comprise, according to a preferred aspect, an (R)-2-Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoic acid or a salt of this acid and a 2-isopropyl-5-methylbenzo-1,4- quinone, or a salt of 2-isopropyl-5-methylbenzo-1,4-quinone.
  • the composition according to the invention may comprise a diterpene, a triterpene, a sesquiterpene, a vitamin, a 2-isopropyl-5-methylbenzo-l,4-quinone, or a 2-isopropyl-5-methylbenzo salt.
  • -l,4-quinone an organosulfur compound.
  • organosulfur complexes suitable for the formulation according to the invention (R)-2-Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoic acid or S-2-propenyl-L-cysteine; or S-allyl-laevo-cysteine; or S-allylcysteine is particularly suitable.
  • the formulation according to the invention may comprise a compound of formula S-2-propenyl-L-cysteine, or a salt of S-2-propenyl-L-cysteine.
  • composition according to the invention may comprise an S-2-propenyl-L-cysteine and an (R)-2-Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoic acid.
  • composition according to the invention may comprise an S-2-propenyl-L-cysteine and an (R)-2-Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoic acid or a salt of this acid.
  • composition according to the invention may comprise an S-2-propenyl-L-cysteine, an (R)-2 Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoic acid or a salt of this acid and a 2-isopropyl-5-methylbenzo -1,4-quinone, or a salt of 2-isopropyl-5-methylbenzo-1,4-quinone.
  • a composition according to the invention may comprise a diterpene, a triterpene, a sesquiterpene, a vitamin, a quinone, an S-2-propenyl-L-cysteine.
  • the formulation according to the invention comprises a salt of S-1-propenyl cysteine.
  • a composition according to the invention may comprise a diterpene, a triterpene, a sesquiterpene, a vitamin, a quinone, an S-1-propenyl cysteine salt.
  • terpenes in the formulation (or composition) according to the invention a diterpene, a triterpene, sesquiterpene, a combination of these terpenes; is particularly suitable.
  • the formulation according to the invention may comprise an S-2-propenyl-L-cysteine and an (R)-2-Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoic acid and at least one terpene.
  • the composition according to the invention may comprise an S-2-propenyl-L-cysteine, an (R)-2-Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoic acid or a salt of this acid and a 2- isopropyl-5-methylbenzo-1,4-quinone, or a salt of 2-isopropyl-5-methylbenzo-1,4-quinone and at least one terpene.
  • the composition according to the invention may comprise an S-2-propenyl-L-cysteine and an (R)-2-Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoic acid and at least one terpene selected from the terpenes consisting of diterpene, triterpene, sesquiterpene, and a combination of these terpenes.
  • the composition according to the invention may comprise an S-2-propenyl-L-cysteine and an (R)-2-Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoic acid or a salt of this acid and at least one terpene selected from terpenes consisting of diterpene, triterpene, sesquiterpene, and a combination of these terpenes.
  • the composition according to the invention may comprise an S-2-propenyl-L-cysteine, an (R)-2-Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoic acid or a salt of this acid and a 2- isopropyl-5-methylbenzo-1,4-quinone, or a salt of 2-isopropyl-5-methylbenzo-1,4-quinone and at least one terpene selected from terpenes consisting of diterpene, a triterpene, sesquiterpene, and a combination of these terpenes.
  • the triterpene in the formulation or the composition according to the invention, can be a pentacyclic triterpene and/or a saponin triterpene.
  • the formulation or the composition according to the invention may comprise a selected triterpene
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) from a titerpene consisting of asiaticoside, madecasosside, asiatic acid, madecassic acid, bacopaside, triterpene saponin.
  • composition according to the invention or the formulation may comprise, according to one aspect, at least two polyphenol triterpenoids including asiatic acid and a compound selected from Niga-ichigoside Fl, Kaji-ichigoside Fl, Euscaphic acid, Asiaticoside, Tormentic acid, Madecassic acid, Gemin A , Casuarinin, Tellimagrandin II, Potentillin and ellagic acid.
  • polyphenol triterpenoids including asiatic acid and a compound selected from Niga-ichigoside Fl, Kaji-ichigoside Fl, Euscaphic acid, Asiaticoside, Tormentic acid, Madecassic acid, Gemin A , Casuarinin, Tellimagrandin II, Potentillin and ellagic acid.
  • the formulation or composition according to the invention may comprise, according to one aspect, a combination of triterpenes selected from asiaticoside, madecasosside, asiatic acid, madecassic acid, bacopaside.
  • the formulation or the composition according to the invention may comprise asiatic acid, or an PA of formula: 2a,33,24-trihydroxy-urs-12(13)-en-28-oic acid.
  • the formulation or the composition according to the invention may comprise asiaticoside, or a compound of formula:
  • the formulation or the composition according to the invention may comprise a madecasosside or an PA of formula [6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trihydroxy- 6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl] 8,10,11-trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-1,2,6a,6b ,9,12a-hexamethyl-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradecahydro-1H-picene-4a-carboxylate.
  • the formulation according to the invention is characterized in that it comprises an AP of formula [6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trihydroxy- 6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4,5- trihydroxyoxan-2-yl] 8,10,11-trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-1,2,6a,6b ,9,12a-hexamethyl-
  • the formulation or the composition according to the invention may comprise madecassic acid or a compound of formula: 5(1S,2R,4aS,6aR,6aS,6bR,8R,8aR,9R,10R,11R,12aR ,14bS)-8,10,ll-trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-1,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a, 10,11,12,13,14b-tetradecahydro-1H-picene-4a-carboxylic acid.
  • the formulation or the composition according to the invention is characterized in that it comprises a triterpene selected from the compounds of the group consisting of Asiatic acid, Niga-ichigoside F1, Kaji-ichigoside F1, Euscaphic acid, Asiaticoside, Tormentic acid, and Madecassic, a combination of these compounds.
  • the formulation according to the invention is characterized in that it comprises a triterpenoid polyphenol selected from the triterpenoid polyphenols of the group consisting of Asiatic acid, Niga-ichigoside F1, Kaji-ichigoside F1, Euscaphic acid, Asiaticoside, Tormentic acid, Madecassic acid, Geminate A, Casuarinin, Tellimagrandin II, Potentillin, ellagic acid, a combination.
  • a triterpenoid polyphenol selected from the triterpenoid polyphenols of the group consisting of Asiatic acid, Niga-ichigoside F1, Kaji-ichigoside F1, Euscaphic acid, Asiaticoside, Tormentic acid, Madecassic acid, Geminate A, Casuarinin, Tellimagrandin II, Potentillin, ellagic acid, a combination.
  • the formulation or composition according to the invention may comprise at least one pentacyclic triterpene, such as 2a,3
  • composition or the formulation according to the invention may comprise an asiaticoside, madecasosside, asiatic acid, madecassic acid, bacopaside I and II, a vitamin, a quinone, an S-2-propenyl-L-cysteine
  • composition or the formulation according to the invention can comprise a terpene.
  • composition or the formulation according to the invention can comprise three triterpenes, at least one sesquiterpene, at least one diterpene.
  • composition or the formulation according to the invention can comprise a sesquiterpene.
  • composition or formulation according to the invention may comprise a tetracyclic sesquiterpene.
  • composition or formulation according to the invention comprises a tetracyclic sesquiterpene comprising three ⁇ -lactone rings, a cyclopentane and a tert-butyl group.
  • the composition or formulation according to the invention may comprise a tetracyclic sesquiterpene comprising three ⁇ -lactone rings, a cyclopentane and a tert-butyl group.
  • the formulation or the composition according to the invention comprises a bilobalide or a compound of formula: (1S,4R,7R,8S,9R,11S)-9-tert-butyl-7,9-dihydroxy-3, 5,12-trioxatetracyclo[6.6.0.01,11.04,8]tetradecane-2,6,13-trione.
  • the amount of bilobalide in the composition varies between 0.1 and 30% by weight relative to the total weight of the composition, advantageously 6.02%.
  • the formulation or composition according to the invention may comprise an asiaticoside, madecasosside, asiatic acid, madecassic acid, bacopaside I and II, bilobalide, a vitamin, a quinone, an S-2-propenyl-L-cysteine.
  • composition or formulation according to the invention may comprise a diterpene, preferably a hexacyclic diterpene with 20 carbon atoms and comprising three y-lactone rings, more preferably a ginkgolide.
  • Ginkgolide is a 20-carbon hexacyclic diterpene comprising three y-lactone rings as well as two hydroxyl groups and one tert-butyl group.
  • composition according to the invention or the formulation according to the invention may comprise a compound of formula: wherein R1 is H or OH, R2 is H or OH, R3 is H or OH, R1 is H, R2 is OH or R2 is H R1 is H R2 is OH, R3 is OH
  • R1, R2 and R3 is OH R1 is OH R2 is OH R3 is H R1 is OH, R2 is H and R3 and H, preferably R1 is H, R2 is OH, R3 is OH. more preferably R1 is H, R2 is OH or R2 is H more preferably R1 is H, R2 is OH and R3 is H.
  • the formulation or composition according to the invention is characterized in that it comprises a compound of formula: wherein R1 is H or OH, R2 is H or OH, R3 is H or OH,
  • Ginkgolide R1 is H, R2 is OH or R2 is H R1 is H R2 is OH, R3 is OH
  • R1, R2 and R3 is OH
  • R1 is OH
  • R2 is OH
  • R3 is H
  • R1 is OH
  • R2 is H and R3 and H, preferably R1 is H, R2 is OH, R3 is OH. more preferably R1 is H.
  • the formulation or the composition according to the invention is characterized in that it comprises a Ginkgolide, advantageously a ginkgolide A, B, C, J or M, a combination of ginkgolides A, B, C, J or M , preferably a ginkgolide B, more preferably a compound of formula (1R,3R,6R,7S,8S,10R,HR,12R,13S,16S,17R)-8-tert-butyl-6,12,17-trihydroxy- 16-methyl-2,4,14,19-tetraoxahexacyclo[8.7.2.01,11.03,7.07,11.013,17]nonadecane-5,15,18-trione.
  • a Ginkgolide advantageously a ginkgolide A, B, C, J or M
  • a combination of ginkgolides A, B, C, J or M preferably a ginkgolide B, more preferably a compound of formula (1R,3R
  • the formulation or the composition according to the invention is characterized in that it comprises a tetracyclic sesquiterpene comprising three ⁇ -lactone rings, a cyclopentane and a tert-butyl group, advantageously such as Bilobalide, and a ginkgolide.
  • the formulation or the composition according to the invention is characterized in that it comprises a compound of formula (1R,3R,6R,7S,8S,10R,11R,12R,13S,16S,17R)-8 -tert-butyl-6,12,17-trihydroxy-16-methyl-2,4,14,19-20tetraoxahexacyclo[8.7.2.01,11.03,7.07,11.013,17]nonadecane-5,15,18-trione and a organosulfur compound, such as S-allyl-L-cysteine ((R)-2-Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoic acid), or a salt of this organosulfur compound, or reduced Glutathione, advantageously, S-allyl -L-cysteine.
  • organosulfur compound such as S-allyl-L-cysteine ((R)-2-Amino-3-prop-2-enylsulfanyl
  • the amount of ginkgolide B in the composition varies between 0.1 and 20% by weight relative to the total weight of the composition, advantageously 12.04%.
  • the formulation or the composition according to the invention may comprise a triterpene saponin isolated from Bacopa monnieri.
  • the formulation or the composition according to the invention is characterized in that it comprises a triterpene saponin isolated from Bacopa monnieri selected from bacopaside I Bacopaside II Bacopaside III Bacopaside IV Bacopaside V Bacopaside VI Bacopaside VI Bacopaside VIII, bacopaside IX, bacopaside X, bacopaside XI, preferably bacopaside and/or bacopaside II.
  • the formulation or the composition according to the invention may comprise a triterpene saponin isolated from Bacopa monnieri, advantageously bacopaside I or a compound of formula: [(2R,3S,4S,5R,6S)-6-[(2S, 3R,4S,5S)-3-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-[[(1S, 2R,5R,7S,10R,11R,14R,15S,16S,17R,20R)-16-hydroxy-2,6,6,10,16-pentamethyl-17-(2-methylprop-1-enyl)-19 more advantageously, these compounds are 95% pure, advantageously 98%.
  • the formulation or the composition according to the invention is characterized in that it comprises a triterpene saponin isolated from Bacopa monnieri, advantageously bacopaside II or a compound of formula: (2S,3R,4S,5S,6R)- 2-[(2R,3R,4S,5R,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3-hydroxy -2-(hydroxymethyl)-6-[ [(1S,2R,5R,7S,10R,11R,14R,15S,16S,17R,20R)-16-hydroxy-2,6,6,10,16-pentamethyl -17-(2-methylprop-l-enyl)-19,21-dioxahexacyclo[18.2.1.01, 14.02, 11.05, 10.015, 20]tricosan-7-yl]oxy]oxan-4-yl]
  • the amount of bacopaside I or II in the composition varies between 0.1 and 10% by weight relative to the total weight of the composition, advantageously 6.02%.
  • the formulation or the composition according to the invention may comprise a vitamin selected from Vitamin A, B, C, D, E, K and a combination of vitamins, advantageously a combination of Vitamin D3, A and E.
  • the formulation or the composition according to the invention can comprise myo-inositol, inositol, para-aminobenzoic acid, carnitine, pangamic acid, orotic acid and Xanthopterine.
  • the formulation or the composition according to the invention may comprise essential fatty acids such as linoleic acid (omega-6 fatty acid with the shortest chain of carbon atoms), ⁇ -linolenic acid (acid omega-3 fats with the shortest chain of carbon atoms).
  • essential fatty acids such as linoleic acid (omega-6 fatty acid with the shortest chain of carbon atoms), ⁇ -linolenic acid (acid omega-3 fats with the shortest chain of carbon atoms).
  • the formulation or the composition according to the invention can comprise the essential amino acids such as isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan, valine and histidine.
  • the formulation or the composition according to the invention may comprise dietary minerals such as sodium, potassium, magnesium, calcium, chromium, molybdenum, manganese, iron, cobalt, copper, zinc, phosphorus, sulphur, selenium, iodine, fluorine.
  • dietary minerals such as sodium, potassium, magnesium, calcium, chromium, molybdenum, manganese, iron, cobalt, copper, zinc, phosphorus, sulphur, selenium, iodine, fluorine.
  • the formulation or the composition according to the invention may comprise food minerals in very small quantities ("trace elements") such as vanadium, nickel, boron, silicon.
  • the formulation or composition according to the invention may comprise non-essential/semi-essential amino acids such as alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamic acid, glutamine, glycine, proline, serine and tyrosine.
  • non-essential/semi-essential amino acids such as alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamic acid, glutamine, glycine, proline, serine and tyrosine.
  • the formulation or the composition according to the invention can comprise “non-essential” micronutrients belonging to different families: polyphenols, carotenoids such as lycopene or lutein, sulfur compounds such as glucosinolates and allyl sulphides.
  • the formulation or the composition according to the invention can comprise a vitamin A, a vitamin D3 and a vitamin E.
  • the formulation or the composition according to the invention can comprise a vitamin or a combination of vitamins.
  • the formulation or composition according to the invention may comprise a vitamin selected from vitamins consisting of Vitamin C, Vitamin B (vitamin B1, àB12), Vitamin D3, Vitamin A, Vitamin E, vitamin K1, vitamin K2, a combination of vitamins.
  • the formulation or the composition according to the invention may comprise an essential micronutrient and/or a non-essential/semi-essential micronutrient or a combination of essential micronutrients, or a combination of non-essential/semi-essential micronutrients or a combination of essential micronutrient and non-essential/semi-essential micronutrient, or a combination of an essential micronutrient and a non-essential/semi-essential micronutrient.
  • non-essential micronutrients the essential (or indispensable) nutrients, which must be provided by food, because the body is unable to synthesize them due to the absence of the genes corresponding to the necessary enzymes.
  • essential amino acids essential amino acids
  • essential fatty acids and in smaller quantities minerals, trace elements and certain vitamins.
  • Semi-essential (conditionally essential) micronutrients are understood to mean micronutrients. Their synthesis is possible (entirely or from precursors present in food) but insufficient in certain physiological or pathological situations.
  • glutamine can become a limiting factor in the event of great metabolic stress, cysteine intake in premature infants or hepatic insufficiency, arginine and histidine, essential only for infants and present in breast milk , vitamin D deficiency linked to lack of sun exposure.
  • Non-essential nutrients not essential to the body.
  • compositions according to the invention can be, according to one aspect,
  • vitamin E from 0.01 to 20 mg, advantageously 0.2 mg to 0.8 mg, or even between 0.02% and 0.8% by weight relative to the total weight of the formulation, 0.6%
  • lipoic acid from 0.01 mg to 10 mg, advantageously 0.2mg to 0.8 mg
  • vitamin C from 0.1 to 50 mg, advantageously 0.5mg to 3.0 mg
  • vitamin B6 from 1 microgram to 300 pg, advantageously 5 to 50 pg
  • folate from 0.1 pg to 30 pg, advantageously 2 to 6 pg
  • vitamin B 12 from 0.001 to 0.3 pg, advantageously 0.02 to 0.06 pg
  • Vitamin A from 0.1 to 30 pg, advantageously 2 to 6 pg; or between 0.0001% and 0.015
  • Vitamin D3 from 0.1 to 30 pg, advantageously 2 to 6 pg, ie between 0.00015% and 0.009% by weight relative to the total weight of the formulation, 0.004%.
  • vitamin Kl and K2 from 0.00001 to 50 mg, advantageously 0.5mg to 3.0 mg
  • vitamin B1, B2, B3, B5 and B9, B8 from 0.00001 to 50 mg advantageously 1 to 12 pg, i.e. between 0.00015% and 0.009% by weight relative to the total weight of the formulation, 0.004%
  • the amounts of MICRONUTRIENTS in the compositions according to the invention can be according to one aspect,
  • Isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan, valine and histidine from 0.01 mg to 10 mg, advantageously 0.2 mg to 0.8 mg
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) 4) Sodium, potassium, magnesium, calcium, chromium, molybdenum, manganese, iron, cobalt, copper, zinc, phosphorus, sulphur, selenium, iodine, fluorine: from 1 pg to 1000 pg, advantageously 0.1 to 50 pg
  • vanadium, nickel, boron, silicon from 0.001 pg to 500 pg, advantageously 0.01 to 0.5 pg
  • alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamic acid, glutamine, glycine, proline, serine and tyrosine from 0.01 mg to 10 mg, advantageously 0.2mg to 0.8mg
  • the amount of vitamin A is 1.5 pg, that of vitamin E is 0.2 mg, and vitamin D3 is 1.5 pg. per 10 g of formulation.
  • the formulation or the composition according to the invention can comprise a terpene, an organosulfur complex, a vitamin E, A and D3, a quinone.
  • the formulation or the composition according to the invention may comprise an asiaticoside, madecasosside, asiatic acid, madecassic acid, bacopaside I and II, ginkgolide, a vitamin, a quinone, an S-2-propenyl-L-cysteine.
  • the formulation or the composition according to the invention may comprise a ginkgolide, a bilobalide, a bacopaside, asiaticoside, madecasosside, asiatic acid, madecassic acid, a vitamin, an S-2-propenyl-L-cysteine, an acid ( R)-2-Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoic or a salt of this acid and a 2-isopropyl-5-methylbenzo-l,4-quinone, or a salt of 2-isopropyl-5-methylbenzo-1, 4-quinone.
  • the formulation or the composition according to the invention can comprise a ginkgolide, a bilobalide, a bacopaside, asiaticoside, madecasosside, asiatic acid, madecassic acid, a vitamin A, a vitamin D3 and a vitamin E, an S-2 -propenyl-L-cysteine, an (R)-2-Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoic acid or a salt of this acid and a 2-isopropyl-5-methylbenzo-l,4-quinone, or a salt of 2-isopropyl-5-methylbenzo-1,4-quinone.
  • the formulation or the composition according to the invention may comprise an asiaticoside, madecasosside, asiatic acid, madecassic acid, bacopaside I and II, ginkgolide, a vitamin, a quinone, an S-2-propenyl-L-cysteine.
  • the formulation according to the invention may comprise between 0.001% and 15% by weight relative to the total weight of the formulation of each active ingredient, preferably from 0.01% to 3% and preferentially from 0.1% to 0 .8% of an active ingredient by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the formulation according to the invention may comprise between 0.00001 and 15% by weight relative to the total weight of the formulation of at least one active agent which is not or only slightly soluble in water and/or of PM>300 g/mole, preferably from 0.0001 to 3% and preferentially, the formulation according to the invention contains from 0.001% to 0.04% of an active ingredient by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the water-insoluble or sparingly water-soluble active ingredient(s) is found in the oily phase of the formulation.
  • the water-soluble active principle(s) can be found in the aqueous phase of the formulation, those which are liposoluble can be found in the oily phase.
  • those skilled in the art will be able to adapt the ideal dissolution phase of the active agents within the composition according to the nature of the final composition and the desired effect (gel).
  • the invention relates to a process comprising different possibilities for adding the Surfactant(s) (TA): the TA other than lecithin is added to the oily phase.
  • lecithin either i) all the lecithin is added in the oily phase, in this case, the combination of lecithin + surfactant (TA) is added in the oily phase ii) all the lecithin is added in the aqueous phase in the form of granules iii) part of the lecithin is added in the water phase (mainly as granules) and part of the lecithin is added in the oil phase, different proportions of lecithins in each phase are possible, the total amount of lecithin in the formulation possibly varying from 3 to 80%, from 3 to 80% by weight, or from 1 to 35% by weight; advantageously, from 201 to 20% by weight, 19.5% by weight.
  • TA lecithin + surfactant
  • the quantity of IOeoyl polyoxyl-6 glycerides represents approximately 7% by weight; that of 2-(2-ethoxyethoxy)ethanol 7% by weight, that of Tween 80: 6.5% by weight, that of Lecithin 19.5% by weight.
  • the formulations of the invention make it possible to improve the penetration of dispersed and/or soluble active principles through the natural barriers (mucosa, BBB) thanks to the presence of lecithin in an amount greater than 10% by weight/to the total weight of the formulation, within the same pharmaceutically acceptable vehicle, or a common cosmetic or food base, comprising in particular an oily phase, TRANSCUTOL, LABRAFIL, tween 80 and Chitosan.
  • the formulation according to the invention can be administered orally, applied to the skin, the hair, parenterally, locally, intracerebrally, advantageously to the mucous membranes, more advantageously to the nasal mucous membranes.
  • Lecithin will also give a consistency - viscosity - to the formulation which promotes adhesion to the membrane, the passage of molecules through the mucous membrane.
  • the formulation according to the invention comprises an oily phase.
  • the nature of the oily phase in the formulation according to the invention directly influences the level of penetration of the active ingredient and is therefore chosen in order to be best suited to the active ingredient and for its non-toxicity with respect to the individual for whom the formulation is intended.
  • oily phase is meant a fatty substance that is liquid or semi-liquid at room temperature, is meant within the meaning of the present invention a water-immiscible lipophilic compound or a water-immiscible lipophilic compound.
  • the oily phase in the formulation according to the invention can comprise an oil originating from vegetable, marine or animal sources.
  • the oily phase can be a vegetable oil.
  • oils of animal origin mention may be made, without limitation, of lanolin, squalene, cod liver oil, squalane sold by the company Laserson under the trade name Cosbiol®.
  • a vegetable oil selected from castor oil, apricot, hazelnut, jojoba, almond, peanut, argan, arnica, avocado, baobab, borage, broccoli, calendula, olive, Calophylle, Cameline, safflower, hemp, coconut, rapeseed, copra, wheat germ, shea butter, flax, macadamia, St. John's wort, mustard, neen nigella, evening primrose, palm, pumpkin seed, grape seed, rosehip, sesame, tiger nut, sunflower, and all their transformed forms such as hydrogenated or esterified vegetable oils are suitable.
  • a combination of oils can be used in the formulation according to the invention, more advantageously a castor oil.
  • vegetable oils suitable for the oily phase of the formulation according to the invention mention may be made, without limitation, of olive oil, almond oil, palm oil, soybean oil, sesame oil, canola oil, cottonseed oil, corn oil, safflower oil, castor oil or sunflower oil.
  • the formulation according to the invention may also comprise any of the oily phases consisting of an oily macerate such as calendula bellis; a liquid form of vitamin such as vitamin E; a lipid such as a phospholipid, sphingolipid, glycolipid, triglyceride, their synthetic or transformed form; a glycerol, a polyethylene glycol; a fatty acid ester such as ethyl linoleate, isopropyl myristate or a combination of these compounds.
  • an oily macerate such as calendula bellis
  • a liquid form of vitamin such as vitamin E
  • a lipid such as a phospholipid, sphingolipid, glycolipid, triglyceride, their synthetic or transformed form
  • a glycerol a polyethylene glycol
  • a fatty acid ester such as ethyl linoleate, isopropyl myristate or a combination of these compounds.
  • a suitable oil for the oil phase of the formulation according to the invention includes a saturated, unsaturated or polyunsaturated oil.
  • the unsaturated oil can be olive oil, corn oil, soybean oil, castor oil, canola oil, cottonseed oil, coconut oil, sesame oil, sunflower oil, borage oil, syzigium aromaticum oil, hemp oil, herring oil, cod liver oil, salmon oil, flaxseed oil, wheat germ oil, evening primrose oils or mixtures thereof here, in any proportion.
  • a preferred oil is olive oil.
  • Suitable oils also include polyunsaturated oils containing polyunsaturated fatty acids.
  • the unsaturated fatty acids are selected from the group of omega-3 and omega-6 fatty acids.
  • polyunsaturated fatty acids examples include linoleic and linolenic acid, gamma-linoleic acid (GLA), eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA).
  • GLA gamma-linoleic acid
  • EPA eicosapentaenoic acid
  • DHA docosahexaenoic acid
  • the oil phase can include at least 6% of an oil selected from omega-3 oil, omega-6 oil, and mixtures thereof.
  • oils which possess therapeutically beneficial properties are referred to as "therapeutically active oil”.
  • suitable oils are essential oils, which are also considered to be therapeutically active oils, which contain biologically active molecules present and which, when applied topically, exert a therapeutic effect, which is synergistic to the beneficial effect of the formulation according to the invention.
  • Another category of therapeutically active oils includes liquid hydrophobic oils derived from plants, which are known to possess therapeutic benefits when applied topically.
  • the formulation according to the invention comprises an oily phase comprising an oil, advantageously a vegetable oil, more advantageously a castor, apricot, hazelnut, jojoba, almond, peanut, argan, arnica, avocado, baobab, borage, broccoli, calendula, olive, Calophylle, Camelina, safflower, hemp, coconut, rapeseed, copra, wheat germ, shea, flax, macadamia , St.
  • an oily phase comprising an oil, advantageously a vegetable oil, more advantageously a castor, apricot, hazelnut, jojoba, almond, peanut, argan, arnica, avocado, baobab, borage, broccoli, calendula, olive, Calophylle, Camelina, safflower, hemp, coconut, rapeseed, copra, wheat germ, shea, flax, macadamia , St.
  • the fatty substance(s) and the non-volatile organic solvent(s) are chosen according to the active ingredient, the penetration of which must be improved.
  • the preferred fatty substances for aiding penetration into the skin are caprylic/capric acid triglycerides.
  • the preferred fatty substances for aiding penetration into the mucous membranes are vegetable oils, and more particularly castor oil.
  • the fatty substance to help the penetration of the BBB is lecithin, advantageously a lecithin combined with a vegetable oil comprising APs.
  • the formulations contain: an oily phase comprising at least one water-immiscible lipophilic plant oil present in an amount of between 10% and 80% by weight relative to the total weight of the formulation; preferably in an amount of between 10 and 50% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • the formulation according to the invention comprises an oily phase comprising a castor oil.
  • the exact quantity of the oily phase depends on various parameters such as the quantity and type of oil or the mixture of oils used or depending on the presence or absence of water but also on the type of gel prepared (nanoemulsion, microemulsion , emulsion).
  • the oily phase varies from 2% to 80% by weight, advantageously 12% and up to 47% by weight, more advantageously 12%.
  • the Formulation according to the invention comprises a lecithin or two surfactants including a lecithin, a phosphatidycholine or a derivative of phosphatidyl choline, and another surfactant.
  • the Formulation according to the invention is characterized in that it comprises a lecithin or a derivative of phosphatidylcholine, such as those described in US4937369A or in CA2830298 incorporated by reference in full.
  • lecithins Mention may in particular be made, as lecithins that can be used, of soya or egg lecithins, natural or synthetic or derivatives.
  • the first type of lecithin is phosphatidylcholine (PC).
  • PC phosphatidylcholine
  • lecithin including phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, sphingomyelin, and phosphatidylethanolamine.
  • DPPC dipalmitoylphosphatidylcholine
  • DSPC distearoyl phosphatidylcholine
  • DBPC dibehenyl phosphatidylcholine
  • PSPC palmitoyl-stearoylphosphatidylcholine
  • PSPC palmitoyl-behenyl phosphatidylcholine
  • SBPC stearoyl-behenyl phosphatidylcholine
  • the Formulation according to the invention is characterized in that it comprises a lecithin or a phosphatidylcholine derivative, such as those described in (JS4937369A or in CA2830298, and another surfactant (or surfactant).
  • a lecithin or a phosphatidylcholine derivative such as those described in (JS4937369A or in CA2830298, and another surfactant (or surfactant).
  • the formulation according to the invention comprises a lecithin chosen from a vegetable lecithin, an animal lecithin.
  • the Formulation according to the invention comprises a lecithin of animal origin.
  • the Formulation according to the invention comprises a chicken egg lecithin, fish egg lecithin (marine).
  • the formulation according to the invention comprises a lecithin chosen from a soya lecithin, a sunflower lecithin, a hen's egg lecithin or a (marine) fish lecithin, advantageously a soya lecithin.
  • the Formulation according to the invention comprises a plant lecithin chosen from soya lecithin, sunflower lecithin.
  • the Formulation according to the invention advantageously comprises a soya lecithin, more advantageously a soya lecithin in granules such as that proposed by GERBLE.
  • the Formulation according to the invention comprises a polyenylphosphatidylcholine.
  • the Formulation according to the invention comprises a polyenylphosphatidylcholine selected from a linoleic acid, a dilinoleoylphosphatidylcholine.
  • the formulation according to the invention comprises at least 30% by weight of phosphatidylcholine, advantageously at least 30% by weight of polyenylphosphatidylcholine.
  • the lecithin in the form of granules is hydrated and melted in water, then mixed with an oil according to the invention comprising PAs of PM > 300 g/mole, then the formulation dispersed to form nanoparticles .
  • the mixture forms an ointment that can be applied directly to the mucous membranes.
  • the surfactants which are suitable in the formulation according to the invention can be any surfactants which are suitable in the formulation according to the invention.
  • Anionics such as Ammonium Lauryl Sulfate, Sodium Lauryl Sulfate, Sodium Laureth Sulfate, Sodium Docusate, Perfluorobutanesulfonic Acid, Perfluorooctanesulfonic Acid, Sodium Dodecylbenzenesulfonate, Perfluorononanoic Acid, Perfluorooctanoic Acid, Sodium Stearate, Phospholipid, Sulfolipid, preferably Lauryl Sulfate sodium
  • Cathionics such as Benzalkonium chloride, Cetalkonium chloride, Cetylpyridinium chloride
  • Zwitterionics such as CHAPS, Cocamidopropyl Betaine, 1,2-Dipalmitoylphosphatidylcholine
  • Nonionic such as ethoxylated surfactant, Poloxamer, Polyoxyethylene amine, Octoxinol 9,10Nonoxynol-9, Polysorbate, such as Tween 80, Polyoxyethylene alkyl ether, Ethoxylated triglyceride, Hexadecanol, Octadecan-l-ol, Sorbitan ester, Polyricinoleate polyglycerol.
  • the surfactant is advantageously a nonionic compound, liquid at room temperature, having a hydrophilic-lipophilic balance (HLB) of between 10.5 and 15.6.
  • HLB hydrophilic-lipophilic balance
  • the best results are obtained when the surfactant is chosen from polyethoxylated desorbitan esters having an average degree of ethoxylation of between 5 and 40, preferably about 20 molecules of ethylene oxide per molecule of sorbitan.
  • They may also be mono-, di-, or tri-esters of polyethoxylated sorbitan with one or more identical or different C12-C-18 fatty acids as defined above.
  • the monoesters or mixture of monoesters of sorbitan and fatty acid are however preferred.
  • a particular group of surfactants particularly suitable for the purpose of the invention is constituted by the TWEEN® series.
  • the formulation according to the invention comprises a nonionic surfactant, more advantageously a polysorbate, even more advantageously a tween 80.
  • the formulation according to the invention additionally comprises sodium lauryl sulphate.
  • the HLB Hydrophilic-Lipophilic Balance, or hydrophilic/lipophilic balance
  • the HLB scale varies from 0 to 20 bounds excluded.
  • the formulation according to the invention comprises a nonionic surfactant, advantageously Tween 80.
  • Formulation according to the invention comprises at least one surfactant or surfactant in addition to lecithin having a hydrophilic/lipophilic balance (HLB) of between 10 and 20, advantageously of 15.
  • HLB hydrophilic/lipophilic balance
  • the formulation according to the invention may comprise sodium lauryl sulphate
  • the surfactant other than lecithin is generally present at a rate of 0.1% to 10% by weight relative to the total weight of the formulation, at least 5%, advantageously at least 65% by weight of the composition and up to at 10%, advantageously up to 6.5%, by weight of the composition.
  • the co-surfactant is advantageously an alcohol comprising one or more hydroxyl groups compatible with intranasal use.
  • It may be a monoalcohol, for example butanol, a diol, for example propylene glycol, a polyol, for example glycerol or a polyol ether, in particular glycerol monoethyl ether.
  • a monoalcohol for example butanol, a diol, for example propylene glycol, a polyol, for example glycerol or a polyol ether, in particular glycerol monoethyl ether.
  • a preferred TA/CoTA volume ratio is between 3/1 and 5/1, advantageously approximately 26/14.
  • the surfactant-agent-co-surfactant combination preferably represents from 30 to 80% of the total volume of the formulation.
  • water-soluble means a compound that is soluble in water at 20° C. in an amount of at least one part of active principle in 100 parts of aqueous phase.
  • the formulation according to the invention comprises at least one lecithin and/or one sphingolipid or particularly one sphingomyelin and a nonionic surfactant.
  • At least one surfactant in the formulation according to the invention must advantageously be a phosphatidylcholine and be combined with a nonionic surfactant, more advantageously a phosphatidylcholine and a nonionic surfactant of the tween type, even more advantageously a phosphatidylcholine and a nonionic surfactant of tween 80 type, and even more advantageously a tween 80 and a soy lecithin.
  • the surfactant(s) is (are) present in an amount of between 0.5% and 50% by weight relative to the total weight of the oily phase; preferably in an amount of between 0.1 and 30% by weight relative to the total weight of the oily phase, preferably between 0.5 and 26%.
  • the oily phase or the aqueous phase can also comprise one or more compounds such as, for example, antioxidants or preservatives.
  • the present invention also refers to an emulsion composed of PAs dispersed in an oily phase which is an object of the present invention.
  • triglycerides which can complete the oily phase as co-surfactants
  • triglycerides fatty acids and corresponding esters, carboxylic acid esters, fatty alcohols and corresponding esters, ethers of polyethylene glycols, amides.
  • octanoic acid triglycerides or caprylic/capric acid triglycerides such as those sold by the company Stearineries Dubois or those sold under the name Miglyol® 810, 812, and 818 by the Sasol company.
  • fatty acids mention may be made, without limitation, of oleic acid sold by Croda under the name of Super refined Oleic acid NF.
  • fatty acid esters mention may be made, without limitation, of diisopropyl adipate such as the commercial product Crodamol® DA sold by the company Croda or the Schercemol DIA Ester® sold by the company Lubrizol, or the cetearyl isononanoate sold under the name of Cetiol SN® by BASF or Apricot kernel oil PEG-6 esters sold under the name Labrafil M1944CS® by Gattefossé.
  • diisopropyl adipate such as the commercial product Crodamol® DA sold by the company Croda or the Schercemol DIA Ester® sold by the company Lubrizol
  • cetearyl isononanoate sold under the name of Cetiol SN® by BASF
  • Apricot kernel oil PEG-6 esters sold under the name Labrafil M1944CS® by Gattefossé.
  • carboxylic acid esters mention may be made, without limitation, of (C12-15)alkyl benzoate such as the commercial product Crodamol® AB sold by the company Croda, or propylene glycol caprylate sold under the name Capryol 90® by the company Gattefossé or the C12-C15 alkyl lactate sold by Ashland under the name Ceraphyl 41.
  • (C12-15)alkyl benzoate such as the commercial product Crodamol® AB sold by the company Croda, or propylene glycol caprylate sold under the name Capryol 90® by the company Gattefossé or the C12-C15 alkyl lactate sold by Ashland under the name Ceraphyl 41.
  • non-volatile organic solvent type mention may be made, without limitation, of N-methyl-2-pyrrolidone, dimethylisosorbide, diethylene glycol monoethyl ether sold under the name Transcutol HP by the company Gattefossé.
  • these compounds of the organic solvent type are non-irritating or they are excluded from the formulation.
  • the formulation according to the invention may comprise at least two surfactants including a lecithin, at least one co-surfactant from an emollient, a dispersant, an agent facilitating the penetration of the active principles (AP), an antioxidant, a pH modifier .
  • surfactants including a lecithin, at least one co-surfactant from an emollient, a dispersant, an agent facilitating the penetration of the active principles (AP), an antioxidant, a pH modifier .
  • the formulation according to the invention may contain an emollient.
  • emollient a compound having a softening and soothing effect on the mucous surfaces.
  • Emollients are not necessarily hydrophobic.
  • suitable emollients include hexylene glycol, propylene glycol, isostearic acid derivatives, isopropyl palmitate, isopropyl isostearate, diisopropyl adipate, diisopropyl dimerate, maleated soybean, octyl palmitate, cetyl lactate, cetyl ricinoleate, tocopheryl acetate, acetylated lanolin alcohol, cetyl acetate, phenyl trimethicone, glyceryl oleate, tocopheryl linoleate, soft wheat germ glycerides, arachidyl propionate, myristyl lactate, decyl oleate, propylene glycol
  • the formulation is a mixture of vegetable oil and an emollient in a ratio of between 2:8 and 8:2 on a weight basis.
  • the formulation according to the invention comprises a compound facilitating the passage of molecules through cellular barriers (skin, mucosa).
  • penetration enhancers in the formulation according to the invention include propylene glycol, butylene glycols, glycerol, pentaerythritol, sorbitol, mannitol, oligosaccharides, dimethyl isosorbide, monooleate of ethoxylated glycerides, having approximately 8 to 10 units of ethylene oxide, polyethylene glycol 200-600, diethylene glycol monoethyl ether, glycofurol and cyclodextrins, advantageously diethylene glycol monoethyl ether, advantageously an ether alcohol Diethylene glycol ( sold under the name Transcutol®)
  • Non-limiting examples of penetration enhancers include, glycerol, sorbitol, lemannitol, oligosaccharides, dimethyl isosorbide, ethoxylated glyceride monooleate, having about 8 to 10 ethylene oxide units, polyethylene- glycol 600, transcutol (diethylene glycol monoethyl ether), glycofurol and cyclodextrins, advantageously diethylene glycol monoethyl ether.
  • the invention relates, according to one aspect, to diethylene glycol monoethyl ether (TRANSCUTOL) for its use in the manufacture of a formulation allowing non-invasive cerebral administration of PA, advantageously by facilitating the passage of PA through the nasal mucosa of PA ( molecules of MP > 900 g/mole) and/or the BBB, after intranasal administration.
  • TRANSCUTOL diethylene glycol monoethyl ether
  • the formulation according to the invention comprises at least one agent facilitating the penetration of active principles (AP) and/or permeabilizer and another surfactant, preferably a dispersant.
  • AP active principles
  • permeabilizer preferably a surfactant
  • dispersant is meant either a non-surfactant polymer or a surfactant substance added to a suspension, usually a colloid, to improve diffusion on a surface or in a liquid, or to separate particles, sometimes to prevent clumping or deposition of particles in a fluid.
  • the formulation according to the invention may comprise at least one co-surfactant chosen from a surfactant or surfactant, an agent facilitating the penetration of biological membranes, a dispersant; advantageously a fatty acid ester, sorbitans and all these derivatives such as tween 20, 80, span 65, a polysorbate, a polyoxyethylene amine, a sucrose ester, a polyglycerol polyricinoleate, sorbitol, glycerin, a polyethylene glycol, polyethylene glycol fatty alcohol ether, diethylene glycol monoethyl ether, glycerol ester, oleic macrogolglyceride (Labrafil), a combination of these compounds.
  • a co-surfactant chosen from a surfactant or surfactant, an agent facilitating the penetration of biological membranes, a dispersant; advantageously a fatty acid ester, sorbitans and all these derivatives such as tween 20, 80, span 65, a poly
  • the co-surfactant in the formulation according to the invention may be a hydrophilic vegetable oil obtained by partial substitution of the glycerol of the glycerides of the oils by polyoxyethylene glycols whose hydrophilicity is greater than that of the glycerols; for example an oleoyl polyoxyl-6glycerides or an oleoyl macrogol-6 glycerides.
  • the co-surfactant may be a compound under the name of labrafil, Labrafil M2125 CSTM derived from corn oil or Labrafil M 1944 CSTM derived from apricot kernel oil or Oleoyl polyoxyl-6 glycerides or an oleoyl macrogol-6 glyceride.
  • the formulation according to the invention according to a preferred aspect comprises at least one co-surfactant, advantageously diethylene glycol monoethyl ether, more advantageously diethylene glycol monoethyl ether and an oleoyl macrogol-6 glyceride.
  • co-surfactant advantageously diethylene glycol monoethyl ether, more advantageously diethylene glycol monoethyl ether and an oleoyl macrogol-6 glyceride.
  • the invention also relates, according to one aspect, to:
  • the invention also relates, in one aspect, to a combination of diethylene glycol monoethyl ether, OIeoyl polyoxyl-6 glyceride of tween lecithin and chitosan, in an oil-in-water emulsion, for the non-invasive intracerebral administration of a combination of large molecules of PM>300 g/mole.
  • the PAs or particular PAs, soluble in water can be dispersed and/or dissolved in an aqueous phase.
  • the aqueous phase comprises water.
  • This water can be demineralized water, floral water, or natural thermal or mineral water,
  • the water may be present at a content of between 10% and 80% by weight relative to the total weight of the formulation, preferably between 10% and 65% by weight, advantageously from 1 to 50% by weight, more advantageously just 100%.
  • a preferred formulation according to the invention comprises, according to one aspect, at least one AP, advantageously an AP with a molar mass > 300 g/mole, more advantageously at least one AP with a MW> 900 g/mole, an oil, advantageously an oil of castor oil, water, a soya lecithin, a surfactant, advantageously a nonionic surfactant such as tween 80, a monoethyl ether of diethylene glycol and an Oleoyl polyoxyl-6 glyceride or Oleoyl macrogol-6glyceride of, chitosan.
  • the formulation according to the invention does not comprise silica and is therefore silicon-free.
  • the formulation according to the invention does not include plasticizers which are irritating for the mucous membranes and the skin and toxic for the kidneys.
  • the formulation according to the invention does not include aluminum, silica, or silicon, plasticizer
  • the formulation according to the invention consists of a vegetable oil, water, a lecithin in an amount > 10% by weight relative to the total weight of the formulation, at least one PA, less than 10% by weight based on the total weight of the formulation of a nonionic surfactant, a dispersant, such as diethylene glycol monoethyl ether and an agent that facilitates the passage through mucous barriers such as Oleoyl polyoxyl-6 glyceride or Oleoyl macrogol-6 glyceride, a biopolymer, advantageously a chitosan.
  • the lecithin in the form of granules is hydrated and melted in water comprising APs dissolved in water, then mixed with an oil according to the invention comprising APs of PM > 300 g/mole not or only slightly soluble in water, a nonionic TA is added then the PAs are dispersed in the form of nanoparticles, and a polymer, advantageously chitosan, is added to the formulation according to the invention.
  • the lecithin in the form of granules is hydrated and dissolved in water, then mixed with a castor oil comprising PAs of MW> 900g/mole, then the PAs are dispersed in the form of nanoparticles, and a polymer is added to the formulation according to the invention.
  • the formulation according to the invention obtained cold, is stable and can be applied to the skin and/or the mucous membranes.
  • AP(s) applied to the nasal mucosa act in the brain by protecting cells (neurons) by recruiting repair cells (oligodendrocyte cell precursors), modulating glial cell reactivity and activating stem cells.
  • a surfactant advantageously a nonionic surfactant, can be added to the oily phase before the formation of the emulsion (mixture of the aqueous phase in the oily phase).
  • a dispersant and/or an agent facilitating the passage of barriers can be added to the oily phase before the formation of the emulsion.
  • the formulation according to the invention according to one aspect comprises a polymer, advantageously a biopolymer more advantageously a chitosan-gelling biopolymer.
  • chitosan can be combined with another biopolymer to increase mucoadhesion and use nasal clearance to increase the effectiveness of the mucoadhesive gel according to the invention.
  • biopolymer we mean a polymer derived from biomass, i.e. produced by a living being (plants, algae, animals, fungi, see https://www.techniques-ingenieur.fr/base-documentaire/procedes -chimie-bio-agro-th2/bioprocedes-dans-les-domaines-de-la-sante-de-l-
  • the total amount of surfactants in the formulation according to the invention is between 3% and 80% by weight for a nanoemulsion or microemulsion and between 1% to 20% by weight for an emulsion.
  • the formulation according to the invention obtained cold (at a temperature ⁇ 50° C.), is stable and can be applied to the skin, the mucous membranes; it also allows the passage of the BBB of the APs that it contains after application to the nasal mucous membranes.
  • the mixture of pure PA powders is mixed with the oily phase, a soya lecithin is mixed with a surfactant, advantageously a nonionic surfactant then added to the oily phase before the formation of the emulsion (mixture of the aqueous phase in the oily phase).
  • a surfactant advantageously a nonionic surfactant then added to the oily phase before the formation of the emulsion (mixture of the aqueous phase in the oily phase).
  • gelling agent is meant a substance which makes it possible to give a composition the consistency of a gel.
  • a polymer such as a gelling biopolymer makes it possible to give a composition the consistency of a gel.
  • the formulation according to the invention comprises, according to one aspect, at least one biopolymer chosen from: alginic acid or alginate; Poly-Lactide; Bis-Phosphonate; Gelatin; Maltodextrin; Poly amino acid (Poly-L-lysine, Poly-L-ornithine, Poly-L-arginine); lauryl-polyglucose; chitosan, chitlac; elastin; hyaluronic acid ; cellulose; glucose polymer; and a combination of biopolymers; advantageously a biopolymer from chitosan; hyaluronic acid; more preferably chitosan.
  • biopolymer chosen from: alginic acid or alginate; Poly-Lactide; Bis-Phosphonate; Gelatin; Maltodextrin; Poly amino acid (Poly-L-lysine, Poly-L-ornithine, Poly-L-arginine); lauryl-polyglucos
  • the Formulation according to the invention comprises according to one aspect a mucilaginous fiber such as carrageenan.
  • a biopolymer in the formulation according to the invention is selected from alginic acid or alginate; Poly-Lactide; Bis-Phosphonate; Gelatin; Maltodextrin; Poly amino acids, Poly-L-lysine, Poly-L-ornithine, Poly-L-arginine; lauryl-polyglucose; chitosan; jelastin collagen; hyaluronic acid, glucose polymer, starch, cellulose; a combination of biopolymers, advantageously alginic acid, starch, collagen, chitosan (or chitosan), Chitosan grafted with lactitol (chitlac) groups, glucose polymer, more advantageously, Chitlac or collagen, Inulin, pectin, agar-agar, even more advantageously chitosan .
  • Chitosan or chitosan is a polysaccharide composed of the random distribution of R-linked D-glucosamine and N-acetyl-D-glucosamine.
  • a chitosan suitable for the formulation according to the invention is described in FR3056402A125 incorporated by reference, or in the document: https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00011265/document
  • the formulation according to the invention comprises, according to one aspect, an apple pectin.
  • the biopolymer of the formulation according to the invention may be a collagen, advantageously a collagen I or IV, more advantageously human collagen I or IV, and even more advantageously human collagen I.
  • the biopolymer of the formulation according to the invention is selected from chitosan, collagen, glucose polymer, carrageenan.
  • glucose polymer is meant a polymer such as starch, glycogen, sucrose, lactose, a combination of these glucose polymers.
  • the Formulation according to the invention comprises a biopolymer selected from biopolymers consisting of starch, glycogen, sucrose, lactose, a combination of these glucose polymers.
  • the Formulation according to the invention according to one aspect comprising a biopolymer selected from biopolymers consisting of alginic acid, starch, collagen, chitosan (or chitosan), Chitosan grafted with lactitol (chitlac) groups, glucose polymer, inulin, agar-agar pectin, more preferably chitosan, collagen, Inulin, pectin, agar-agar, starch; even more advantageously chitosan or starch.
  • the Formulation according to the invention according to a preferred aspect comprising a chitosan.
  • the proportions of polymer acceptable in the formulation according to the invention vary according to the consistency of the desired formulation, at least 0.1%, at least 0.2% at least 0.3%, at least 0.4% at least 0, 5% of polymer is present for a mucoadhesive gel according to the invention.
  • the present invention therefore also relates to a composition, in particular a pharmaceutical composition, said composition comprising, within a pharmaceutically acceptable vehicle, at least one active principle and the formulation as defined above.
  • the present invention therefore relates to a pharmaceutical composition comprising, within a pharmaceutically acceptable vehicle, at least one active ingredient.
  • formulations according to the invention have the advantage of being chemically and physically stable. According to a preferred aspect, the formulation according to the invention is pharmaceutically acceptable (it can be used as a medicament).
  • physical stability is meant a formulation whose physical properties such as organoleptic characteristics, pH and viscosity are stable over time and at different temperature conditions, 4° C., room temperature, 40° C. vs.
  • chemical stability is meant a composition capable of containing an active ingredient that is chemically stable over time and regardless of the temperature condition: 4° C., room temperature, 40° C.
  • Ambient temperature means a temperature between 15 and 25°C.
  • Said emulsion according to the invention can be incorporated into a pharmaceutically acceptable vehicle, such as a gel, a solution or an emulsion such as a cream or a lotion.
  • a pharmaceutically acceptable vehicle such as a gel, a solution or an emulsion such as a cream or a lotion.
  • the emulsion according to the invention can also be in the form of tablets with a liquid core or in the form of a gel.
  • the formulation according to the invention is specially designed for the non-invasive administration of active principles (AP), advantageously for the non-invasive intracerebral administration of active principles (AP) after application to the nasal and/or ocular mucosa .
  • the AP composition according to the invention can also be administered by any route of administration, according to one aspect parenterally, or orally.
  • the PA composition according to the invention is prepared in the form of a mucoadhesive gel to be administered intranasally.
  • the PA composition according to the invention is prepared in the form of a mucoadhesive gel to be administered intraocularly.
  • composition according to the invention is characterized in that the formulation is suitable for, or specially designed for, non-irritating, non-invasive intranasal administration by aerosol.
  • the composition according to the invention is characterized in that the formulation is suitable for or specially designed for non-irritating, non-invasive intracerebral administration.
  • the composition according to the invention is characterized in that the formulation is adapted to or specially designed for transmucosal administration, advantageously transmucosal administration, via the nose, the eye, the mouth, the stomach, the intestine, urethra, ear, rectum, vagina, scrotum, foreskin, more preferably adapted for transmucosal administration through the nose and/or eyes.
  • the formulation is a formulation for transmucosal administration, advantageously intranasal and/or intraocular administration.
  • a subject of the present invention is therefore a composition, in particular a pharmaceutical composition, the said composition comprising an active principle as defined here within a pharmaceutically acceptable vehicle, such as a gel, a solution or an emulsion, a cream or a lotion.
  • a pharmaceutically acceptable vehicle such as a gel, a solution or an emulsion, a cream or a lotion.
  • the emulsion is dispersed in an aqueous phase and an oily phase which comprises at least one gelling agent.
  • an oily phase which comprises at least one gelling agent.
  • the pharmaceutically acceptable vehicle is liquid, as in a solution intended for an aerosol, the emulsion can be dispersed within a vehicle composed for more than 20% by weight, relative to the total weight of the formulation, of a aqueous phase.
  • the emulsion comprises the dispersed and/or dissolved, micronised or nanonised active principle.
  • the emulsion can be dispersed within a vehicle composed of an aqueous phase and a fatty phase with the optional presence of a surfactant or emulsifier according to the invention. .
  • composition according to the invention therefore comprises a fatty phase.
  • This fatty phase can comprise, for example, vegetable, mineral, animal or synthetic oils, and mixtures thereof.
  • the emulsion is in the form of an oil-in-water (O/W) emulsion.
  • This emulsion may not include or include at least one emulsifying agent.
  • the cream or lotion according to the invention also comprises an aqueous phase.
  • aqueous phase which constitutes the pharmaceutically acceptable vehicle, alone or within an emulsion, is meant any aqueous phase as defined previously in the present invention.
  • the formulation according to the invention may also contain, within the emulsion or the pharmaceutically acceptable vehicle, one or more additives or combinations of additives, such as:
  • ingredients of the pharmaceutically acceptable vehicle and in particular the aqueous phases, the fatty phases, the emulsifiers as well as the possible compound(s) to be added to these compositions in such a way that the advantageous properties intrinsically attached to the present invention (no irritant, no DMSO, no SDS, no silicon, aluminum, no toxic or carcinogenic product) are not or substantially not altered by the choice of ingredients.
  • the active principle is dispersed in the oily phase of the composition.
  • those skilled in the art will be able to adapt the ideal dispersion phase of the active ingredient within the composition according to its nature of the final composition and the desired effect.
  • composition according to the invention thus preferably comprises, in a pharmaceutically acceptable vehicle, by weight relative to the total weight of the composition, 0.0001 to 5% of an active agent dispersed in the presence of microvesicles composed of: a) at least 10% to 40% of lipid compound chosen from amphiphilic lipids, preferably soya lecithin; b) 1 to 30% fat
  • the composition comprises, in a pharmaceutically acceptable vehicle, by weight relative to the total weight of the composition, 0.001 to 4% of active agents a) 10 to 35% of lecithin with a higher phosphatidylcholine content at 85%; b) 1 to 30% fat, a polysorbate,
  • composition which can be used according to the invention is intended to be applied to the nasal mucous membranes or for the treatment of the skin and can be administered topically,
  • the pharmaceutical composition can be in liquid or pasty form, and more particularly in the form of capsules, dragees or syrups.
  • the composition is in a form suitable for topical administration.
  • topical route is meant an application to the skin, the mucous membranes, the hair or the scalp, or the eyelids.
  • the composition may be in liquid spray or pasty form, and more particularly in the form of creams, milks, ointments, soaked tampons, desyndets, wipes, gels, sprays, foams, lotions, sticks.
  • a subject of the invention is also a method for preparing the compositions according to the invention.
  • the processes for preparing microparticles are in particular described in international patent applications WO 2015/082659 and WO 2015/082660, incorporated here by reference.
  • the formulation according to the invention has proven to be extremely effective in treating brain lesions. Against all expectation, brain lesions were repaired thanks to the presence of stem cells generated and/or attracted to the lesion site in persons treated with the formulation according to the invention.
  • the biodegradable mucoadhesive gel according to the invention comprises a formulation according to any one of the embodiments according to the invention
  • a biodegradable mucoadhesive gel comprising a formulation according to any one of the embodiments according to the invention comprising a biodegradable biopolymer and an PA composition according to the invention.
  • mucoadhesive formulation is meant a formulation which can be applied and/or spread on a mucous membrane without destructuring it or damaging it adhering thereto for at least 5 seconds and which allows the passage of AP into the organism.
  • the mucoadhesive gel since it is not irritant according to the invention, is more resistant to nasal clearance and resistant to peeling than a gel which comprises an irritant compound.
  • a measurement of the adhesion of the gel on an artificial or reconstituted mucosa can be measured: according to the method described in: “Science and technology of bonding [archive], Jacques Cognard, PPUR polytechnic presses, 2000”.
  • the mucoadhesive gel according to the invention remains on the mucosa once applied for at least 5 seconds.
  • the mucoadhesive formulation according to the invention is a formulation which can be spread on a mucous membrane without destructuring it or damaging it and allows the passage of AP into the organism, through one or more of the natural barriers, mucosa, BBB.
  • Biodegradable means of a biodegradable compound that it undergoes gradual breakdown into non-toxic organic matter by micro-organisms such as bacteria, fungi or algae.
  • the mucoadhesive gel according to the invention is also biodegradable.
  • the composition in the form of a cream or a gel, a spray (aerosol, for example, the formulation according to the invention may melt slightly and spread over the mucous membrane or the skin, the penetration of the APs is only increased thereby .
  • the passage of APs into the body through the mucous membranes, in sufficient concentration to be active, thanks to the mucoadhesive gel according to the invention is ensured thanks to the presence of lecithin and chitosan in the formulation according to the invention.
  • Lecithin provides good adhesion, sufficient spreading, vectorization of PAs and does not activate nasal clearance.
  • the passage of APs in the body and / or adhesion to the mucous membranes, thanks to the mucoadhesive gel according to the invention is (are) even improved (s) thanks to the presence of lecithin combined with a gelling biopolymer in the formulation according to the 'invention.
  • the adhesion to the surface of the mucous membranes of the mucoadhesive gel according to the invention is ensured thanks to the presence of lecithin associated with the oily phase (stable cream) in the formulation according to the invention and/or of gelling biopolymer comprising a chitosan.
  • the mucoadhesive gel makes it possible to prevent nasal clearance and thus to increase the absorption of the APs, to increase the bioavailability and the stability of the APs.
  • the mucoadhesive gel according to the invention allows non-invasive intracerebral administration of PA which does not pass
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) none or very little, and/or after application to the mucous membranes by intranasal administration and/or to the eye.
  • the mucoadhesive gel according to the invention allows a non-invasive intracerebral administration of PA which does not pass or very little, and / or in insufficient quantity, and / or to have a rapid action of the PA, and or to have a direct action at the level of the brain, and/or to avoid the effect of the gastrointestinal and hepatic first pass after application to the mucous membranes by intranasal administration and/or to the eye.
  • the application of the mucoadhesive gel allows rapid and direct passage of the APs in the systemic pathway through the blood vessels of the mucous membranes.
  • a mucoadhesive gel according to the invention comprising any one of the compositions (of APs) according to the invention allows non-invasive intracerebral administration of the APs.
  • a mucoadhesive gel according to the invention comprising Asiatic acid, Asiaticoside, Ginkgolide B, Madecassic acid, Vitamin D3, A and E allows non-invasive intracerebral administration of APs.
  • a muco-adhesive formulation according to the invention makes it possible, by its adhesion to the mucosa and the passage of APs through the mucous membranes and the BBB, to obtain effective intracerebral concentrations, of AP - advantageously of AP of PM> 300 g / mole, gastrointestinal and hepatic first-pass effect- rapidly.
  • a muco-adhesive formulation according to the invention has the advantage, in the event of intracerebral hematoma, of limiting the inflammation rapidly and of protecting the nervous tissues which are very fragile and require very rapid intervention in the event of an accident.
  • the gel according to the invention can be administered by the epidural and/or epidural route and reduce inflammation, promote the restoration of the damaged bundles and tissue regeneration, and stop cell degeneration.
  • the gel or PAs can be applied in a synthetic and/or biological support and grafted directly to the nervous system to improve tissue repair
  • the mucoadhesive gel according to the invention should be applied to the nasal mucous membranes, as soon as the symptoms of a stroke appear, within the hour following the first symptoms of a stroke, at the earliest after the first stroke symptoms.
  • the mucoadhesive gel according to the invention is suitable for the management of neurological symptoms and tissue repair after stroke as a chronic treatment.
  • the mucoadhesive gel according to the invention should be applied to the nasal mucous membranes, from the appearance of symptoms of a CNS trauma, within the hour following the first symptoms of a CNS trauma, at most soon after the first symptoms of CNS trauma.
  • the mucoadhesive gel according to the invention is suitable for the management of neurological symptoms and tissue repair after CNS trauma as a chronic treatment.
  • the formulation according to the invention is applied to the mucosa of the nose and/or the eye, and acts immediately on the brain tissue.
  • the formulation according to the invention is applied at the level of lesions of the spinal cord, and/or around the lesions for an immediate anti-inflammatory and restorative action at the level of the nervous tissue.
  • the formulation according to the invention is applied at the level of lesions of the spinal cord, and/or around the lesions for an immediate anti-inflammatory and restorative action at the level of the nervous tissue.
  • the gel allows protection of nervous tissue and creates a kind of bandage that limits the access of immune system cells and modulates the reaction of glial cells by promoting myelin regeneration, neuroprotection and tissue repair.
  • the mucoadhesive gel according to the invention comprising a composition according to the invention makes it possible to prevent and/or restore lesions of the CNS, in particular of the olfactory bulb in patients infected with SARS-CoV 2 or during a trauma.
  • the mucoadhesive gel according to the invention thus makes it possible to improve cognitive abilities, regulate the effects of sleep deprivation, and considerably reduce the symptoms of depression, post-traumatic, bipolar, autism, schizophrenia, epilepsy, etc.
  • the invention relates to a process for the manufacture of a formulation according to the invention.
  • the invention relates to a process for the manufacture of a formulation according to the invention comprising a lecithin, an oily phase, an aqueous phase , at least one AP, advantageously two APs of PM >300 g/Mole, or at least two APs of PM >900 g/Mole.
  • the process for manufacturing a formulation according to the invention comprises the preparation of an emulsion according to the invention.
  • Each new product obtained by a process according to the invention is an object of the present invention.
  • the production of the emulsion comprises at least 3 steps:
  • A- a preparation phase comprising
  • oily phase advantageously a vegetable oil, + advantageously a castor oil
  • surfactants advantageously a lecithin or a lecithin + other surfactant mixture, e.g. Non-anionic TA, advantageously tween 80
  • the AP(s) of the composition according to the invention comprising pure AP (of a purity >95%): at least 2 AP of PM >300 g/mole or >900 g/mole, advantageously at least 2 AP and PM >300 g/mole or >900 g/mole, more advantageously preparation of an AP composition all having a purity >95%
  • the preparation of the emulsion is done by mixing 100% of the APs in the lipid phase, lecithin in granules is mixed with the aqueous phase, then the aqueous phase is mixed with the oily phase.
  • the resulting emulsion is in the form of a cream which can be applied directly to the skin or the mucous membranes of the nasal cavity.
  • the preparation of the emulsion is done by mixing PA in castor oil, soy lecithin in granules is mixed with water then the aqueous phase is mixed with the oily phase.
  • the resulting emulsion is in the form of a cream that can be applied directly to the skin or mucous membranes of the nasal cavity
  • the granulated lecithin is hydrated in all of the aqueous phase at ambient temperature (20-25°C).
  • a high shear rotor/stator type mixer such as an Ultra Turrax (Dca), a Polytron (Kinematica) or the Magic Lab (Dca)
  • the oily phase is added little by little to the mixture of pure PA powders for a defined time which will not exceed 30 minutes, advantageously 1 minute;
  • the PA blend compounds are mixed with vegetable oil, preferably castor oil.
  • a preservative and an antioxidant can be added at this stage.
  • a high shear rotor/stator type mixer such as an Ultra Turrax (Dca), a Polytron (Kinematica) or the Magic Lab (Dca)
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) high-shear rotor/stator such as an Ultra Turrax (Dca), a Polytron (Kinematica) or the Magic Lab (Dca), with stirring between 5,000 and 10,000 rpm for at least one minute.
  • Ultra Turrax Dca
  • Polytron Kinematica
  • Magic Lab Dca
  • aqueous and oily phases are therefore mixed by incorporating the aqueous phase into the oily phase.
  • the operating mode depends on the type of device used. Three types of apparatus are preferably used to produce the mixture of the two phases resulting in the emulsion according to the invention: the method with Polytron, the method with Magic Lab, the method with sonication probe. According to the different types of agitators,
  • the emulsion is thickened by adding a gelling agent.
  • the process for preparing a formulation according to the invention may comprise the following steps: (!) Preparation of an emulsion by:
  • the Applicant has discovered, surprisingly, that the mode of introduction of lecithin was capable of having an influence on the stability over time of PAs dispersed within the pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the lecithin is introduced either at 100% in the oily phase, or at 100% in the aqueous phase, or in different proportions in each of the phases. More preferentially, the granulated lecithin is introduced at 100% into the aqueous phase, the lecithin in another form is introduced with the surfactants and co-surfactants into the oily phase?
  • the preferred device is the Magic Lab.
  • the lecithin is 100% in the fatty phase, combined with another surfactant, a dispersant (Labrafil) and an agent helping the transmission through the barriers (TRANSCUTOL)
  • the present invention therefore relates to TRANSCUTOL(R) for non-invasive administration through the BBB.
  • the present invention therefore relates to LABRAFIL for non-invasive administration through the BBB.
  • the formulation according to the invention can allow and/or improve the penetration of a dispersed active agent into the skin and/or the mucous membranes.
  • the formulation according to the invention is characterized in that the formulation is a microformulation, advantageously a microformulation comprising a particle having a dimension of approximately >900 nm, more advantageously a nanoformulation, even more advantageously a nanoformulation comprising a particle having a dimension ⁇ 900nm,
  • the Formulation according to preferred embodiments is a nanoformulation comprising particles of approximately 90 nm, more advantageously between 110 nm and 0.1 nm.
  • the quantity of product diffusing through the nostrils towards the brain depends of course on the dose used, for an effective effect on the brain and against all odds, extremely rapid, even immediate, of the PAs on the nervous tissue, and in particular on the activity of microglia, the invention resides in a use of the mucoadhesive gel according to the invention comprising a nanoemulsion for intranasal administration with immediate effect.
  • the use of lecithin in combination with a biopolymer, in particular chitosan being designed in the prior art for a prolonged and controlled release, and not for a rapid action in the brain, the results obtained by the inventors are particularly surprising.
  • NanoFormulation according to the invention for the non-invasive administration of active principles AP
  • NanoFormulation according to the invention for the non-invasive administration of active principles AP
  • the formulation is adapted to, or specially designed for , a transcutaneous or transmucosal administration, advantageously a transcutaneous or transmucous administration, through the nose, the eye, the mouth, the urethra, the ear, the rectum, the vagina, the scrotum, the foreskin, more advantageously adapted to a transmucosal administration through the nose and/or eyes.
  • Formulation according to the invention for the non-invasive administration of active principles characterized in that the formulation is adapted to or specially designed for transmucosal administration via the nasal mucosa, and/or the mucous membrane of the eye, advantageously a transmucosal intracerebral administration via the nasal mucosa, and/or the mucous membrane of the eye.
  • Formulation according to the invention for the non-invasive intracerebral administration of active principles (AP) characterized in that the formulation is adapted to or specially designed for transmucosal administration through the nose.
  • AP active principles
  • the present invention relates to the use of lecithin to improve the kinetic profile of penetration of a dispersed and/or dissolved active ingredient through the mucous membranes and the BBB. As demonstrated in the non-imitative examples which follow.
  • the present invention also relates to formulations, compositions and methods for the prevention or treatment of diseases related to inflammation of the nervous tissue, such as multiple sclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, cerebrovascular accident (CVA), infectious diseases affecting the brain
  • diseases related to inflammation of the nervous tissue such as multiple sclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, cerebrovascular accident (CVA)
  • CVA cerebrovascular accident
  • infectious diseases affecting the brain In humans, approximately 40% of the brain contains white matter comprising densely packed fibres, of which myelin is a major component (50-60% of the dry weight of white matter).
  • Myelin is a white fatty substance that surrounds the axon of certain nerve cells, forming an electrically insulating layer,
  • Oligodendrocytes are a type of neuroglia that function to provide support and insulation to neurons in the CNS. Oligodendrocytes are generated from oligodendrocyte precursor cells (OPCs) and are found only in the CNS. These oligodendrocytes are part of the glial cells with the astrocytes, the Schwann cells and participate in the immune or inflammatory response which would be the cause of neurological diseases such as multiple sclerosis, demyelinating disease, Parkinson's disease, stroke. cerebrovascular disease, multiple system atrophy, epilepsy, Huntington's chorea, frontotemporal degeneration, dementia with Lewy bodies, dystonia, Alzheimer's disease.
  • neurological diseases such as multiple sclerosis, demyelinating disease, Parkinson's disease, stroke. cerebrovascular disease, multiple system atrophy, epilepsy, Huntington's chorea, frontotemporal degeneration, dementia with Lewy bodies, dystonia, Alzheimer's disease.
  • demyelinating diseases multiple sclerosis, acute disseminated encephalomyelitis, adrenoleukodystrophy and adrenomyeloneuropathy; Leber's hereditary optic neuropathy; Acute neuromyelitis optica (neuromyelitis optica spectrum disorder), the myelin sheath of neurons in the nervous system is damaged.
  • Myelin damage can impair the conduction of signals in affected nerves, leading to, for example, impairment of sensation, movement, cognition, and other functions, depending on the nerves involved.
  • the invention relates to:
  • composition of active ingredients comprising at least one drug with a MW>300 g/Mole, not or only slightly soluble in water, such as an anti-inflammatory, a hormone, a neurotransmitter, anxiolytic, neuroleptic, anti -psychotic, anti-depressant, an antibiotic, anti-viral, terpene, an organosulfur compound, a quinone, a vitamin; the amount of PA in the composition representing between 0.00001% and 30% by weight relative to the total weight of the composition - an oily phase, advantageously a vegetable oil, more advantageously a castor oil, in an amount of between 10% and 90% by weight relative to the total weight of the composition.
  • active ingredients comprising at least one drug with a MW>300 g/Mole, not or only slightly soluble in water, such as an anti-inflammatory, a hormone, a neurotransmitter, anxiolytic, neuroleptic, anti -psychotic, anti-depressant, an antibiotic, anti-viral, ter
  • an aqueous phase advantageously water, between 10% and 90% by weight relative to the total weight of the composition
  • a lecithin and/or a sphingolipid in an amount greater than 10% by weight relative to the total weight of the composition, and/or a sphingolipid, by weight relative to the total weight of the composition,
  • nonionic surfactant representing from 0.1% to 10%
  • a dispersant-type co-surfactant in an amount between 0.01% and 10%
  • the composition according to the invention may comprise, according to one aspect, an AP consisting of an asiatic acid, a madecassic acid, an asiaticoside, a madecassoside, a thymoquinone, a Ginkgolide B, Bilobalide, S-allyl-L- cysteine, bacopaside I, bacopaside II, vitamin A, vitamin E, Vitamin D3, a combination of these PAs.
  • an AP consisting of an asiatic acid, a madecassic acid, an asiaticoside, a madecassoside, a thymoquinone, a Ginkgolide B, Bilobalide, S-allyl-L- cysteine, bacopaside I, bacopaside II, vitamin A, vitamin E, Vitamin D3, a combination of these PAs.
  • the invention relates to a composition according to the invention as a medicament for treating a disease, or preventing it.
  • the invention relates to a composition according to the invention for its use in the prevention or treatment of disease; advantageously a disease affecting the central nervous system.
  • the above composition is formulated in the form of a mucoadhesive gel administered intranasally and/or ocularly allowing direct or indirect access to the APs of the formulation, to the brain and the treatment of disease affecting the brain .
  • the mucoadhesive gel can comprise a nanoemulsion or a microemulsion.
  • a nanoemulsion comprises particles with a size of less than 0.9 micrometers, preferably less than 0.080 micrometers.
  • Mucoadhesive gel according to the invention for its use according to the invention after acute or repeated administration.
  • Mucoadhesive gel according to the invention for its use according to the invention after intranasal and/or intraocular administration.
  • Mucoadhesive gel according to the invention for the prevention and/or treatment of a disease.
  • Mucoadhesive gel according to the invention for the prevention and/or treatment of an inflammatory disease, or degenerative disease of the central nervous system.
  • Mucoadhesive gel according to the invention for the prevention and/or treatment of a demyelinating disease.
  • Mucoadhesive gel according to the invention for the prevention and/or treatment of MS.
  • Mucoadhesive gel according to the invention for the prevention and/or treatment of acute disseminated encephalomyelitis
  • Mucoadhesive gel according to the invention for the prevention and/or treatment of Adrenoleukodystrophy Mucoadhesive gel according to the invention for the prevention and/or treatment of adrenomyeloneuropathy;
  • Mucoadhesive gel according to the invention for the prevention and/or treatment of a Leber hereditary optic neuropathy
  • Mucoadhesive gel according to the invention for the prevention and/or treatment of acute neuromyelitis optica (neuromyelitis optica spectrum disorder).
  • Mucoadhesive gel according to the invention for the prevention and/or treatment of Parkinson's disease, Mucoadhesive gel according to the invention for the prevention and/or treatment of Huntington's chorea, Mucoadhesive gel according to the invention for the prevention and /or the treatment of an acute degenerative disease such as stroke.
  • Mucoadhesive gel according to the invention for the prevention and/or treatment of depression
  • Mucoadhesive gel according to the invention for the prevention and/or treatment of post traumatic stress.
  • Mucoadhesive gel according to the invention for the prevention and/or treatment of disabling chronic diseases with slow and discrete progression selected from Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, posterior cortical atrophy, amyotrophic lateral sclerosis Mucoadhesive gel according to the invention for the prevention and/or treatment of Alzheimer's disease.
  • Mucoadhesive gel according to the invention for the prevention and/or treatment of Charcot's disease
  • Mucoadhesive gel according to the invention for the prevention and/or treatment of Lewy body dementia Mucoadhesive gel according to the invention for the prevention and/or treatment of Creutzfeldt-Jakob disease
  • Mucoadhesive gel according to the invention comprising a nanoemulsion comprising at least one PA of MW>300 g/Mole, not or only slightly soluble in water.
  • Mucoadhesive gel according to the invention comprising a nanoemulsion comprising at least one terpene of MW>300 g/Mole, a vitamin, an organosulphur compound, a quinone, advantageously at least one terpene of MW>300 g/Mole, a vitamin, a compound organosulfur, a quinone not or only slightly soluble in water.
  • Mucoadhesive gel according to the invention comprising a nanoemulsion comprising asiatic acid, a madecassic acid, an asiaticoside, a madecassoside, a thymoquinone, a Ginkgolide B, Bilobalide, S-allyl-L-cysteine, bacopaside I, bacopaside II, vitamin A, vitamin E, vitamin D3.
  • Mucoadhesive gel according to the invention comprising a nanoemulsion comprising asiatic acid, a madecassic acid, an asiaticoside, a madecassoside, a thymoquinone, a Ginkgolide B, Bilobalide, S-allyl-L-cysteine, bacopaside I, bacopaside II, vitamin A, vitamin E, vitamin D3.
  • Mucoadhesive gel according to the invention comprising a nanoemulsion comprising: between 0.001% and 10%, advantageously 0.04% by weight relative to the total weight of the mucoadhesive gel of asiatic acid, between 0.001% and 10%, advantageously 0.05% by weight relative to the total weight of the mucoadhesive gel of madecassic acid, between 0.001% and 10%, advantageously 0.02% by weight relative to the total weight of the mucoadhesive gel of asiaticoside, between 0.001% and 10%, advantageously 0.06% by weight relative to the total weight of the mucoadhesive gel of Madecassoside, between 0.001% and 10%, advantageously 0.04% by weight relative to the total weight of the mucoadhesive gel of thymoquinone, between 0.001% and 10%, advantageously 0.04% by weight relative to the total weight of the gel mucoadhesive of Ginkgolide B, between 0.001% and 10%, advantageously 0.04% by
  • methods for promoting remyelination in a subject in need thereof, comprising administering to a subject an effective amount of a mucoadhesive gel according to the invention.
  • a poorly water-soluble molecule is administered in the form of nanoparticles intranasally in an intranasal pharmaceutical mucoadhesive gel according to the invention which comprises: (a) at least one aqueous phase in an amount of about 20% to about 98% by weight of the formulation;
  • the intranasal pharmaceutical composition comprises granulated soy lecithin; In certain embodiments, the intranasal pharmaceutical composition comprises a chitosan,
  • the subject may be a human, non-human primate, dog, cat, cow, sheep, horse, rabbit, mouse or rat.
  • the subject may suffer from a demyelinating disease, such as a central nervous system demyelinating disease selected from multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, Devic's, inflammatory demyelinating diseases, central nervous system neuropathy, central pontine myelinolysis, myelopathies, tabes dorsalis, syphilitic myelopathy, leukoencephalopathies such as progressive multifocal leukoencephalopathy, leukodystrophies and Alzheimer's disease, or demyelinating disease of the peripheral nervous system selected from Guillain-Barre syndrome, inflammatory demyelinating polyneuropathy, anti-MAG neuropathy MarieOTooth disease, hereditary neuropathy with pressure paralysis, peripheral neuropathy, myelopathy, optic neuropathy and progressive inflammatory neuropathy.
  • a demyelinating disease such as a central nervous system demyelinating disease selected from multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, Devic's,
  • the invention also relates to a composition as described herein for use in promoting remyelination in a subject in need thereof.
  • the invention also relates to uses of the PAs as described in the preparation of a medicament for treating demyelination in a subject in need thereof, the method comprising the intranasal administration of the formulation comprising the PA composition according to the invention , in the subject as described here.
  • methods of producing oligodendroglial cells comprising culturing primary mixed glial cells in a medium comprising an AP composition as described herein.
  • methods of differentiating oligodendroglial cells into myelin-producing cells comprising incubating oligodendroglial cells in a medium comprising a composition according to the invention of the autologous grafts.
  • subject or “patient” means any mammal in need of treatment for a demyelinating disease or condition or in need of promoting remyelination, including humans.
  • a subject may suffer from or be at risk of developing a demyelinating disease or condition.
  • administer includes direct administration to another, self-administered, and prescribing or directing the administration of an AP as disclosed herein.
  • the terms “effective amount” and “therapeutically effective amount” mean that dose of active agent or local concentration in a subject, respectively, which provides the specific pharmacological effect for which the active agent is administered to a subject in need of such treatments.
  • an effective amount of an active agent will not always be effective (total cure) in the treatment of the conditions/diseases described herein, even if such a dosage is considered to be an effective amount by those skilled in the art. .
  • composition refers to one or more active agents formulated with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • pharmaceutically acceptable is used herein to refer to compounds, materials, compositions, and/or dosage forms which, within good medical judgment, can be used in vivo without undue toxicity, irritation, response allergic or other problem or complication, proportionate to a reasonable risk/benefit ratio.
  • the methods described here are based on the surprising discovery that treatment with a composition according to the invention or a formulation according to the invention applied to the nasal mucous membranes, or administered at the level of a nervous tissue injury considerably increases the number of oligodendrocytes and myelin-producing cells, reduces inflammation and promotes nerve fiber repair.
  • the present inventors have also discovered that the administration by epidural route of a formulation according to the invention in a subject having a disabling injury to the spinal cord makes it possible to repair the injury.
  • composition or compositions according to the invention can be any pharmaceutical composition suitable for intranasal administration.
  • the composition(s) is formulated into an intranasal pharmaceutical composition.
  • intranasal composition means a composition suitable for, or adapted for, intranasal administration. Such embodiments may provide improved absorption.
  • the lipophilic or partially lipophilic carrier can be any carrier suitable as a carrier or vehicle for a nasal pharmaceutical composition, such as an oil, such as a vegetable oil, such as castor oil, hydrogenated castor oil, soybean oil, sesame oil, or peanut oil, or any carrier described below that is lipophilic or partially lipophilic, or any other lipophilic carrier or partially lipophilic suitable.
  • the compound(s) having surface tension lowering activity may be one or more surfactants such as, fatty acid esters of polyhydric alcohols, sorbitans, polyoxyethylensorbitans, polyoxyethylene, sucrose, polyglycerol and/or one or more humectants such as sorbitol, glycerin, polyethylene glycol and fatty acid esters of macrogol glycerol, or one or more oleoyl macrogolglycerides (such as LABRAFIL® M 1944 CS , available from Gattefosse (France), or any surfactant discussed below, or any other suitable surfactant.
  • surfactants such as, fatty acid esters of polyhydric alcohols, sorbitans, polyoxyethylensorbitans, polyoxyethylene, sucrose, polyglycerol and/or one or more humectants such as sorbitol, glycerin, polyethylene glycol and fatty acid esters of macrogol glyce
  • the viscosity-regulating agent(s) may be one or more chosen from thickeners and gelling agents, such as cellulose and cellulose derivatives, polysaccharides, biopolymers of the chitosan type.
  • the carrier may be present in any suitable amount, such as an amount effective to provide desired properties for nasal administration, desired physical properties, desired release properties, desired pharmacokinetics, and the like.
  • the composition includes carrier in an amount of about 15% to about 98% by weight, about 30 to about 98% by weight, about 50% to about 95% by weight, about 75% to about 95% by weight, about 80%, or about 90% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the composition comprises carrier in an amount of 15% to 98% by weight, 30 to 98% by weight, 50% to 95% by weight, 75% to 95% by weight, 80% or 90 % by weight, based on the total weight of the composition.
  • the viscosity regulating or gelling agent may be present in an amount effective to adjust the viscosity of the composition to the desired level.
  • the composition comprises about 0.5 to about 20% by weight, about 0.5 to about 10% by weight, about 0.5 to about 7% by weight, about 1 to about 4% by weight, about 4% by weight, or about 2% by weight viscosity regulating agent, based on the total weight of the composition.
  • the composition comprises from 0.5 to 20% by weight, 0.5 to 10% by weight, 0.5 to 7% by weight, 1 to 4% by weight, 4% by weight or 2 % by weight of viscosity regulating agent, based on the total weight of the composition.
  • the PAs in the PA composition are formulated to deliver a therapeutically effective amount of the active agents at doses appropriate for the route of administration, such as a volume of composition suitable for administration to one or to both nostrils.
  • Non-limiting examples of doses, of dosages of the active ingredient(s) according to the invention are described in the examples below:
  • An PA below corresponds to a mixture of pure active ingredients, including Asiatic acid, Asiaticoside, Ginkgolide B, Madecassic acid, Madecosside, vitamin A, vitamin D3, vitamin E, bilobalide, bacopaside I, bacopaside II, thymoquinone, S-allyl-L-cysteine, in proportions 2:2:2:1:2.5:0.00075:0.00075:0,1:1:1:1::3:1.
  • the composition according to the invention comprises an effective dose of PA (mixture of 13"PA) administered by the peripheral route which can vary from 0.001 mg to 100 g/kg, preferably from 10 mg/kg to 100 mg/kg, eg 400 mg/kg or 100 mg/kg.
  • PA mixture of 13"PA
  • an effective amount of PA is provided at a dosage level ranging from 0.01 mg/kg to about 10 g/kg (of body weight) per day, especially about 0.1 mg/kg to 100 mg/kg body weight per day; preferably 10 mg/kg 3x/d or 10 mg/kg 5x/d; 25 mg/kg 2x/d or 25 mg/kg 3x/d, or even 100 mg/kg 3x/d or 100 mg/kg 5x/d; 250 mg/kg 2x/d or 250 mg/kg 3x/d; or at a dose of 600 mg per day, in 3 doses.
  • the amount of each PA can vary between 0.0001 mg to 2000 mg.
  • the amount of AP in the composition according to the invention administered orally is between 0.01 mg and 5 g, between 0.1 mg and 500 mg, or 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg intravenously the amount of PA can vary from 0.0001 mg to 5 g, between 0.1 mg and 500 mg, or 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1g, 2g, 3g, 4g, 5g.
  • the amount of PA can vary from 0.0001 ng to 100 ng, between 0.1 ng and 500 ng, or 100 ng, 200 ng, 300 ng, 400 ng, 500 ng, 600 ng, 700 ng, 800 ng, 900 ng, 1 microg, 2 microg, 3 microg, 4 microg, 5 microg. rectally or intrathecally or intravesicularly the amount of PA can vary from 0.01 mg to 5 g, between 0.1 mg and 500 mg, or 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg , 800mg, 900mg, 1g, 2g, 3g, 4g, 5g,
  • compositions according to the invention which can be administered by this route are patches, gels, creams, ointments, lotions, eye drops, sprays, drops or even ovules, advantageously a mucoadhesive gel.
  • a formulation according to the invention also allows application to the mucous membranes:
  • enteral administration means absorption through the digestive tract.
  • compositions according to the invention which can be administered enterally can be administered:
  • the composition according to the invention is swallowed by mouth.
  • galenic forms according to the invention capsules, tablets, dragees, granules, drinkable solutions (syrups, drinkable suspensions, potions) and in certain exceptions, drugs intended for the intravenous route or suppositories.
  • Absorption can take place in several ways:

Abstract

Compositions comprenant des principes actifs choisis dans une liste consistant en un terpène, une quinone, un composé organosulfuré et une vitamine. Les compositions sont destinées au traitement des troubles neurologiques, en particulier un AVC, la sclérose en plaque, les maladies de Parkinson ou d'Alzheimer et la sclérose latérale amyotropique ainsi que des affectations neurologiques liées à l'infection par le SARS-Cov-2.

Description

COMPOSITIONS DESTINÉES AU TRAITEMENT DES TROUBLES NEUROLOGIQUES
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention concerne le domaine galénique et pharmaceutique. L’invention porte sur une composition, en particulier une composition dans une formulation pour l’administration intracérébrale non invasive d’une composition de principes actifs (PA). C'est-à-dire, de manière générale, selon l'invention la formulation favorise le passage des principes actifs vers le système nerveux central et ainsi une activité thérapeutique plus importante que celles de ces mêmes PA administrés par voie orale et/ou parentérale. La formulation selon l'invention est particulièrement adaptée aux combinaisons d'au moins deux PA pour une action sur le système nerveux (SN) central (SNC) ou périphérique (SNP) .
La formulation selon l'invention est particulièrement adaptée à l'administration intracérébrale, et/ou non invasive de molécules de haut Poids Molaire (PM) (c'est à dire de PM > 300 g/mole, et/ou qui ne passent pas ou peu la barrière hématoencéphalique, et/ou qui ne sont pas ou peu solubles dans l'eau, et avantageusement, pures.
La formulation selon l'invention est particulièrement adaptée à l'administration intracérébrale, et/ou l'administration systémique non invasive de molécules de haut Poids Molaire (PM) (c'est à dire de PM > 300 g/mole c'est-à-dire une combinaison d'au moins deux PA et/ou qui ne passent pas ou peu la barrière hématoencéphalique, et/ou qui ne sont pas ou peu solubles dans l'eau, et/ou qui ont une faible biodisponibilité, et/ ou qui sont rapidement métabolisés et avantageusement, pures.
L'invention concerne aussi un procédé de fabrication de la formulation ou de la composition selon l'invention, toute utilisation de la formulation ou de la composition, notamment pour prévenir, et / ou traiter la destruction des tissus du système nerveux (SN) central (SNC) ou périphérique (SNP), ou pour prévenir ou traiter diverses pathologies du SN liée à une inflammation aigue ou chronique, ou pour prévenir ou traiter la destruction des tissus du système nerveux (SN) central (SNC), ou périphérique (SNP), ou pour prévenir ou traiter restaurer les lésions du SNC, en particulier du bulbe olfactif chez des patients 15 infectés par le SARS-CoV 2.
ARRIERE PLAN DE L’ INVENTION
Depuis de millénaires, l'homme utilise des plantes pour se soigner. Toutefois l'activité de ces plantes est toute relative, la complexité de extraits et la taille des molécules présentes dans ces extraits fait que l'homme de l'art est souvent enclin à travailler sur des hypothèses quant à l'activité des principes actifs contenus. En effet si un composé est actif, combiné à un mélange incertain, l'homme de l'art aura des difficultés à reproduire ou normaliser la composition, ses effets, et n'a pu à ce jour synthétiser qu'un petit nombre de ces PA complexes.
En outre, l'homme de l'art est en permanence confronté à des difficultés de mise en formulation de ces principes actifs complexes (PA) d'une part en raison de leur solubilité intrinsèque au sein d'une formulation, qui va aussi déterminer leur activité une fois administrés et d'autre part en raison de la perméabilité des barrières naturelles à ces PA. Pour atteindre le niveau d'activité souhaité dans un tissue donné, les actifs sont souvent préparés sous forme de nanoparticules. Pour autant la barrière hématoencéphalique reste isolante et on considère que la majorité des substances qui pourraient agir sur le tissu nerveux ne la franchissent pas. Par ailleurs, plusieurs PA et encore plus ceux d'origine naturelles sont caractérisés par une faible biodisponibilité et une métabolisation très importante lors du premier passage hépatique et gastro-intestinal. Ceci réduit d'autant plus la quantité de ces PA dans le tissu nerveux.
Il a été proposé d'incorporer une forte concentration de solubilisant, en général des excipients ou des solvants, difficiles à mettre en œuvre en formulation et particulièrement mai tolérés lors d'applications sur les muqueuses. D'autres moyens, comme des ultrasons sont utilisés pour ouvrir la BHE mais ils peuvent endommager la BHE et peuvent induire une entrée massive de toxiques dans le cerveau. Par ailleurs, une fois solubilisé ou dispersé, l’actif se doit d'être stable ainsi que la composition le contenant et les excipients ne doivent pas inhiber l'activité de ces principes actifs (MM Malingré et al., British Journal of Cancer (2001) 85(10), 1472-1477)
De même, les actifs incorporés sous forme solubilisée sont souvent plus irritants que ces mêmes actifs incorporés sous forme dispersée au sein de la composition. Par contre, les actifs incorporés sous forme dispersée présentent plus de difficultés pour pénétrer les barrières corporelles (peau - muqueuses, barrière hématoencéphalique (BHE)) en comparaison à ces mêmes actifs sous forme solubilisée. Ainsi, il persiste un besoin d'identifier des formulations, des principes actifs selon des formulations, stables avec une pénétration améliorée de ces actifs dans l'organisme, en particulier à travers la BHE.
Le problème que se propose de résoudre ici la présente invention, est donc de concevoir et fabriquer une formulation qui permette une pénétration non invasive à travers les barrières de l'organisme, y compris la barrière hématoencéphalique (BHE), d'un principe actif ou d'un mélange de principes actifs, en particulier de PA avantageusement qui ne sont pas ou peu soluble dans l’eau, et/ou ne passant pas la BHE, sans inhiber leur activité, sans provoquer de réaction irritante ou même allergique, tout en assurant un maintien de concentration du ou des PA suffisante pour une activité physiologique et/ou thérapeutique dans le tissu nerveux.
La demanderesse a découvert de manière surprenante qu’une combinaison de PA purs (de pureté >95% de chaque PA utilisé) avait une activité extrêmement puissante.
La demanderesse a découvert de manière surprenante que la présence d'une lécithine ou d'un dérivé de lécithine (ou équivalents comme ceux décrits dans le document : https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01298731/ incorporé par référence) en quantité > 10 % en poids par rapport au poids total de la formulation, au sein d'une formulation comprenant : une huile végétale, une phase aqueuse, un tensioactif non ionique, avantageusement de type polysorbate, un dispersant en quantité inférieure à 10% en poids par rapport au poids total de la formulation, un agent facilitant le passage des muqueuses, et au moins un biopolymère comme le chitosan, permettait après application sur les muqueuses nasales, un passage de la BHE de PA , en particulier de PA complexes (ayant entre 10 et 30 carbones), et leur effet réparateur sur le tissu nerveux, sans irritation, sans effet secondaire et une action très rapide. De manière surprenante, la formulation selon l'invention s'est avérée être extrêmement rapide et efficace et agir sur l'activité des cellules réparatrices et immunitaires dans le cerveau.
De manière surprenante, la formulation selon l'invention s'est avérée être extrêmement rapide et efficace et agir sur l'activité des cellules réparatrices et immunitaires dans le cerveau tout en prévenant la dégénérescence neuronale .
En outre, les inventeurs ont découvert que la formulation avec la composition selon l'invention administrée par voie péridurale et/ou épidurale permettait également une action réparatrice et un soutien, en « pansement» du tissu nerveux qui favorise la réparation de la moelle épinière endommagée.
RESUME DE L'INVENTION l'invention porte principalement sur une formulation comprenant :
i) une composition comprenant au moins un principe actif (PA), avantageusement sous forme de microparticules ou de nanoparticules, ii) une huile végétale, iii) une phase aqueuse, iv) au moins 10%, avantageusement > 15% en poids par rapport au poids total de la formulation d'une lécithine, ou d'un dérivé de lécithine, ou d'une phosphatidycholine ou d'un dérivé de phosphatidyl choline, ou d'un sphingolipide, ou une lécithine et une sphingomyéline, v) au moins un tensioactif non ionique, vi) au moins un co tensioactif, vii) un agent gélifiant, avantageusement un agent gélifiant de type chitosan ou dérivé de chitosan.
Selon un aspect, la formulation est caractérisée en ce que le tensioactif non ionique est un polysorbate, avantageusement Tween 80, plus avantageusement Tween 80 présent dans la formulation en quantité comprise entre 1% et 20 % en poids par rapport au poids total de la formulation.
Selon un aspect, la formulation est caractérisée en ce que la phase huileuse comprend une huile végétale, avantageusement une huile de ricin, plus avantageusement une huile en quantité comprise entre 2% à 80% en en poids par rapport au poids total de la formulation.
Selon un aspect, la formulation est caractérisée en ce que la lécithine, comprend une lécithine de soja, ou une lécithine de tournesol ou un lécithine marine, une combinaison de lécithines, plus avantageusement une lécithine de soja, et encore plus avantageusement une lécithine comprenant une l,2-Diacyl-sn-glycero-3-phosphocholine. Selon un aspect, la formulation est caractérisée en ce que le co-tensioactif est dispersant et est un éther monoéthylique de diéthylène glycol, ou 2- (2-éthoxyéthoxy) éthanol, et le cotensioactif facilitant le passage à travers les muqueuses, comprend un macrogolglycéride oléique ou Oleoylpolyoxyl-6 glyceride.
Selon un aspect, la formulation est caractérisée en ce qu'elle comprend un agent gélifiant, avantageusement un polymère, plus avantageusement un polymère sélectionné parmi un biopolymère consistant en acide alginique, amidon, collagène, chitosan (ou chitosane), Chitosan greffé par des groupements lactitol (chitlac), polymère de glucose, inuline, agar-agar ; pectine, 30une combinaison ; encore plus avantageusement, chitosan, collagène, Inuline, pectine, agar-agar, amidon; encore bien plus avantageusement chitosan.
Selon un aspect, la formulation est caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas l'un quelconque des composés irritants, avantageusement pas de composé irritant ou toxique sélectionné parmi
Silice, alumnium, plastifiant, Dimethyl sulfoxyde (DMSO), SDS, méthanol et/ou comprend au moins PA de PM > 300 g/Mole ne passant pas ou peu la barrière hématoencéphalique.
Selon un aspect, la formulation est caractérisée en ce qu'elle ne comprend pas l'un quelconque des composés irritants, avantageusement pas de composé irritant ou toxique sélectionné parmi alumnium, plastifiant, Dimethyl sulfoxyde (DMSO), SDS, méthanol et/ou comprend au moins PA de PM > 300 g/Mole ne passant pas ou peu la barrière hématoencéphalique.
Selon un aspect, la formulation est caractérisée en ce qu'elle comprend :
0, 33203 % en poids par rapport au poids total de la formulation de PA,
12% en poids par rapport au poids total de la formulation d'huile végétale, qsp 100 % d'eau,
19,5% en poids par rapport au poids total de la formulation de lécithine, avantageusement de lécithine en granulé reconstituée,
6.5% en poids par rapport au poids total de la formulation d'un tensioactif non ionique,
7% en poids par rapport au poids total de la formulation d'un éther monoéthylique dediéthylène glycol, 7% en poids par rapport au poids total de la formulation d' un macrogolglycéride oléique ou 0,5% en poids par rapport au poids total de la formulation d'un chitosan.
Selon un aspect, la formulation est sous forme de gel mucoadhésif ou de spray mucoadhésif.
Selon un aspect, la formulation est proposée pour une administration non invasive, avantageusement une administration non invasive intracérébrale par la muqueuse nasale. C'est-à-dire un passage direct de PA vers le cerveau via les nerfs du bulbe olfactif et les nerfs trijumeaux en contournant la BHE et à travers la BHE via la circulation systémique.
Selon un aspect, la formulation est proposée pour une administration péridurale.
Selon un aspect, la formulation est apportée pour une administration intranasale et intraoculaire en alternance, avantageusement au moins une fois par jour.
Selon un aspect, la formulation est apportée pour une administration intranasale.
Selon un aspect, la formulation convient à une administration ou à plusieurs administrations successives.
De manière générale la formulation galénique selon l'invention est particulièrement adaptée à une combinaison d'au moins deux PA.
Selon un aspect, l'invention porte sur un procédé de fabrication d'une formulation selon l'invention, comprenant une étape de :
- Combiner au moins un PA à une phase huileuse ;
- Combiner une lécithine et/ou un autre tensoactif à la phase huileuse , ou
- Combiner un autre tensioactif à la phase huileuse, et de la lécithine en granule à une phase aqueuse, - ajouter un mélange de cotensioactif dispersant et cotensioactif facilitant le passage de molécules à travers les barrières mucosales à la phase huileuse,
- Combiner la phase huileuse avec la phase aqueuse, la phase aqueuse comprenant ou non la lécithine si elle est utilisée en granules, en formant une émulsion,
- soniquer pour former des nanoparticules de PA,
- incorporer un chitosan et/ou un dérivé de chitosan.
L'invention porte aussi sur : Une formulation comprenant : i) une composition comprenant au moins un principe actif (PA) ii) une huile végétale, en quantité supérieure à 10% en poids par rapport au poids total de la formulation, iii) une phase aqueuse, iv) au moins 10%, avantageusement > 15% en poids par rapport au poids total de la formulation d'une lécithine, d'un dérivé de lécithine, d'une phosphatidycholine ou d'un dérivé dephosphatidyl choline, d'un sphingolipide, avantageusement une sphingomyéline, ou un dérivéde sphingomyèline, une lécithine et une sphingomyéline. v) au moins un tensioactif non ionique , vi) au moins un co tensioactif dispersant, vii) au moins un co-tensioactif facilitant le passage des barrières naturelles, viii) un agent gélifiant, avantageusement un agent gélifiant de type chitosan ou dérivé de chitosan.
Selon un aspect la formulation comprend: i) une composition comprenant au moins un principe actif (PA) sous forme de nanoparticules, ii) une phase huileuse, avantageusement une huile végétale, en quantité supérieure à 10% en poids par rapport au poids total de la formulation, iii) une phase aqueuse, qsp 100 iv) au moins 10%, avantageusement > 15% en poids par rapport au poids total de la formulation d'une lécithine, d'un dérivé de lécithine, d'une phosphatidycholine ou d'un dérivé dephosphatidyl choline, d'un sphingolipide, avantageusement une sphingomyéline, ou un dérivé de sphingomyèline, ou une lécithine et une sphingomyéline. v) au moins un tensioactif non ionique , vi) au moins un co tensioactif dispersant, vii) au moins un co-tensioactif facilitant le passage des barrières naturelles, viii) un agent gélifiant de type chitosan ou dérivé de chitosan.
La Formulation selon l'invention est caractérisée en ce que le PA a un poids moléculaire (PM) >300 g/Mole, avantageusement un PA de PM > 300 g/Mole, pur , plus avantageusement, un PA de PM > 300 g/Mole, pur, pas à peu soluble dans l'eau à 20°C et /ou pas à peu soluble dans le DMSO à 20°C.
La quantité de tensioactif autre que lécithine dans la formulation peut varier entre 1% et 20 % en poids par rapport au poids total de la formulation, avantageusement entre 5% et 10% en poids par rapport au poids total de la formulation ; plus avantageusement 6.5% en poids par rapport au poids total de la formulation.
Dans la Formulation selon l'invention le tensioactif non ionique peut être un polysorbate, avantageusement Tween 80, présent dans la formulation en quantité comprise entre 1% et 20 % en poids par rapport au poids total de la formulation
La quantité totale de tensioactif(s) y compris la lécithine, est comprise entre une quantité de 16% à 90% en poids, avantageusement de 11 à 35 % en poids ; plus avantageusement de 10 à 30% en poids par rapport au poids total de la formulation, encore plus avantageusement environ 26 % en poids par rapport au poids total de la formulation soit 19.5% lécithine en poids par rapport au poids total de la formulation et 6,5% tween 80 en poids par rapport au poids total de la formulation .
La Formulation selon l'invention est caractérisée en ce la phase huileuse peut comprendre une huile végétale, avantageusement une huile de ricin, en quantité comprise entre 2% à 80% en en poids par rapport au poids total de la formulation.
La phase huileuse varie de 2% à 80% en poids en poids par rapport au poids total de la formulation, avantageusement 12% et jusqu'à 80% en poids par rapport au poids total de la formulation , plus avantageusement 12% en poids par rapport au poids total de la formulation.
La quantité d'huile, en particulier d'huile de ricin dans la formulation selon l'invention peut varier de 2% à 80% en poids en poids par rapport au poids total de la formulation, avantageusement représente 12% et jusqu'à 80% en poids par rapport au poids total de la formulation, plus avantageusement 12% en poids par rapport au poids total de la formulation.
La Formulation selon l'invention peut comprendre une lécithine de soja, ou une lécithine de tournesol ou un lécithine marine, une combinaison de lécithines, plus avantageusement une lécithine de soja ; La quantité de lécithine peut varier entre plus de 10% à 80% en poids par rapport au poids total de la formulation selon l'invention, avantageusement de 20% à 50% en poids par rapport au poids total de la formulation.
La quantité totale de tensioactif(s) y compris la lécithine, peut varier de 10% à 90% en poids par rapport au poids total de la formulation selon l'invention, avantageusement de 10 à 35 % en poids par rapport au poids total de la formulation; plus avantageusement de 20% à 60% en5poids par rapport au poids total de la formulation.
La quantité totale de tensioactif peut être de 26 % en poids par rapport au poids total de la formulation dont 19.5% de lécithine de soja en poids par rapport au poids total de la formulation et 6,5% tween 80 en poids par rapport au poids total de la formulation.
Dans La Formulation selon l'invention le co-tensioactif dispersant peut être un éther monoéthylique de diéthylène glycol, ou 2- (2-éthoxyéthoxy) éthanol, et le cotensioactif facilitante passage à travers les muqueuses, peut comprendre un macrogolglycéride oléique ou Oleoylpolyoxyl-6 glyceride.
La quantité de co-tensioactif peut varier entre 1% et 15 % en poids par rapport au poids total de la formulation selon l'invention, avantageusement entre 5% et 20% en poids par rapport au poids total de la formulation ; plus avantageusement 14% en poids par rapport au poids total de la formulation.
La quantité d'OIeoyl polyoxyl-6 glyceride peut représenter 7% en poids par rapport au poids20total de la formulation; celle de 2- (2-éthoxyéthoxy) éthanol 7% en poids par rapport au poids total de la formulation.
Selon un aspect particulier la quantité en poids par rapport au poids total de la formulation d'OIeoyl polyoxyl-6 glycerides est de 7% en poids; celle de 2- (2-éthoxyéthoxy) éthanol est de7% en poids, Tween 80 : 6,5 % en poids, Les labrafils sont des huiles végétales hydrophiles obtenues par substitution partielle du glycéroldes glycérides des huiles par des polyoxyéthylènes glycols dont l'hyd rophi lie est supérieure à celle des glycérols;
La Formulation selon l'invention peut comprendre un agent gélifiant, avantageusement un polymère, plus avantageusement un polymère sélectionné parmi un biopolymère consistant en acide alginique, amidon, collagène, chitosan (ou chitosane), Chitosan greffé par des groupements lactitol (chitlac), polymère de glucose, inuline, agar-agar ; pectine, unecombinaison ; encore plus avantageusement, chitosan, collagène, Inuline, pectine, agar-agar, amidon; encore bien plus avantageusement chitosan.
La quantité de chitosan peut varier entre 0, 01 et 10% en poids par rapport au poids total de la formulation selon l'invention , avantageusement entre 0,1% et 5% par rapport au poids total de la formulation ; plus avantageusement 0,5% en poids par rapport au poids total de la formulation.
La quantité exacte de l’agent gélifiant qui convient dépend de l’huile ou du mélange d’huiles utilisées dans la formulation, de la quantité d'eau. La quantité peut varier de 0,1 à 20% en poids, de préférence de 0,5 à 5% en poids, plus préférablement à 0,5% en poids par rapport au poids total de la formulation.
La Formulation selon l'invention
- ne comprend pas de composé irritant, avantageusement pas de composé irritant ou toxique sélectionné parmi, aluminium, plastifiant, Dimethyl sulfoxyde (DMSO), SDS, méthanol,
- et/ou comprend au moins 1 PA de PM > 300 g/Mole ne passant pas ou peu la barrière hématoencéphalique.
La Formulation selon l'invention
- ne comprend pas de composé irritant, avantageusement pas de composé irritant ou toxique sélectionné parmi, aluminium, plastifiant, Dimethyl sulfoxyde (DMSO), SDS, méthanol,
- et/ou comprend au moins 2 PA de PM > 300 g/Mole ne passant pas ou peu la barrière hématoencéphalique.
La Formulation selon l'invention
- ne comprend pas de composé irritant, avantageusement pas de composé irritant ou toxique sélectionné parmi, aluminium, plastifiant, Dimethyl sulfoxyde (DMSO), SDS, méthanol,
- et/ou comprend au moins 3 PA de PM > 300 g/Mole ne passant pas ou peu la barrière hématoencéphalique.
La Formulation selon l'invention
- ne comprend pas de composé irritant, avantageusement pas de composé irritant ou toxique sélectionné parmi, aluminium, plastifiant, Dimethyl sulfoxyde (DMSO), SDS, méthanol,
- et/ou comprend au moins 4 PA de PM > 300 g/Mole et/ ou ne passant pas ou peu la barrière hématoencéphalique,
La Formulation selon l'invention
- ne comprend pas de composé irritant, avantageusement pas de composé irritant ou toxique sélectionné parmi Silice, aluminium, plastifiant, Dimethyl sulfoxyde (DMSO), SDS, méthanol,
- et/ou comprend au moins 5 PA de PM > 300 g/Mole ne passant pas ou peu la barrière hématoencéphalique.
De manière générale, selon l'invention la formulation est particulièrement adaptée à une combinaison d'au moins deux PA ayant une action sur le système nerveux central, et / ou le composé est plus actif après administration intranasale.
De manière générale, selon l'invention la formulation comprenant au moins un PA ou une combinaison de PA, de préférence une combinaison de PA, dans laquelle au moins un des PA présente l'un quelconque des inconvénients suivants, ou une combinaison d'inconvénients :
Une nécessité d'être administrée par voie intracérébrale invasive ou par voie intra parentérale, des effets secondaires après administration orale, parentérale, locale, des contraintes comme une faible biodisponibilité, une mauvaise solubilité, une mauvaise perméabilité, une instabilité, une métabolisation rapide, un passage gastrointestinal et hépatique qui réduit son activité au niveau du SNC.
La formulation selon l'invention permet au PA d'agir dans le cerveau, elle est particulièrement efficace pour le passage d'une combinaison de PA vers le cerveau après application intranasale.
La Formulation selon l'invention peut comprendre :
0, 33203 % en poids par rapport au poids total de la formulation de PA,
12% en poids par rapport au poids total de la formulation d'huile végétale, qsp 100 % d'eau,
19,5% en poids par rapport au poids total de la formulation de lécithine, avantageusement en granulé reconstituée,
6.5% en poids par rapport au poids total de la formulation d'un tensioactif non ionique,
7% en poids par rapport au poids total de la formulation d'un éther monoéthylique dediéthylène glycol,
7% en poids par rapport au poids total de la formulation d' un macrogolglycéride oléique.
0,5% en poids par rapport au poids total de la formulation d'un chitosan.
La Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 sous forme de gel mucoadhésif ou de spray.
La Formulation selon l'invention est conçue pour une administration non invasive, avantageusement une administration non invasive intracérébrale par la muqueuse nasale.
Selon un aspect, La Formulation selon l'invention est conçue pour une administration péridurale.
La Formulation selon l'invention peut être administrée par voie intranasale et intraoculaire en alternance, avantageusement au moins une fois par jour dans chaque narine et dans chaque oeil, ou selon la localisation de la lésion à traiter.
La Formulation selon l'invention pour une administration ou plusieurs administrations successives.
Selon un aspect l'invention porte sur un procédé de fabrication d'une formulation l'invention comprenant une étape de :
- Combiner au moins un PA à une phase huileuse ;
- Combiner une lécithine et/ou un autre tensoactif à la phase huileuse , ou
- Combiner un autre tensioactif à la phase huileuse, et de la lécithine en granule à une phase aqueuse,
- ajouter un mélange de cotensioactif dispersant et cotensioactif facilitant le passage de molécules à travers les barrières mucosales à la phase huileuse,
- Combiner la phase huileuse avec la phase aqueuse, la phase aqueuse comprenant ou non la lécithine si elle est utilisée en granules, en formant une émulsion,
- soniquer pour former des nanoparticules de PA,
- incorporer un chitosan et/ou un dérivé de chitosan. L'invention porte sur une formulation topique, plus particulièrement un gel mucoadhésif pour l'administration intracérébrale non invasive de principes actifs (PA), la formulation comprenant une phase huileuse, une phase aqueuse, une lécithine, un chitosan ou dérivé de chitosan, un PA, et aucun agent irritant. L'invention porte aussi sur un procédé de fabrication de la formulation selon l'invention et sur une composition de PA purs comprenant au moins 2 à au moins 8 PA de PM >300 g/mole, parmi une liste de terpènes, triterpènes, diterpènes, sesquiterpènes, quinones, vitamines, composé organosulfuré, la dite composition étant formulée selon la formulation de l'invention.
L'invention porte aussi sur un procédé de fabrication de la formulation selon l'invention et sur une composition de PA purs comprenant au moins 2 de PA, parmi une liste de terpènes, triterpènes, diterpènes, sesquiterpènes, quinones, vitamines, composé organosulfuré, la dite composition étant formulée selon la formulation de l'invention.
Une formulation comprenant : i) au moins un principe actif (PA) ou une composition de PA, avantageusement purs ii) une phase huileuse, iii) une phase aqueuse, iv) une lécithine ou une phosphatidycholine ou un dérivé dephosphatidyl choline, avantageusement en quantité > à 10% en poids par rapport au poids total de la formulation, optionnellement un biopolymère de type chitosan ou dérivé du chitosan, un tensioactif, un co-tensiactif dispersant, un co-tensioactif facilitant le passage des barrières cutanées ou muqueuses, un biopolymère, avantageusement un chitosan ou dérivé de chitosan.
Les PA, selon un aspect, représentent une combinaison d'au moins 1 à au moins 13 principes actifs (PA) , avantageusement plus de 3 PA ayant plus de 10 carbones, plus de 20 carbones, au 20 moins 30 carbones. (PA complexes).
Les PA, selon un aspect, représentent une combinaison de plus de 1 PA ayant plus de 10 carbones.
Selon un aspect la formulation selon l'invention est particulièrement adaptée à l'administration de PA « complexes », avantageusement pur, ayant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes :
- ayant plus de 10 carbones,
- ayant de 10 à 30 carbones.
- terpène, de PM >300 g/mole, de PM >300 g/mole, avantageusement purs.
Faible solubilité dans l'eau : faible solubilité dans le DMSO,
Faible solubilité dans l'eau : et faible solubilité dans le DMSO de PM >300 g/mole et Faible solubilité dans l'eau : et faible solubilité dans le DMSO de PM >900 g/mole de PM >900 g/mole, avantageusement purs. de PM >900 g/mole Faible solubilité dans l'eau : de PM >900 g/mole faible solubilité dans le DMSO de PM >900 g/mole Faible solubilité dans l'eau : et faible solubilité dans le DMSO de PM >900 g/mole et Faible solubilité dans l'eau : et faible solubilité dans le DMSO
La composition de PA, selon un aspect, comprend au moins 2 à au moins 4 principes actifs (PA)de PM >900 g/mole, avantageusement purs, plus avantageusement au moins 2 à au moins 4 terpènes de PM> à 900 g/mol, purs, pas à peu solubles dans l'eau ; plus avantageusement au moins 2 à au moins 4 terpènes parmi une liste de terpènes consistant en triterpènes, diterpènes, sesquiterpènes, de PM> à 900 g/mol, purs, pas à peu solubles dans l'eau .
Le problème que se propose de résoudre ici la présente invention, est de concevoir et fabriquer une composition de principes actifs qui permette une amélioration (réduction) voire une guérison des lésions du tissu nerveux, que la lésion soit liée à une blessure mécanique, chimique ou liée à une infection par un virus, une bactérie ou un parasite ou une lésion chronique ou lésion immunologique.
Une telle composition est un objet de la présente invention.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprend une huile végétale, avantageusement une huile de ricin.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprend une lécithine qui peut être une lécithine de soja, ou une lécithine de tournesol ou un lécithine marine, une combinaison de ces lécithines ou dérivés, avantageusement une lécithine de soja ;
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprend un tensioactif autre que la lécithine, non ionique, avantageusement un polysorbate,
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprend un co-tensioactif comme un agent dispersant, un émollient ou un agent qui facilite le passage à travers les muqueuses, avantageusement un éther monoéthylique de diéthylène glycol, un macrogolglycéride oléique.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprend de l'eau.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend un polymère, avantageusement un biopolymère sélectionné parmi les biopolymères consistant en acide alginique, amidon, collagène, chitosan (ou chitosane), Chitosan greffé par des groupements lactitol (chitlac), polymère de glucose, inuline, agar-agar ; pectine, une combinaison de biopolymères dont un chitosan, encore plus avantageusement, chitosane, collagène, Inuline, pectine, agar-agar, amidon; une combinaison de ces biopolymères, encore bien plus avantageusement chitosane ou amidon, chitosan et/ ou dérivé de chitosan. les chitosans et dérivés identifiés dans le document WO2020143662 incorporé ici par réf en entier, conviennent à la formulation selon l'invention. le chitlac (dérivé lactitol) convient également, le chitosan a une activité intrinsèque sur les barrières naturelles et en particulier sur la BHE combiné selon l'invention à une huile, de l'eau et une lécithine, il permet le passage de molécules (PA) à travers la BHE, le soutien et vectorisation d'une composition appliquée sur une muqueuse, sur une blessure.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprenant au moins 2 à au moins 8 PA de PM>300 g/mole, et au moins 4 terpènes parmi une liste de terpènes consistant en triterpènes, diterpènes, sesquiterpènes, une huile de ricin, une phase aqueuse, une lécithine de soja, avantageusement en granulé , un tensioactif non ionique, un éther monoéthylique de diéthylène glycol, un macrogolglycéride oléique, un chitosan.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprenant au moins 2 à au moins 4 PA de PM>900 g/mole, parmi une liste de terpènes consistant en triterpènes, diterpènes, sesquiterpènes une huile de ricin, une phase aqueuse une lécithine de soja, avantageusement en granulé un tensioactif non ionique un éther monoéthylique de diéthylène glycol, un macrogolglycéride oléique, un collagène humain.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprenant une composition selon l'invention comprenant au moins 2 à au moins 4 PA de PM >900 g/mole, parmi une liste de terpènes consistant en triterpènes, diterpènes, sesquiterpènes une huile de ricin, une phase aqueuse une lécithine de soja, avantageusement en granulé un tensioactif non ionique un éther monoéthylique de diéthylène glycol, un macrogolglycéride oléique, un acide hyaluronique.
Selon un aspect l'invention porte sur une lécithine pour la fabrication d'une formulation permettant une administration intracérébrale non invasive de PA.
Selon un aspect, l'invention porte sur une formulation sous forme de gel mucoadhésif.
Selon un aspect, l'invention porte sur une formulation pour une administration intranasale Selon un aspect, l'invention porte sur une formulation pour la prévention et/ou le traitement d'une inflammation ou un dommage mécanique, chimique ou infectieux du système nerveux central ; une maladie neurodégénérative, avantageusement par administration intranasale et/ou intraoculaire.
Selon un aspect préféré la formulation selon l'invention est un gel mucoadhésif.
Selon un aspect l'invention porte sur une formulation permettant une administration intracérébrale non invasive comprenant une lécithine en quantité supérieure à 15%, selon des premières évidences grâce à la lécithine cholestérol acyl transférase (LCAT) au niveau de la BHE.
Selon toute vraisemblance la lécithine dans la formulation selon l'invention se lie au PA et permet leur transport à travers la BHE.
Selon un aspect, l'invention porte sur une administration non invasive, avantageusement une administration intracérébrale non invasive par la muqueuse nasale d'une formulation selon l'invention.
Selon un aspect principal, l'invention porte sur une composition de principes actifs (PA) purs combinés entre eux pour former une composition.
Selon un aspect particulier, la composition selon l'invention comprend une combinaison de composés choisi parmi une liste consistant en diterpène, triterpène, sesquiterpène, composé organosulfuré, vitamine, quinone, une combinaison de ces composés.
Selon un aspect particulier, la composition selon l'invention comprend une combinaison de composés choisis parmi une liste consistant en diterpène, triterpène, sesquiterpène, composé organosulfuré, vitamine, quinone, une combinaison de ces composés pas à peu soluble dans l'eau comprenant au moins 2 PA dont 1 de masse molaire > 300 g/mole et au moins un PA de PM >900 g/mole.
Selon un aspect particulier, la composition selon l'invention comprend une combinaison de composés choisi parmi une liste consistant en diterpène, triterpène, sesquiterpène, composé organosulfuré, vitamine, quinone, une combinaison de ces composés pas à peu soluble dans l'eau comprenant au moins 2 PA dont 1 de masse molaire > 300 g/mole et au moins un PA de PM >900 g/mole.
Selon un aspect particulier, la composition selon l'invention comprend une combinaison de PA purs choisis parmi une liste consistant en acide 2a, 3p,24-trihydroxy-urs-12(13)-én-28-oïque, acide (lS,2R,4aS,6aR,6aS,6bR,8R,8aR,9R,10R,llR,12aR,14bS)-8,10,ll-trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-l,2,6a,6b,9,12a- hexamethyl-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,ll,12,13,14b-tetradecahydro-lH-picene-4a-carboxylique, [6-[[3,4-dihydroxy- 6-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-5trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl] 10,ll-dihydroxy-9-(hydroxymethyl)-l,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,ll,12,13,14b- tetradecahydro-lH-picene-4a-carboxylate, [6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4,5- trihydroxyoxan-2-yl] 8,10,ll-trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-l,2,6a,6b,9,12a-10hexamethyl-
2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,ll,12,13,14b-tetradecahydro-lH-picene-4a-carboxylate ;
(lS,4R,7R,8S,9R,llS)-9-tert-butyl-7,9-dihydroxy-3,5,12-trioxatetracyclo[6.6.0.01,11.04,8]tetradecane-2,6,13- trione ;
[(2R,3S,4S,5R,6S)-6-[(2S,3R,4S,5S)-3-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-5-hydroxy- 2-[[(lS,2R,5R,7S,10R,llR,14R,15S,16S,17R,20R)-16-hydroxy-2,6,6,10,16-15pentamethyl-17-(2-methylprop-l- enyl)-19,21-dioxahexacyclo[18.2.1.01,14.02,11.05,10.015,20]tricosan-7-yl]oxy]oxan-4-yl]oxy-3,4,5- trihydroxyoxan-2-yl]methyl hydrogen sulfate, (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4S,5R,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S)-3,4- dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6- [[(lS,2R,5R,7S,10R,llR,14R,15S,16S,17R,20R)-16-hydroxy-2,6,6,10,16-pentamethyl-17-(2-20methylprop-l- enyl)-19,21-dioxahexacyclo[18.2.1.01,14.02,11.05,10.015,20]tricosan-7-yl]oxy]oxan-4-yl]oxy-6- (hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol ; 2-methyl-5-propan-2-ylcyclohexa-2,5-diene-l,4-dione ; (lR,3R,6R,7S,8S,10R,llR,12R,13S,16S,17R)-8-tert-butyl-6,12,17-trihydroxy-16-methyl-2,4,14,19- tetraoxahexacyclo[8.7.2.01,11.03,7.07,11.013,17]nonadecane-5,15,18-trione ;(2E,4E,6E,8E)-3,7-dimethyl-9-
(2,6,6-trimethylcyclohexen-l-yl)nona-2,4,6,8-tetraen-l-ol ; (3Z)-3-25[(2E)-2-(l-(6-méthylheptan-2-yl)-7a- méthyloctahydro-4H-indén-4-ylidène)éthylidène]-4-méthylidènecyclohexanol ; (2R)-2,5,7,8-tétraméthyl-2-
[(4R,8R)-4,8,12-triméthyltridécyl]-3,4-dihydrochromén-6-ol ; (R)-2-Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoic acid. La composition selon l'invention comprend à titre d'exemple, de l'asiaticoside de formule: [6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-30yl]oxymethyl]-3,4,5- trihydroxyoxan-2-yl] 10,ll-dihydroxy-9-(hydroxymethyl)-l,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-
2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,ll,12,13,14b-tetradecahydro-lH-picene-4a-carboxylate ; un acide madécassique : acide (lS,2R,4aS,6aR, 6aS,6bR,8R,8aR, 9R,10R,llR,12aR, 14bS)-8, 10, ll-trihydroxy-9- 16 (hydroxymethyl)-l,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,ll,12,13,14b-tetradecahydro-lH-picene- 4a-carboxylique madécassoside : [6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-5yl]oxymethyl]-3,4,5- trihydroxyoxan-2-yl] 8,10,ll-trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-l,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-
2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,ll,12,13,14b-tetradecahydro-lH-picene-4a-carboxylate ; bilobalide : (lS,4R,7R,8S,9R,llS)-9-tert-butyl-7,9-dihydroxy-3,5,12-trioxatetracyclo[6.6.0.01,11.04,8]tetradecane-2,6,13- trione ;10 un Bacopaside I : [(2R,3S,4S,5R,6S)-6-[(2S,3R,4S,5S)-3-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2- yl]oxy-5-hydroxy-2-[[(lS,2R,5R,7S,10R,llR,14R,15S,16S,17R,20R)-16-hydroxy-2,6,6,10,16-pentamethyl-17-(2- methylprop-l-enyl)-19,21-dioxahexacyclo[18.2.1.01,14.02,11.05,10.015,20]tricosan-7-yl]oxy]oxan-4-yl]oxy- 3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl hydrogenl5sulfate ; un Bacopaside II : (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4S,5R,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan- 2-yl]oxy-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[[(lS,2R,5R,7S,10R,llR,14R,15S,16S,17R,20R)-16-hydroxy-2,6,6,10,16- pentamethyl-17-(2-methylprop-l-enyl)-19,21-20dioxahexacyclo[18.2.1.01,14.02,11.05,10.015,20]tricosan-7- yl]oxy]oxan-4-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol ; une quinone : 2-methyl-5-propan-2-ylcyclohexa-2,5-diene-l, 4-dione ; un Ginkgolide : (lR,3R,6R,7S,8S,10R,HR,12R,13S,16S,17R)-8-tert-butyl-6,12,17-trihydroxy-16-methyl-2,4,14,19- tetraoxahexacyclo[8.7.2.01, 11.03, 7.07, 11.013, 17]nonadecane-5, 15, 18-trione ; une Vitamine A : (2E,4E,6E,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-l-yl)nona-2,4,6,8-30tetraen-l-ol ; une Vitamine D : (3Z)-3-[(2E)-2-(l-(6-méthylheptan-2-yl)-7a-méthyloctahydro-4H-indén-4-ylidène)éthylidène]-4- méthylidènecyclohexanol ; Un composé organosulfuré de formule acide (R)-2-Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoique. Selon un aspect, ces principes actifs sont utilisés pur (pureté >95%) individuellement ou ensemble, avantageusement purs et constitue(nt) une composition selon l'invention. Certains sels ou équivalents de ces PA peuvent être utilisés dans une composition selonl'invention. Selon un aspect la composition selon l'invention comprend : acide asiatique pur, asiaticoside pur, Madécassoside pur, acide madécassique pur, une Thymoquinone pure, Ginkgolide B pur, Bilobalide pur, S-allyl-L-cystéine pure, bacopaside I pur et bacopaside II pur, une Vitamine A pure, vitamine D3 pure et vitamine E pure. Selon un aspect particulier, la composition selon l'invention comprend Acide asiatique pur, Asiaticoside pur, Ginkgolide B pur, Acide Madécassique pur, Madécosside pur, vitamine A pure, vitamine D3 pure, vitamine E pure. Selon un aspect particulier, la composition selon l'invention comprend une combinaison d'acide asiatique pur, asiaticoside pur, Madécassoside pur, acide madécassique pur, Thymoquinone pure, Ginkgolide B pur, Bilobalide pur, de la S-allyl-L-cystéine pure, bacopaside I pur et bacopaside II pur, une Vitamine A pure, vitamine D3 pure et vitamine E pure. Selon un aspect la composition selon l'invention comprend au moins un des composés suivant ayant une pureté supérieure ou égale à 95% parmi :
[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-20yl]oxymethyl]-3,4,5- trihydroxyoxan-2-yl] 10,ll-dihydroxy-9-(hydroxymethyl)-l,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-
2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,ll,12,13,14b-tetradecahydro-lH-picene-4a-carboxylate ; (lS,2R,4aS,6aR,6aS,6bR,8R,8aR,9R,10R,HR,12aR,14bS)-8,10,ll-trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-l,2,6a,6b,9,12a- hexamethyl-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,ll,12,13,14b-tetradecahydro-lH-picene-4a-25carboxylic acid ; [6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4,5- trihydroxyoxan-2-yl] 8,10,ll-trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-l,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-
2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,ll,12,13,14b-tetradecahydro-lH-picene-4a-carboxylate ;30 (lS,4R,7R,8S,9R,llS)-9-tert-butyl-7,9-dihydroxy-3,5,12-trioxatetracyclo[6.6.0.01,11.04,8]tetradecane-2,6,13- trione ; [(2R,3S,4S,5R,6S)-6-[(2S,3R,4S,5S)-3-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2- yl]oxy-5-hydroxy-2-[[(lS,2R,5R,7S,10R,HR,14R,15S,16S,17R,20R)-16-hydroxy-2,6,6,10,16-pentamethyl-17-(2- methylprop-l-enyl)-19,21-dioxahexacyclo[18.2.1.01,14.02,11.05,10.015,20]tricosan-7-yl]oxy]oxan-4-yl]oxy- 3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl hydrogen sulfate ; (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4S,5R,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3- hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[[(lS,2R,5R,7S,10R,HR,14R,15S,16S,17R,20R)-16-hydroxy-2,6,6,10,16- pentamethyl-17-(2-methylprop-l-enyl)-19,21 dioxahexacyclo[18.2.1.01,14.02,11.05,10.015,20]tricosan-7- yl]oxy]oxan-4-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol ;10 2-methyl-5-propan-2-ylcyclohexa-2,5-diene-l, 4-dione ; acide 2a,3p,24-trihydroxy-urs-12(13)-én-28-oïque ;
(lR,3R,6R,7S,8S,10R,llR,12R,13S,16S,17R)-8-tert-butyl-6,12,17-trihydroxy-16-methyl-2,4,14,19- tetraoxahexacyclo[8.7.2.01, 11-03, 7.07, 11.013, 17]nonadecane-5, 15, 18-trione ;15 (2E,4E,6E,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-l-yl)nona-2,4,6,8-tetraen-l-ol ;
(3Z)-3-[(2E)-2-(l-(6-méthylheptan-2-yl)-7a-méthyloctahydro-4H-indén-4-ylidène)éthylidène]-4- méthylidènecyclohexanol.
Selon un aspect la composition selon l'invention comprend au moins un des composés suivant ayant une pureté de plus de 95% parmi :
[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-20yl]oxymethyl]-3,4,5- trihydroxyoxan-2-yl] 10,ll-dihydroxy-9-(hydroxymethyl)-l,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-
2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,ll,12,13,14b-tetradecahydro-lH-picene-4a-carboxylate ;
(lS,2R,4aS,6aR,6aS,6bR,8R,8aR,9R,10R,HR,12aR,14bS)-8,10,ll-trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-l,2,6a,6b,9,12a- hexamethyl-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,ll,12,13,14b-tetradecahydro-lH-picene-4a-25carboxylic acid ;
[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4,5- trihydroxyoxan-2-yl] 8,10,ll-trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-l,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-
2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,ll,12,13,14b-tetradecahydro-lH-picene-4a-carboxylate ;
(lS,4R,7R,8S,9R,llS)-9-tert-butyl-7,9-dihydroxy-3,5,12-trioxatetracyclo[6.6.0.01,11.04,8]tetradecane-2,6,13- trione ;
[(2R,3S,4S,5R,6S)-6-[(2S,3R,4S,5S)-3-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2- yl]oxy-5-hydroxy-2-[[(lS,2R,5R,7S,10R,llR,14R,15S,16S,17R,20R)-16-hydroxy-2,6,6,10,16-pentamethyl-17-(2- methylprop-l-enyl)-19,21-dioxahexacyclo[18.2.1.01,14.02,11.05,10.015,20]tricosan-7-yl]oxy]oxan-4-yl]oxy- 3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl hydrogen sulfate ;5
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4S,5R,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3- hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[[(lS,2R,5R,7S,10R,HR,14R,15S,16S,17R,20R)-16-hydroxy-2,6,6,10,16- pentamethyl-17-(2-methylprop-l-enyl)-19,21-dioxahexacyclo[18.2.1.01,14.02,11.05,10.015,20]tricosan-7- yl]oxy]oxan-4-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol ;10 2-methyl-5-propan-2-ylcyclohexa-2,5-diene-l,4-dione ; acide 2a,3p,24-trihydroxy-urs-12(13)-én-28-oïque ;
(lR,3R,6R,7S,8S,10R,HR,12R,13S,16S,17R)-8-tert-butyl-6,12,17-trihydroxy-16-methyl-2,4,14,19- tetraoxahexacyclo[8.7.2.01,11.03,7.07,11.013,17]nonadecane-5,15,18-trione ;
(2E,4E,6E,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-l-yl)nona-2,4,6,8-tetraen-l-ol ;
(3Z)-3-[(2E)-2-(l-(6-méthylheptan-2-yl)-7a-méthyloctahydro-4H-indén-4-ylidène)éthylidène]-4- méthylidènecyclohexanol.
La formulation selon l'invention comprenant un ou plusieurs principes actifs dont la pénétration à travers les membranes physiologique et/ou la biodisponibilité est considérée comme limitée, ou bloquée, la dite formulation est stable physiquement et chimiquement et capable d'assurer une bonne pénétration à travers les barrières physiologiques (muqueuses, barrière hématoencéphalique (BHE) des principes actifs, sans inhiber leur activité, sans provoquer de réaction irritante ou même allergique, qui soit bien tolérée dans la pathologie ciblée, en concentration suffisante pour être actifs dans l'organisme, en particulier le cerveau. En outre, la formulation selon l'invention permet un passage rapide et transitoire des actifs, ce qui permet une action rapide, pour limiter la progression de la destruction des tissus nerveux, en promouvoir la réparation sans destructions de la BHE et envahissement de molécules indésirables dans le tissus nerveux. Selon un aspect principal, l'invention porte sur une composition selon l'invention dans une formulation selon l'invention.
Selon un aspect principal, l'invention porte sur une formulation selon l'invention pour une composition selon l'invention, avantageusement une formulation selon l'invention pour une composition selon l'invention administrée par voie intranasale et/ou intraoculaire et un traitement du SNC.
Selon un aspect particulier, l'invention porte sur une formulation selon l'invention pour une composition selon l'invention, avantageusement une formulation selon l'invention pour une composition selon l'invention administrée par voie péridurale et un traitement du SNP.
Selon un aspect principal, l'invention porte sur un procédé de fabrication d'une composition de PA selon l'invention comprenant une étape de combiner des PA, avantageusement purs, comprenant, au moins deux terpènes de PM>900 g/Mol, une vitamine, une quinone, un composé organosulfuré.
Selon un aspect principal, l'invention porte sur un procédé de fabrication d'une composition de PA selon l'invention comprenant une étape de combiner des PA, avantageusement purs, comprenant, au moins quatre terpènes de PM > 900 g/Mole, trois vitamines, une quinone, un composé organosulfuré.
Selon un aspect principal, l'invention porte sur un procédé de fabrication d'une composition de PA selon l'invention comprenant une étape de combiner des PA, avantageusement purs, comprenant, au moins un terpènes de PM> 300 g/Mol, une vitamine, une quinone, un composé organosulfuré.
Selon un aspect principal, l'invention porte sur un procédé de fabrication d'une composition de PA selon l'invention comprenant une étape de combiner des PA, avantageusement purs, comprenant, au moins quatre terpènes de PM > 300 g/Mole, trois vitamines, une quinone, un composé organosulfuré.
Selon un aspect principal, l'invention porte sur un procédé de fabrication d'une formulation selon l'invention comprenant une étape de combiner des PA, avantageusement purs, à une phase huileuse ou une phase aqueuse, combiner la phase huileuse et/ou la phase aqueuse avec une lécithine ; combiner la phase huileuse avec la phase aqueuse.
Selon un aspect principal, l'invention porte sur un procédé de fabrication d'une formulation selon l'invention comprenant une étape de :
- Combiner des PA selon l'invention à une phase huileuse ou à une phase aqueuse, avantageusement à une phase huileuse, plus avantageusement une huile végétale ; encore plus avantageusement à une huile de ricin ,
- combiner la phase huileuse avec une lécithine, et autre tensioactif,
- combiner la phase huileuse avec un dispersant et un émollient ou agent facilitant le passage des barrières naturelles,
- optionnellement, ajouter de l'eau à la phase huileuse
- Former des nanoparticules ou des microparticules de PA par sonication,
- incorporer un biopolymère.
Avantageusement, le procédé de fabrication d'une formulation selon l'invention est un procédé de fabrication d'une formulation à froid ; c'est à dire que toutes les étapes de fabrication sont réalisées à une température de inférieure à 50°C de préférence < à 20°C +5°C.
Selon un aspect principal, l'invention porte sur un gel mucoadhésif comprenant :
- entre 0,001% et 10%, avantageusement entre 0, 01% et 5%, plus avantageusement entre 0,15% et 0,75% en poids, encore plus avantageusement 0,33203 % en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif, d'un mélange de principes actifs (PA) purs, ou purifiés, pas à peu solubles dans l'eau, sous forme de nanoparticules ou microparticules,
- au moins 10% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'une huile végétale
- au moins 10%, avantageusement au moins 15% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif, d'une lécithine et/ou d'un sphingolipide,
- au moins 10% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif, avantageusement 6,5%en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif, de Tween 80,
- entre 1% et 10% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de 2- (2-éthoxyéthoxy) éthanol,
- entre 1% et 10% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'oleoyl polyoxyl-6glycerides,
- entre 0,01% et 15% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'un chitosan, qsp 100 % en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'eau.
Selon un aspect, l'invention porte sur un gel comprenant 0,33203 % en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'un mélange de principes actifs purs, comprenant de l'Acideasiatique, Asiaticoside, Ginkgolide B, Acide Madécassique, Madécosside, vitamine A, vitamine D3, vitamine E, bilobalide, bacopaside I, bacopaside il, thymoquinone, S-allyl-L-cystéine, enproportions 2 :2 :2 :1 :2,5 :0.00075 :0.00075 :0,l :1 :1 :1 : :3 :1, 12% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'une huile de ricin, 19,5% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'une lécithine de soja, 6,5% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de Tween 80
7% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de 2- (2-éthoxyéthoxy) éthanol, 7% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de Oleoyl polyoxyl-6 glyceride, 0,5% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'un chitosan, 47,2% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'eau.
Selon un aspect, l'invention porte sur un gel comprenant une administration intracérébrale non invasive par application unique ou répétée sur la muqueuse nasale.
Selon un aspect, l'invention porte sur un gel pour la prévention et/ou le traitement d'une inflammation du système nerveux central ou périphérique.
Figure imgf000014_0001
dans laquelle R1 est H ou OH, R2 est H ou OH, R3 est H ou OH, R1 est H, R2 est OH ou R2 est H R1 est H R2 est OH, R3 est OH5
RI, R2 et R3 est OH R1 est OH R2 est OH R3 est H R1 est OH, R2 est H et R3 et H, de préférence R1 est H, R2 est OH, R3 est OH. plus avantageusement R1 est H, R2 est OH ou R2 est H plus avantageusement R1 est H, R2 est OH et R3 est H.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention comprenant un Ginkgolide, avantageusement un ginkgolide A, ginkgolide B, ginkgolide C, ginkgolide J ouginkgolide M, une combinaison de ginkgolides A, B, C, J ou M, avantageusement un ginkgolide B. Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention comprenant une saponine triterpénique avantageusement une saponine triterpénique isolées de Bacopa monnieri. Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention comprenant unbacopaside sélectionné parmi le bacopaside I, Bacopaside II, Bacopaside III, Bacopaside IVOBacopaside V, Bacopaside VI, Bacopaside VII, Bacopaside VIII , bacopaside IX, bacopaside X, bacopaside XI, de préférence bacopaside I et/ou bacopaside II ; avantageusement un bacopaside I et un bacopaside II. Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention comprenant un sesquiterpène tétracyclique comprenant trois cycles y-lactone, un cyclopentane et un groupe? tert-butyle, avantageusement un composé de formule (3aS,8R,8aS,9/R,10aS)-9-tert-butyl-8,9-dihydroxydihydro-9H-furo[2,3-b]furo[3',2':2,3]cyclopenta[l,2- c]furan-2,4,7(3H,8H)-trioneoubilobalide.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention dans laquelle chaque PA a une pureté d'au moins > 95% par rapport au poids total de sa préparation.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention comprenant un principeactif (PA), avantageusement pur, comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, Ginkgolide B, Acide lOMadécassique , Madécosside, vitamine A, vitamine D3, vitamine E, bilobalide, bacopaside I et ll, thymoquinone, S-allyl-L-cystéine, une combinaison de ces composés, dans laquelle un PA a une pureté > 95% en poids par rapport au poids total de sa préparation.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention comprenant un!5excipient alimentairement, pharmaceutiquement, ou cosmétiquement acceptable.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention dans une formulation comprenant une phase huileuse, une phase aqueuse, une lécithine, un tensioactif, un co-tensioactif dispersant et/ou co-tensioactif facilitant la pénétration des PA des membranes mucosales, un chitosan ou un dérivé de chitosan.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention pour une administration intracérébrale non invasive des PA par les muqueuses nasales et/ou oculaire.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention pour limiter un orage cytokinique.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif pour le traitement d'un dommage mécanique, chimique ou infectieux du système nerveux; une maladie neurologique.
On entend par maladie neurologique une maladie qui affecte le système nerveux , en particulier le système nerveux central.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif pour la prévention et/ou le traitement d'un accident vasculaire cérébral.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif pour la prévention et/ou le traitement5de la sclérose en plaque.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif pour la prévention et/ou le traitement de la maladie de Parkinson.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif pour la prévention et/ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif pour la prévention et/ou le traitement de la sclérose latérale amyotrophique.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif comprenant entre 0,001% et 0,5% en poids de chitosan pour la prévention et/ou le traitement de la sclérose latérale amyotropique en administration en péridurale cervicale ou thoracique, et/ou epidurale.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif comprenant entre 0.001% et 0.5% en poids de chitosan pour le traitement des blessures de la moelle épinière en administration péridurale cervicale ou thoracique, et/ou épidurale.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif pour la prévention et/ou le traitement des affections neurologiques liées à l'infection par le SARS-Cov-2.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif pour le traitement de symptômes neurologique liés à l'infection du cerveau par le SARS-Cov-2, tel que l'agnosie, l'ageusie, convulsions, accidents vasculaires cérébraux (AVC).
L'invention porte sur une formulation comprenant une composition pharmaceutique de PA purs comprenant au moins 2 à au moins 8 PA de PM >300 g/mole, parmi une liste de terpènes, triterpènes, diterpènes, sesquiterpènes, quinones, vitamines, composé organosulfuré , la dite composition pharmaceutique sous forme de gel mucoadhésif qui permet une administration intra cérébrale non invasive ou périspinale, et la prévention ou le traitement d'une maladie ou blessure du système nerveux. l'invention porte principalement sur
Une formulation comprenant : i) une composition comprenant au moins un principe actif (PA) ii) une huile végétale, en quantité supérieure à 10% en poids par rapport au poids total de la formulation, iii) une phase aqueuse, iv) au moins 10%, avantageusement > 15% en poids par rapport au poids total de la formulation d'une lécithine, d'un dérivé de lécithine, d'une phosphatidylcholine ou d'un dérivé dephosphatidyl choline, d'un sphingolipide, avantageusement une sphingomyéline, ou un dérivé de sphingomyèline, une lécithine et une sphingomyéline. v) au moins un tensioactif non ionique , vi) au moins un co tensioactif dispersant, vii) au moins un co-tensioactif facilitant le passage des barrières naturelles, viii) un agent gélifiant, avantageusement un agent gélifiant de type chitosan ou dérivé de chitosan.
Selon un aspect la formulation formulation comprend: i) une composition comprenant au moins un principe actif (PA) sous forme de nanoparticules, ii) une phase huileuse, avantageusement une huile végétale, en quantité supérieure à 10% en poids par rapport au poids total de la formulation, iii) une phase aqueuse, qsp 100 iv) au moins 10%, avantageusement > 15% en poids par rapport au poids total de la formulation30d'une lécithine, d'un dérivé de lécithine, d'une phosphatidycholine ou d'un dérivé dephosphatidyl choline, d'un sphingolipide, avantageusement une sphingomyéline, ou un dérivé de sphingomyèline, une lécithine et une sphingomyéline. v) au moins un tensioactif non ionique , vi) au moins un co tensioactif dispersant, vii) au moins un co-tensioactif facilitant le passage des barrières naturelles, viii) un agent gélifiant de type chitosan ou dérivé de chitosan.
La Formulation selon l'invention est caractérisée en ce que le PA a un poids moléculaire (PM) >5300 g/Mole, avantageusement un PA de PM > 300 g/Mole, pur , plus avantageusement, un PA de PM > 300 g/Mole, pur, pas à peu soluble dans l'eau à 20°C et /ou pas à peu soluble dans le DMSO à 20°C.
Dans la Formulation selon l'invention le tensioactif non ionique peut être un polysorbate, avantageusement Tween 80, présent dans la formulation en quantité comprise entre 1% et 20 %en poids par rapport au poids total de la formulation.
La quantité de tensioactif autre que lécithine dans la formulation peut varier entre l% et 20 %en poids par rapport au poids total de la formulation, avantageusement entre 5% et 10% en!5poids par rapport au poids total de la formulation ; plus avantageusement 6.5% en poids par rapport au poids total de la formulation.
La quantité totale de tensioactif(s) y compris la lécithine, est comprise entre une quantité de 16% à 90% en poids, avantageusement de 11 à 35 % en poids ; plus avantageusement de 10 à 30% en poids par rapport au poids total de la formulation. 26 % en poids par rapport au poids total de la formulation soit 19.5% lécithine en poids par rapport au poids total de la formulation et 6,5% tween 80 en poids par rapport au poids total de la formulation . La Formulation selon l'invention est caractérisée en ce la phase huileuse peut comprendre une huile végétale, avantageusement une huile de ricin, en quantité comprise entre 2% à 80% en en poids par rapport au poids total de la formulation.
La phase huileuse varie de 2% à 80% en poids en poids par rapport au poids total de la formulation, avantageusement 12% et jusqu'à 80% en poids par rapport au poids total de Ia30formulation , plus avantageusement 12% en poids par rapport au poids total de la formulation.
La quantité d'huile de ricin dans la formulation selon l'invention peut varier de 2% à 80% en poids en poids par rapport au poids total de la formulation, avantageusement représente 12%et jusqu'à 80% en poids par rapport au poids total de la formulation, plus avantageusement 12% en poids par rapport au poids total de la formulation.
La Formulation selon l'invention peut comprendre une lécithine de soja, ou une lécithine de tournesol ou un lécithine marine, une combinaison de lécithines, plus avantageusement une lécithine de soja ;
La quantité de lécithine peut varier entre plus de 10% à 80% en poids par rapport au poids total de la formulation selon l'invention, avantageusement de 20% à 50% en poids par rapport au poids total de la formulation.
La quantité totale de tensioactif(s) y compris la lécithine, peut varier de 10% à 90% en poids par rapport au poids total de la formulation selon l'invention, avantageusement de 10 à 35 % en poids par rapport au poids total de la formulation; plus avantageusement de 20% à 60% en poids par rapport au poids total de la formulation.
La quantité totale de tensioactif peut être de 26 % en poids par rapport au poids total de la formulation dont 19.5% de lécithine de soja en poids par rapport au poids total de la formulation et 6,5% tween 80 en poids par rapport au poids total de la formulation . Dans La Formulation selon l'invention le co-tensioactif dispersant peut être un éther20monoéthylique de diéthylène glycol, ou 2- (2-éthoxyéthoxy) éthanol, et le cotensioactif facilitantle passage à travers les muqueuses, peut comprendre un macrogolglycéride oléique ou Oleoylpolyoxyl-6 glyceride.
La quantité de co-tensioactif peut varier entre 1% et 15 % en poids par rapport au poids total de25la formulation selon l'invention, avantageusement entre 5% et 20% en poids par rapport aupoids total de la formulation ; plus avantageusement 14% en poids par rapport au poids total delà formulation.
La quantité d'OIeoyl polyoxyl-6 glyceride peut représenter 7% en poids par rapport au poidstotal de la formulation; celle de 2- (2-éthoxyéthoxy) éthanol 7% en poids par rapport au poids30total de la formulation.
Selon un aspect particulier la quantité en poids par rapport au poids total de la formulation d'OIeoyl polyoxyl-6 glycerides est de 7% en poids; celle de 2- (2-éthoxyéthoxy) éthanol est de7% en poids, Tween 80 :6,5 % en poids, Les labrafils sont des huiles végétales hydrophiles obtenues par substitution partielle du glycérol des glycérides des huiles par des polyoxyéthylènes glycols dont l'hyd rophi lie est supérieure à celle des glycérols;
Selon un aspect préféré entend par Labrafil dans la formulation selon l'invention un Oleoylpolyoxyl-6 glyceride.
Selon un aspect préféré on entend par TRANSCUTOL dans la formulation selon l'invention un 2-(2-éthoxyéthoxy) éthanol.
La Formulation selon l'invention
- ne comprend pas de composé irritant, avantageusement pas de composé irritant ou toxique sélectionné parmi Silice, alumnium, plastifiant, Dimethyl sulfoxyde (DMSO), SDS,
- et/ou comprend au moins 5 PA de PM > 300 g/Mole ne passant pas ou peu la barrière hématoencéphalique.
La Formulation selon l'invention peut comprendre :
0, 33203 % en poids par rapport au poids total de la formulation de PA,
12% en poids par rapport au poids total de la formulation d'huile végétale, qsp 100 % d'eau,
19,5% en poids par rapport au poids total de la formulation de lécithine, avantageusement en granulé reconstituée,
6.5% en poids par rapport au poids total de la formulation d'un tensioactif non ionique
7% en poids par rapport au poids total de la formulation d'un éther monoéthylique dediéthylène glycol, 7% en poids par rapport au poids total de la formulation d' un macrogolglycéride oléique.
0,5% en poids par rapport au poids total de la formulation d'un chitosan.
La Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 sous forme de gel mucoadhésif ou de spray.
La Formulation selon l'invention est conçue pour une administration non invasive, avantageusement une administration non invasive intracérébrale par la muqueuse nasale.
Selon un aspect, La Formulation selon l'invention est conçue pour une administration péridurale.
La Formulation selon l'invention pour une administration ou plusieurs administration successives.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition comprenant un principe actif (PA) pur ou un sel de ce PA pur choisi dans une liste consistant en :
- un terpène, avantageusement, triterpène, diterpène, sesquiterpène,
- une combinaison de terpènes,
- une quinone,
- un composé organosulfuré,
- une vitamine.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition comprenant un principe actif (PA) pur ou un sel de ce PA pur choisi dans une liste consistant en un terpène, une quinone, un composé organosulfuré, une vitamine, une combinaison de ces PA purs, avantageusement, le terpène est un triterpène, diterpène, sesquiterpène, une combinaison de ces terpènes.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition comprenant une quinone de formule 2-isopropyl-5- méthylbenzo-l,4-quinone, ou un sel de 2-isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone ou un dérivé de 2-isopropyl-5- méthylbenzo-l,4-quinone ou un sel d'un dérivé de 2-isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition comprenant un composé organosulfuré choisi parmi une S-allyl-L-cystéine, glutathion réduit, N acéthyl cystéine.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition comprenant une vitamine comme une vitamine A, vitamine B, une vitamine Bl, une vitamine B2, une vitamine B3, une vitamine B4, une vitamine B5, une vitamine B6, une vitamine B7, une vitamine B8, une vitamine B9, une vitamine B10, une vitamine Bll, une vitamine B12, vitamine C, une vitamine D, une vitamineD3,une vitamine E, vitamine Kl, vitamine K2, avantageusement une combinaison de vitamine A, vitamine D3 et vitamine E.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition comprenant un terpène, avantageusement le terpène est un triterpène pentacyclique et/ou une triterpène saponine. Selon un aspect l'invention porte sur une composition comprenant un terpène qui est un5triterpène sélectionné parmi un titerpène consistant en asiaticoside, madécasosside, acideasiatique, acide madécassique, bacopaside, une combinaison de ces triterpènes.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition comprenant un terpène qui est un diterpène, de préférence un diterpène hexacyclique à 20 atomes de carbone et comprenantlOtrois cycles y-lactone, plus préférentiellement un composé de formule :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle R1 est H ou OH, R2 est H ou OH, R3 est H ou OH, R1 est H, R2 est OH ou R2 est H R1 est H R2 est OH, R3 est OH 15
RI, R2 et R3 est OH R1 est OH R2 est OH R3 est H R1 est OH, R2 est H et R3 et H, de préférence R1 est H, R2 est OH, R3 est OH. plus avantageusement R1 est H, R2 est OH ou R2 est H20 plus avantageusement R1 est H, R2 est OH et R3 est H. Selon un aspect l'invention porte sur une composition comprenant un terpène comprenant un Ginkgolide, avantageusement un ginkgolide A, ginkgolide B, ginkgolide C, ginkgolide J ouginkgolide M, une combinaison de ginkgolides A, B, C, J ou M, avantageusement un ginkgolide B.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition comprenant un terpène qui est une saponine triterpénique avantageusement une saponine triterpénique isolées de Bacopa monnieri.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition comprenant un terpène qui est un bacopaside sélectionné parmi le bacopaside I, Bacopaside II, Bacopaside III, Bacopaside IV, Bacopaside V, Bacopaside VI, Bacopaside VII, Bacopaside VIII , bacopaside IX, bacopaside X, bacopaside XI, de préférence bacopaside I et/ou bacopaside II ; avantageusement unbacopaside I et un bacopaside II.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition comprenant un terpène qui est un sesquiterpène tétracyclique comprenant trois cycles y-lactone, un cyclopentane et un groupe tert-butyle, avantageusement un Composé de formule (3aS,8J?,8aS,9.R,10a^-9-tert-butyl-8,9-dihydroxydihydro-9ff-fùro[2,3-6]furo[3',2':2,3]cyclopeiita[l,2-c]furaii- 2,4,7(377,8H)-trioneOU bilobalide.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition caractérisée en ce que chaque PA a une pureté d'au moins > 95% par rapport au poids total de sa préparation.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition caractérisée en ce que chaque PA a une pureté d'au moins > 95% par rapport au poids total de sa préparation et est sous forme de nanoparticule, ou microparticules.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition comprenant de principes actifs (PA), avantageusement purs, comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, Ginkgolide B, AcideMadécassique , Madécosside, vitamine A, vitamine D3, vitamine E, bilobalide, bacopaside I et ll,thymoquinone, S-allyl-L-cystéine une combinaison de ces composés, dans laquelle un PA a une pureté > 95% en poids par rapport au poids total de sa préparation.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition comprenant de principes actifs (PA), avantageusement purs, comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, Ginkgolide B, Acide Madécassique, Madécosside, vitamine A, vitamine D3, vitamine E, bilobalide, bacopaside I et II, thymoquinone, S-allyl-L-cystéine une combinaison de ces composés, dans laquelle un PA a une pureté > 95% en poids par rapport au poids total de sa préparation et est sous forme de nanoparticule, ou microparticules.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition comprenant un excipient alimentairement, pharmaceutiquement, ou cosmétiquement acceptable.
Appliquée sur la peau, la composition selon l'invention peut avoir un effet thérapeutique.
Appliquée sur la peau, la composition selon l'invention peut avoir un effet cosmétique.
Appliquée sur la peau, la composition selon l'invention peut avoir un effet cosmétique et thérapeutique.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition dans une formulation comprenant une5phase huileuse, une phase aqueuse, une lécithine, un autre tensioactif, un co-tensioactif dispersant et/ou co-tensioactif facilitant la pénétration des PA par des membranes mucosales, un chitosan et/ou dérivés de chitosan.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition dans une formulation comprenant une phase huileuse, une phase aqueuse, une lécithine, un autre tensioactif, un co-tensioactif, optionellement un biopolymère comme un chitosan et/ou un dérivé de chitosan.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition pour une administration intracérébrale non invasive des PA par les muqueuses nasales et/ou oculaire.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition pour limiter un orage cytokinique.
Composition selon l'invention pour le traitement d'un dommage mécanique, chimique ouinfectieux d'un tissu dans l'organisme, en particulier le système nerveux; une maladieneurologique
On entend par maladie neurologique une maladie qui affecte le système nerveux , en particulier20le système nerveux central.
Composition selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement d'un accident vasculaire cérébral.
Composition selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement de la sclérose en plaque.
Composition selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement de la maladie de Parkinson.
Composition selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement de la maladie d'Alzheimer. Composition selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement de la sclérose latérale amyotropique.
Composition selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement des affections neurologiques ou des symptômes liés à l'infection par le SARS-Cov-2.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention dans laquelle la quinone peut être un composé de formule 2-isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone, ou un sel de 2- isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone ou un dérivé de 2-isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinoneou un sel d'un dérivé de 2-isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention dans laquelle Ie5composé organosulfuré peut être par exemple une S-allyl-L-cysteine, glutathion réduit, Nacéthyl cystéine.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention dans laquelle la vitamine peut être par exemple une vitamine A, vitamine B, une vitamine Bl, une vitamine B2, unevitamine B3, une vitamine B4, une vitamine B5, une vitamine B6, une vitamine B7, une vitamineB8, une vitamine B9, une vitamine B10, une vitamine Bll, une vitamine B12, vitamine C, une vitamine D, une vitamine D3,une vitamine E, vitamine Kl, vitamine K2, avantageusement une combinaison de vitamine A, vitamine D3 et vitamine E.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention dans laquelle le terpène peut être par exemple un triterpène comme un triterpène pentacyclique et/ou une triterpène saponine.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention dans laquelle letriterpène est sélectionné parmi un titerpène consistant en asiaticoside, madécasosside, acide asiatique, acide madécassique, bacopaside, une combinaison de ces triterpènes.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention comprenant un diterpène, de préférence un diterpène hexa cyclique à 20 atomes de carbone et comprenant trois cycles y-lactone, plus préferentiellement un composé de formule :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle R1 est H ou OH, R2 est H ou OH, R3 est H ou OH, R1 est H, R2 est OH ou R2 est H R1 est H R2 est OH, R3 est OH
RI, R2 et R3 est OH R1 est OH R2 est OH R3 est H R1 est OH, R2 est H et R3 et H, de préférence R1 est H, R2 est OH, R3 est OH.5 plus avantageusement R1 est H, R2 est OH ou R2 est H plus avantageusement R1 est H, R2 est OH et R3 est H.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention comprenant unGinkgolide, avantageusement un ginkgolide A, ginkgolide B, ginkgolide C, ginkgolide J ouginkgolide M, une combinaison de ginkgolides A, B, C, J ou M, avantageusement un ginkgolide B.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention comprenant une saponine triterpénique avantageusement une saponine triterpénique isolées de Bacopa monnieri.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention comprenant un bacopaside sélectionné parmi le bacopaside I, Bacopaside II, Bacopaside III, Bacopaside IV, Bacopaside V, Bacopaside VI, Bacopaside VII, Bacopaside VIII , bacopaside IX, bacopaside X, bacopaside XI, de préférence bacopaside I et/ou bacopaside II ; avantageusement unbacopaside I et un bacopaside II.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention comprenant unsesquiterpène tétracyclique comprenant trois cycles y-lactone, un cyclopentane et un groupe20tert-butyle, avantageusement Un Composé de formule (3aS',8Æ,8a5,9ff,10aS)-9-rert-butyl-8,9-dihydroxydihydro-9/Z-fiiro[2,3-Z>]fiiro[3',2':2,3]cyclopenta[l,2-c]fiiran- 2,4,7(3H,8H)-trioneOU bilobalide.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention dans laquelle chaque PA a une pureté d'au moins > 95% par rapport au poids total de sa préparation.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention comprenant un principe actif (PA), avantageusement pur, comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, Ginkgolide B, AcideMadécassique , Madécosside, vitamine A, vitamine D3, vitamine E, bilobalide, bacopaside I et ll,thymoquinone, S-allyl-L-cystéine, une combinaison de ces composés, dans laquelle un PA a une pureté > 95% en poids par rapport au poids total de sa préparation.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention comprenant unexcipient alimentairement, pharmaceutiquement, ou cosmétiquement acceptable.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention dans une formulation5comprenant une phase huileuse, une phase aqueuse, une lécithine, untensioactif, un co-tensioactif dispersant et/ou co-tensioactif facilitant la pénétration des PA des membranes mucosales, un chitosan ou un dérivé de chitosan.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention pour une administration intracérébrale non invasive des PA par les muqueuses nasales et/ou oculaire.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition selon l'invention pour limiter un orage cytokinique. L'invention porte sur une composition de PA purs comprenant au moins 2 à au moins 8 PA de PM >300 g/mole, parmi une liste de terpènes, triterpènes, diterpènes, sesquiterpènes, quinones, vitamines, composé organosulfuré , la dite composition pouvant être une composition alimentaire, cosmétique, ou pharmaceutique, avantageusement sous forme de gel mucoadhésif permettant son administration intracérébrale non invasive. Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif comprenant entre 0,001% et 10%, avantageusement entre 0, 01% et 5%, plus avantageusement entre 0,15% et 0,75% en poids, encore plus avantageusement 0.33203 % en poids par rapport au poidstotal de la composition, d'un mélange de principes actifs purs, ou purifiés pas à peu solubles dans l'eau, en nanoformulation dans au moins 10% en poids par rapport au poidstotal du gel mucoadhésif, d'une huile végétale au moins 10%, avantageusement au moins 15% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif, d'une lécithine et/ou d'un sphingolipide, au moins 10% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif, avantageusement 6,5% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif, de Tween 80 entre 1% et 10% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de transcutol entre 1% et 10% en poids par rapport au poidstotal du gel mucoadhésif de Labrafil entre 0,01% et 15% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de chitosan, qsp 100 % en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'eau.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif comprenant 0,33203 % en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'un mélange de principes actifs purs, comprenant de l'Acide asiatique, Asiaticoside, Ginkgolide B, Acide Madécassique, Madécosside, vitamine A, vitamine D3, vitamine E, bilobalide, bacopaside I, bacopaside II, thymoquinone, S-allyl-L-cystéine, en proportions 2 :2 :2 :1 :2,5 :0.00075 :0.00075 :0,l :1 :1 :1 : :3 :1, 12% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'une huile de ricin, 19,5% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'une lécithine de soja, 6,5% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de Tween 80 7% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de transcutol 7% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de Labrafil 0,5% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'un chitosan, 47,2% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'eau.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif comprenant entre 0.001% et 20% en poids de composition par rapport au poids total de la formulation, avantageusement 0, 33203% poids de composition par rapport au poids total de la formulation.
Dans la composition en elle-même, le pourcentage des différents PA peut varier de 0.00001% à 50% selon les compositions et les voies d'administration.
Par exemple la voie transmucosale pour une administration intracérébrale non invasive nécessite des quantités de l'ordre du ng voire même du picogramme pour être actives.
Produit
% en Poids par rapport au poids total de la composition
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Ensembles les PA représentent selon un aspect particulier, 0,33203 % en poids par rapport aupoids total du gel mucoadhésif d'un mélange de principes actifs purs, comprenant de l'Acideasiatique, Asiaticoside, Ginkgolide B, Acide Madécassique, Madécosside, vitamine A, vitamine5D3, vitamine E, bilobalide, bacopaside I, bacopaside II, thymoquinone, S-allyl-L-cystéine, en proportions 2 :2 :2 :1 :2,5 :0.00075 :0.00075 :0,l :1 :1 :1 : :3 :1,
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif pour une administration intracérébrale non invasive par application unique ou répétée sur la muqueuse nasale.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif pour la prévention et/ou le traitement d'une inflammation du système nerveux central ou périphérique.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif pour le traitement d'un dommage mécanique, chimique ou infectieux du système nerveux; une maladie neurologique.
On entend par maladie neurologique une maladie qui affecte le système nerveux , en particulier le système nerveux central.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif pour la prévention et/ou le traitement d'un accident vasculaire cérébral.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif pour la prévention et/ou le traitement de la sclérose en plaque.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif pour la prévention et/ou le traitement de la maladie de Parkinson.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif pour la prévention et/ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif pour la prévention et/ou le traitement de la sclérose latérale amyotrophique.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif comprenant entre 0,001% et 0,5% en poids de chitosan pour la prévention et/ou le traitement de la sclérose latérale amyotrophique en administration en péridurale cervicale ou thoracique, et/ou épidurale.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif comprenant entre 0.001% et 0.5% en30poids de chitosan pour le traitement des blessures de la moelle épinière en administration péridurale cervicale ou thoracique, et/ou épidurale.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif pour la prévention et/ou le traitement des affections neurologiques liées à l'infection par le SARS-Cov-2.
Selon un aspect l'invention porte sur un gel mucoadhésif pour le traitement de symptômes neurologique liés à l'infection du cerveau par le SARS-Cov-2, tel que l'agnosie, l'ageusie, convulsion, accident vasculaire cérébral (AVC). l'invention porte principalement sur
Une formulation comprenant : i) une composition comprenant au moins un principe actif (PA) ii) une huile végétale, en quantité supérieure à 10% en poids par rapport au poids total de lalOformulation, iii) une phase aqueuse, iv) au moins 10%, avantageusement > 15% en poids par rapport au poids total de la formulationd'une lécithine, d'un dérivé de lécithine, d'une phosphatidycholine ou d'un dérivé dephosphatidyl choline, d'un sphingolipide, avantageusement une sphingomyéline, ou un dérivél5de sphingomyèline, une lécithine et une sphingomyéline. v) au moins un tensioactif non ionique , vi) au moins un co tensioactif dispersant, vii) au moins un co-tensioactif facilitant le passage des barrières naturelles, viiij un agent gélifiant, avantageusement un agent gélifiant de type chitosan ou dérivé de chitosan.
Selon un aspect la formulation formulation comprend: i) une composition comprenant au moins un principe actif (PA) sous forme de nanoparticules, ii) une phase huileuse, avantageusement une huile végétale, en quantité supérieure à 10% en poids par rapport au poids total de la formulation, iii) une phase aqueuse, qsp 100 iv) au moins 10%, avantageusement > 15% en poids par rapport au poids total de la formulationd'une lécithine, d'un dérivé de lécithine, d'une phosphatidycholine ou d'un dérivé dephosphatidyl choline, d'un sphingolipide, avantageusement une sphingomyéline, ou un dérivé30de sphingomyèline, une lécithine et une sphingomyéline. v) au moins un tensioactif non ionique , vi) au moins un co tensioactif dispersant, vii) au moins un co-tensioactif facilitant le passage des barrières naturelles, viii) un agent gélifiant de type chitosan ou dérivé de chitosan.
La Formulation selon l'invention est caractérisée en ce que le PA a un poids moléculaire (PM) >300 g/Mole, avantageusement un PA de PM > 300 g/Mole, pur , plus avantageusement, un PAde PM > 300 g/Mole, pur, pas à peu soluble dans l'eau à 20°C et /ou pas à peu soluble dans le5DMSO à 20°C.
Dans la Formulation selon l'invention le tensioactif non ionique peut être un polysorbate, avantageusement Tween 80, présent dans la formulation en quantité comprise entre 1% et 20 %en poids par rapport au poids total de la formulation.10
La quantité de tensioactif autre que lécithine dans la formulation peut varier entre l% et 20 %en poids par rapport au poids total de la formulation, avantageusement entre 5% et 10% en poids par rapport au poids total de la formulation ; plus avantageusement 6.5% en poids par rapport au poids total de la formulation.15
La quantité totale de tensioactif(s) y compris la lécithine, est comprise entre une quantité del6% à 90% en poids, avantageusement de 11 à 35 % en poids ; plus avantageusement de 10 à30% en poids par rapport au poids total de la formulation. 26 % en poids par rapport au poids total de la formulation soit 19.5% lécithine en poids par rapport au poids total de la formulation20et 6,5% tween 80 en poids par rapport au poids total de la formulation . La Formulation selon l'invention est caractérisée en ce la phase huileuse peut comprendre une huile végétale, avantageusement une huile de ricin, en quantité comprise entre 2% à 80% en en poids par rapport au poids total de la formulation.
La phase huileuse varie de 2% à 80% en poids en poids par rapport au poids total de la formulation, avantageusement 12% et jusqu'à 80% en poids par rapport au poids total de la formulation , plus avantageusement 12% en poids par rapport au poids total de la formulation.
La quantité d'huile de ricin dans la formulation selon l'invention peut varier de 2% à 80% en poids en poids par rapport au poids total de la formulation, avantageusement représente 12%et jusqu'à 80% en poids par rapport au poids total de là formulation, plus avantageusement 12%en poids par rapport au poids total de la formulation. La Formulation selon l'invention peut comprendre une lécithine de soja, ou une lécithine de tournesol ou un lécithine marine, une combinaison de lécithines, plus avantageusement une lécithine de soja ;
La quantité de lécithine peut varier entre plus de 10% à 80% en poids par rapport au poids total de la formulation selon l'invention, avantageusement de 20% à 50% en poids par rapport au poids total de la formulation.
La quantité totale de tensioactif(s) y compris la lécithine, peut varier de 10% à 90% en poids parlOrapport au poids total de là formulation selon l'invention, avantageusement de 10 à 35 % en poids par rapport au poids total de la formulation; plus avantageusement de 20% à 60% en poids par rapport au poids total de la formulation.
La quantité totale de tensioactif peut être de 26 % en poids par rapport au poids total de la formulation dont 19.5% de lécithine de soja en poids par rapport au poids total de la formulation et 6,5% tween 80 en poids par rapport au poids total de la formulation .
Dans La Formulation selon l'invention le co-tensioactif dispersant peut être un éthermonoéthylique de diéthylène glycol, ou 2- (2-éthoxyéthoxy) éthanol, et le cotensioactif facilitantle passage à travers les muqueuses, peut comprendre un macrogolglycéride oléique ou Oleoyl20polyoxyl-6 glyceride.
La quantité de co-tensioactif peut varier entre 1% et 15 % en poids par rapport au poids total de la formulation selon l'invention, avantageusement entre 5% et 20% en poids par rapport au poids total de la formulation ; plus avantageusement 14% en poids par rapport au poids total de la formulation.
La quantité d'OIeoyl polyoxyl-6 glyceride peut représenter 7% en poids par rapport au poids total de la formulation; celle de 2- (2-éthoxyéthoxy) éthanol 7% en poids par rapport au poids total de la formulation. Selon un aspect particulier la quantité en poids par rapport au poids total de la formulation d'OIeoyl polyoxyl-6 glycerides est de 7% en poids; celle de 2- (2-éthoxyéthoxy) éthanol est de7% en poids, Tween 80 :6,5 % en poids, Les la brafils sont des huiles végétales hydrophiles obtenues par substitution partielle du glycéroldes glycérides des huiles par des polyoxyéthylènes glycols dont l’hyd rophi lie est supérieure à celle des glycérols;
La Formulation selon l'invention peut comprendre un agent gélifiant, avantageusement un polymère, plus avantageusement un polymère sélectionné parmi un biopolymère consistant en acide alginique, amidon, collagène, chitosan (ou chitosane), Chitosan greffé par des5groupements lactitol (chitlac), polymère de glucose, inuline, agar-agar ; pectine, une combinaison ; encore plus avantageusement, chitosan, collagène, Inuline, pectine, agar-agar, amidon; encore bien plus avantageusement chitosan.
La quantité de chitosan peut varier entre 0, 01 et 10% en poids par rapport au poids total de lalOformulation selon l'invention , avantageusement entre 0,1% et 5% par rapport au poids total de la formulation ; plus avantageusement 0,5% en poids par rapport au poids total de la formulation.
La quantité exacte de l'agent gélifiant qui convient dépend de l'huile ou du mélange d'huiles utilisées dans la formulation, de la quantité d'eau. La quantité peut varier de 0,1 à 20% en poids, de préférence de 0,5 à 5% en poids, plus préférablement à 0,5% en poids par rapport au poids total de la formulation.
La Formulation selon l'invention
- ne comprend pas de composé irritant, avantageusement pas de composé irritant ou toxique sélectionné parmi Silice, alumnium, plastifiant, Dimethyl sulfoxyde (DMSO), SDS,
- et/ou comprend au moins 5 PA de PM > 300 g/Mole ne passant pas ou peu la barrière hématoencéphalique.
La Formulation selon l'invention peut comprendre :
0, 33203 % en poids par rapport au poids total de la formulation de PA,
12% en poids par rapport au poids total de la formulation d'huile végétale, qsp 100 % d'eau,
19,5% en poids par rapport au poids total de la formulation de lécithine, avantageusement en granulé reconstituée,
6.5% en poids par rapport au poids total de la formulation d'un tensioactif non ionique,
7% en poids par rapport au poids total de la formulation d'un éther monoéthylique de30diéthylène glycol, 7% en poids par rapport au poids total de la formulation d' un macrogolglycéride oléique.
0,5% en poids par rapport au poids total de la formulation d'un chitosan.
La Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 sous forme de gel mucoadhésif ou de spray.
La Formulation selon l'invention est conçue pour une administration non invasive, avantageusement une administration non invasive intracérébrale par la muqueuse nasale.
Selon un aspect, La Formulation selon l'invention est conçue pour une administration5péridurale.
La Formulation selon l'invention peut être administrée par voie intranasale et intraoculaire en alternance, avantageusement au moins une fois par jour dans chaque narine et dans chaque oeil, ou selon la localisation de la lésion à traiter.
La Formulation selon l'invention pour une administration ou plusieurs administration successives.
FORMULATIONS
Selon un aspect principal, l'invention porte sur une formulation comprenant un agentanticancéreux5 une phase huileuse, une phase aqueuse une lécithine, (>10% P/P) un tensio actif, Tween 80 un co-tensioactif, LABRAFIL, TRANSCUTOL un biopolymère, pour le traitement d'un cancer du système nerveux central.
La demanderesse a ainsi démontrée que, malgré la présence de principes actifs de PM élévé c'est à dire > à 300 g/mole et/ou > à 900 g/mole, peu solubles dans l'eau, au sein de la composition, ceux-ci peuvent pénétrer à travers les barrières physiologiques comme la barrière!5hématoencéphalique (BHE) sans effraction, et agir lorsqu'il sont formulés dans une phase huileuse, mis en présence d'une lécithine et formulé en émulsion eau dans l'huile ou formulé en émulsion eau comprenant une lécithine en granulés réhydratés dans l'huile.
La demanderesse a, de plus découvert, de façon particulièrement surprenante, une voie d'accès20de ces formulations et compositions complexes et peu solubles dans l'eau qui ne passent pas outrés peu la BHE, au cerveau, et soigner une maladie affectant le système nerveux et jusqu'à présent incurable.
LEGENDE DES FIGURES
Figure 1 :A : Modèle de sclérose en plaques par administration stéréotaxique d'une substance démyélinisante dans le SNC (à jour 0)
B) Exemple de Protocole de traitement par administration intranasale de gel mucoadhésif selon invention, selon cet exemple : une fois par jour pendant 7 jours, 1 jour après l'injection stéréotaxique de substance démyélinisante.
Figure 2 : Effet protecteur d'une composition selon l'invention (NeuropHy) sur la destruction des axones
Figure 3 : Effet protecteur d'une composition selon l'invention (NeuropHy) sur la destruction des oligodendrocytes
Figure 4 :Effet protecteur d'une composition selon l'invention (NeuropHy) sur la destruction des astrocytes Figure 5 : Effet réparateur d'une composition selon l'invention (NeuropHy) en recrutant et activant des cellules souches dans le SNC.
APPLICATION THAREAPEUTIQUE
La formulation et/ou la composition selon l’invention permet de traiter une maladie neurologique liée à une inflammation, et/ou une blessure du tissu nerveux, par exemple, dans le contexte de maladies démyélinisante, comme la sclérose en plaque, infection SARS-Cov -2.
La formulation et/ou la composition selon l'invention permet de traiter une maladie neurologique liée à une inflammation, et/ou vieillissement, et/ou stress oxydant, et/ou une blessure du tissu nerveux, par exemple, dans le contexte de maladies démyélinisante, comme la sclérose en plaque, infection SARS-Cov -2.
REALISATIONS PARTICULIERES DE L'INVENTION
Sont énoncées ci-après des caractéristiques qui peuvent être utilisées en association ou alternativement : L'invention porte selon un aspect sur l'un quelconque des modes de réalisation de la formulation ou de la composition décrit dans le présent document.
A titre d'exemples :
Une formulation comprenant : une composition de PA, avantageusement une composition de PA en extraits ou purs; une phase huileuse, une phase aqueuse une lécithine ou une phosphatidylcholine ou un dérivé de phosphatidyl choline.
Une formulation comprenant : une composition de PA selon l'invention (ou une combinaison de PA selon l'invention), avantageusement une combinaison de PA purs , une phase huileuse, une phase aqueuse, une lécithine ou une phosphatidycholine ou un dérivé de phosphatidyl choline, au moins un (autre) tensioactif, au moins un co-tensioactif, optionnellement un polymère gélifiant biodégradable.
Une formulation comprenant : une combinaison de PA ou une composition de PA selon l'invention une huile végétale, de l'eau qsp 100% une lécithine ou une phosphatidycholine ou un dérivé de phosphatidyl choline en granulé
Une formulation comprenant : une combinaison de PA ou une composition de PA selon l'invention, une phase huileuse, de l'eau qsp 100%, une lécithine ou une phosphatidycholine ou un dérivé de phosphatidyl choline, un autre tensioactif, avantageusement un tensioactif non ionique ; au moins un co-tensioactif, un polymère gélifiant biodégradable.
Une formulation comprenant : une combinaison de PA selon l'invention une huile végétale, de l'eau, une lécithine en granulé un autre tensioactif, au moins un co-tensioactif, un polymère gélifiant biodégradable.
Une formulation comprenant : une combinaison de PA selon l'invention une huile végétale, de l'eau au moins tensioactif, au moins un co-tensioactif, un polymère gélifiant biodégradable.
Une formulation comprenant : une combinaison de PA selon l'invention une huile végétale, de l'eau au moins autre tensioactif, au moins un co-tensioactif,
Une formulation comprenant : une combinaison de PA selon l'invention une huile de ricin, de l'eau, une lécithine de soja en granulé
Tween 80,
Labrafil, Transcutol un polymère gélifiant biodégradable.
Une formulation comprenant : une combinaison de PA ou une composition de PA selon l'invention une huile de ricin, de l'eau, une lécithine de soja,
Tween 80, Labrafil, Transcutol
Chitosane
Une formulation comprenant : une combinaison de PA ou une composition de PA selon l'invention une huile de ricin, de l'eau, une lécithine de soja en granulé
Tween 80, Labrafil, Transcutol
Chitosane
La formulation selon l'invention comprend une composition selon l'invention.
Une formulation selon l'invention comprenant : une combinaison de PA sélectionné parmi au moins une vitamine, un terpène, une quinone, un composé organosulfuré, une phase huileuse, optionnellement une phase aqueuse une lécithine ou une phosphatidycholine ou un dérivé de phosphatidyl choline, au moins un tensioactif, au moins un co-tensioactif, optionnellement un biopolymère gélifiant biodégradable.
Une formulation selon l'invention comprenant : une combinaison de PA sélectionné parmi au moins une vitamine, et au moins un terpène sélectionné parmi les terpènes consistant en diterpène, un triterpène, sesquiterpène, et une combinaison de ces terpènes, une quinone, un composé organosulfuré, une phase huileuse, optionnellement une phase aqueuse une lécithine ou une phosphatidycholine ou un dérivé de phosphatidyl choline, au moins un tensioactif, au moins un co-tensioactif, optionnellement un biopolymère gélifiant biodégradable.
Une formulation selon l'invention comprenant : une combinaison de PA sélectionné parmi au moins une vitamine, un diterpène, un triterpène, sesquiterpène, une quinone, un composé organosulfuré, une phase huileuse, optionnellement une phase aqueuse une lécithine ou une phosphatidycholine ou un dérivé de phosphatidyl choline, au moins un tensioactif, au moins un co-tensioactif, optionnellement un biopolymère gélifiant biodégradable.
Une formulation selon l'invention comprenant : une combinaison de PA sélectionné parmi au moins une vitamine, un diterpène, un triterpène, sesquiterpène, une quinone, un composé organosulfuré, une phase huileuse, optionnellement une phase aqueuse optionnellement une lécithine ou une phosphatidycholine ou un dérivé de phosphatidyl choline, au moins un tensioactif, au moins un co-tensioactif, optionnellement un biopolymère gélifiant biodégradable. Une formulation selon l'une quelconque des formulations décrites dans ce document caractérisée en ce qu'elle comprend un PA ou une combinaison de PA.
Une formulation selon l'invention caractérisée en ce qu'elle comprend une composition de PA tels qu'un Acide asiatique, Asiaticoside, Ginkgolide B, Acide Madécassique, vitamine D3, vitamine A, Vitamine E.
Une formulation selon l'invention caractérisée en ce qu'elle comprend une composition de PA comprenant : Acide asiatique, Asiaticoside, Ginkgolide B, Acide Madécassique, thymoquinone, vitamine D3, vitamine A, Vitamine E.
Une formulation selon l'invention caractérisée en ce qu'elle comprend une composition de PA comprenant : Acide asiatique, Asiaticoside, Ginkgolide B, Acide Madécassique, thymoquinone, S-Allyl-L-cystéine, vitamine D3, vitamine A, Vitamine E.
Une formulation selon l'invention caractérisée en ce qu'elle comprend une composition de PAcomprenant : Acide asiatique, Asiaticoside, Ginkgolide B, bilobalide, Acide Madécassique, thymoquinone, S-Allyl-L-cystéine, vitamine D3, vitamine A, Vitamine E.
Une formulation selon l'invention caractérisée en ce qu'elle comprend une composition de PAcomprenant : Acide asiatique, Asiaticoside, Ginkgolide B, bilobalide, bacopaside I et II, Acide Madécassique, thymoquinone, S- Allyl-L-cystéine, vitamine D3, vitamine A, Vitamine E.
Une formulation selon l'invention caractérisée en ce qu'elle comprend une composition de PAcomprenant Acide asiatique pur, asiaticoside pur, Madécassoside pur, acide madécassique pur,10une Thymoquinone pure, Ginkgolide B pur, Bilobalide pur, de la S-allyl-L-cystéine pure, bacopaside I pur et bacopaside II pur, une Vitamine A pure, vitamine D3 pure et vitamine E.pure.
Une composition comprenant de l'Acide asiatique, avantageusement pur.
Une composition comprenant de l'Asiaticoside, avantageusement pur.
Une composition comprenant du Ginkgolide B, avantageusement pur.
Une composition comprenant de l'Acide Madécassique , avantageusement pur.
Une composition comprenant du Madécassoside, avantageusement pur.
Une composition comprenant du bilobalide, avantageusement pur.
Une composition comprenant du bacopaside , avantageusement pur.
Une composition comprenant du bacopaside II, avantageusement pur.
Une composition comprenant une vitamine A, avantageusement pure.
Une composition comprenant une vitamine D3, avantageusement pure.
Une composition comprenant une vitamine E, avantageusement pure.
Une composition comprenant de la S-allyl-L-cystéine, avantageusement pure.
Une composition comprenant une quinone, ou une thymoquinone, avantageusement pure
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, Madécassoside , Ginkgolide B, AcideMadecassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, Thymoquinone, Ginkgolide B, AcideMadecassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, Bilobalide, Ginkgolide B, AcideMadecassique , vitamine A, D3, E
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine , Ginkgolide B, Acide Madécassique, vitamine A, D3, E
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, bacopaside , Ginkgolide B, Acide35Madecassique, vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, bacopaside I , Ginkgolide B, Acide Madécassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, bacopaside II, Ginkgolide B, Acide Madécassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine , Bilobalide, 5Ginkgolide B, Acide Madécassique , vitamine A, D3, E
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine , Ginkgolide B, Acide Madécassique , vitamine A, D3, E
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine, Thymoquinone, Ginkgolide B, Acide Madécassique , vitamine A, D3, E
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine , Bilobalide, Ginkgolide B, Acide Madécassique , vitamine A, D3, E
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine , Bilobalide, Ginkgolide B, Acide Madécassique , vitamine A, D3, E. Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, Madecassoside , Thymoquinone, Ginkgolide B, Acide Madecassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, Thymoquinone, Ginkgolide B, AcideMadecassique , vitamine A, D3, E
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, Bilobalide, Thymoquinone, Ginkgolide B, Acide Madecassique , vitamine A, D3, E
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine , Thymoquinone, Ginkgolide B, Acide Madecassique , vitamine A, D3, E
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine, Thymoquinone, Ginkgolide B, Acide Madecassique , vitamine A, D3, E
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine , Thymoquinone, Ginkgolide B, Acide Madecassique , vitamine A, D3, E
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine, Bilobalide, Ginkgolide B, Acide Madecassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, bacopaside , Thymoquinone, Ginkgolide B, Acide Madécassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, bacopaside I , Thymoquinone, Ginkgolide B, Acide Madecassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, bacopaside II, ThymoquinoneGinkgolide B, Acide Madecassique , vitamine A, D3, E.30
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, Madecassoside , bacopaside, Ginkgolide B, Acide Madécassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, Thymoquinone, bacopasideGinkgolide B, Acide Madécassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, Bilobalide, Madecassoside Ginkgolide B, Acide Madécassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine , Madecassoside, Ginkgolide B, Acide Madecassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, bacopaside , Madecassoside, Ginkgolide B, Acide Madecassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, bacopaside I , Madecassoside, Ginkgolide B, Acide Madecassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, bacopaside II, Madecassoside, Ginkgolide B, Acide Madécassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, bacopaside , Ginkgolide B, AcideMadécassique, vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, Thymoquinone, bacopaside, Ginkgolide B, Acide Madécassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, Bilobalide, Ginkgolide B, Acide Madécassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine , bacopaside, Ginkgolide B, Acide Madécassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, bacopaside , Madécassoside, Ginkgolide B, Acide Madécassique , vitamine A, D3, E.20
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, bacopaside I , Madécassoside, Ginkgolide B, Acide Madécassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, bacopaside II, Madécassoside, Ginkgolide B, Acide Madecassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, bacopaside I, bacopaside II, Madécassoside, Ginkgolide B, Acide Madecassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, bacopaside I, bacopaside II, Madécassoside, Ginkgolide B, Acide Madecassique , vitamine A, D3, E, S-allyl-L-cysteine.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, bacopaside I, bacopaside II, Madécassoside, Ginkgolide B, Acide Madecassique , vitamine A, D3, E, bacopaside.30
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, bacopaside I, bacopaside II, Madécassoside, Ginkgolide B, Acide Madecassique , vitamine A, D3, E, Bilobalide. Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, M adécassoside , Bilobalide, Ginkgolide B, Acide M adecassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, S-allyl-L-cysteine , Ginkgolide B, Acide M adecassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, Bilobalide, Thymoquinone, Ginkgolide B, Acide M adecassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, Gallyl-L-cysteine , Bilobalide, 5Ginkgolide B, Acide M adecassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, bacopaside , Bilobalide, GinkgolideB, Acide M adécassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, bacopaside I , Bilobalide, GinkgolideB, Acide M adécassique , vitamine A, D3, E.10
Une composition comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, bacopaside II, Bilobalide, GinkgolideB, Acide M adécassique , vitamine A, D3, E.
Une composition comprenant au moins un des corn posés suivant ayant une pureté de plus de 95% : [6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl) oxyoxan-2-yl]oxy methyl] -3,4,5- trihydroxyoxan-2-yl] 10,1 1 -dihyd roxy-9-(hydroxy met hyl)-1 ,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-
2, 3, 4, 5, 6, 6a, 7, 8, 8a, 10,1 1 ,12,13,14b-tetradecahydro-1 H-picene-4a-carboxylate ;
(1 S,2R4aS,6aR6aS,6bR8R8aR9R10R1 1 R12aR14bS)-8,10,11 -trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-
1 ,202,6a,6b,9,12a-hexamethyl-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,1 1 ,12,13,14b-tetradecahydro-1 H-picene-4a-carboxylic acid
[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4,5- trihydroxyoxan-2-yl] 8,10,1 1 -tri hyd roxy-9-(hydroxym et hyl)-1 ,2,6a,6b,9,12a-25hexamethyl-
2, 3, 4, 5, 6, 6a, 7, 8, 8a, 10,1 1 ,12,13,14b-tetradecahydro-1 H-picene-4a-carboxylate ;
(1 S,4R7R8S,9R1 1 S)-9-tert-butyl-7,9-dihydroxy-3,5,12-trioxatetracyclo[6.6.0.01 ,11 .04,8]tetradecane-2,6,13- trione ;
[(2R3S,4S,5R6S)-6-[(2S,3R4S,5S)-3-[(2S,3R4R5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2- [[(1 S,2R,5R,7S,10R,1 1 R,14R,15S,16S,17R,20R)-16-hydroxy-2,6,6,10,16-pentamethyl-17-(2-methylprop-1 -enyl)- 19,21 -dioxahexacyclo[18.2.1 .01 ,14.02,1 1 .05,10.015,20]tricosan-7-yl]oxy]oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2- yl]methyl hydrogen sulfate ;
(2S,3R4S,5S,6R)-2-[(2R3R4S,5R6R)-5-[(2S,3R4R5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3- hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[[(1 S,2R5R7S,10R1 1 R14R,15S,16S,17R20R)-16-hydroxy-2,6,6,10,16- pent amet hyl-17-(2-methylprop-1 -enyl)-19, 21 -dioxahexacyclo[ 18.2.1.01 , 14.02,1 1.05,10.015,20]tricosan-7- yl]oxy]oxan-4-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol ; 2-methyl-5-propan-2-ylcyclohexa-2,5-diene-1 ,4-dione ; acide 2a,3|3,24-trihydroxy-urs-12(13)-én-28-oïque ; (1 R,3R6R758S,10R1 1 R,12R13S,16S,17R)-8-tert-butyl- 6,12,17-trihydroxy-16-methyl-2,4,14,19 tet raoxahexacyclo[8.7.2.01 ,1 1 .03,7.07,1 1 .013,17]nonadecane-5,1 ,18-trione ; (2E,4E,6E,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1 -yl)nona-2,4,6,8-tetraen-1 -ol ;
(3Z)-3-[(2E)-2-(1 -(6-méthylheptan-2-yl)-7a-méthyloctahydro-4H-indén-4-ylidène)éthylidène]-4- méthylidènecyclohexanol ; ou une composition comprenant ces composés.
Selon un aspect l’invention porte sur un gel mucoadhésif comprenant entre 0.001%et 20%en poidsde composition par rapport au poids total de la formulation, avantageusement 0, 33203% poids de composition par rapport au poids total de la formulation.
Dans la composition en elle-même, le pourcentage des différents PA peut varier de 0.00001% à 50% selon les compositions et les voies d’administration.
Par exemple la voie transmucosale pour une administration intracérébrale non invasive nécessite des quantités de l’ordre du ng voire même du picogramme pour être actives.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
Figure imgf000029_0001
Ensembles les PA représentent selon un aspect particulier, 0,33203 % en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'un mélange de principes actifs purs, comprenant de l'Acideasiatique, Asiaticoside, Ginkgolide B, Acide Madécassique, Madécosside, vitamine A, vitamineD3, vitami ne E, bilobalide, bacopaside I, bacopaside II, thymoquinone, S-allyl-L-cystéine, en proportions 2 :2 :2 :1 :2,5 :0.00075 :0.00075 :0,l :1 :1 :1 : :3 :1,
APPLICATION THERAPEUTIQUE
La formulation et/ou la composition selon l'invention permet de traiter une maladieneurologique liée à une inflammation et/ou une blessure du tissu nerveux, par exemple, dans le contexte de maladies démyélénisante, comme la sclérose en plaque, infection SARS-Cov -2.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
De nombreux actifs, notamment pharmaceutiques (utilisé pour la fabrication de médicaments) de par leur nature chimique, leur taille, présentent souvent des difficultés de solubilisation, limitant donc leur incorporation dans les véhicules classiquement utilisés, et rendant difficile l'obtention de composition stable et efficace pouvant traverser les barrières naturelles, peau, intestin, muqueuse nasale, muqueuse oculaire, barrière hématoencéphalique pour agir dans un tissu donné ; le cerveau étant particulièrement hermétique. Par ailleurs, l'incorporation du principe actif sous une forme dispersée influe souvent négativement sur la pénétration du principe actif à travers les barrières naturelles et ne présente pas une solution idéale aux problèmes rencontrés.
Plusieurs actifs et plus particulièrement les principes actifs naturels sont caractérisés par une faible biodisponibilité, une métabolisation rapide, un métabolisme de premier passage gastro-intestinal et/ou hépatique important conduisant à une élimination rapide ainsi qu'à de faibles concentrations sériques et tissulaires et, à un accès restreint au système nerveux central (SNC).
La demanderesse a découvert qu'une formulation selon la présente invention résolvait les problèmes énoncés précédemment. La formulation selon l'invention est donc susceptible de contenir au moins un PA, avantageusement au moins un PA ayant au moins une ou plusieurs des caractéristiques suivantes :
- il n'est pas ou peu soluble dans l'eau et/ou dans le DMSO à 20°C
- il a un poids moléculaire (PM) ou masse moléculaire (MM) >300 g/mole,
- il ne passe pas ou peu la BHE - même au sein (ou combiné à) d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable, - ou d'un excipient, ou d'une base cosmétique -
- le principe actif était connu de l'homme de l'art comme présentant des difficultés de solubilisation, de stabilité, de pénétration des muqueuses, de tolérance même sous forme solubilisée. le principe actif était connu de l'homme de l'art comme présentant au moins une des difficultés suivantes des difficultés de solubilisation, de stabilité, de pénétration des muqueuses, de tolérance même sous forme solubilisée, une nécessité d'administrer de forte doses pour un effet thérapeutiques engendrant un quelque effet secondaire lié à la dose administrée par voie orale et/ ou parentérale et/ou locale, une faible biodisponibilité, une métabolisation rapide et soumis à un passage et gastrointestinal et hépatique qui réduit son activité.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) - il ne pouvait être administré par les muqueuses.
A titre d'exemples non limitatifs de principes actifs pas ou peu solubles dans l'eau pouvant être présent dans la formulation selon l'invention de l'invention, on peut citer notamment l'un des composés ou un mélange de Terpène, triterpène, sesquiterpene, diterpène, (par exemple curcumine), thymoquinone, ginkgolide, bilobalide, taxane, camphre, pénicilline, vitamine E, Eugenol, cinnamal, vitamine D2, vitamine Kl, Talidomide, Taxol, Taxotere, Lutéine ou Xanthophylle, Zéaxanthine, Quercetine, Vinblastine, alpha narcotine, squalène, ubiquinone, Fucoxanthine ; cafestol, Kahweol, spartéine, apigénine.
La formulation selon l'invention est une formulation comprenant des constituants comme une huile végétale, de l'eau, des tensioactifs non ionique, non irritant, ou isolé ou identifié de plantes (lécithines en quantité > 10%), chitosan, un cotensioactif dispersant en quantité < 15% en poids par rapport au poids total de la formulation, un cotensioactif facilitant le passage des barrières naturelles (peau muqueuse), en quantité < 15% en poids par rapport au poids total de la formulation.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention convient à l'administration non invasive d'au moins un principe actif (PA) de masse moléculaire supérieure (>) à 300 g/mole, ou > 400g/mole, ou > 500 g/mole, > 600 g/mole, > 700 g/mole, > 800 g/mole, > 900 g/mole.
Elle convient également à l'administration non invasive d'au moins une combinaison de (PA), avantageusement une combinaison de PA de masse moléculaire supérieure à 10g/mole. Ceci dans le but d'augmenter leur biodisponibilité et/ou pour des administrations répétées ou aigues et/ou pour avoir une action systémique rapide et/ou pour avoir une action effective et/ou rapide au niveau du SNC.
De manière plus générale on entend par composition : la proportion et/ou la nature des éléments qui entrent dans, un tout .
On entend par formulation selon l'invention, un matériau homogène et stable, possédant des propriétés finales spécifiques (ici par ex : gel mucoadhésif comprenant une nanoémulsion et permettant le passage d'une ou des barrières physiologique, la BHE) et répondant aux exigences d'un cahier des charges fonctionnel, en mélangeant des substances diverses. en d'autres termes une formulation peut être considéré comme une composition homogène est stable possédant des propriétés spécifiques .
Une formulation selon l'invention permet une administration intracérébrale non invasive d'une composition de PA selon l'invention.
On entend par barrière naturelle une barrière qui protège l'organisme des agents infectieux et plus généralement protègent le milieu intérieur de l'organisme des agressions de son environnement.
On entend par solubilité la quantité maximale de substance anhydre, en grammes ou en moles soluble dans 100 g d'eau à 20 °C.
On entend par pas ou peu soluble dans l'eau un PA dont la solubilité est environ de 0.01 Mole pour 100 g d'eau à 20°C , ou inférieure à 0.01 Mole pour 100 g d'eau, à 20°C.
Par convention, un composé est dit soluble si sa solubilité est supérieure à 0,1 mole par litre de solution. Un composé sera dit "peu soluble" si sa solubilité est inférieure à 0,1 mole par litre de solution. Le terme "insoluble" sera utilisé pour des composés très peu solubles à pas soluble, la solution est l'eau ou le diméthyl sulfoxyde (DMSO).
Selon un aspect, les composés ou PA de l'invention sont pas ou peu soluble dans le dimethyl sulfoxyde (DMSO).et/ou dans l'eau à 20°C
Selon un aspect, les composés ou PA de l'invention sont pas ou peu irritant.
Selon un aspect, les composés ou PA de l'invention ne comprennent pas de Silice, d'aluminium, de DMSO, de SDS.
On entend par un PA qui ne passe pas ou peu la BHE un composé administré par voie périphérique (pas dans le cerveau) à doses croissantes à un individu dont la BHE est intacte, dont la quantité est indétectable dans le cerveau quelle que soit la dose administrée ou peu suffisante pour avoir une action thérapeutique optimale dans le SNC malgré des doses administrées importante sans engendrer des effets secondaires périphériques.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Selon un aspect on considérera qu'un composé administré par voie périphérique et qui n'a pas d'effet sur le SNC alors que des récepteurs actifs y existent et / ou le composé est actif après administration intracérébrale, ne passe pas la BHE.
Selon un aspect on considérera qu'un composé administré par voie périphérique et qui a une activité réduite sur le SNC alors que des récepteurs actifs y existent et / ou le composé est plus actif après administration intracérébrale, ne passe pas la BHE en quantité suffisante.
On entend par biodisponibilité, la proportion d’un PA qui atteint la circulation sanguine sous forme inchangée comparé à la totalité du PA administrée.
On entend par métabolisation, la proportion d’un PA qui atteint la circulation sanguine et/ ou le tissu cible sous forme changée après administration orale ou parentérale de PA .
On entend par soumis à un passage gastrointestinal et hépatique qui réduit sa biodisponibilité dans les tissus et le plasma et peut ainsi réduire son activité thérapeutique.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition de PA.
La formulation selon l'invention peut comprendre n'importe quelle PA, mais peut avantageusement comprendre une composition de PA selon l'invention, plus avantageusement une composition de PA ayant une ou plusieurs caractéristiques décrites ici.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention convient à l'administration non invasive intracérébrale, après administration intranasale et/ou intraocuaire, d'au moins un principe actif (PA) de masse moléculaire supérieure (>) à 300 g/mole, ou > 400 g/mole, ou > 500 g/mole, >600 g/mole, > 700 g/mole,
> 800 g/mole, > 900 g/mole, avantageusement > 900 g/Mole.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprend au moins deux PA de massemoléculaire supérieure (>) à 300 g/mole, ou > 400 g/mole, ou > 500 g/mole, > 600 g/mole, >700 g/mole, > 800 g/mole, > 900 g/mole, avantageusement >900 g/mole.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprend au moins trois PA, de massemoléculaire supérieure (>) à 300 g/mole, ou > 400 g/mole, ou > 500 g/mole, > 600 g/mole, >700 g/mole, > 800 g/mole, > 900 g/mole, avantageusement >900 g/mole.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprend au moins quatre PA, de massemoléculaire supérieure (>) à 300 g/mole, ou > 400 g/mole, ou > 500 g/mole, > 600 g/mole, >700 g/mole, > 800 g/mole, > 900 g/mole, avantageusement >900 g/mole.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprend au moins cinq PA, de massemoléculaire supérieure (>) à 300 g/mole, ou > 400 g/mole, ou > 500 g/mole, > 600 g/mole, >700 g/mole, > 800 g/mole, > 900 g/mole, avantageusement >900 g/mole.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprend au moins six PA, de massemoléculaire supérieure (>) à 300 g/mole, ou > 400 g/mole, ou > 500 g/mole, > 600 g/mole, >700 g/mole, > 800 g/mole, > 900 g/mole, avantageusement >900 g/mole.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprend au moins sept PA , de masselOmoléculaire supérieure (>) à 300 g/mole, ou > 400 g/mole, ou > 500 g/mole, > 600 g/mole, >700 g/mole, > 800 g/mole, > 900 g/mole, avantageusement >900 g/mole.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprend au moins huit principes actifs"(PA)de masse moléculaire supérieure (>) à 300 g/mole, ou > 400 g/mole, ou > 500 g/mole, > 600g/mole, > 700 g/mole,
> 800 g/mole, > 900 g/mole, avantageusement >900 g/mole.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprend au moins neuf principes actifs"(PA)de masse moléculaire supérieure (>) à 300 g/mole, ou > 400 g/mole, ou > 500 g/mole, > 600g/mole, > 700 g/mole,
> 800 g/mole, > 900 g/mole, >900 g/mole, avantageusement > 90020g/Mole.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprend au moins dix principes actifs’ (PA) demasse moléculaire supérieure (>) à 300 g/mole, ou > 400 g/mole, ou > 500 g/mole, > 600g/mole, > 700 g/mole,
> 800 g/mole, > 900 g/mole, avantageusement >900 g/mole.
La composition selon l'invention comprenant : au moins un, au moins deux pri ncipe(s) actif(s) de masse moléculaire supérieure à 10 g/mol, au moins un, au moins deux principe(s) actif(s) de masse moléculaire supérieure à 300 g/mol, au moins un, au moins deux principe(s) actif(s) de masse moléculaire supérieure à 400 g/mol,
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) au moins un, au moins deux principe(s) actif(s) de masse moléculaire supérieure à 500 g/mol, au moins un, au moins deux principe(s) actif(s) de masse moléculaire supérieure à 600 g/mol, au moins un, au moins deux principe(s) actif(s) de masse moléculaire supérieure à 700 g/mol, au moins un, au moins deux principe(s) actif(s) de masse moléculaire supérieure à 800 g/mol, au moins un, au moins deux à au moins quatre principe(s) actif(s) de masse moléculaire supérieure à 900 g/mol,
Selon un aspect de l'invention, un PA est un terpène ou une combinaison de terpènes, de préférence une combinaison de diterpène, triterpène et sesquiterpène.
Selon un aspect préféré de l'invention, un PA est un terpène ou une combinaison de terpènes, de préférence une combinaison de diterpène, triterpène et sesquiterpène pas à peu soluble dans l'eau et ou dans le DMSO à 20°C.
On entend par terpène un dérivé de l'isoprène C5H8 ayant pour formule de base des multiples de celle- ci, c'est-à-dire (C5H8) n. On considère généralement l'isoprène comme l'un deséléments de construction préférés de la nature.
En fonction du nombre n (entier) d'unités pentacarbonés (C5) ramifiées, on peut distinguerpour n = 2 : les monoterpènes (CIO) . Ils ont pour formule en C10H16 . n = 3 : les sesquiterpènes (C15) , de formule C15H24 n = 4 : les diterpènes (C20) , de formule C20H32 n = 5 : les sesterpènes (C25) n = 6 : les triterpènes (C30) n = 8 les polyterpènes
La formulation selon l'invention est caractérisé, selon un aspect, en ce que les PA de la composition de PA selon l'invention sont sélectionnés parmi au moins un terpène, et, soit une vitamine, soit une quinone, soit un composé organo sulfuré, soit une combinaison de ces PA.
Selon un aspect préféré de l'invention, le PA a une pureté > ou égale à 95% en poids par rapport au poids total de la préparation de PA.
Selon un aspect préféré de l'invention, le PA a une pu reté > ou égale à 98% en poids par rapport au poids total de la préparation de PA.
La quantité de composition en PA (NeuroPhy) dans la formulation selon l'invention varie entre 0.0001% et 20% , avantageusement entre 0,01% et 5%, plus avantageusement 0,3%, ou 0,33203%
COMPOSITION
Selon un aspect principal, la formulation selon l'invention comprend une composition selon l'invention.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition comprenant une combinaison de PA.
Selon un aspect préféré, l'invention porte sur une composition comprenant une combinaison de PA purs.
La composition selon l'invention peut être une composition pharmaceutique, alimentaire ou cosmétique, avantageusement pharmaceutique.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition comprenant une combinaison de PA purs et un support ou excipient.
On entend par excipient toute substance autre que le principe actif dans un médicament, un cosmétique ou un aliment. Son addition est destinée à conférer une consistance donnée, ou d'autres caractéristiques physiques ou gustatives particulières, au produit final.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention est un excipient de la composition selon l'invention, elle permet de donner une consistance à la composition, contribue à l'administration et au passage des barrières physiologiques (muqueuse et BHE).
Selon un aspect, la formulation selon l'invention est un excipient de la composition selon l'invention, elle permet de donner une consistance à la composition, contribue à l'administration et au passage des barrières physiologiques (muqueuse et BHE) et à l'amélioration de la biodisponibilité et de la stabilité des PA.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition pharmaceutique comprenant une combinaison de PA selon l'invention et un support pharmaceutiquement acceptable.
On entend par support neutre un support n'ayant pas, par lui même d'effet thérapeutique, et/ou n'empêchant pas un effet thérapeutique de PA, et /ou n'ayant pas seul ou en combinaison avec des PA d'effets secondaires indésirables. Toutefois la neutralité de support peut agir en permettant justement l'application du gel mucoadhésif selon l'invention sans irritation et l'entrée des PA dans l'organisme.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Selon un aspect l'invention porte sur une composition alimentaire comprenant une combinaison de PA selon l'invention et au moins une phase huileuse, comme par exemple, une huile d'olive, une huile de ricin, une huile de noix, une huile de colza, de préférence une huile de ricin.
Selon un aspect l'invention porte sur une composition cosmétique comprenant une combinaison de PA selon l'invention et un support ou une base cosmétique , comme par exemple, une huile d'olive, de calendula, une huile de ricin, une huile de noix, huile de coco.
Un cosmétique est une substance ou un mélange destiné à être mis en contact avec diverses parties superficielles du corps , notamment l'épiderme, les systèmes pileux et capillaires, les ongles, les lèvres, la poitrine et les dents, en vue, exclusivement ou principalement, de les nettoyer, protéger, parfumer, maintenir en bon état, de modifier leur aspect ou d'en « corriger » l'odeur.
Les compositions alimentaires selon l'invention peuvent être destinées à être avalée et en contact avec les muqueuses de l'estomac, puis avec la muqueuse intestinale ou les muqueuses intestinales.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont destinées à être administrées, de façon non invasive, avantageusement par les muqueuses pour une administration non invasive.
Selon un aspect, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrée au niveau de la colonne vertébrale au niveau d'une lésion de la moelle épinière. Le gel mucoadhésif ainsi que la composition de PA peuvent egalement être mise dans
L'invention porte aussi sur une composition comprenant une vitamine, une quinone, un terpène, un composé organosulfuré.
La composition selon un aspect, comprend un diterpène, un triterpène, sesquiterpène, une combinaison de ces terpènes ;
Selon un aspect préféré, une composition selon l'invention comprenant un diterpène, un triterpène, un sesquiterpène, une vitamine, une quinone, un composé organosulfuré.
Selon un aspect, le PA ou les PA de la composition (avantageusement pur(s)) selon l'invention est ou sont sous forme d'un sel.
SELS DES PRINCIPES ACTIFS SELON L'INVENTION
Parmi les sels de PA de la composition selon l'invention, les sels d'addition d'acide ou les sels d'addition de base sont appropriés.
En tant que sel d'addition d'acide, il peut s'agir d'un sel avec un acide minéral, tel que (b)chlorure, acide sulfurique, acide nitrique et acide phosphorique, par exemple, (Ro) acide formique, acide acétique, citrate, acide fumarique, acide gluconique, malique acide, acide succinique, sel avec acide organique carboxylique, tel que l'acide tartrique, acidetrichloroacétique et acide trifluoroacétique, (C) acide méthanesulfonique, acide benzènesulfonique, acide p-toluènesulfonique.
Comme sel d'addition de base, il peut s'agir de sel avec acide sulfonique , comme l'acidemésitylène sulfonique et l'acide naphtalène sulfonique, par exemple, un sel avec des métauxalcalins, tels que (b) sodium, potassium, Kalush Qum et magnésium, (Ro) sel avec des métauxalcalino-terreux, tels que le calcium et le magnésium, (C) sel d'ammonium, (D) triméthylamine, triéthylamine, tributylamine, pyridine, N et N-diméthylaniline, N- méthylpipéridine, N-méthylmorpholine, sel avec des bases organiques azotées, telles que la diéthylamine, ladicyclohexylamine , procaine, dibenzylamine, N-Benji Lu bêta-phén on peut citer l'éthylamine, lal-éphénamine et la N, N'-dibenzyléthylène diamine.
Les sels irritants pour les muqueuses seront évités même si dans la formulation selon l'invention ces sels n'interagissent pas directement avec les muqueuses.
QUINONES
La composition selon l'invention est selon un aspect, caractérisée en ce qu'elle comprend une quinone, avantageusement une thymoquinone.
Parmi les quinones convenant à la composition de PA de la formulation selon l'invention la 2-isopropyl-5- méthylbenzo-l,4-quinone ou un dérivé actif de 2-isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone est particulièrement adaptée et préférée.
Selon un aspect, la composition selon l'invention comprend une 2-isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone, ou un sel de 2-isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone.
La formulation selon un aspect est donc caractérisée en ce que la quinone comprend une 2-isopropyl-5- méthylbenzo-l,4-quinone, ou un sel de 2-isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone.
La fabrication d'un tel composé est décrite dans WO2015086239A1 incorporé par référence en entier. shikonin-A 5,8-Dihydroxy-2-(1-hydroxy-4-methyl-3-pentenyl)-1,4-naphthoquinone, Methoxatin, PQQ, 4,5-Dihydro- 4,5-dioxo-1 H-pyrrolo[2,3-f]quinoline-2,7,9-tricarboxylic acid COMPLEXE ORGANOSULFURE
La formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre un complexe organosulfuré comme la S allyl cystéine, le glutathion en particulier le glutathion réduit, la N acétylcystéine, un sel de ces composés.
La formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre l'acide lipoïque.
La fabrication d'un tel sel de S-2-propenyl-L-cysteine est décrite dans WO2016199885A1, incorporé par référence. La formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre un complexe organosulfuré comme un acide (R)-2-Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoique ou un sel de cet acide (R)-2-Amino-3-prop-2- enylsulfanylpropanoique. la composition selon l'invention peut comprendre selon un aspect, un acide (R)-2-Amino-3-prop-2- enylsulfanylpropanoique ou un sel de cet acide.
La composition selon l'invention peut comprendre selon un aspect préféré, un acide (R)-2-Amino-3-prop-2- enylsulfanylpropanoique ou un sel de cet acide et une 2-isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone, ou un sel de 2- isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone.
Selon un aspect préféré, la composition selon l'invention peut comprendre un diterpène, un triterpène, u n sesquiterpène, une vitamine, une 2-isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone, ou unsel de 2-isopropyl-5- méthylbenzo-l,4-quinone, un composé organosulfuré.
Parmi les complexes organo sulfurés convenant à la formulation selon l'invention l'acide (R)-2-Amino-3-prop-2- enylsulfanylpropanoique ou S-2-propenyl-L-cysteine; ou S-allyl-laevo-cysteine; ou S-allylcysteine est particulièrement adapté.
Selon un mode de réalisation préféré la formulation selon l'invention peut comprendre un composé de formule S- 2-propenyl-L-cysteine, ou un sel de S-2-propenyl-L-cysteine.
La composition selon l'invention peut comprendre une S-2-propenyl-L-cysteine et un acide(R)-2-Amino-3-prop-2- enylsulfanylpropanoique.
La composition selon l'invention peut comprendre une S-2-propenyl-L-cysteine et un acide(R)-2-Amino-3-prop-2- enylsulfanylpropanoique ou un sel de cet acide.
La composition selon l'invention peut comprendre une S-2-propenyl-L-cysteine, un acide (R)-2 Amino-3-prop-2- enylsulfanylpropanoique ou un sel de cet acide et une 2-isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone, ou un sel de 2- isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone.
Selon un aspect préféré, une composition selon l'invention peut comprendre un diterpène, un triterpène, un sesquiterpène, une vitamine, une quinone, une S-2-propenyl-L-cystéine.
Avantageusement la formulation selon l'invention comprend un sel de S-1-propényl cystéine.
Selon un aspect préféré, une composition selon l'invention peut comprendre un diterpène, un triterpène, un sesquiterpène, une vitamine, une quinone, un sel de S-1-propényl cystéine.
TERPENES
Parmi les terpènes dans la formulation (ou la composition) selon l'invention un diterpène, un triterpène, sesquiterpène, une combinaison de ces terpènes ; est particulièrement adaptée.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention peut comprendre une S-2-propenyl-L-cysteineet un acide (R)-2- Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoique et au moins un terpène.
Selon un aspect, la composition selon l'invention peut comprendre une S-2-propenyl-L-cysteine,un acide (R)-2- Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoique ou un sel de cet acide et une 2-isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone, ou un sel de 2-isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone et au moins un terpène.
Selon un aspect, la composition selon l'invention peut comprendre une S-2-propenyl-L-cysteineet un acide (R)-2- Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoique et au moins un terpène sélectionné parmi les terpènes consistant en diterpène, un triterpène, sesquiterpène, et une combinaison de ces terpènes.
Selon un aspect, la composition selon l'invention peut comprendre une S-2-propenyl-L-cysteineet un acide (R)-2- Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoique ou un sel de cet acide et au moins un terpène sélectionné parmi les terpènes consistant en diterpène, un triterpène, sesquiterpène, et une combinaison de ces terpènes.
Selon un aspect, la composition selon l'invention peut comprendre une S-2-propenyl-L-cysteine, un acide (R)-2-Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoique ou un sel de cet acide et une 2-isopropyl-5-méthylbenzo- 1,4-quinone, ou un sel de 2-isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone et au moins un terpène sélectionné parmi les terpènes consistant en diterpène, un triterpène, sesquiterpène, et une combinaison de ces terpènes.
Selon un aspect, dans la formulation ou la composition selon l'invention, le triterpène peut être un triterpène pentacyclique et/ou un triterpène saponine.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre untriterpène sélectionné
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) parmi un titerpène consistant en asiaticoside, madécasosside, acideasiatique, acide madécassique, bacopaside, triterpène saponine.
La composition selon l'invention ou la formulation peut comprendre selon un aspect au moinsdeux polyphénol triterpenoides dont l'acide asiatique et un composé sélectionné parmi Niga-ichigoside Fl, Kaji-ichigoside Fl, acide Euscaphique, Asiaticoside, acide Tormentique, acideMadécassique, Gemin A, Casuarinine, Tellimagrandine II, Potentilline et acide ellagique.
La formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre selon un aspect une combinaison de triterpènes sélectionnés parmi asiaticoside, madécasosside, acide asiatique, acide madécassique, bacopaside. Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre de l'acide asiatique, ou un PA de formule : acide 2a,33,24-trihydroxy-urs-12(13)-én-28-oïque.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre de l'asiaticoside, ou un composé de formule :
[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4,5- trihydroxyoxan-2-yl] 10,ll-dihydroxy-9-(hydroxymethyl)-l,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-
2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,ll,12,13,14b-tetradecahydro-lH-picene-4a-carboxylate
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre un madécasosside ou un PA de formule [6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2- yl]oxymethyl]-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl] 8,10,ll-trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-l,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl- 2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,ll,12,13,14b-tetradecahydro-lH-picene-4a-carboxylate.
Selon un aspect, La formulation selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend un PA de formule [6- [[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4,5- trihydroxyoxan-2-yl] 8,10,ll-trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-l,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-
2, 3, 4, 5, 6, 6a, 7, 8, 8a, 10, 11, 12, 13, 14b- tetradecahydro-lH-picene-4a-carboxylate, avantageusement un Madécassoside tel que décrit dans le document WO 2010/143058 A, incorporé par référence.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre de l'acidemadécassique ou un composé de formule :5(lS,2R,4aS,6aR,6aS,6bR,8R,8aR,9R,10R,llR,12aR,14bS)-8,10,ll-trihydroxy-9- (hydroxymethyl)-l,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,ll,12,13,14b-tetradecahydro-lH-picene- 4a-carboxylic acid.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention est caractérisée en ce quellecomprend un triterpène sélectionné parmi les composé du groupe consistant en acide Asiatique, Niga-ichigoside Fl, Kaji- ichigoside Fl, Acide Euscaphique, Asiaticoside, AcideTormentique, et acide Madécassique, une combinaison de ces composés.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend unpolyphénol triterpénoide sélectionné parmi les polyphénols triterpénoides du groupe consistanten acide Asiatique, Niga- ichigoside Fl, Kaji-ichigoside Fl, acide Euscaphique acid, Asiaticoside, acide Tormentique, acide Madécassique, Géminé A, Casuarinine, Tellimagrandine II, Potentilline, acide ellagique, une combinaison.
Les documents US2015133552, WO9739734 A incorporés par référence décrivent un Saponoside triterpénique convenant à la composition ou à la formulation selon l'invention.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre au moins20un triterpène pentacyclique, comme de l'acide 2a,3|3,24-trihydroxy-urs-12(13)-én-28-oïque.
Selon un aspect préféré, la composition ou la formulation selon l'invention peut comprendre un asiaticoside, madécasosside, acide asiatique, acide madécassique, bacopaside I et II, une vitamine, une quinone, une S-2- propenyl-L-cystéine
Selon un aspect préféré, la composition ou la formulation selon l'invention peut comprendre un terpène.
Selon un aspect préféré, la composition ou la formulation selon l'invention peut comprendre trois triterpène, au moins un sesquiterpène, au moins un diterpène.
Selon un aspect, la composition ou la formulation selon l'invention peut comprendre un sesquiterpène.
Selon un aspect préféré, la composition ou la formulation selon l'invention peut comprendre un sesquiterpène tétracyclique.
Selon un aspect plus préféré, la composition ou la formulation selon l'invention comprend un sesquiterpène tétracyclique comprenant trois cycles y-lactone, un cyclopentane et un groupe tert-butyle.
Selon un aspect encore plus préféré, la composition ou la formulation selon l'invention peut comprendre un sesquiterpène tétracyclique comprenant trois cycles y-lactone, un cyclopentane et un groupe tert-butyle. Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention comprend un bilobalide ou un composé de formule : (lS,4R,7R,8S,9R,llS)-9-tert-butyl-7,9-dihydroxy-3,5,12- trioxatetracyclo[6.6.0.01,11.04,8]tetradecane-2,6,13-trione.
La quantité de bilobalide dans la composition varie entre 0.1 et 30% en poids par rapport au poids total de la composition, avantageusement 6,02%.
Selon un aspect préféré, la formulation ou composition selon l'invention peut comprendre unasiaticoside, madécasosside, acide asiatique, acide madécassique, bacopaside I et II, bilobalide, une vitamine, une quinone, une S-2-propenyl-L-cystéine.
Selon un aspect la composition ou la formulation selon l’invention peut comprendre un diterpène, de préférence un diterpène hexacyclique à 20 atomes de carbone et comprenant trois cycles y-lactone, plus préférentiellement un ginkgolide.
Le ginkgolide est un diterpène hexacyclique à 20 atomes de carbone et comprenant trois cycles y- lactone ainsi que deux groupes hydroxyle et un groupe tert-butyle.
Selon un aspect, la composition selon l’invention ou la formulation selon l’invention peut comprendre un composé de formule :
Figure imgf000036_0001
dans laquelle R1 est H ou OH, R2 est H ou OH, R3 est H ou OH, R1 est H, R2 est OH ou R2 est H R1 est H R2 est OH, R3 est OH
RI, R2 et R3 est OH R1 est OH R2 est OH R3 est H R1 est OH, R2 est H et R3 et H, de préférence R1 est H, R2 est OH, R3 est OH. plus avantageusement R1 est H, R2 est OH ou R2 est H plus avantageusement R1 est H, R2 est OH et R3 est H.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend un Composé de formule :
Figure imgf000036_0002
dans laquelle R1 est H ou OH, R2 est H ou OH, R3 est H ou OH,
Ginkgolide R1 est H, R2 est OH ou R2 est H R1 est H R2 est OH, R3 est OH
RI, R2 et R3 est OH R1 est OH R2 est OH R3 est H R1 est OH, R2 est H et R3 et H, de préférence R1 est H, R2 est OH, R3 est OH. plus avantageusement R1 est H.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend un Ginkgolide, avantageusement un ginkgolide A, B, C, J ou M, une combinaison de ginkgolides A, B, C, J ou M, avantageusement un ginkgolide B, plus avantageusement un composé de formule (lR,3R,6R,7S,8S,10R,HR,12R,13S,16S,17R)-8-tert-butyl-6,12,17-trihydroxy-16-methyl- 2,4,14,19-tetraoxahexacyclo[8.7.2.01,11.03,7.07,11.013,17]nonadecane-5,15,18-trione. Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend un sesquiterpène tétracyclique comprenant trois cycles y-lactone, un cyclopentane et un groupe tert-butyle, avantageusement comme Bilobalide, et un ginkgolide.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (lR,3R,6R,7S,8S,10R,llR,12R,13S,16S,17R)-8-tert-butyl-6,12,17- trihydroxy-16-methyl-2,4, 14, 19-20tetraoxahexacyclo[8.7.2.01, 11.03,7.07, 11.013, 17] nonadecane- 5,15,18-trione et un composé organosulfuré, comme la S-allyl-L-cysteine ((R)-2-Amino-3-prop-2- enylsulfanylpropanoic acid), ou un sel de ce composé organoslfuré, ou le Glutathion réduit, avantageusement, La S-allyl-L-cystéine.
La quantité de ginkgolide B dans la composition varie entre 0.1 et 20% en poids par rapport au poids total de la composition, avantageusement 12,04%.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre une saponine triterpénique isolées de Bacopa monnieri.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend une saponine triterpénique isolées de Bacopa monnieri sélectionnée parmi le bacopaside I Bacopaside II Bacopaside III Bacopaside IV Bacopaside V Bacopaside VI BacopasideVIl Bacopaside VIII , bacopaside IX, bacopaside X, bacopaside XI, de préférence bacopaside let/ou bacopaside II.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre une saponine triterpénique isolées de Bacopa monnieri, avantageusement bacopaside I ou uncomposé de formule : [(2R,3S,4S,5R,6S)-6-[(2S,3R,4S,5S)-3-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy- 5-hydroxy-2-[[(lS,2R,5R,7S,10R,llR,14R,15S,16S,17R,20R)-16-hydroxy-2,6,6,10,16-pentamethyl-17- (2-methylprop-l-enyl)-19,21-dioxahexacyclo[18.2.1.01, 14.02, 11.05, 10.015, 20]tricosan-7-yl]oxy]oxan- 4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl hydrogen sulfate, plus avantageusement, ces composés purs à 95%, avantageusement 98%.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend une saponine triterpénique isolées de Bacopa monnieri, avantageusement bacopaside II ou un composé de formule : (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[(2R,3R,4S,5R,6R)-5-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[ [(lS,2R,5R,7S,10R,llR,14R,15S,16S,17R,20R)-16-hydroxy-2,6,6,10,16-pentamethyl-17-(2-methylprop- l-enyl)-19,21-dioxahexacyclo[18.2.1.01, 14.02, 11.05, 10.015, 20]tricosan-7-yl]oxy]oxan-4-yl]oxy-6- (hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol.
La quantité de bacopaside I ou II dans la composition varie entre 0.1 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition, avantageusement 6,02%.
VITAMINE
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre une vitamine sélectionnée parmi Vitamine A, B, C, D, E, K et une combinaison de vitamines, avantageusement une combinaison de Vitamine D3, A et E.
La définition de ces vitamines se réfère au molécules ci-dessous :
Figure imgf000038_0001
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre le myo-inositol, inositol, acide para-aminobenzoïque , la carnitine, acide pangamique , l'acide orotique et la Xanthoptérine.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre les acides gras indispensables comme l'acide linoléique (acide gras oméga-6 avec la plus courte chaîne d'atomes de carbone), l'acide a-linolénique (acide gras oméga-3 avec la plus courte chaîne d'atomes de carbone).
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre les acides aminés indispensables comme l'isoleucine, leucine, lysine, méthionine, phénylalanine, thréonine, tryptophane, valine et histidine.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre des minéraux alimentaires comme le sodium, potassium, Magnésium, calcium, chrome, molybdène, manganèse, fer, cobalt, cuivre, zinc, phosphore, soufre, sélénium, iode, fluor.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre les minéraux alimentaires en très faibles quantités ("oligo-éléments") comme le Vanadium, Nickel, bore, silicium.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre les acides aminés non essentiels/semi essentiels comme l'alanine, l'arginine, l'asparagine, l'acide aspartique, la cystéine, l'acide glutamique, la glutamine, la glycine, la proline, la sérine et la tyrosine.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre les micronutriments « non essentiels » appartiennent à différentes familles : les polyphénols, les caroténoïdes comme le lycopène ou la lutéine, les composés soufrés comme les glucosinolates et sulfures d'allyle.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre une vitamine A, une vitamine D3 et une vitamine E.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre une vitamine ou une combinaison de vitamine.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre une vitamine sélectionnée parmi les vitamine consistant en Vitamine C, Vitamine B (vitamine Bl, àB12), Vitamine D3, Vitamine A, Vitamine E, vitamine Kl, vitamine K2, une combinaison de vitamines.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre un micronutriment essentiel et/ou un micronutriment non essentiel/semi essentiel ou une com binaison de micronutriments essentiels, ou une combinaison de micronutriments non essentiels/semi essentiels ou une combinaison de micronutriments essentiel et de micronutriments non essentiels/semi essentiel, ou une combinaison d'un micronutriments essentiel et d'un micronutriment non essentiel/semi essentiel.
On entend par micronutriments non essentiels les nutriments essentiels (ou indispensables), obligatoirement apportés par l'alimentation, car l'organisme est incapable de les synthétiser du fait de l'absence des gènes correspondants aux enzymes nécessaires. Exemples : acides aminés essentiels, acides gras essentiels, et en quantités plus faibles minéraux, oligo-éléments et certaines vitamines. On entend par micronutriments semi-essentiels (conditionnellement indispensables). Leur synthèse est possible (entièrement ou à partir de précurseurs présents dans l'alimentation) mais insuffisante dans certaines situations physiologiques ou pathologiques. Exemples : la glutamine peut devenir un facteur limitant en cas de grande situation de stress métabolique, apport en cystéine chez l'enfant prématuré ou l'insuffisant hépatique, arginine et de l’histidine, essentiels uniquement pour les nourrissons et présents dans le lait maternel, carence en vitamine D reliée au manque d'exposition au soleil. Les nutriments non essentiels non indispensables à l'organisme.
Les quantités de Vitamines dans les compositions selon l'invention peuvent être selon un aspect,
1) vitamine E :de 0.01 à 20 mg, avantageusement 0.2mg à 0.8 mg, ou encore entre 0,02 %et 0.8 % en poids par rapport au poids total de la formulation, 0.6%
2) acide lipoique acid: de 0.01 mg to 10 mg, avantageusement 0.2mg à 0.8 mg
3) vitamine C: de 0.1 à 50 mg, avantageusement 0.5mg à 3.0 mg
4) vitamine B6: de lmicrogramme à 300 pg, avantageusement 5 à 50 pg
5) folates: de 0,1 pg à 30 pg, avantageusement 2 à 6 pg
6) vitamine B 12: de 0.001 à 0.3 pg, avantageusement 0.02 à 0.06 pg
7) Vitamine A de 0,1 à 30 pg, avantageusement 2 à 6 pg ; ou encore entre 0.0001% et 0.015
% en poids par rapport au poids total de la formulation ou 0.004%
8) Vitamine D3 de 0,1 à 30 pg, avantageusement 2 à 6 pg, soit entre 0.00015 % et 0.009% en poids par rapport au poids total de la formulation, 0.004%.
9) vitamine Kl et K2: de 0.00001 à 50 mg, avantageusement 0.5mg à 3.0 mg
10) vitamine Bl, B2, B3,B5 et B9, B8 de 0.00001 à 50 mg avantageusement 1 à 12 pg, soit entre 0.00015 % et 0,009% en poids par rapport au poids total de la formulation, 0.004%
Les quantités de MICRONUTRIMENTS dans les compositions selon l'invention peuvent être se lon un aspect,
1) myo-inositol, inositol, acide para-aminobenzoïque , la carnitine, acide pangamique , l'acide orotique, Xanthoptérine de 0.000001 à 20 mg, avantageusement 0.2mg à 1 mg, ou encore entre 0.02 %et 1 % en poids par rapport au poids total de la formulation, 0.6%
2) Omega 3,6,9 de de 0.000001 à 20 mg, avantageusement 0.2mg à 1 mg, ou encore entre 0.02 %et 1 % en poids par rapport au poids total de la formulation, 0.6%
3) L'isoleucine, leucine, lysine, méthionine, phénylalanine, thréonine, tryptophane, valine et histidine : de 0.01 mg to 10 mg, avantageusement 0.2mg à 0.8 mg
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) 4) Le sodium, potassium, Magnésium, calcium, chrome, molybdène, manganèse, fer, cobalt, cuivre, zinc, phosphore, soufre, sélénium, iode, fluor : de 1 pg à 1000 pg, avantageusement 0,1 à 50 pg
5) le Vanadium, Nickel, bore, silicium : de 0.001 pg à 500 pg, avantageusement 0.01 à 0.5 pg
6) l'alanine, l'arginine, l'asparagine, l'acide aspartique, la cystéine, l'acide glutamique, la glutamine, la glycine, la proline, la sérine et la tyrosine : de 0.01 mg to 10 mg, avantageusement 0.2mg à 0.8 mg
Selon un aspect la quantité de vitamine A est de 1,5 pg celle de Vitamine E de 0,2 mg la vitamine D3 de 1,5 pg. pour 10 g de formulation.
Selon un aspect préféré, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre unterpène, un complexe organosulfuré, une vitamine E, A et D3, une quinone.
Selon un aspect préféré, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre unasiaticoside, madécasosside, acide asiatique, acide madécassique, bacopaside I et II, ginkgolide, une vitamine, une quinone, une S-2-propenyl-L-cystéine.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre un ginkgolide, un bilobalide, un bacopaside, asiaticoside, madécasosside, acide asiatique, acidemadécassique, une vitamine, une S-2-propenyl-L-cysteine, un acide (R)-2-Amino-3-prop-2-enylsulfanylpropanoique ou un sel de cet acide et une 2-isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone,ou un sel de 2-isopropyl-5-méthylbenzo- 1,4-quinone.
Selon un aspect, la formulation ou la composition selon l'invention peut comprendre un ginkgolide, un bilobalide, un bacopaside, asiaticoside, madécasosside, acide asiatique, acide madécassique, une vitamine A, une vitamine D3 et une vitamine E, une S-2-propenyl-L-cysteine,un acide (R)-2-Amino-3- prop-2-enylsulfanylpropanoique ou un sel de cet acide et une 2-isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone, ou un sel de 2-isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone.
Selon un aspect préféré, la formulation ou la composition selon l'inventionpeut comprendre un asiaticoside, madécasosside, acide asiatique, acide madécassique, bacopaside I et II, ginkgolide, une vitamine, une quinone, une S-2-propenyl-L-cystéine.
La formulation selon l'invention peut comprendre entre 0,001 % et 15 % en poids par rapport au poids total de la formulation de chaque principe actif, de préférence de 0,01 à 3 % et de manière préférentielle, de 0,1 % à 0,8 % d'un actif en poids par rapport au poids total de la formulation.
La formulation selon l'invention peut comprendre entre 0,00001 et 15 % en poids par rapport au poids total de la formulation d'au moins un actif pas ou peu soluble dans l'eau et/ou de PM>300 g/mole, de préférence de 0,0001 à 3 % et de manière préférentielle, la formulation selon l'invention contient de 0,001 % à 0,04 % d'un actif en poids par rapport au poids total de la formulation.
Selon un mode de réalisation, le(s) principe(s) actif(s) insoluble(s) dans l'eau ou peu soluble dans l'eau se trouve(nt) dans la phase huileuse de la formulation.
Selon un mode de réalisation, le(s) principe(s) actif(s) soluble(s) dans l'eau peuvent se trouver dans la phase aqueuse de la formulation, ceux qui sont liposolubles peuvent se trouver dans la phase huileuse. L'homme de l'art pourra adapter la phase de dissolution idéale des actifs au sein de la composition selon sa nature de la composition finale et l'effet recherché (gel).
L'invention porte sur un procédé comprenant différentes possibilités d'ajout du ou des Tensioactifs (TA): le TA autre que lécithine est ajouté dans la phase huileuse.
Concernant la lécithine : soit i) toute la lécithine est ajoutée dans la phase huileuse, dans ce cas, la combinaison de lécithine + tensioactif (TA) est ajoutée dans la phase huileuse ii) toute la lécithine est ajoutée dans la phase aqueuse sous forme de granules iii) une partie de la lécithine est ajoutée dans la phase aqueuse (surtout sous forme de granules) et une partie de la lécithine est ajoutée dans la phase huileuse, différentes proportions de lécithines dans chaque phase sont possibles, la quantité totale de lécithine dans la formulation pouvant varier de 3 à 80% de 3 à 80% en poids, ou de 1 à 35 % en poids ; avantageusement, de 201 à 20% en poids, 19.5% en poids.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Selon un aspect préféré la quantité d'OIeoyl polyoxyl-6 glycerides représente environ 7% en poids; celle de 2- (2-éthoxyéthoxy) éthanol 7% en poids, celle de Tween 80 : 6,5%, en poids celle de Lécithine 19.5% en poids.
Les formulations de l'invention permettent d'améliorer la pénétration de principes actifs dispersés, et/ou solubles à travers les barrières naturelles (muqueuse, BHE) grâce à la présence de lécithine en quantité supérieure à 10% en poids /au poids total de la formulation, au sein d'un même véhicule pharmaceutiquement acceptable, ou d'une base cosmétique ou alimentaire commune, comprenant notamment une phase huileuse, TRANSCUTOL, LABRAFIL, tween 80 et Chitosan.
La formulation selon l'invention peut être administrée par voie orale, appliquée sur la peau, les cheveux, parentérale, localement, intracérébrale, avantageusement sur les muqueuses, plus avantageusement sur les muqueuses nasales.
La lécithine va aussi donner une consistance - viscosité - à la formulation qui favorise l'adhésion au membrane, le passage des molécules à travers la muqueuse.
PHASE HUILEUSE
La formulation selon l'invention comprend une phase huileuse.
La nature de la phase huileuse dans la formulation selon l'invention influe directement sur le niveau de pénétration du principe actif et est donc choisie afin d'être adaptée au mieux à l'actif et pour sa non toxicité vis-à-vis de l'individu pour lequel la formulation est destinée.
Par compatibilité avec le principe actif dans la phase huileuse, on entend au sens de l'invention que le principe actif est stable chimiquement à température ambiante pendant au moins 24 à 48 h.
Par phase huileuse on entend un corps gras liquide ou semi-liquide à température ambiante, on entend au sens de la présente invention un composé lipophile non miscible à l'eau ou un mélange de nature lipophile non miscible à l'eau.
Suivant un ou plusieurs modes de réalisation, la phase huileuse dans la formulation selon l'invention peut comprendre une huile provenant de sources végétales, marines ou animales.
Avantageusement, la phase huileuse peut être une huile végétale.
Parmi les huiles d'origine animale, on peut citer à titre non limitatif la lanoline, le squalene, l'huile de foie de morue, le squalane vendu par la société Laserson sous le nom commercial Cosbiol®.
Parmi les huiles végétales convenant pour la phase huileuse de la formulation selon l'invention, une huile végétale sélectionnée parmi une huile de ricin, d'abricot, de noisette, de jojoba, d'amande, d'arachide, d'argan, d'arnica, d'avocat, de baobab, de bourrache, de broccoli, de calendula, d'olive, de Calophylle, Cameline, Carthame, Chanvre, coco, colza, coprah, germe de blé, karité, lin, macadamia, millepertuis, moutarde, neen nigelle, onagre, palme, pépin de courge, pépins de raisin, Rose musquée, sésame, souchet, tournesol, et toutes leurs formes transformées telles que les huiles végétales hydrogénées, estérifiées, convient. Avantageusement, une combinaison d'huiles peut être utilisée dans la formulation selon l'invention, plus avantageusement une huile de ricin.
Parmi les huiles végétales convenant pour la phase huileuse de la formulation selon l'invention, on peut citer à titre non limitatif l'huile d'olive, l'huile d'amande, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de canola, l'huile de graines de coton, l'huile de mais, l'huile de carthame, l'huile de ricin ou l'huile de tournesol.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention peut aussi comprendre une quelconque des phase huileuses consistant en un macérats huileux tels que calendula bellis ; une forme liquide de vitamine telle que la vitamine E ; un lipide comme un phospholipide, sphingolipide, glycolipide, triglycéride, leur forme synthétique ou transformée ; un glycérol, un polyéthylèneglycol ; un ester d'acide gras tel que linoléate d'éthyle, myristate d'isopropyle une combinaison de ces composés.
Une huile appropriée pour la phase huileuse de la formulation selon l'invention inclut une huile saturée, insaturée ou polyinsaturée. A titre d'exemple, l'huile insaturée peut être de l'huile d'olive, de l'huile de maïs, de l'huile de soja, de l'huile de ricin, de l'huile de canola, de l'huile de coton, de l'huile de noix de coco, de l'huile de sésame, de l'huile de tournesol, de l'huile de bourrache, de l'huile de syzigium aromaticum, de l'huile de chanvre, de l'huile de hareng, de l'huile de foie de morue, de l'huile de saumon, de l'huile de lin, de l'huile de germes de blé, des huiles d'onagre ou des mélanges de celles- ci, dans une proportion quelconque. Une huile préférée est l'huile d'olive. Des huiles appropriées incluent également des huiles polyinsaturées contenant des acides gras polyinsaturés. Dans un ou plusieurs modes de réalisation, les acides gras insaturés sont sélectionnés dans le groupe d'acides gras oméga-3 et oméga-6.
Des exemples de tels acides gras polyinsaturés sont l'acide linoléique et linolénique, l'acide gamma- linoléique (AGL), l'acide eicosapentaénoïque (EPA) et l'acide docosahexaénoïque (DHA).De tels acides gras insaturés sont connus pour leur effet conditionnant de peau, qui contribuent au bienfait thérapeutique de la présente formulation.
La phase huileuse peut inclure au moins 6 % d'une huile sélectionnée dans l'huile oméga-3, l'huile oméga-6, et des mélanges de celles-ci. Dans le contexte de la présente invention, les huiles qui possèdent des propriétés bienfaisantes sur le plan thérapeutique sont appelées "huile active sur le plan thérapeutique".
Une autre catégorie d'huiles convenant sont les huiles essentielles, qui sont également considérées comme huiles actives sur le plan thérapeutique, qui contiennent des molécules présentes biologiquement actives et qui, lors d'une application locale, exercent un effet thérapeutique, qui est synergique à l'effet bienfaisant de la formulation selon l'invention.
Une autre catégorie d'huiles actives sur le plan thérapeutique inclut des huiles hydrophobes liquides dérivées de plantes, qui sont connues pour posséder des bienfaits thérapeutiques lorsqu'elles sont appliquées localement.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprend une phase huileuse comprenant une huile, avantageusement une huile végétale, plus avantageusement une huile de ricin, d'abricot, de noisette, de jojoba, d'amande, d'arachide, d'argan, d'arnica, d'avocat, de baobab, de bourrache, de broccoli, de calendula, d'olive, de Calophylle, Cameline, Carthame, Chanvre, coco, colza, coprah, germe de blé, karité, lin, macadamia, millepertuis, moutarde, neen nigelle, onagre, palme, pépin de courge, pépins de raisin, Rose musquée, sésame, souchet, tournesol, et toutes leurs formes transformées telles que les huiles végétales hydrogénées, estérifiées, une combinaison d'huiles, encore plus avantageusement une huile de ricin.
Le ou les corps gras, et le ou les solvants organiques non volatils, sont choisis en fonction de l'actif dont il faut améliorer la pénétration.
Selon un mode de réalisation préféré, les corps gras préférés pour aider à la pénétration dans la peau sont les triglycérides d'acides caprylique/caprique.
Selon un mode de réalisation préféré, les corps gras préférés pour aider à la pénétration dans les muqueuses sont les huiles végétales, et plus particulièrement huile de ricin.
Selon l'invention le corps gras pour aider à la pénétration de la BHE est la lécithine, avantageusement une lécithine combinée à une huile végétale comprenant des PA.
Selon un mode de réalisation, les formulations contiennent : une phase huileuse comprenant au moins une huile végétale de nature lipophile non miscible à l'eau présente en quantité comprise entre 10% et 80% en poids par rapport au poids total de la formulation ; de préférence en quantité comprise entre 10 et 50% en poids par rapport au poids total de la formulation.
Selon un aspect préféré, la formulation selon l'invention comprend une phase huileuse comprenant une huile de ricin.
La quantité exacte de la phase huileuse dépend de différents paramètres tels que la quantité et le type d'huile ou le mélange d'huiles utilisées ou en fonction de la présence ou absence d'eau mais également du type de gel préparé (nanoémulsion, microémulsion, émulsion).
En général, la phase huileuse varie de 2% à 80% en poids, avantageusement 12% et jusqu'à 47% en poids, plus avantageusement 12%.
TENSIOACTIFS
La Formulation selon l'invention comprend une lécithine ou deux tensioactifs dont une lécithine, une phosphatidycholine ou un dérivé de phosphatidyl choline, et un autre tensioactif.
LECITHINE et DERIVES DE LECITHINES Selon un aspect, la Formulation selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend une20lécithine ou un dérivé de phosphatidylcholine, telle que ceux décrits dans US4937369A ou dansCA2830298 incorporé par référence en entier.
Comme lécithines utilisables, on peut citer notamment les lécithines de soja ou d1 oeuf, naturelles ou synthétiques ou dérivés. Le premier type de lécithine est la phosphatidylcholine (PC) . Il existe d' autres types de lécithine incluant le phosphatidylglycerol, le phosphatidylinositol, la sphingomyéline et la phosphatidyléthanolamine .
Parmi les lécithines présentant une température de transition supérieure à 35 ° C, on peutciter plus particulièrement la dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), la phosphatidylcholine distéaroyl (DSPC), la phosphatidylcho line dibéhényl (DBPC), palmitoyl-stéaroylphosphatidylcholine (PSPC) palmitoyl- béhényle phosphatidylcho line (PSPC), stéaroyl-béhényle phosphatidylcho line (SBPC), ainsi que toutes lécithines saturées avec de longues chaînes d'acides gras et leurs dérivés .
Selon un aspect principal, la Formulation selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend une lécithine ou un dérivé de phosphatidylcholine, telle que ceux décrits dans(JS4937369A ou dans CA2830298, et un autre agent tensioactif (ou surfactant).
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprend une lécithine choisie parmi une lécithine végétale, une lécithine animale.
Selon un aspect, la Formulation selon l'invention comprend une lécithine d'origine animal.
Selon un aspect, la Formulation selon l'invention comprend une lécithine d'œuf de poule, lécithine d'œuf de poissons (marine).
La formulation selon l'invention, comprend une lécithine choisie parmi une lécithine de soja, une lécithine de tournesol, une lécithine d'oeuf de poule ou une lécithine de poisson (marine), avantageusement une lécithine de soja.
Selon un aspect préféré, la Formulation selon l'invention comprend une lécithine végétale choisie parmi lécithine de soja, lécithine de tournesol.
Selon un aspect, la Formulation selon l'invention comprend avantageusement une lécithine de soja, plus avantageusement une lécithine de soja en granules comme celle proposée par GERBLE.
Selon un aspect, la Formulation selon l'invention comprend une polyenylphosphatidylcholine.
Selon un aspect, la Formulation selon l'invention comprend une polyenylphosphatidylcholine sélectionnée parmi un acide linoleique, une dilinoleoylphosphatidylcholine.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprend au moins 30% en poids de phosphatidylcholine, avantageusement au moins 30% en poids depolyenylphosphatidylcholine.
Selon un mode de réalisation préféré, la lécithine sous forme de granulés est hydratée et fondue dans de l'eau, puis mélangée à une huile selon l'invention comprenant des PA de PM > 300g/mole, puis la formulation dispersée pour former des nanoparticules.
Le mélange forme une pommade pouvant être directement appliquée sur les muqueuses.
AUTRES TENSIOACTIFS
Les tensioactifs qui conviennent dans la formulation selon l'invention peuvent être
1. Anioniques tel que Laurylsulfate d'ammonium, Laurylsulfate de sodium, Laureth sulfate desodium, Docusate de sodium, Acide perfluorobutanesulfonique, Acide perfluorooctanesulfonique, Dodécylbenzènesulfonate de sodium, Acide perfluorononanoïque, Acide perfluorooctanoïque, Stéarate de sodium, Phospholipide, Sulfolipide, avantageusement le laurylsulfate de sodium
2. Cathioniques tels que Chlorure de benzalkonium, Chlorure de cétalkonium, Chlorure decétylpyridinium
3. Zwitterioniques tels que CHAPS, Bétaïne de cocamidopropyle, 1,2-Dipalmitoylphosphatidylcholine
4. Non ionique tels qu'un tensioactif éthoxylé, Poloxamère, Polyoxyéthylène amine, Octoxinol 9,10Nonoxynol-9, Polysorbate, comme le Tween 80, Polyoxyéthylène alkyl éther, Triglycérideéthoxylé, Hexadécanol, Octadécan-l-ol, Ester de sorbitane, Polyricinoléate de polyglycérol.
L'agent tensioactif est avantageusement un composé non ionique, liquide à température ambiante, ayant une balance hydrophile-lipophile (HLB) comprise entre 10,5 et 15,6. Les meilleurs résultats sont obtenus lorsque l'agent tensioactif est choisi parmi les esters desorbitane polyethoxyles ayant un degré d'éthoxylation moyen compris entre 5 et 40, de préférence environ 20 molécules d'oxyde d'éthylene par molécule de sorbitane.
Il peut là également s'agir de mono-, di-, ou tri-esters de sorbitane polyéthoxylé avec un ouplusieurs acides gras en C12-C-18 identiques ou différents tels que définis ci-dessus. Les monoesters ou mélange de monoesters de sorbitane et d'acide gras sont toutefois préférés.
Un groupe particulier d'agents tensioactifs particulièrement appropriés au but de l'invention est constitué par la série des TWEEN®.
On peut citer notamment les tensioactifs suivants : TWEEN® 40, TWEEN® 60, TWEEN® 80 et TWEEN® 85, ayant respectivement des valeurs HBL de 15,6 ; 14,9 ; 15,0 et 11 ,0, préférablement TWEEN® 80 . Avantageusement la formulation selon l'invention comprend un tensioactif non ionique, plus avantageusement un polysorbate, encore plus avantageusement un tween 80.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprend en outre du laurylsulfate de sodium.
La HLB (Hydrophilic-Lipophilic Balance, ou équilibre hydrophile/lipophile) est une grandeur caractéristique d'un tensio-actif . L'échelle de HLB varie de 0 à 20 bornes exclues.
La formulation selon l'invention comprends un surfactant non ionique, avantageusement du Tween 80.
Formulation selon l'invention comprend au moins un surfactant ou tensioactif en plus de la lécithine ayant un équilibre hydrophile/lipophile (HLB) compris entre 10 et 20, avantageusement de 15.
Selon un aspect la formulation selon l'invention peut comprendre du laurylsulfate de sodium
L'agent tensioactif autre que la lécithine est généralement présent à raison de 0.1% à 10% en poids par rapport au poids total de la formulation, d'au moins 5 %, avantageusement au moins 65% en poids de la composition et jusqu'à 10 %, avantageusement jusqu'à 6.5 %, en poids de la composition.
COTENSIOACTIF
L'agent co-tensioactif (CoTA) est avantageusement un alcool, comportant un ou plusieurs groupes hydroxylés compatible avec un usage par voie intranasale.
Il peut s'agir d'un monoalcool, par exemple le butanol, d'un diol par exemple le propylèneglycol, d'un polyol, par exemple le glycérol ou d'un éther de polyol notamment le glycérol monoéthyléther.
Un rapport volumique TA/CoTA préféré est compris entre 3/1 et 5/1 , avantageusement environ 26/14. L'ensemble agent tensioactif-agent-co-tensioactif représente de préférence de 30 à 80 % du volume total de la formulation.
Selon un aspect, on entend par "hydrosoluble", un composé soluble dans l'eau à 20°C en une quantité d'au moins une partie de principe actif dans 100 parties de phase aqueuse.
AGENT TENSIOACTIF NON IONIQUE
La formulation selon l'invention, comprend au moins une lécithine et/ou un sphingolipide ou particulièrement une sphingomyéline et un agent tensio actif non ionique.
Des exemples non limitatifs de tensioactifs ou co-tensioactifs combinés à la lécithine de soja, convenant à la formulation selon l'invention : sont : un ester d'acide gras, un sorbitane ou un dérivé du sorbitane, avantageusement un tween 20, un tween 80, span 65 , un polysorbate, un polyoxyéthylène amine, un ester de saccharose, sont préférés, encore plus avantageusement un polyricinoléate de polyglycérol, sorbitol, glycérine, un polyéthylèneglycol, un éther d'alcool gras, un éther de polyéthylène glycol, un ester du glycérol, un macrogolglycéride oléique, encore plus avantageusement un tween 80, un macrogolglycéride oléique et un éther de polyéthylène glycol.
Au moins un agent tensioactif dans la formulation selon l'invention doit être avantageusement une phosphatidylcholine et être combiné à un tensioactif non ionique, plus avantageusement une phosphatidylcholine et un surfactant non ionique de type tween, encore plus avantageusement une phosphatidylcholine et un surfactant non ionique de type tween 80, et encore bien plus avantageusement un tween 80 et une lécithine de soja. Dans la phase huileuse, le(s) tensioactif(s) est (sont) présent en quantité comprise entre 0.5 % et 50% en poids par rapport au poids total de la phase huileuse ; de préférence en quantité comprise entre 0,1 et 30 % en poids par rapport au poids total de la phase huileuse, de préférence entre 0,5 et 26%. En sus de ce(s) composé(s) de type tensioactif(s), la phase huileuse ou la phase aqueuse peut également comprendre un ou plusieurs composés comme par exemple des antioxydants ou des agents de conservation.
La présente invention fait référence également à une émulsion composée des PA dispersées dans une phase huileuse qui est un objet de la présente invention.
Parmi les huiles synthétiques, pouvant compléter la phase huileuse en tant que co-tensioactifs,on peut citer à titre non limitatif, les triglycérides, les acides gras et esters correspondants, lesesters d'acides carboxyliques, les alcools gras et esters correspondants, les éthers depolyéthylène glycols, les amides. Parmi les triglycérides et huiles en contenant, on peut citer à titre non limitatif, les triglycérides d'acide octanoïque ou encore les triglycérides d'acides caprylique/caprique comme ceux vendus par la société Stearineries Dubois ou ceux vendus sous la dénomination Miglyol® 810, 812, et 818 par la société Sasol. Parmi les acides gras, on peut citer à titre non limitatif l'acide oléique vendu par Croda sous ladénomination de Super refined Oleic acid NF.
Parmi les esters d'acide gras, on peut citer à titre non limitatif le diisopropyl adipate tel leproduit commercial Crodamol® DA vendu par la société Croda ou le Schercemol DIA Ester®vendu par la société Lubrizol, ou le cétéaryl isononanoate vendu sous le nom de Cetiol SN® par la société BASF ou Apricot kernel oil PEG-6 esters vendu sous le nom de Labrafil M1944CS® par Gattefossé.
Parmi les esters d'acides carboxyliques, on peut citer à titre non limitatif le benzoate d'alkyle(C12-15) tel le produit commercial Crodamol® AB vendu par la société Croda, ou le propylèneglycol caprylate vendu sous le nom de Capryol 90® par la société Gattefossé ou encore le C12-C15 alkyl lactate vendu par Ashland sous le nom de Ceraphyl 41.
Parmi les composés de type solvants organiques non volatils, on peut citer à titre non limitatif leN- méthyl-2-pyrrolidone, le diméthylisosorbide, le diéthylène glycol monoéthyl éther vendu sousle nom de Transcutol HP par la société Gattefossé. De préférence, ces composés de type solvant organique sont non irritant ou ils sont exclus de la formulation.
Selon un aspect, la formulation selon l'invention peut comprendre au moins deux tensioactifsdont une lécithine, au moins un co-tensioactif parmi un émolient, un dispersant, un agentfacilitant la pénétration des principes actifs (PA), un antioxydant, un modificateur de pH.
EMOLIENT
Selon un aspect, la formulation selon l'invention peut contenir un émollient. On entend parémolient un composé ayant un effet adoucissant et lénifiant, sur les surfaces muqueuses. Les émollients ne sont pas nécessairement hydrophobes. Des exemples d’émollients appropriés incluent l'hexylèneglycol, le propylène-glycol, les dérivés de l'acide isostéarique, le palmitated'isopropyle, l'isostéarate d'isopropyle, l'adipate de diisopropyle, le dimérate de diisopropyle, l'huile de soja maléaté, le palmitate d'octyle, le lactate de cétyle, le ricinoléate de cétyle, l'acétate de tocophéryle, l'alcool de lanoline acétylé, l'acétate de cétyle, la triméthicone dephényle, l'oléate de glycéryle, le linoléate de tocophéryle, les glycérides de germes de blé20tendre, le propionate d'arachidyle, le lactate de myristyle, l'oléate de décyle, le ricinoléate depropylène-glycol, le lanolate d'isopropyle, le tétra stéarate de pentaérythrityle, ledicaprylate/dicaprate de néopentyglycol, l'isononanoate d'isononyle, l'isononanoated'isotridécyle, le myristate de myristyle, le citrate de triisocétyle, le dodécanol d'octyle, lesesters de saccharose d'acides gras, l'hydroxystéarate d'octyle, et des mélanges de ceux-ci.
Suivant un ou plusieurs modes de réalisation, la formulation est un mélange d'huile végétale et d'un émollient dans un rapport compris entre 2:8 et 8:2 sur une base pondérale.
Composé facilitant le passage des molécules à travers la BHE
En supplément de la lécithine qui est essentielle pour faciliter le passage des barrières physiologiques selon l'invention, la formulation selon l'invention comprend un composé facilitant le passage de molécules à travers des barrières cellulaires (peau, muqueuse). Des exemples non limitatifs d'activateurs de pénétration possibles dans la formulation selon l'invention incluent le propylène-glycol, les butylène-glycols, le glycérol, le pentaérythritol, le sorbitol, le mannitol, les oligosaccharides, l'isosorbide de diméthyle, le monooléate deglycérides éthoxylés, ayant environ 8 à 10 unités d'oxyde d'éthylène, le polyéthylène-glycol 200-600, le diethylene glycol monoethyl ether, le glycofurol et les cyclodextrines, avantageusementle diethylene glycol monoethyl ether, avantageusement un éther alcool Diethylène glycol (vendu sous le nom deTranscutol®)
Des exemples non limitatifs d'activateurs de pénétration incluent, le glycérol, le sorbitol, lemannitol, les oligosaccharides, l'isosorbide de diméthyle, le monooléate de glycérides éthoxylés, ayant environ 8 à 10 unités d'oxyde d'éthylène, le polyéthylène-glycol 600, le transcutol (diethylene glycol monoethyl ether), le glycofurol et les cyclodextrines, avantageusement le diethylene glycol monoethyl ether.
L'invention porte selon un aspect sur le diethylene glycol monoethyl ether (TRANSCUTOL) pour son utilisation dans la fabrication de formulation permettant une l'administration cérébrale non invasive de PA, avantageusement en facilitant le passage de PA à travers la muqueuse nasale de PA (molécules de PM > 900 g/mole) et/ou la BHE, après administration intranasale.
DISPERSANT
Selon un aspect, la formulation selon l'invention comprend au moins un agent facilitant la pénétration de principes actifs (PA) et/ou perméabilisant et un autre tensioactif, de préférence un dispersant.
On entend par dispersant, soit un polymère non tensioactif, soit une substance tensioactive ajoutée à une suspension, généralement un colloïde, pour améliorer la diffusion sur une surface ou dans un liquide, ou pour séparer des particules, parfois pour empêcher l'agglutination ou de dépôt de particules dans un fluide.
La formulation selon l'invention peut comprendre au moins un co-surfactant choisi parmi un surfactant ou tensioactif, un agent facilitant la pénétration des membranes biologiques, un dispersant ; avantageusement un ester d'acide gras, sorbitanes et tous ces dérivés tels que le tween 20, 80, span 65 , un polysorbate, un polyoxyéthylène d'amine, un ester de saccharose, un polyricinoléate de polyglycérol, le sorbitol, la glycérine, un polyéthylèneglycol, unéther d'alcool gras et de polyéthylène glycol, un éther monoéthylique de diéthylène glycol, unester du glycérol, un macrogolglycéride oléiques (Labrafil), une combinaison de ces composés.
Le co-tensioactif dans la formulation selon l'invention peut être une huile végétale hydrophile obtenue par substitution partielle du glycérol des glycérides des huiles par des polyoxyéthylènesglycols dont l’hydrophilie est supérieure à celle des glycérols; par exemple un oleoyl polyoxyl-6glycerides ou un oleoyl macrogol-6 glycerides.
Avantageusement le le co-tensioactif peut être un composé sous le nom de labrafil, Labrafil M2125 CS™ issu de l'huile de maïs ou le Labrafil M 1944 CS™ issu de l'huile de noyaux d'abricots ou Oleoyl polyoxyl-6 glycerides ou un oleoyl macrogol-6 glycerides.
La formulation selon l’invention selon un aspect préféré comprend au moins un co-surfactant avantageusement le diethylene glycol monoethyl ether, plus avantageusement le diethylene glycol monoethyl ether et un oleoyl macrogol-6 glycerides.
L'invention porte aussi selon un aspect sur :
- un diethylene glycol monoethyl ether pour l'administration intracérébrale non invasive d'unecombinaison de grosses molécules ( ou de molécules passant pas ou peu la BHE, ou de PM>300g/mole).
- une combinaison de diethylene glycol monoethyl ether, d'OIeoyl polyoxyl-6 glyceride de lécithine et de tween dans une émulsion huile dans l'eau, pour l'administration intracérébrale non invasive d'une combinaison de molécules de PM>300 g/mole.
L'invention porte aussi selon un aspect sur une combinaison de diethylene glycol monoethyl ether, d'OIeoyl polyoxyl-6 glyceride de lécithine de tween et de chitosan, dans une émulsion huile dans l'eau, pour l'administration intracérébrale non invasive d'une combinaison de grosses molécules de PM>300 g/mole.
PHASE ACQUEUSE Au sein de l'émulsion, les PA ou PA particulier, solubles dans l'eau, peuvent être dispersée et/ou dissous dans une phase aqueuse. La phase aqueuse comprend de l'eau. Cette eau peut être de l'eau déminéralisée, une eau florale, ou une eau thermale ou minérale naturelle,
L'eau peut être présente à une teneur comprise entre 10% et 80% en poids par rapport au poids total de la formulation, de préférence comprise entre 10% et 65 % en poids, avantageusement de 1 à 50% en poids, plus avantageusement qsp 100%.
Une formulation préférée selon l'invention comprend selon un aspect, au moins un PA, avantageusement un PA de masse molaire > 300 g/mole, plus avantageusement au moins un PA de PM> 900 g/mole, une huile, avantageusement un huile de ricin, de l'eau, une lécithine de soja, un tensioactif, avantageusement un tensioactif non ionique comme le tween 80, un éther monoéthylique de diéthylène glycol et un Oleoyl polyoxyl-6 glyceride ou Oleoyl macrogol-6glyceride du, chitosan. Selon un aspect la formulation selon l'invention ne comprend pas de silice et est donc sans silicium . Selon un aspect la formulation selon l'invention pas comprend pas de plastifiants qui sont irritants pour les muqueuses et la peau et toxique pour les reins.
Selon un aspect la formulation selon l'invention ne comprend pas d'aluminium, de Silice, ou silicium, de plastifiant
Selon un aspect, la formulation selon l'invention consiste en une huile végétale, de l'eau, une lécithine en quantité > 10% en poids par rapport au poids total de la formulation, au moins un PA, moins de 10% en poids par rapport au poids total de la formulation d'un tensioactif nonionique, d'un dispersant, comme l'éther monoéthylique de diéthylène glycol et un agent facilitant le passage à travers les barrières muqueuses comme I' Oleoyl polyoxyl-6 glyceride ouOleoyl macrogol-6 glyceride, un biopolymère, avantageusement un chitosan.
Selon un mode de réalisation préféré, la lécithine sous forme de granulés est hydratée et fondue dans de l'eau comprenant des PA dissous dans l'eau, puis mélangée à une huile selon l'invention comprenant des PA de PM > 300 g/mole pas ou peu soluble dans l'eau, un TA non ionique est ajouté puis les PA sont dispersés sous forme de nanoparticules, et un polymère, avantageusement du chitosan, est ajouté à la formulation selon l'invention.
Selon un mode de réalisation préféré, la lécithine sous forme de granulés est hydratée et dissoute dans de l'eau, puis mélangée à une huile de ricin comprenant des PA de PM > 900g/mole, puis les PA sont dispersés sous forme de nanoparticules, et un polymère est ajouté à la formulation selon l'invention. La formulation selon l'invention obtenue à froid, est stable et peut être appliquée sur la peau et/ou les muqueuses. Le(s )PA appliqués) sur la muqueuse nasale agissent dans le cerveau en protégeant les cellules (neurones) en recrutant des cellules réparatrices (précurseurs des cellules d'oligodendrocytes), en modulant la réactivité des cellules gliales et en activant les cellules souches. Selon ce mode de réalisation un tensioactif, avantageusement une tensioactif non ionique peut être ajouté dans la phase huileuse avant la formation de l'émulsion (mélange de la phase aqueuse dans la phase huileuse).
De même un dispersant et ou un agent facilitant le passage des barrières (peau muqueuse) peut être ajouté ans la phase huileuse avant la formation de l'émulsion.
POLYMERE
La formulation selon l'invention selon un aspect comprend un polymère, avantageusement unbiopolymère plus avantageusement un biopolymère gélifiant le chitosan.
Selon un aspect, le chitosan peut être associé à un autre biopolymère pour augmenter la mucoadhésion et utiliser la clairance nasale pour augmenter l'efficacité du gel mucoadhesifselon l'invention.
On entend par biopolymère un polymère issus de la biomasse, c'est-à-dire produit par un être vivant (végétaux, algaux, animaux, fongiques, voir https://www.techniques-ingenieur.fr/base- documentaire/procedes-chimie-bio-agro-th2/bioprocedes-dans-les-domaines-de-la-sante-de-l- La quantité totale d'agents tensioactif dans la formulation selon l'invention est comprise entre3% et 80% en poids pour une nanoémulsion ou microémulsions et entre de 1 % à 20 % en poids pour une émulsion. La formulation selon l'invention obtenue à froid (à une température < 50°C), est stable et peut être appliquée sur la peau, les muqueuses ; elle permet en outre le passage de la BHE des PA qu'elle contient après application sur les muqueuses nasales.
MODES DE REALISATION DU PROCEDE
Selon un mode de réalisation, le mélange de poudres de PA pur est mélangé à la phase huileuse, une lécithine de soja est mélangée à un tensioactif, avantageusement une tensioactif nonionique puis ajouté dans la phase huileuse avant la formation de l'émulsion (mélange de la phase aqueuse dans la phase huileuse). agroalimentaire-et-de-la-chimie-42163210/les-biopolymeres-differentes-familles-proprietes-et- applications-am3580.
On entend par gélifiant une substance qui permet de donner à une composition la consistance d'un gel. Un polymère comme un biopolymère gélifiant permet de donner à une composition la consistance d'un gel.
La formulation selon l'invention comprend selon un aspect, au moins un biopolymère choisi parmi : acide alginique ou alginate ; Poly-Lactide ; Bis-Phosphonate ; Gelatine ;Maltodextrine ; Poly amino- acide (Poly-L-lysine, Poly-L-ornithine, Poly-L- arginine) ; lauryl-polyglucose ; chitosan, chitlac ; élastine ; acide hyaluronique ; cellulose ; polymère de glucose; et une combinaison de biopolymères ; avantageusement un biopolymère parmi chitosane ;acide hyaluronique ; plus avantageusement chitosane.
La Formulation selon l'invention comprend selon un aspect une fibre mucilagineuse comme la carraghénane.
Un biopolymère dans la formulation selon l'invention est sélectionné parmi acide alginique ou alginate ; Poly-Lactide ; Bis-Phosphonate ; Gelatine ; Maltodextrine ; Poly amino-acids, Poly-L-lysine, Poly-L- ornithine, Poly-L- arginine ; lauryl-polyglucose ; chitosan ; collagène jélastine ; acide hyaluronique, polymère de glucose, amidon, cellulose ; une combinaison debiopolymères, avantageusement acide alginique, amidon, collagène, chitosan (ou chitosane), Chitosan greffé par des groupements lactitol (chitlac), polymère de glucose, plus avanteugeusement, Chitlac ou collagène, Inuline, pectine, agar- agar, encore plusavantageusement chitosan.
Le chitosane ou chitosan est un polyoside composé de la distribution aléatoire de D-glucosamine liée en R- et de N-acétyl-D-glucosamine.
Un chitosan convenant à la formulation selon l'invention est décrit dans FR3056402A125incorporé par référence, ou dans le document : https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00011265/document
La formulation selon l'invention comprend selon un aspect une pectine de pomme.
Le biopolymère de la formulation selon l'invention selon un aspect peut-être un collagène, avantageusement un collagène I ou IV, plus avantageusement le collagène I ou IV humain, et encore plus avantageusement le collagène I humain.
Le biopolymère de la formulation selon l'invention, selon un aspect, est sélectionné parmi chitosane, collagène, polymère de glucose, carraghénane.
On entend par polymère de glucose, un polymère comme l'amidon, le glycogène, le saccharose, le lactose, une combinaison de ces polymères de glucose.
La Formulation selon l'invention comprend un biopolymère sélectionné parmi les biopolymèresconsistant en l'amidon, le glycogène, le saccharose, le lactose, une combinaison de ces polymères de glucose.
La Formulation selon l'invention selon un aspect comprenant un biopolymère sélectionné parmi les biopolymères consistant en acide alginique, amidon, collagène, chitosan (ou chitosane), Chitosan greffé par des groupements lactitol (chitlac), polymère de glucose, inuline, agar-agar ;pectine, plus avantageusement, chitosane, collagène, Inuline, pectine, agar-agar, amidon; encore plus avantageusement chitosane ou amidon.
La Formulation selon l'invention selon un aspect préféré comprenant un chitosan. Les proportions de polymère acceptables dans la formulation selon l'invention varient selon la consistance de la formulation voulue, au moins 0,1%, au moins 0,2% au moins 0,3%, au moins0,4 % au moins 0,5 % de polymère sont présent pour un gel mucoadhésif selon l'invention.
La présente invention concerne donc également une composition, notamment pharmaceutique, ladite composition comprenant, au sein d’un véhicule pharmaceutiquement acceptable, au moins un principe actif et la formulation telle que définie ci-dessus. La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique comprenant au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable, au moins un principe actif.
Les formulations selon l'invention présentent l'avantage d'être stable chimiquement et physiquement., selon un aspect préféré la formulation selon l'invention est pharmaceutiquement acceptable (elle peut être utilisée comme médicament).
Par stabilité physique selon l'invention, on entend une c formulation dont les propriétés physiques telles que les caractères organoleptiques, le pH et la viscosité sont stables au cours du temps et à différentes conditions de températures, 4°C, température ambiante, 40°C.
Par stabilité chimique selon l'invention, on entend une composition capable de contenir un principe actif stable chimiquement au cours du temps et ce quelle que soit la condition de température : 4°C, température ambiante, 40°C. Par température ambiante, on entend une température comprise entre 15 et 25 °C.
Ladite émulsion selon l'invention peut être incorporée dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, tel un gel, une solution ou une émulsion comme une crème ou une lotion.
Selon un aspect l'émulsion selon l'invention peut aussi être sous forme de comprimés avec un cœur liquide ou sous forme de gel.
VOIE D'ADMINISTRATION et autres formulations (composition)
Selon un aspect, La formulation selon l'invention est spécialement conçue pour l'administration non invasive de principes actifs (PA), avantageusement pour l'administration intracérébrale non invasive de principes actifs (PA) après application sur la muqueuse nasale et/ou oculaire.
Toutefois la composition de PA selon l'invention peut être aussi administrée selon n'importe quelle voie d'administration, selon un aspect par voie parentérale, ou par voie orale.
Selon un aspect préféré, la composition de PA selon l'invention est préparée sous forme de gel mucoadhésif pour être administrée par voie intranasale.
Selon un aspect préféré, la composition de PA selon l'invention est préparée sous forme de gel mucoadhésif pour être administrée par voie intraoculaire.
Selon un aspect préféré, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la formulation est adaptée à, ou spécialement conçue pour, une administration intranasale non irritante, non invasive, par aérosol.
Selon un aspect préféré, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la formulation est adaptée à ou spécialement conçue pour une administration intracérébrale non irritante, non invasive. Selon un aspect préféré, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que la formulation est adaptée à ou spécialement conçue pour une administration transmuqueuse, avantageusement une administration transmuqueuse, par le nez, l'œil, la bouche, l'estomac, l'intestin, l'urètre, l'oreille, le rectum, le vagin, le scrotum, le prépuce, plus avantageusement adaptée à une administration transmuqueuse par le nez et/ou les yeux.
La formulation est une formulation pour une administration transmucosale, avantageusement administration intranasale et/ou intraoculaire.
La présente invention a donc pour objet une composition, notamment pharmaceutique, la dite composition comprenant un principe actif tel que défini ici au sein d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable, tel un gel, une solution ou une émulsion, une crème une lotion.
Lorsque le véhicule pharmaceutiquement acceptable est un gel, l'émulsion est dispersée dans une phase aqueuse et une phase huileuse qui comprend au moins un agent gélifiant. Tel que défini ci- dessus, avantageusement un chitosan. Lorsque le véhicule pharmaceutiquement acceptable est liquide, comme dans une solution destinée à un aérosol, l'émulsion peut être dispersée au sein d'un véhicule composé pour plus de 20% en poids, par rapport au poids total de la formulation, d'une phase aqueuse. De préférence, l'émulsion comprend le principe actif dispersé et/ou solubilisé, micronisé ou nanonisé.
Lorsque le véhicule pharmaceutiquement acceptable est une crème ou une lotion, l'émulsion peut être dispersée au sein d'un véhicule composé d'une phase aqueuse et d'une phase grasse avec la présence optionnelle d'un surfactant ou émulsionnant selon l'invention.
Dans le cas des véhicules pharmaceutiques sous forme crème ou une lotion, la composition selon l'invention comprend donc une phase grasse. Cette phase grasse peut comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, et leurs mélanges.
De préférence, lorsque le véhicule de la composition selon l'invention est une crème ou une lotion, l'émulsion est sous la forme d'une émulsion huile dans eau (H/E). Cette émulsion peut ne pas comprendre ou comprendre au moins un agent émulsionnant. La crème ou la lotion selon l'invention comprend également une phase aqueuse.
Par phase aqueuse qui constitue le véhicule pharmaceutiquement acceptable, seule ou au sein d'une émulsion, on entend toute phase aqueuse telle que définie précédemment dans la présente invention. La formulation selon l'invention peut en outre contenir au sein de l'émulsion ou du véhicule pharmaceutiquement acceptable un ou plusieurs additifs ou combinaisons d'additifs, tels que :
- des agents conservateurs;
- des agents propénétrants ;
- des agents stabilisants ;
- des agents humectants ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH ;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents chélatants ;
- et des antioxydants.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir les ingrédients du véhicule pharmaceutiquement acceptable et notamment, les phases aqueuses, les phases grasses, les émulsionnants ainsi que le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions, de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention(pas d'irritant pas de DMSO, pas de SDS pas de silicium, aluminium, pas de produit toxique ou cancérigène) ne soient pas ou substantiellement pas altérées par le choix des ingrédients.
Selon un mode de réalisation préféré, le principe actif se trouve dispersé dans la phase huileuse de la composition. Mais l'homme de l'art pourra adapter la phase de dispersion idéale de l'actif au sein de la composition selon sa nature de la composition finale et l'effet recherché.
La composition selon l'invention comprend ainsi de préférence dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, en poids par rapport au poids total de la composition, 0,0001à 5% d'un actif dispersé en présence de microvésicules composées de : a) au moins 10% à 40 % de composé lipidique choisi parmi les lipides amphiphiles, de préférence la lécithine de soja ; b) 1 à 30% de corps gras
Dans un mode préféré selon l'invention, la composition comprend dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, en poids par rapport au poids total de la composition, 0,001 à 4 % d'actifs a) 10 à 35% de lécithine avec une teneur en phosphatidylcholine supérieure à 85% ; b) 1 à 30%de corps gras, un polysorbate ,
La composition pharmaceutique utilisable selon l'invention est destinée à être appliquée sur les muqueuses nasales ou au traitement de la peau et peut être administrée par voie topique,
Par voie orale, la composition pharmaceutique peut se présenter sous forme liquide, ou pâteuse, et plus particulièrement sous formes de gélules, de dragées, ou de sirops. De préférence, la composition se présente sous une forme adaptée pour une administration par voie topique. Par voie topique, on entend une application sur la peau, les muqueuses, les cheveux ou le cuir chevelu, ou les paupières.
Par voie topique, la composition peut se présenter sous forme liquide en spray, ou pâteuse, et plus particulièrement sous forme de crèmes, de laits, de pommades, de tampons imbibés, desyndets, de lingettes, de gels, de sprays, de mousses, de lotions, de sticks.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des compositions selon l'invention. Les procédés de préparations de microparticules sont notamment décrits dans les demandes de brevets internationales WO 2015/082659 et WO 2015/082660, incorporées ici par référence.
CARACTERISTIQUES DU GEL DE L'INVENTION
La formulation selon l'invention s'est avérée extrêmement efficace pour traiter des lésions du cerveau. Contre toute attente les lésions du cerveau ont été réparées grâce à la présence de cellules souches générées et/ou attirées au site de lésion chez les personnes traitées par la formulation selon l'invention. Le gel mucoadhésif biodégradable selon l'invention comprend une formulation selon l'un quelconque des modes de réalisation selon l'invention
Un gel mucoadhésif biodégradable comprenant une formulation selon l'un quelconque des modes de réalisation selon l'invention comprenant un biopolymère biodégradable et une composition de PA selon l'invention.
On entend par formulation mucoadhésive, une formulation qui peut être appliquée et /ou étalée sur une muqueuse sans la déstructurer ou l'abimer y adhérer au moins 5 secondes et qui permet le passage de PA dans l'organisme. le gel mucoadhésif comme il n'est pas irritant selon l'invention est plus résistant à la clairance nasale, et résistant au pelage qu'un gel qui comprend un composé irritant.
Une mesure de l'adhésion du gel sur une muqueuse artificielle ou reconstituée peut être mesurée : selon la methode décrite dans : « Science et technologie du collage [archive], Jacques Cognard, PPUR presses polytechniques, 2000 ».
Le gel mucoadhésif selon l'invention reste sur la muqueuse une fois appliqué au moins 5 secondes.
La formulation mucoadhésive selon l'invention, est une formulation qui peut être étalée sur une muqueuse sans la déstructurer ou l'abimer et permet le passage de PA dans l'organisme, à travers une ou plusieurs des barrières naturelles, muqueuse, BHE.
Biodégradable signifie d'un composé biodégradable qu'il subit une décomposition progressive en matières organiques non toxiques par des micro-organismes comme les bactéries, les champignons ou les algues.
Le gel mucoadhésif selon l'invention est aussi biodégradable.
Selon un aspect, la composition sous forme de crème ou de gel, de spray (arérosol par exemplejla formulation selon l'invention peut légèrement fondre et s'étaler sur la muqueuse ou la peau, la pénétration des PA n'en est qu'augmentée.
Le passage des PA dans l'organisme à travers les muqueuses, en concentration suffisante pour être actifs, grâce au gel mucoadhésif selon l'invention est assurée grâce à la présence de lécithine et de chitosan dans la formulation selon l'invention. La lécithine permet une bonne adhérence, un étalement suffisant, une vectorisation des PA et n'active pas la clairance nasale.
Le passage des PA dans l'organisme et/ou l'adhérence aux muqueuses, grâce au gel mucoadhésif selon l'invention est (sont) même améliorée(s) grâce à la présence de lécithine combinée à un biopolymère gélifiant dans la formulation selon l'invention.
L'adhérence à la surface des muqueuses, du gel mucoadhésif selon l'invention est assurée grâce à la présence de lécithine associée à la phase huileuse (crème stable) dans la formulation selon l'invention et /ou de biopolymère gélifiant comprenant un chitosan.
Le gel mucoadhésif permet d'éviter la clairance nasale et d'augmenter ainsi l'absorption des PA, d' augmenter la biodisponibilité et la stabilité des PA.
Le gel mucoadhésif selon l'invention permet une administration intracérébrale non invasive de PA qui ne passe
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) pas ou très peu, et/ou après application sur les muqueuses par administration intranasale et /ou sur l'œil.
Le gel mucoadhésif selon l'invention permet une administration intracérébrale non invasive de PA qui ne passe pas ou très peu, et / ou en quantité insuffisante, et/ ou pour avoir une action rapide du PA, et ou pour avoir une action direct au niveau du cerveau, et/ou pour éviter l'effet du premier passage gastrointestinal et hépatique après application sur les muqueuses par administration intranasale et /ou sur l'œil.
L'application du gel mucoadhésif permet un passage rapide et directe des PA dans la voie systém ique à travers les vaisseaux sanguins des muqueuses.
Contre toute attente cela est vrai pour de petites molécules de PM ou Masse Molaire <300g/Mole et pour de grosses molécules >300 g/mole ; ou > 400 g/mole >500 g/mole, >600g/mole, >700 g/mole, >800 g/mole et pour une combinaison d'au moins 8molécules de PM >300 g/Mole dont 4 ont un PM > 900 g/mole, en formulation dans la formulation selon l'invention
Un gel mucoadhésif selon l'invention comprenant l'une quelconque des compositions (de PA)selon l'invention permet une administration intracérébrale non invasive des PA.
Un gel mucoadhésif selon l'invention comprenant acide asiatique, Asiaticoside, Ginkgolide B, Acide Madécassique, Vitamine D3, A et E permet une administration intracérébrale non invasive des PA.
Une formulation muco-adhésive selon l'invention permet, par son adhésion à la muqueuse et aux passage des PA à travers les muqueuses et la BHE permet d'obtenir des concentrations efficaces intracérébrales, de PA - avantageusement de PA de PM> 300 g/mole, l'effet du premier passage gastrointestinal et hépatique- de manière rapide.
Une formulation muco-adhésive selon l'invention présente l'avantage en cas d'hématome intracérébrale, de limiter l'inflammation rapidement et de protéger les tissus nerveux qui sont très fragiles et nécessitent une intervention très rapide en cas d'accident.
De même, lors de blessures de la moelle épinière le gel selon l'invention peut être administré par voie péridurale et ou épidurale et réduire l'inflammation, promouvoir la restauration des faisceau lésé et la régénération tissulaire, stopper la dégénérescence cellulaire.
Le gel ou les PA peut être appliquer dans un support synthétique et/ou biologique et greffer directement au niveau du système nerveux pour améliorer la réparation tissulaire
Selon un aspect, le gel mucoadhésif selon l'invention devrait être appliqué sur les muqueuses nasale, des l'apparition de symptôme d'un AVC, dans l'heure qui suit les première symptôme d'un AVC, au plus tôt après les premiers symptômes d'un AVC.
Selon un aspect, le gel mucoadhésif selon l'invention est approprié pour la gestion des symptômes neurologiques et la réparation tissulaire après un AVC comme traitement chronique.
Selon un aspect, le gel mucoadhésif selon l'invention devrait être appliqué sur les muqueuses nasale, des l'apparition de symptôme d'un traumatisme du SNC, dans l'heure qui suit les première symptôme d'un traumatisme du SNC, au plus tôt après les premiers symptômes d'un traumatisme du SNC.
Selon un aspect, le gel mucoadhésif selon l'invention est approprié pour la gestion des symptômes neurologiques et la réparation tissulaire après un traumatisme du SNC comme traitement chronique.
La formulation selon l'invention est appliquée sur la muqueuse du nez et ou de l'oeil, et agit immédiatement au niveau du tissu cérébral.
La formulation selon l'invention est appliquée au niveau des lésions de la moelle épinière, et/ou autour des lésions pour une action antiinflammatoire immédiate et réparatrice au niveau du tissu nerveux.
La formulation selon l'invention est appliquée au niveau des lésions de la moelle épinière, et/ou autour des lésions pour une action antiinflammatoire immédiate et réparatrice au niveau du tissu nerveux.
En outre, le gel permet une protection du tissu nerveux et crée une sorte de pansement qui limite l'accès des cellules du système immunitaire et module la réaction des cellu les gliales en favorisant la régénération de la myéline, la neuroprotection et la réparation tissulaire.
Le gel mucoadhésif selon l'invention comprenant une composition selon l'invention permet de prévenir et/ou restaurer les lésions du SNC, en particulier du bulbe olfactif chez des patients infectés par le SARS- CoV 2 ou lors d'un traumatisme .
Le gel mucoadhésif selon l'invention comprenant une composition selon l'invention permet d'agir sur les maladies ou troubles du système nerveux caractérisées par a u moins
Un processus de neuroinflammation, et/ ou une diminution des capacités régénératives du système nerveux central et/ou une diminution des facteurs neurotrophiques, et /ou troubles mitochondriaux, ou une diminution de l'activité des cellules souches, et/ou une dérogation des cellules du SNC.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Le gel mucoadhésif selon l'invention permet ainsi d'améliorer les capacités cognitives, réguler les effets de déprivation de sommeil, et réduire considérablement les symptômes des troubles de la dépression, post-traumatique, bipolaire, autisme, schizophrénie, épilepsie etc.
PROCEDES
L'invention porte sur un procédé de fabrication d'une formulation selon l'invention .Selon un aspect, l'invention porte sur un procédé de fabrication d'une formulation selon l'invention comprenant une lécithine, une phase huileuse, une phase aqueuse, au moins un PA, avantageusement deux PA de PM >300 g/Mole, ou au moins deux PA de PM >900 g/Mole.
Selon un aspect, le procédé de fabrication d'une formulation selon l'invention comprend la Préparation d'une émulsion selon l'invention.
Chaque produit nouveau obtenu par un procédé selon l'invention est un objet de la présente invention.
La réalisation de l'émulsion comprend au moins 3 étapes :
A- une phase de préparation comprenant
Préparation de la phase aqueuse, avantageusement de l'eau
Préparation de la phase huileuse, avantageusement une huile végétale, + avantageusement une huile de ricin
Préparation des tensioactifs, avantageusement une lécithine ou un mélange lécithine + autre Tensioactif, par ex. TA non anionique, avantageusemement de tween 80
Préparation des co-surfactants, avantageusement un mélange de Labrafil et Transcutol (R).
Préparation du ou des’ PA de la composition selon l'invention comprenant des PA purs (d'une pureté >95% ) : au moins 2 PA de PM >300 g/mole ou > 900 g/Mole, avantageusement au moins 2 PA et de PM >300 g/mole ou > 900 g/Mole, plus avantageusement préparation d'une composition de PA tous ayant une pureté >95%
B- une phase de mélange de la composition de PA avec la phase huileuse,
C- une phase de mélange, dans l'ordre, de la phase huileuse avec les tensioactifs, optionellement avec les cosurfactants, avec l'eau
Selon différents modes de réalisation, : • 100 % de la lécithine est mélangée à la phase aqueuse ou
• 100% de la lécithine est mélangée à la phase huileuse.
, d'autres proportions sont possibles.
Selon un mode de realisation, la préparation de l'émulsion se fait par mélange de 100% des PA dans la phase lipidique, de la lécithine en granulés est mélangée à la phase aqueuse, puis la phase acqueuse est mélangée à la phase huileuse. L'émulsion résultante se présente sous forme de crème qui peut être appliquée directement sur la peau ou les muqueuses de la cavité nasale.
Selon un mode de réalisation particulier, la préparation de l'émulsion se fait par mélange de PA dans une huile de ricin, de la lécithine de soja en granulés est mélangée à de l'eau puis la phase aqueuse est mélangée à la phase huileuse. L'émulsion résultante se présente sous forme de crème qui peut être appliquée directement sur la peau ou les muqueuses de la cavité nasale
Préparation de la phase aqueuse :
Dans un récipient adapté pour contenir la totalité de l'émulsion, la lécithine en granulé est hydratée dans la totalité de la phase aqueuse à température ambiante (20-25°C). A l'aide d'un mélangeur de type rotor/stator à haut cisaillement tel qu'un Ultra Turrax (Dca), un Polytron (Kinematica) ou le Magic Lab (Dca), sous agitation comprise entre 5 000 à 10 000 t/min, la phase huileuse est ajoutée petit à petit dans le mélange des poudres de PA pures pendant un temps défini qui ne dépassera pas 30 minutes, avantageusement 1 minute ;
Les composés du mélange de PA sont mélangés à l'huile végétale, de préférence de l'huile de ricin. Un conservateur et un antioxydant peuvent être ajoutés à cette phase.
Les tensioactifs, lecithine et tween 80 ou tween 80 seul (si la lécithine est dans la phase acqueuse) puis le Labrafil et Transcutol, sont ajoutés et mélangés dans cet ordre, à 'aide d'un mélangeur de type rotor/stator à haut cisaillement tel qu'un Ultra Turrax (Dca), un Polytron (Kinematica) ou le Magic Lab (Dca), sous agitation comprise entre 5 000 à 10 000 t/min, au moins 1 min .
Puis l'eau ou l'eau contenant la lécithine est ajoutée et mélangée, 'aide d'un mélangeur de type
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) rotor/stator à haut cisaillement tel qu'un Ultra Turrax (Dca), un Polytron (Kinematica) ou le Magic Lab (Dca), sous agitation comprise entre 5 000 à 10 000 t/min pendant une min au moins.
Une fois les phases aqueuse et huileuse préparées, celles-ci sont donc mélangées par incorporation de la phase aqueuse dans la phase huileuse. Le mode opératoire est dépendant du type d'appareil utilisé. Trois types d'appareil sont préférentiellement utilisés pour réaliser le mélange des deux phases résultant en l'émulsion selon l'invention: le procédé avec Polytron, le procédé avec Magic Lab, le procédé avec sonde de sonication. Selon les différents types d'agitateurs,
- Incorporation de la phase aqueuse sur la phase huileuse doucement, sous agitation comprise entre 5000 à 10000 t/min
- Une fois l'incorporation réussie, laisser circuler le mélange à température ambiante.
• Procédé avec la sonde de sonication selon un autre aspect :
- Incorporation de la phase huileuse doucement dans la phase aqueuse, sous agitation comprise entre 5000 à 10000 t/min
- Une fois l'incorporation réussie, laisser circuler le mélange à température ambiante.
• Procédé avec la sonde de sonication
2- Réalisation d'un gel mucoadhésif selon l'invention pour réaliser une composition de type gel selon l'invention, une quantité d'émulsion peut être prélevée puis diluée dans une part d'eau. Ce mélange est ensuite épaissi par l'ajout d’un agent gélifiant.
Selon une alternative, l'émulsion est épaissie par l'ajout d'un agent gélifiant.
Le procédé de préparation d'une formulation selon l'invention peut comprendre les étapes suivantes : (!) Préparation d'une l'émulsion par :
(a) Préparation d'une phase huileuse ; (b) Préparation d'une phase aqueuse ;
(c) Dispersion et/ou dissolution de PA dans la phase huileuse obtenue en (a) et/ou dans la phase aqueuse obtenue en (b)
(d) Mélange des tensioactifs, puis des cotensioactifs dans la phase huileuse,
(d) Mélange sous agitation des phases huileuse et aqueuse obtenues à l'issue de l'étape (c) ou (d);
(ii) sonication
(iii)lncorporation d'un gélifiant dans la composition obtenue à l'étape précédente.
La demanderesse a découvert de manière surprenante que le mode d'introduction de la lécithine, était susceptible d'avoir une influence sur la stabilité dans le temps de PA dispersées au sein du véhicule pharmaceutiquement acceptable.
De préférence, la lécithine est introduit soit à 100% dans la phase huileuse, soit à 100% dans la phase aqueuse, soit en différentes proportions dans chacune des phases. Plus préférentiellement, la lécithine en granulé est introduite à 100% dans la phase aqueuse, la lécithine sous une autre forme est introduite avec les surfactants et co surfactants dans la phase huileuse ? Dans un mode préféré selon l'invention, l'appareil préféré est le Magic Lab.
Dans un mode préféré selon l'invention, la lécithine est à 100% dans la phase grasse, combinée à un autre surfactant, un dispersant (Labrafil) et un agent aidant la transmission à travers les barrières (TRANSCUTOL)
La présente invention porte donc sur le TRANSCUTOL(R) pour une administration à travers la BHE non invasive.
La présente invention porte donc sur le LABRAFIL pour une administration à travers la BHE non invasive. La formulation selon l'invention peut permettre et/ou améliorer la pénétration d'un actif dispersé dans la peau et/ou les muqueuses.
MICROFORMULATION > NANOFORMULATION
La Formulation selon l'invention est caractérisée en ce que la formulation est une microformulation, avantageusement une microformulation comprenant une particule ayant une dimention d'environ > 900 nm , plus avantageusement une nanoformulation, encore plus avantageusement une nanoformulation comprenant une particule ayant une dimention < 900 nm,
La Formulation selon des modes de réalisation préférés est une nanoformulation comprenant des particules d'environ 90 nm, plus avantageusement entre 110 nm et 0.1 nm. La quantité de produit diffusant à travers les narines vers le cerveau dépend bien entendu de la dose utilisée, pour un effet efficace sur le cerveau et contre toute attente extrêmement rapide, voire immédiat, des PA sur le tissu nerveux, et en particulier sur l'activité de la microglie, l'invention réside en une utilisation du gel mucoadhesif selon l'invention comprenant une nanoémulsion pour une administration intranasale à effet immédiat. l'utilisation de lécithine en combinaison avec un biopolymère, en particulier du chitosan étant conçue dans l'art antérieur pour une libération prolongée et contrôlée, et non pour une action rapide dans le cerveau, lesrésultats obtenus par les inventeurs sont particulièrement surprenants.
Son utilisation selon l'invention démontre au contraire une action très rapide. et efficace à des doses actives de PA comprises entre 0,05 nanogrammes et 10 microgrammes (dans 1,5 microlitres) par narine, avantageusement environ 3,3 nanogrammes de PA/microlitres, selon un aspect les quantités de chaque PA dans 1.5 microlitre (1,5 microgramme) de gel mucoadhésif selon l'invention peuvent être :
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NanoFormulation selon l'invention pour l'administration non invasive de principes actifs (PA) , NanoFormulation selon l'invention pour l'administration non invasive de principes actifs (PA) , caractérisée en ce que la formulation est adapatée à, ou spécialement conçue pour, une administration transcutanée ou transmuqueuse, avantageusement une administration transcutanée ou transmuqueuse, par le nez, l'oeil, la bouche, l'urètre, l'oreille, le rectum, le vagin, le scrotum, le prépuce, plus avantageusement adapatée à une administration transmuqueuse par le nez et/ou les yeux.
Formulation selon l'invention pour l'administration non invasive de principes actifs (PA) , caractérisée en ce que la formulation est adapatée à ou spécialement conçue pour une administration transmuqueuse par la muqueuse nasale, et ou la muqueuse de l'oeil., avantageusement une administration intracérébrale transmuqueuse par la muqueuse nasale, et ou la muqueuse de l'oeil., Formulation selon l'invention pour l'administration intracérébrale non invasive de principes actifs (PA) , caractérisée en ce que la formulation est adapatée à ou spécialement conçue pour une administration transmuqueuse par le nez.
Formulation selon l'invention pour l'administration intracérébrale non invasive de principes actifs (PA) , caractérisée en ce que la formulation est adaptée à ou spécialement conçue pour une administration transmuqueuse par le nez et/ou l'oeil.
Dans un autre mode, la présente invention concerne l'utilisation de lécithine pour améliorer le profil cinétique de pénétration d'un actif dispersé et/ou dissous à travers les muqueuses et la BHE. Tel que démontré dans les exemples non imitatifs qui suivent.
Généralisation des exemples : Chaque exemple est un objet de la présente invention.
REALISATION SELON L'I NVENTION
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TRAITEMENTS THERAPEUTIQUESLa présente invention concerne également des formulations, compositions et des procédés de prévention ou de traitement de maladies liées à une inflammation du tissue nerveux, comme la sclérose en plaque, maladie de parkinson, maladie d'Alzheimer, accident vasculaire cérébral (AVC), maladies infectieuses touchant le cerveau Chez l'homme, environ 40% du cerveau contient une matière blanche comprenant des fibres densément tassées, dont la myéline est un composant principal (50 à 60% du poids sec de la matière blanche).
La myéline est une substance grasse blanche qui entoure l'axone de certaines cellules nerveuses, formant une couche électriquement isolante,
La myéline est synthétisée et maintenue par les oligodendrocytes (OL) dans le système nerveux central (SNC), Les oligodendrocytes sont un type de neuroglie qui fonctionnent pour fournir un support et une isolation aux neurones du SNC. Les oligodendrocytes sont générés à partir de cellules précurseurs d'oligodendrocytes (OPC) et ne se trouvent que dans le SNC. Ces oligodendrocytes font partie des cellules gliales avec les astrocytes, les cellules de Schwann et participent à la réponse immunitaire, ou inflammatoire qui serait à l'origine des maladies neurologiques comme la Sclérose en plaque, maladie démyélinisante, la maladie de Parkinson, l'accident vasculaire cérébral, l'atrophie multisystématisée, l'épilepsie, la chorée de Huntington, la dégénérescence fronto-temporale, la démence à corps de Lewy, la dystonie, la maladie d'Alzheimer.
Dans les maladies démyélinisantes, Sclérose en plaques, Encéphalomyélite aiguë disséminée, Adrénoleucodystrophie et adrénomyéloneuropathie ; Neuropathie optique héréditaire de Leber ; Neuromyélite optique aiguë (trouble du spectre de la neuromyélite optique), la gaine de myéline des neurones du système nerveux est endommagée.
Les dommages de la myéline peuvent altérer la conduction des signaux dans les nerfs affectés, entraînant, par exemple, une déficience de la sensation, du mouvement, de la cognition et d'autres fonctions, selon les nerfs impliqués.
Il n'y a pas de remède efficace pour ces maladies et l'on considère que 98% des molécules qui pourraient atténuer l'inflammation et épargner les neurones ne passent pas ou peu la barrière hémato encéphalique ; la seule façon de les administrer est la voie intracérébrale ou cérébrospinale (voie invasive).
Malgré les approches proposées, il existe toujours un besoin de traitements permettant de réduire l'inflammation dans le système nerveux, de promouvoir la réparation neuronale, comme la remyélinisation, chez les sujets souffrant de maladies neurologiques, neurodégénératives et/ ou démyélinisante.
RÉSUMÉ DE L'INVENTION
Selon un aspect général, l'invention porte sur :
- une composition de principes actifs (PA) comprenant au moins un médicament de PM>300 g/Mole, pas ou peu soluble dans l'eau, tel qu'un anti-inflammatoire, une hormone, un neurotransmetteur, anxiolytique, neuroleptique, anti-psychotique, anti-dépresseur, un antibiotique, anti-viral, terpène, un composé organosulfuré, une quinone, une vitamine ; la quantité de PA dans la composition représentant entre 0,00001% et 30 % en poids par rapport au poids total de la composition - une phase huileuse, avantageusement une huile végétale, plus avantageusement une huile de ricin, en quantité comprise entre 10% et 90% en poids par rapport au poids total de la composition.
- une phase aqueuse, avantageusement de l'eau, entre 10% et 90% en poids par rapport au poids total de la composition,
- une lécithine et/ ou un sphingolipide, en quantité supérieure à 10% en poids par rapport au poids total de la composition, et/ ou un sphingolipide, en poids par rapport au poids total de la compostion,
- un tensioactif non ionique, représentant de 0,1 % à 10%
- optionellement, un co-surfactant de type dispersant, en quantité comprise entre 0,01% et 10 %
- un composé facilitant le passage à travers les barrières mucosales en quantité comprise entre 0,01 et 10%, et
- un chitosan
En tant que PA, la composition selon l'invention peut comprendre selon un aspect, un PA consistant en un acide asiatique, un acide madécassique, un asiaticoside, un Madécassoside, une thymoquinone, un Ginkgolide B, Bilobalide, S-allyl-L-cysteine, bacopaside I, bacopaside II, vitamine A, vitamine E, Vitamine D3, une combinaison de ces PA.
Selon différents modes de réalisation l'invention porte sur une composition selon l'invention en tant que médicament pour traiter une maladie, ou la prévenir.
Selon différents modes de réalisation l'invention porte sur une composition selon l'invention pour son utilisation dans la prévention ou le traitement d'une maladie; avantageusement une maladie affectant le sytème nerveux central.
Selon un aspect de l'invention, la composition ci-dessus est formulée sous forme de gel mucoadhésif administré par voie intranasale et/ou oculaire permettant un accès directe ou indirect aux PA de la formulation, au cerveau et le traitement de maladie affectant le cerveau.
Le Gel mucoadhésif peut comprendre une nanoémulsion ou une microémulsion. Une nanoémulsion comprend des particules de taille inférieure à 0,9 micromètre, de préférence inférieure à 0,080 micromètre.
Différents objets de la présente invention sont encore décrit ci-après :
Gel mucoadhésif selon l'invention pour son utilisation selon l'invention après administration aigue ou répétée.
Gel mucoadhésif selon l'invention pour son utilisation selon l'invention après administration intranasale et/ou intraoculaire.
Gel mucoadhésif selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement d'une maladie.
Gel mucoadhésif selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement d'une maladie inflammatoire, ou maladie dégénérative du système nerveux central.
Gel mucoadhésif selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement d'une maladie démyélénisante.
Gel mucoadhésif selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement de la SEP.
Gel mucoadhésif selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement d'une Encéphalomyélite aiguë disséminée,
Gel mucoadhésif selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement d'une Adrénoleucodystrophie Gel mucoadhésif selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement d'une adrénomyéloneuropathie ;
Gel mucoadhésif selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement d'une Neuropathie optique héréditaire de Leber ;
Gel mucoadhésif selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement d'une Neuromyélite optique aiguë (trouble du spectre de la neuromyélite optique).
Gel mucoadhésif selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement de la maladie de Parkinson, Gel mucoadhésif selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement de la chorée de Huntington, Gel mucoadhésif selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement d'une maladie dégénérative aigue comme un AVC.
Gel mucoadhésif selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement d'une dépression
Gel mucoadhésif selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement d'un stress post traumatique.
Gel mucoadhésif selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement de maladies chroniques invalidantes à évolution lente et discrète sélectionnées parmi maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, l'atrophie corticale postérieure, la sclérose latérale amyotrophique Gel mucoadhésif selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
Gel mucoadhésif selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement de la maladie de Charcot,
Gel mucoadhésif selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement de la démence à corp de Lewy, Gel mucoadhésif selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement de la maladie de Creutzfeldt- Jakob Gel mucoadhésif selon l'invention comprenant une nanoémulsion comprenant au moins un PA de PM>300 g/Mole, pas ou peu soluble dans l'eau.
Gel mucoadhésif selon l'invention comprenant une nanoémulsion comprenant au moins un terpènes de PM>300 g/Mole, une vitamine, un composé organosulfuré, une quinone, avantageusement au moins un terpènes de PM>300 g/Mole, une vitamine, un composé organosulfuré, une quinone pas ou peu soluble dans l'eau.
Gel mucoadhésif selon l'invention comprenant une nanoémulsion comprenant de l'acide asiatique, un acide madécassique, un asiaticoside, un Madécassoside, une thymoquinone, un Ginkgolide B, Bilobalide, S-allyl-L-cysteine, bacopaside I, bacopaside II, vitamine A, vitamine E, Vitamine D3.
Gel mucoadhésif selon l'invention comprenant une nanoémulsion comprenant de l'acide asiatique, un acide madécassique, un asiaticoside, un Madécassoside, une thymoquinone, un Ginkgolide B, Bilobalide, S-allyl-L-cysteine, bacopaside I, bacopaside II, vitamine A, vitamine E, Vitamine D3.
Gel mucoadhésif selon l'invention comprenant une nanoémulsion comprenant : entre 0.001% et 10%, avantageusement 0.04% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'acide asiatique, entre 0.001% et 10%, avantageusement 0.05%en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'acide madécassique, entre 0.001% et 10%, avantageusement 0.02%en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'asiaticoside, entre 0.001% et 10%, avantageusement 0.06%en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de Madécassoside, entre 0.001% et 10%, avantageusement 0.04%en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de thymoquinone, entre 0.001% et 10%, avantageusement 0.04%en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de Ginkgolide B, entre 0.001% et 10%, avantageusement 0.04%en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de Bilobalide, entre 0.001% et 10%, avantageusement 0.04%en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de S-allyl-L-cysteine, entre 0.001% et 10%, avantageusement 0.04%en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de bacopaside I, entre 0.001% et 10%, avantageusement 0.04%en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de bacopaside II, entre 0.00001% et 1%, avantageusement 0.000015 %en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de vitamine A, entre 0.00001% et 1%, avantageusement 0.002 %en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de vitamine E, entre 0.00001% et 1%, avantageusement 0.000015 %en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de Vitamine D3.
Conformément à certains modes de réalisation, il est proposé des procédés de promotion de la remyélinisation chez un sujet en ayant besoin, comprenant l'administration à un sujet d'une quantité efficace d'un gel mucoadhésif selon l'invention.
Dans certains modes de réalisation préféré, une molécule peu soluble dans l'eau est administrée sous forme de nanoparticules par voie intranasale dans un gel mucoadhésif pharmaceutique intranasal selon l'invention qui comprend : (a) au moins une phase aqueuse en une quantité d'environ 20% à environ 98% en poids de la formulation;
(a) au moins une phase huileuse en une quantité d'environ 7 % à environ 90% en poids de la formulation;
(b) au moins un composé ayant une activité diminuant la tension superficielle présente en une quantité d'environ 1% à environ 10% en poids de la formulation; et (c) au moins un agent régulateur de viscosité présent en une quantité d'environ 0,5% à environ 10% en poids de la formulation,
(d) une lécithine en quantité supérieure à 10% en poids / au poids de la formulation
Dans certains modes de réalisation, la composition pharmaceutique intranasale comprend une lécithine de soja en granulé ; Dans certains modes de réalisation, la composition pharmaceutique intranasale comprend un chitosan,
Conformément à tout mode de réalisation, le sujet peut être un humain, un primate non humain, un chien, un chat, une vache, un mouton, un cheval, un lapin, une souris ou un rat.
Conformément à tout mode de réalisation, le sujet (le patient souffrant d'une maladie) peut souffrir d'une maladie démyélinisante, telle qu'une maladie démyélinisante du système nerveux central sélectionnée parmi la sclérose en plaques, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Devic, les maladies démyélinisantes inflammatoires, la neuropathie du système nerveux central, la myélinolyse pontine centrale, myélopathies, tabes dorsalis, myélopathie syphilitique, leucoencéphalopathies comme la leucoencéphalopathie multifocale progressive, leucodystrophies et maladie d'Alzheimer, ou une maladie démyélinisante du système nerveux périphérique sélectionnée parmi le syndrome de Guillain- Barre, la polyneuropathie inflammatoire démyélinisante, la neuropathie anti-MAG Maladie MarieOTooth, neuropathie héréditaire avec paralysie sous pression, neuropathie périphérique, myélopathie, neuropathie optique et neuropathie inflammatoire progressive.
L'invention concerne également une composition telle que décrite ici pour une utilisation pour favoriser la remyélinisation chez un sujet qui en a besoin.
L'invention concerne également des utilisations des PA telles que décrites dans la préparation d'un médicament pour traiter la démyélinisation chez un sujet qui en a besoin, le procédé comprenant l'administration intranasale de la formulation comprenant la composition de PA selon l'invention, chez le sujet comme décrit ici.
Conformément à d'autres modes de réalisation, il est proposé des procédés de production de cellules oligodendrogliales, comprenant la culture de cellules gliales mixtes primaires dans un milieu comprenant une composition de PA telle que décrit ici.
Conformément à d'autres modes de réalisation, il est proposé des procédés de différenciation des cellules oligodendrogliales en cellules productrices de myéline, comprenant l'incubation de cellules oligodendrogliales dans un milieu comprenant une composition selon l'invention des greffes autologues.
Les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont les significations communément comprises par l'homme du métier auquel se rapporte la présente invention, sauf définition contraire. Les matériaux, réactifs et similaires auxquels il est fait référence dans la description et les exemples suivants peuvent être obtenus auprès de sources commerciales, sauf indication contraire. Tel qu'utilisé ici, les formes singulières «un», «une» et «le» désignent à la fois le singulier et le pluriel, sauf indication expresse pour désigner uniquement le singulier.
Le terme "environ" signifie que le nombre compris n'est pas limité au nombre exact indiqué ici, et est destiné à se référer à des nombres sensiblement autour du nombre récité sans s'écarter de la portée de l'invention.
Tel qu'utilisé ici, «environ» sera compris par les personnes ayant des compétences ordinaires dans l'art et variera dans une certaine mesure selon le contexte dans lequel il est utilisé. S'il existe des utilisations du terme qui ne sont pas claires pour l'homme du métier étant donné le contexte dans lequel il est utilisé, «environ» signifiera jusqu'à plus ou moins 10% du terme particulier.
Tel qu'utilisé ici, «sujet» ou « patient » désigne tout mammifère ayant besoin d'un traitement pour une maladie ou un état démyélinisant ou ayant besoin de promouvoir la remyélinisation, y compris les humains. Par exemple, un sujet peut souffrir ou être à risque de développer une maladie ou un état démyélinisant.]
Tel qu'utilisé ici, le terme «administrer» comprend l'administration directe à un autre, auto-administré, et prescrire ou diriger l'administration d'un PA tel que divulgué ici.
Telles qu'utilisées ici, les expressions "quantité efficace" et "quantité thérapeutiquement efficace" signifient que la dose d'agent actif ou la concentration locale chez un sujet, respectivement, qui fournit l'effet pharmacologique spécifique pour lequel l'agent actif est administré chez un sujet ayant besoin de tels traitements.
Il est souligné qu'une quantité efficace d'un agent actif ne sera pas toujours efficace (guérir totalement) dans le traitement des affections / maladies décrites ici, même si une telle posologie est considérée comme étant une quantité efficace par l'homme du métier.
Tel qu'utilisé ici, le terme «composition pharmaceutique» fait référence à un ou plusieurs agents actifs formulés avec un support, excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
L'expression «pharmaceutiquement acceptable» est utilisée ici pour désigner les composés, les matériaux, les compositions et / ou les formes posologiques qui, dans le cadre d'un bon jugement médical, peuvent être utilisés in vivo sans toxicité excessive, irritation, réponse allergique ou autre problème ou complication, proportionné à un rapport bénéfice / risque raisonnable.
Méthodes de promotion de la remyélination
Les méthodes décrites ici sont basées sur la découverte surprenante que le traitement avec une composition selon l'invention ou une formulation selon l'invention appliquée sur les muqueuses nasales, ou administrée au niveau d'une blessure du tissu nerveux augmente considérablement le nombre d'oligodendrocytes et de cellules productrices de myéline, réduit l'inflammation et promeut la réparation des fibres nerveuses.
Bien que des thérapies utilisant des extraits de plantes comprenant certains PA utilisés dans la formulation selon l'invention soient connues pour certains actifs et améliorent certains aspects de la SEP, les présents inventeurs ont découvert que l'utilisation d'une composition des PA purs de l'invention administrée selon la voie préférée (nasale) améliore de manière synergique la production des oligodendrocytes et des cellules productrices de myéline, conduisant à une meilleure promotion de la remyélinisation et offrant des traitements plus efficaces pour les maladies démyélinisantes.
À cet égard, les présents inventeurs ont aussi découvert que l'administration par voie péridurale d'une formulation selon l'invention chez un sujet ayant une blessure invalidante de la moelle épinière permet de réparer la blessure.
Compositions pharmaceutiques
La ou les compositions selon l'invention peuvent être n'importe quelle composition pharmaceutique appropriée pour l'administration intranasale.
Dans certains modes de réalisation, la ou les compositions est formulée dans une composition pharmaceutique intranasale. Telle qu'utilisée ici, "composition intranasale" signifie une composition appropriée pour, ou adaptée pour, l'administration intranasale. De tels modes de réalisation peuvent offrir une absorption améliorée . Dans de tels modes de réalisation de gel, le support lipophile ou partiellement lipophile peut être n'importe quel support approprié comme support ou véhicule pour une composition pharmaceutique nasale, telle qu'une huile, telle qu'une huile végétale, telle que l'huile de ricin, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile de soja , l'huile de sésame ou l'huile d'arachide, ou tout véhicule décrit ci-dessous qui est lipophile ou partiellement lipophile, ou tout autre support lipophile ou partiellement lipophile approprié.
Dans de tels modes de réalisation du gel mucoadhésif, le ou les composés ayant une activité diminuant la tension superficielle peuvent être un ou plusieurs tensioactifs tels que, des esters d'acide gras d'alcools polyvalents, de sorbitanes, de polyoxyéthylensorbitans, de polyoxyéthylène, de saccharose, de polyglycérol et / ou d'un ou plusieurs humectants tels que le sorbitol, la glycérine, le polyéthylène glycol et les esters d'acide gras de macrogol glycérol, ou un ou plusieurs oléoyl macrogolglycérides (tels que LABRAFIL® M 1944 CS, disponible auprès de Gattefosse (France), ou tout tensioactif discuté ci-dessous, ou tout autre surfactant approprié.
Dans de tels modes de réalisation du gel mucoadhésif, le ou les agents régulateurs de viscosité peuvent être un ou plusieurs choisis parmi les épaississants et les agents gélifiants, tels que la cellulose et les dérivés cellulosiques, les polysaccharides, les biopolymères du type chitosan.
Le véhicule peut être présent en toute quantité appropriée, telle qu'une quantité efficace pour fournir les propriétés souhaitées pour l'administration nasale, les propriétés physiques souhaitées, les propriétés de libération souhaitées, la pharmacocinétique souhaitée, etc. Dans certains modes de réalisation, la composition comprend un véhicule en une quantité d'environ 15% à environ 98% en poids, d'environ 30 à environ 98% en poids, d'environ 50% à environ 95% en poids, d'environ 75% à environ 95% en poids, environ 80%, ou environ 90% en poids, par rapport au poids total de la composition. Dans certains modes de réalisation, la composition comprend un véhicule en une quantité de 15% à 98% en poids, 30 à 98% en poids, 50% à 95% en poids, 75% à 95% en poids, 80% ou 90 % en poids, basé sur le poids total de la composition.
L'agent régulateur de viscosité ou gélifiant, s'il est présent, peut être présent en une quantité efficace pour ajuster la viscosité de la composition au niveau souhaité. Dans certains modes de réalisation, la composition comprend d'environ 0,5 à environ 20% en poids, environ 0,5 à environ 10% en poids, environ 0,5 à environ 7% en poids, environ 1 à environ 4% en poids, environ 4% en poids, ou environ 2% en poids d'agent régulateur de viscosité, sur la base du poids total de la composition. Dans certains modes de réalisation, la composition comprend de 0,5 à 20% en poids, 0,5 à 10% en poids, 0,5 à 7% en poids, 1 à 4% en poids, 4% en poids ou 2% en poids d'agent régulateur de viscosité , sur la base du poids total de la composition.
Quelle que soit la formulation spécifique utilisée, Les PA de la composition de PA sont formulés pour fournir une quantité thérapeutiquement efficace des agents actifs à des doses adaptées à la voie d'administration, comme un volume de composition adapté à l'administration à une ou aux deux narines.
Des exemples non limitatifs de doses, de posologies des principe actif(s) selon l'invention sont décrits dans les exemples ci-dessous :
Un PA ci-dessous correspond à un mélange de principes actifs purs, comprenant de l'Acide asiatique, Asiaticoside, Ginkgolide B, Acide Madécassique, Madécosside, vitamine A, vitamine D3, vitamine E, bilobalide, bacopaside I, bacopaside II, thymoquinone, S-allyl-L-cystéine, en proportions 2 :2 :2 :1 :2,5 :0.00075 :0.00075 :0,l :1 :1 :1 : :3 :1.
D'autres proportions sont possibles selon l'invention.
Selon un aspect, la composition selon l'invention comprend une dose efficace de PA (mélange des 13"PA) administrés par voie périphérique pouvant varier de 0,001 mg à 100 g/kg, de préférence de 10mg/kg à 100 mg/kg, par ex 400 mg/kg ou 100 mg/kg. De manière générale une quantité efficace de PA est fournie à un niveau posologique allant de 0,01 mg / kg à environ 10 g / kg (de poids corporel) par jour, en particulier environ 0,1 mg / kg à 100 mg /kg de poids corporel par jour ; de préférence 10 mg/kg 3x/j ou 10 mg/kg 5x/j ; 25 mg/kg 2x/j ou 25 mg/kg 3x/j, ou encore de 100 mg/kg 3x/j ou 100 mg/kg 5x/j ; 250 mg/kg 2x/j ou 250 mg/kg 3x/j ; ou à la dose de 600 mg par jour, en 3 prises .
Dans la composition selon l'invention, la quantité de chaque PA peut varier entre 0,0001 mg à 2000 mg. Avantageusement la quantité de PA dans la composition selon l'invention administrée par voie orale est comprise entre 0.01 mg et 5 g, entre 0.1 mg et 500 mg, ou 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg Par voie intraveineuse la quantité de PA peut varier de 0.0001 mg à 5 g, entre 0.1 mg et 500 mg, ou 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1g, 2g, 3g, 4g, 5g.
Par voie intranasale, la quantité de PA peut varier de 0.0001 ng à 100 ng, entre 0.1 ng et 500 ng, ou 100 ng, 200 ng, 300 ng, 400 ng, 500 ng, 600 ng, 700 ng, 800 ng, 900 ng, 1 microg, 2 microg, 3 microg, 4 microg, 5 microg. par voie rectale ou intrathecale ou intravésiculaire la quantité de PA peut varier de 0,01 mg à 5 g, entre 0.1 mg et 500 mg, ou 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1g, 2g, 3g, 4g, 5g,
VOIE D'INJECTION
D'une manière générale, une administration topique, ou par voie cutano-muqueuse désigne une absorption par la peau, les muqueuses ou les membranes. Ces voies peuvent être utilisées pour des traitements à visée locale ou générale (systémique). Les compositions selon l'invention administrables par cette voie sont les patchs, les gels, les crèmes, les pommades, les lotions, les collyres, les sprays, les gouttes ou encore les ovules, avantageusement un gel mucoadhésif.
Une formulation selon l'invention permet également une application sur les muqueuses :
• par voie auriculaire,
• par voie nasale,
• par voie pulmonaire (inhalation ou instillation), avec absorption par les muqueuses des voies respiratoires,
• par voie vaginale / en intra-utérin, respectivement par le vagin et l'utérus
• par voie oculaire,
• par les membranes
• en intravésicale, par instillation dans la vessie via un cathéter.D'une manière générale, une administration par voie entérale désigne une absorption par le tube digestif.
Les compositions selon l'invention administrables par voie entérale peuvent être administrées:
• par voie haute :
• la voie buccale, le(s) principe(s) actif(s) diffusent à travers la muqueuse de la bouche. Exemples de formes galéniques : comprimés, granules, solutions, gouttes, sprays
• la voie orale (avalables ou per os (po)), la composition selon l'invention est avalée par la bouche. Exemples de formes galéniques selon l'invention : les gélules, les comprimés, les dragées, les granules, les solutions buvables (sirops, suspensions buvables, potions) et dans certaines exceptions, des médicaments prévus pour la voie intraveineuse ou des suppositoires.
• par voie nasale,
• par voie basse, la voie rectale, par le rectum. Exemples de formes galéniques : suppositoires.
L'absorption peut se faire par plusieurs biais :
• par les muqueuses :
• en buccal par les muqueuses sublinguales, internes aux joues et à la cavité buccale
• en nasal par les muqueuses
• en intrarectal (voie rectale)
• dans des organes internes abouchés chirurgicalement à l'extérieur du corps :
• en intrastomacal ou intrajéjunal, dans le cas d'une administration par sondage naso-gastrique ou par gastrostomie dans l'estomac ou au niveau du jéjunum
Une administration de la composition selon l'invention par voie parentérale désigne les formes d'introduction dans l'organisme autre que par la voie entérale (digestive). Cela désigne par exemple une administration par perfusion.
Les compositions selon l'invention administrables par voie parentérale sont les solutions physiologiques, suspensions injectables pour la voie générale, ou encore d'autres types de fluides en injection locale.
L'introduction de la composition selon l'invention se fait en employant une méthode de cathétérisme et peut se réaliser sur plusieurs sites :
• au niveau de la peau :
• en intradermique, dans le derme
• en sous-cutané, sous le derme
• dans les muscles :
• en intramusculaire
• en intracardiaque, spécifiquement dans le cœur
• dans les réseaux de liquides biologiques :
• en intravasculaire
• en intraveineux, dans le réseau veineux
• en intra-artériel, dans le réseau artériel
• en épidural, pour l'anesthésie péridurale par exemple
• en intrarachidien
• en extracorporel, lorsque l'administration se fait dans le circuit d'une circulation extra-corporelle
• dans les espaces corporels :
• en intrathécal / en rachidien, dans la lumière du rachis
• en intrapéritonéal, dans le péritoine
• en intrapleural, dans la plèvre
• en intraluminal, dans n'importe quel organe tubulaire
• en intravitréal, dans le corps vitré
• en intracaverneux, dans le corps caverneux du pénis
• en intraventriculaire
• dans les os :
• en intraosseux, dans la moelle du corps long de l'os
• en palatin, dans le palais
• en intra-articulaire, dans une articulation
• dans la cellule ; • en intracellulaire
• intratumoral ; dans une tumeur
• chez la femme enceinte, par le cordon umbilical, à destination du fœtus
La composition selon l'invention est avantageusement formulée pour être adaptée à une administration parentérale incluant intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, intrapéritonéale, intratumorale ;
La composition selon l'invention est plus avantageusement formulée pour être adaptée à une administration par voie orale, sublinguale ; à une administration par voie vaginale ou rectale ; encore plus avantageusement intranasale, à une administration topique, intracérébrale non invasive.
La voie d'administration est choisie selon la localisation des cellules défectueuses/ cancéreuses à atteindre.
Selon un aspect, l'invention porte sur une composition pharmaceutique selon l'invention sous une forme galénique adaptée à une administration parentérale incluant intraveineuse, intramusculaire et sous-cutanée,
La composition pharmaceutique selon l'invention peut être formulée pour une administration vaginale ou rectale.
Selon un aspect, la composition pharmaceutique selon l'invention peut être formulée sous une forme galénique adaptée à une administration intra-vésicale, ou intra-urétrale.
Selon un aspect, l'invention porte sur une nanoformulation, de préférence une nanoparticule, ou encore une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des formulations précédentes sous forme galénique assimilable par voie orale, sublinguale, rectale, intravaginale, intranasale.
Selon un aspect, l'invention porte sur une composition sous une forme galénique adaptée à une administration intrauréthrale, intraoculaire, intraauriculaire.
Typiquement, les PA de la composition de la présente invention peuvent être combinés avec des excipients pharmaceutiquement acceptables et éventuellement des matrices à libération prolongée, telles que des polymères biodégradables, pour former des compositions thérapeutiques selon l'invention.
"Pharmaceutiquement" ou "pharmaceutiquement acceptable" se rapportent à des entités moléculaires et à des compositions qui ne provoquent pas ou chez moins de 10% de la population traitée de réaction indésirable, allergique ou autre, lorsque celles-ci sont administrées à un mammifère, en particulier un être humain, selon le cas. Un support ou excipient pharmaceutiquement acceptable fait référence à une charge, un diluant, un matériau d'encapsulation ou un auxiliaire de formulation solide, semi-solide ou liquide, de tout type.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, préparées pour une administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, le principe actif peut être administré sous forme unitaire, mélangé avec des supports pharmaceutiques conventionnels, aux animaux et aux êtres humains.
Les formes d'administration unitaires appropriées comprennent les formes par voie orale sublinguale et buccale telles que comprimés, gélules, poudres, granules et suspensions ou solutions orale.
EXCIPIENTS
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent des véhicules ou excipient qui sont pharmaceutiquement acceptables pour une formulation susceptible d'être administrée par voie orale, parentérale, intra-tumorale, intrapéritonéale, sous cutanée, intramusculaire, intraveineuse, peros (it, ip sc, im, iv, po) ou encore par voie intra urétrale, ou intra vésiculaire.
Par " excipient pharmaceutiquement acceptable », on entend tout composé permettant de faciliter la mise en forme d'une composition pharmaceutique. Un excipient pharmaceutiquement acceptable peut être un solvant, plastifiant, lubrifiant, milieu de dispersion, agents retardant l'absorption, agent d'écoulement, etc. De préférence, la composition comprend en outre des plastifiants, des lubrifiants et/ou des agents d'écoulement.
Celles-ci peuvent être notamment des solutions salines isotoniques, stériles (phosphate monosodique ou disodique, chlorure de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium ou similaires, ou des mélanges de tels sels), ou des compositions sèches, notamment lyophilisées, qui, en fonction des cas, peuvent être solubilisée ou mise en suspension à l'aide d'eau stérilisée ou de sérum physiologique stérilisé, et permettent la constitution de solutions injectables.
Les formes pharmaceutiques appropriées pour une utilisation injectable peuvent comprendre des solutions ou dispersions aqueuses stériles ; des formulations comprenant de l'huile de sésame, de l'huile d'arachide ou une solution aqueuse de propylène glycol; et des poudres stériles pour la préparation extemporanée de solutions ou de dispersions injectables stériles. Dans tous les cas, le formulaire injectable doit être stérile et fluide dans la mesure où il existe une facilité de seringue. Il doit être stable dans les conditions de fabrication et de stockage et doit être préservé de l'action contaminante de microorganismes, tels que les bactéries et les champignons.
Des solutions comprenant les PA sous forme de base libre ou de sels pharmacologiquement acceptables et peuvent être préparées dans de l'eau mélangée de manière appropriée à un agent tensioactif, tel que l'hydroxypropylcellulose. Les dispersions peuvent également être préparées dans du glycérol, des polyéthylèneglycols liquides et leurs mélanges et dans des huiles. Dans des conditions normales de stockage et d'utilisation, ces préparations contiennent un conservateur pour empêcher la croissance de micro-organismes. Le composé organométallique selon l'invention ou la combinaison de la présente invention peuvent être formulé en une composition sous forme neutre ou sous forme de sel.
Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels d'addition d'acide (formés avec les groupes amino libres) et formés avec des acides inorganiques tels que, par exemple, les acides chlorhydrique ou phosphorique, ou des acides organiques tels que les acides acétique, oxalique, tartrique, mandélique, de préférence.
Les sels formés avec les groupes carboxyle libres peuvent également être dérivés de bases inorganiques telles que, par exemple, les hydroxydes de sodium, de potassium, d'ammonium, de calcium ou ferriques, et de bases organiques telles que l'isopropylamine, la triméthylamine, l'histidine, la procaine et analogues.
Le support de fabrication des particules selon l'invention peut également être un solvant ou un milieu de dispersion contenant, par exemple, de l'eau, de l'éthanol, du polyol (par exemple, du glycérol, du propylène glycol et du polyéthylène glycol liquide, etc.), leurs mélanges appropriés et des huiles végétales.
La fluidité appropriée peut être maintenue, par exemple, en utilisant un revêtement, tel que la lécithine, en maintenant la taille de particule requise dans le cas d'une dispersion et en utilisant des tensioactifs. La prévention de l'action des micro-organismes peut être réalisée par divers agents antibactériens et antifongiques, bien connus de l'homme du métier. Dans de nombreux cas, il sera préférable d'inclure des agents isotoniques, par exemple des sucres ou du chlorure de sodium. L'absorption prolongée des compositions injectables peut être obtenue par l'utilisation dans les compositions d'agents retardant l'absorption, par exemple la gélatine.
Des solutions injectables stériles sont préparées en incorporant les principes actifs dans la quantité requise dans le solvant approprié avec plusieurs des autres ingrédients énumérés ci-dessus selon une séquence selon l'invention, et selon les besoins, suivis d'une stérilisation par filtration.
Les dispersions selon l'invention sont préparées en incorporant les agents stérilisés de la présente invention dans un véhicule stérile qui contient le milieu de dispersion basique et les autres ingrédients requis parmi ceux énumérés ci-dessus.
Dans le cas de poudres stériles selon l'invention pour la préparation de solutions injectables stériles, les procédés de préparation typiques sont les techniques de séchage sous vide et de lyophilisation qui donnent une poudre PA (Neurophy), et à tout ingrédient désiré supplémentaire provenant d'un leur solution filtrée stérile. Comme indiqué ci-dessus, conformément aux méthodes et utilisations décrites ici, les compositions selon l'invention sont administrées à un sujet en ayant besoin, tel qu'un sujet ayant besoin de promotion de la remyélinisation et / ou un sujet ayant besoin d'un traitement pour une maladie ou un état démyélinisant. Le sujet peut être n'importe quel mammifère, tel qu'un primate humain, non humain, un chien, un chat, une vache, un mouton, un cheval, un lapin, une souris ou un rat. Les maladies démyélinisantes peuvent être divisées en celles affectant le système nerveux central et celles affectant le système nerveux périphérique, qui présentent différentes conditions de démyélinisation. Dans certains modes de réalisation, le sujet souffre d'une maladie de démyélinisation du SNC telle que la sclérose en plaques, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Devic, les maladies inflammatoires démyélinisantes, la neuropathie du système nerveux central, la myélinolyse pontine centrale, les myélopathies, les tabes dorsalis, la myélopathie syphilitique, les leucoencéphalopathies (y compris la leucoencéphalopathie multifocale progressive), les leucodystrophies et la maladie d'Alzheimer. Dans certains modes de réalisation, le sujet souffre d'une maladie de démyélinisation du système nerveux périphérique telle que le syndrome de Guillain-Barre, la polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique, la neuropathie périphérique anti-glycéline associée à la glycéline associée, la maladie de Charcot-Marie- Tooth, la neuropathie héréditaire avec responsabilité à la pression paralysie, neuropathie périphérique, myélopathie, neuropathie optique et neuropathie inflammatoire progressive Comme également noté ci-dessus, les formulations selon l'invention sont administrées en quantités efficaces pour favoriser la remyélinisation. Tel qu'il est utilisé ici, le terme «remyélinisation» fait référence à la génération de nouvelles gaines de myéline. La remyélinisation peut être évaluée par des méthodes telles que la détermination directe de l'état de la myéline chez le sujet, par exemple en mesurant la masse de matière blanche à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique (IRM), en mesurant l'épaisseur des fibres de la myéline à l'aide d'une scintigraphie cérébrale par spectroscopie de résonance magnétique (IRM) , ou toute autre mesure directe (par exemple, tomographie par émission de positrons (TEP), imagerie pondérée par diffusion (DW-I ou DW-MRI), imagerie par tenseur de diffusion, myélographie, transfert de magnétisation, etc.). De plus ou en variante, la remyélinisation peut être évaluée en détectant une réduction de la taille ou du nombre de lésions inflammatoires (c.-à-d. Scléroses) présentes chez le patient, en surveillant le liquide céphalo-rachidien d'un patient (qui peut être obtenu, par exemple, par ponction lombaire) pour une réduction en présence ou en quantité, par exemple (i) de protéines anormales telles que de minuscules fragments de myéline, (ii) des niveaux élevés ou des types spécifiques de lymphocytes, et / ou (iii) des niveaux anormaux de molécules d'immunoglobuline (IgG); surveiller un patient pour un changement positif en neuropsychologie (par exemple, l'état de diverses capacités telles que la mémoire, l'arithmétique, l'attention, le jugement et le raisonnement); et / ou surveiller l'urine d'un patient pour une diminution des niveaux de matériel de type protéine basique de la myéline (MBPLM).
L'une ou plusieurs de ces méthodologies peuvent être utilisées pour évaluer la remyélinisation, ou une autre méthode peut être utilisée.
Les méthodes décrites ici ne sont pas limitées par celles-ci ou d'autres méthodologies spécifiques pour évaluer la remyélinisation.
Les maladies démyélinisantes peuvent être divisées en celles affectant le système nerveux central et celles affectant le système nerveux périphérique, qui présentent différentes conditions de démyélinisation. Dans certains modes de réalisation, le sujet souffre d'une maladie de démyélinisation du SNC telle que la sclérose en plaques, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Devic, les maladies inflammatoires démyélinisantes, la neuropathie du système nerveux central, la myélinolyse pontine centrale, les myélopathies, les tabes dorsalis, la myélopathie syphilitique, les leucoencéphalopathies (y compris la leucoencéphalopathie multifocale progressive), les leucodystrophies et la maladie d'Alzheimer. Dans certains modes de réalisation, le sujet souffre d'une maladie de démyélinisation du système nerveux périphérique telle que le syndrome de Guillain-Barre, la polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique, la neuropathie périphérique anti-glycéline associée à la glycéline associée, la maladie de Charcot-Marie-Tooth, la neuropathie héréditaire avec responsabilité à la pression paralysie, neuropathie périphérique, myélopathie, neuropathie optique et neuropathie inflammatoire progressiveComme également noté ci-dessus, les formulations selon l'invention sont administrées en quantités efficaces pour favoriser la remyélinisation. Tel qu'il est utilisé ici, le terme «remyélinisation» fait référence à la génération de nouvelles gaines de myéline. La remyélinisation peut être évaluée par des méthodes telles que la détermination directe de l'état de la myéline chez le sujet, par exemple en mesurant la masse de matière blanche à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique (IRM), en mesurant l'épaisseur des fibres de la myéline à l'aide d'une scintigraphie cérébrale par spectroscopie de résonance magnétique (IRM) , ou toute autre mesure directe (par exemple, tomographie par émission de positrons (TEP), imagerie pondérée par diffusion (DW-I ou DW-MRI), imagerie par tenseur de diffusion, myélographie, transfert de magnétisation, etc.). De plus ou en variante, la remyélinisation peut être évaluée en détectant une réduction de la taille ou du nombre de lésions inflammatoires (c.-à-d. Scléroses) présentes chez le patient, en surveillant le liquide céphalo-rachidien d'un patient (qui peut être obtenu, par exemple, par ponction lombaire) pour une réduction en présence ou en quantité, par exemple (i) de protéines anormales telles que de minuscules fragments de myéline, (ii) des niveaux élevés ou des types spécifiques de lymphocytes, et / ou (iii) des niveaux anormaux de molécules d'immunoglobuline (IgG); surveiller un patient pour un changement positif en neuropsychologie (par exemple, l'état de diverses capacités telles que la mémoire, l'arithmétique, l'attention, le jugement et le raisonnement); et / ou surveiller l'urine d'un patient pour une diminution des niveaux de matériel de type protéine basique de la myéline (MBPLM). L'une ou plusieurs de ces méthodologies peuvent être utilisées pour évaluer la remyélinisation, ou une autre méthode peut être utilisée.
Les méthodes décrites ici ne sont pas limitées par celles-ci ou d'autres méthodologies spécifiques pour évaluer la remyélinisation.
Dans certains modes de réalisation, la composition ou la formulation selon l'invention est administrée à une dose d'environ 0,0005 à environ 0,5 mg / jour, y compris d'environ 0,0001 à environ 0,0003 mg / jour, dont environ 0,0033203 ng / jour.
L'invention concerne également une compositions de PA comme décrits ici, pour une utilisation dans un procédé de promotion de la remyélinisation chez un sujet qui en a besoin, ou pour traiter une maladie ou un état démyélinisant, comme discuté ci-dessus.
L'invention concerne également des utilisations de la composition ou de la formulation selon l'invention tels que décrits ici, dans la préparation d'un médicament, pour une utilisation dans un procédé de promotion de la remyélinisation chez un sujet qui en a besoin, ou pour traiter une maladie démyélinisante ou comme indiqué ci-dessus.
Comme indiqué ci-dessus et montré dans les exemples, les présents inventeurs ont découvert que l'utilisation de PA formulés selon l'invention favorise en synergie la production d'oligodendrocytes et atténue le cours de l'encéphalomyélite auto-immune dans des modèles expérimentaux .
En outre, l'utilisation de la formulation selon l'invention peut favoriser en synergie la production de cellules productrices de myéline.
Les exemples suivants sont fournis pour illustrer l'invention, mais il doit être entendu que l'invention n'est pas limitée aux conditions ou détails spécifiques de ces exemples qui sont généralisés pour pouvoir être partie de l'invention. La durée du traitement peut être 1 jour, plusieurs jours, chronique, selon les besoins.
EXEMPLES
Matériels et méthodes
Des souris mâles C57B1 / 6 de type sauvage ont été achetées à l'âge de 8 à 12 semaines au Janvier Labs Breeding Center (France).
Tous les animaux ont été hébergés dans des conditions standard, y compris un cycle lumière-obscurité de 12 heures avec de la nourriture et de l'eau à volonté. Toutes les procédures ont été effectuées conformément à la directive du Conseil des Communautés européennes (86/806 / CEE) pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire et ont été approuvées par le comité régional d'éthique CEEA26, le ministère de l'éducation nationale, de l'enseignement et de la recherche.
Les PA purs en poudre fournis par les fournisseurs sont décrits dans le tableau ci dessous
Composition de Neurophy
Figure imgf000072_0001
Le PA tels que décrits dans le tableau ci dessous sont utilisés, seuls ou en combinaison, de Neuro Phy est un nom donné à une composition selon l'invention.
Neurophy est avantageusement une combinaison de PA en poudre purs.
Des mélanges des agents surfactants de tween 80 (P1754, Sigma) et de lécithine (1,2-Diacyl-sn-glycero- 3-phosphocholine, 429415, Sigma) (3:1, p/p) ou (Gerblé, en granule dans l'eau) ont été préparés.
Des mélanges des agents Co-Surfactants : transcutol (803127, Merk) et de labrafil (1465200, Cooper) (1: 1, p/p) ont été préparés.
La poudre de Neuro Phy (0, 3%, p/p) est mélangée dans l'ordre : avec la phase huileuse-(huile de ricin 12%, p/p), avec le mélange surfactants (26%, p/p) et le Co-surfactants (14 %, p/p). l'eau est ajoutée (qsp pour 100). ou La poudre de Neuro Phy (0, 3%, p/p) est mélangée dans l'ordre : avec la phase aqueuse 50% p/p, les granulés de lécithine rajoutés, puis le tout mélangé à la phase huileuse,
L'homogénéisation des différents mix se fait à l'aide d'un l'agitateur Roti-Speed (Roth) à 9500 très / min pendant 1 min, à chaque ajout, Enfin l'eau distillée (47,2 % p/p) est ajoutée qsp 100, à la formulation et après homogénéisation, la formulation obtenue a été soumise à une ultrasonication à une fréquence de 24 khz avec 50% d'amplitude pendant 10 min (Hielscher UP400 S, Allemagne). La nano-émulsion muco- adhésive a été préparée.
Le gel de nano-émulsion muco-adhésif a été préparé par l'ajout de chitosane à la phase aqueuse pour ateindre (0,50%, p/p).
Une nano-émulsion muco-adhésive ou un gel mucoadhésif à blanc sans PA, a été préparé sans incorporation du mélange Neurophy,
Les PA en poudre ont étémélangés à de l'huile végétale de ricin (33,203 mg / ml) puis combinée au mélange 6,5 ml de sorbitane mono-oléate polyoxyéthylène (Tween® 80) puis au mélange de co- tensioactifs, 7 ml de diéthylène glycol monoéthyléther (Transcutol® P) sont ajoutés à 7 ml d'oléyl macrogol-6 glycérides (Labrafil® M 1944 CS) puis ajoutés à la préparation et sont émulsionnés. Le tout est homogénéisé. L'eau comprenant de la lécithine en granule réhydratée / 19,5 ml de lécithine de soja, est ajoutée puis de l'eau qsp 100%, le mélange soumis à une sonication puis de la chitosan ajouté à la formulation, si la consistance n'est pas suffisante pour une mucoadhésion. 1,5 j_iL de la préparation sont administrés dans chaque narine, le lendemain de l'injection de la neurotoxine (à la lysolécithine (LPC). Expériences d’immunocoloration. Les anticorps primaires utilisés pour l'immunocoloration étaient les suivants: Oligodendcyte Transcription Factor 2 (Olig2) (Rabbit, Millipore; mouse, Millipore), myelin basic protein (MBP), (Rabbit, Millipore); anti-NG2 (lapin, Millipore); Adenomatus Polyposis Coli (APC / CCI) (souris, Calbiochem), anticorps BrdU (rat, Abeam); Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP), (Lapin, Dako; souris, Sigma); Molécule d'adaptateur de liaison au calcium ionisé 1 (Ibal, lapin, Wako); Arginase-I (chèvre, Santa-Cruz), Protolipid Protein (PLP), (souris, Millipore); Récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes alpha (PDGFRa), (souris, Millipore); Neurofilament 200 (NF200), (poulet, Neuromique); Ki67 (souris monoclonale; BD Pharmingen). Les anticorps secondaires utilisés étaient les suivants: conjugué de cyanine de chèvre anti-lapin 3 (recherche Jackson Immunore); chèvre anti-souris Alexa 488, anti-lapin Alexa 633, anti-poulet Alexa 546; âne anti-chèvre Alexa 546 (Thermo Fisher Scientific). Acquisition et analyse d'images. Les images ont été prises en utilisant le système d'analyse au microscope Axiovision 4.2 (Carl Zeiss, Inc.), le confocal Zeiss LSM 5 IO-Meta Confocor 2 et l'imageur scanner avec le logiciel CaseViewer. Les analyses ont été effectuées avec le logiciel ImageJ. Au moins 10 coupes par souris ont été analysées et les données sont la moyenne de 3 à 5 souris. Pour les cerveaux dérivés des animaux injectés à la lysolécithine (LPC), les cellules ou zones immunofluorescentes positives ont été déterminées dans une section sur 5 sur toute la lésion démyélinisée par souris et moyennées pour chaque animal. La surface de la lésion a été déterminée en mesurant l'aire de la densification nucléaire (corrélée à la perte de myéline visualisée par coloration MBP ou PLP) une tranche sur 5 à travers toute la lésion démyélinisée.
Microscopie électronique. Des coupes ultraminces de cordons lombaires ont été examinées à l'aide d'un microscope électronique à transmission (1011 JEOL) équipé d'une caméra numérique Gatan. Le rapport g (le rapport entre le diamètre de l'axone et le diamètre de la fibre correspondant à la gaine de myéline + le diamètre de l'axone) a été estimé en mesurant le diamètre de l'axone minimum et maximum et le diamètre de la fibre pour chaque axone à l'aide du logiciel Image J. Au moins 300 axones myélinisés choisis au hasard ont été évalués pour chaque animal.
Analyse RT-qPCR. Au moins quatre animaux de chaque sexe et âge ont été sacrifiés par décapitation. Les télencéphalons dorsaux ont été disséqués et congelés dans de l'azote liquide pour un traitement ultérieur. L'ARN total a été isolé en utilisant la technique Trizol (Thermo FisherScientific) et RNeasy Mini Kit (Qiagen). La transcription inverse a été réalisée en utilisant le kit de transcription inverse à haute capacité d'ADNc (Applied Biosystems). La PCR quantitative en temps réel a été réalisée en utilisant le TaqMan Gene expression Master Mix (Thermo Fisher Scientific) et l'expression des gènes a été analysée avec le logiciel SDS 7300 Systems (Applied Biosystems) normalisé pour référencer les gènes GAPDH. Les sondes TaqMan étaient les suivantes: GAPDH, Mm99999915_m 1; MBP, MmOI2664O2_ml; Chut, Mm00436528_ml; Glil, Mm00494654; AR, Mm00442688.
Analyses statistiques. Les données sont exprimées en moyennes ± S.E.M. Une analyse statistique a été réalisée avec GraphPad Prism 6.0. L'ANOVA à une voie a été utilisée pour l'évaluation de la signification statistique. Les niveaux de signification étaient * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001.
EXEMPLES
Préparation d'une nanoémulsion : Les principes actifs pur ou de pureté >95%, dont les fournisseurs sont identifiés dans le tableau N°l, ont été utilisés.
Tableau 1
Produit Purté Fournisseur Ref Poids en %p/p mg
Asiatic acid 95% carbosynth FA63149 4 0,04
Asiaticoside 95% OA08294 4 0,04
Madecassoside 98% OM08291 5 0,05
Madecassic acid 95% Bertin-bioreagent 11854 2 0,02
Thymoquinone 98% 15039 6 0,06
Ginkgolide B 98% carbosynth FG 10334 4 0,04
Bilobalide 98% Targetmol T2808 2 0,02
S-allyl-L-cysteine 99% T2772 2 0,02 bacopaside I 98% TN1420 2 0,02 bacopaside II 98% TN1421 2 0,02 vitaminA 98% Bertin-bioreagent 20241 0,0015 0,000015
VitaminE 98% T1648 0,2 0,002 vitaminD3 98% 11792 0,0015 0,000015
Les différents constituants de Neurophy ont été pesées (tableau N°1 pour obtenir un mélange Neurophy ou composition selon l'invention en particulier comprenant au moins 1 PA de PM> 900 g/mole), à au moins 4 PA de PM> 900 g/mole.
Des mélanges des agents surfactants « Smix » : de tween 80 (P1754, Sigma) et de lécithine (1,2-Diacyl- sn-glycero-3-phosphocholine, 429415, Sigma) (3:1, p/p) ou (Gerblé, en granule dans l'eau), ont été préparés.
Des mélanges des agents Co-Surfactants « Co-Smix » transcutol (803127, Merk) et de labrafil (1465200, Cooper) (1: 1, p/p) ont été préparés.
La poudre de Neuro Phy (0, 3%, p/p) est mélangée dans l'ordre : avec la phase huileuse-(huile de ricin 12%, p/p), avec le Smix (26%, p/p) et le Co-Smix (14 %, p/p).
L' eau est ajoutée (qsp pour 100 en poids).
La poudre de Neuro Phy (0, 3%, p/p) est mélangée dans l'ordre : avec la phase huileuse 12% p/p, puis le tween 80 (7%) en poids /poids total, puis les cotensioactifs, des granulés de lécithine réhydratés dans la phase aqueuse qsp 19.5% en poids /Poids total, puis la phase mélangé à la phase huileuse.
L'homogénéisation des différents mix se fait à l'aide d'un agitateur Roti-Speed (Roth) à 9500 très / min pendant 1 min. Enfin l'eau distillée (47,2 % p/p ou 46,7% p/p) est ajoutée qsp 100, à la formulation et après homogénéisation, la formulation obtenue a été soumise à une ultrasonication à une fréquence de 24 khz avec 50% d'amplitude pendant 10 min (Hielscher UP400 S, Allemagne). La nano-émulsion muco- adhésive a été préparée. Le gel de nano-émulsion muco-adhésif a été préparé par l'ajout de chitosane à la phase aqueuse pour atteindre (0,50%, p/p).
Une nano-émulsion muco-adhésive et un gel mucoadhésif à blanc sans PA, ont été préparé
Effets précliniques :
Sclérose en Plaques- démyélinisation
Modèle aigue
La solution NeuroPhy a été testée dans plusieurs modèles de maladies neurodégénératives et de vieillissement. Les doses appliquées sur les muqueuses nasales correspondent à un volume de 1,5 microlitres, comprenant 0,3 % P/P de composition de PA (composition la plus complete).
Des souris mâles C57BI/6 achetées à différents âges semaines auprès de Janvier Labs Breeding Center (France) ont été utilisées. Tous les animaux ont été logés dans des conditions standard : cycle lumière- obscurité de 12 heures avec de la nourriture et de l'eau ad libitum. Toutes les procédures ont été effectuées selon les directives de la Communauté européenne (86/806 / CEE) concernant le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire après autorisation du Comité régional d'éthique CEEA26, Ministère de l'éducation nationale, de l'enseignement et de la Recherche. À la fin de chaque expérimentation, les animaux ont été perfusés par 4% de paraformaldéhyde (PFA). Le tissu a ensuite été post-fixé pendant 4 heures dans une solution fraîche de PFA 4% avant d'être cryoconservé dans 30% de saccharose, congelé dans de l'azote liquide. Des sections de 14 pm ont ensuite été réalisées au cryostat.
Tout d'abord nous avons testé dans un modèle aigue de démyélinisation. Ce modèle est réalisé grâce à l'injection stéréotaxique au niveau du corps calleux (substance blanche du cerveau contenant des taux élevés de myéline) de la Lysophosphatidylcholine (LPC), un détergent qui va détruire sélectivement la myéline et les cellules qui la génère, les oligodendrocytes (Figure la) (Plemel JR et al, 2018). Le nombre d'animaux pour chaque groupe était de 8. Les expériences ont toutes été reproduites deux fois pour s'assurer de la reproductibilité des résultats. Les lésions démyélinisantes ont été induites unilatéralement du côté droit du corps calleux par injections stéréotaxiques de 1,5 pl d’une solution contenant de la LPC 1% aux coordonnées suivantes (le bregma représentant la valeur 0) : antéropostérieur (AP) +1 mm, latéral +1 mm, dorsoventral (DV)-2,2 mm.
Le lendemain de la chirurgie, Les souris ont reçu quotidiennement une administration intranasale du gel mucoadhésif sous un volume de 2,5 pl dans chaque narine. Les souris du groupe contrôle ont reçu la nanoémulsion mucoadhésive à blanc (NMA) alors que les souris du groupe traité ont reçu la nanoémulsion mucoadhésive NeuroPhy (NeuroPhy). 7 jours après la lésion (dpi pour « days post-lesion »). Figure 1.
Nous avons observé que l'administration nasale de Neurophy dans un modèle aigu de démyélinisation induisait une accélération de la régénération de la lésion à seulement 7 jours post-lésion en augmentant de plus de deux fois le processus de différenciation des progéniteurs oligodendrocytaires en oligodendrocytes myélinisants par rapport au contrôles. (Figure 3).
NeuroPhy a induit une diminution très importante de la neuro-inflammation, une réduction de plus de 2/3 des marqueurs du stress oxydatif (Figure 4) et de plus de la moitié des marqueurs de souffrance axonale (figure 2) au niveau de la lésion. De plus NeuroPhy a montré une activation (nombres et activité) des cellules souches de la zone sous-ventriculaire (Figure 5). SEP modèle chronique
Nous avons également testé dans le modèle chronique d'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) qui mime les aspects auto-immunitaires de la maladie de la sclérose en plaques (Bjelobaba I et al, 2018). Des souris de l'âge de 16 semaines ont été maintenues pendant une semaine pour l'acclimatation avant le début de l'expérimentation. La pathologie a été induite par injection sous-cutanée d'une émulsion de peptide MOG35-55 dans l'adjuvant complet de Freund comme décrit précédemment (Terry RL et al, 2016). Les souris qui ont développé l'EAE ont été réparties au hasard en deux groupes ; contrôle et NeuroPhy afin de constituer des groupes avec un temps d'apparition d'EAE similaire et des scores d'apparition similaires (n = 10 animaux par groupe). Les souris ont été notées en aveugle une fois par jour à partir du jour 7 post-immunisations jusqu'au jour 30 selon l'échelle classique des scores (Terry RL et al, 2016). NeuroPhy ou la NMA ont été administrées au début des symptômes cliniques jusqu'au 30e jour après l'induction de la pathologie. NeuroPhy tout comme la NMA ont été administrées quotidiennement par voie intranasale à hauteur de 2,5pl par narine. Une évaluation du score neurologique en double aveugle a été réalisée. Nous avons observé une régression importante des scores et du degré de handicap chez les souris ayant reçu l'administration quotidienne de NeuroPhy. Après sacrifice, l'analyse tissulaire a révélé quant à elle une diminution importante du stress oxydatif, une modulation importante de la neuroinflammation, une augmentation de la neuroprotection et une modulation du phénotype des cellules immunitaires adaptatives mais également la restauration de la BHE.
Nous avons également testé l'effet thérapeutique de NeuroPhy dans un modèle d'Alzheimer. Pour évaluer cela, nous avons utilisé les souris transgéniques tau humaines (Tg) exprimant la mutation P301S de l'isoforme 1N4R. Dans ce modèle de tauopathie, des lésions de tau filamenteuses se sont développées chez des souris P301S Tg à l'âge de 6 mois et se sont progressivement accumulées en association avec une perte neuronale importante ainsi qu'une atrophie corticale hippocampique et entorhinale à l'âge de 9 à 12 mois (Yoshiyama Y et al, 2007). À l'âge de 6 mois, les souris ont été réparties au hasard en deux groupes ; contrôle et NeuroPhy (n=8) Le traitement par NeuroPhy ou la NMA pour le groupe contrôle a été administré quotidiennement hormis le weekend par voie intranasale à hauteur de 2,5pl par narine pendant 18 semaines. Des études de comportements ont été réalisées à différents temps après le début du traitement en utilisant à la fois des tests neuromusculaires comme le test de force de préhension et le test de suspension du fil selon le protocole de (Aartsma-Rus A et al, 2014) mais également des tests de cognitions tels que le test en champ ouvert, test de labyrinthe plus élevé, test de plaque chauffante, test de labyrinthe en Y, test de labyrinthe de Barnes, test de labyrinthe d'eau de Morris et / ou test de conditionnement de la peur contextuelle selon le protocole de (Takeuchi H et al, 2011) . Des études d'imagerie ont été effectuées en ayant recours à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et de La tomographie par émission de positons (PET) à 18 semaines après le début du traitement. Les études IRM ont été menées à l'aide d'un scanner IRM 7.0-T (aimant, Kobelco et JASTEC, Kobe et Tokyo Japon; console, Bruker Biospin, Ettlingen, Allemagne) avec un bobine de volume pour la transmission (Bruker) et une bobine à deux canaux pour la réception (Rapid Biomedical, Wuerzburg, Allemagne). Les analyses de PET ont été effectuées à l'aide d'un scanner animal microPET Focus 220 (Siemens Medical Solutions, Erlangen, Allemagne) (Maeda J et al, 2007).
Le traitement avec NeuroPhy a réduit considérablement la tauopathie et les anomalies histopathologiques associées chez les souris et ceci en réduisant drastiquement l'accumulation de protéines tau phosphorylées, le stress oxydatif et la neuroinflammation tout en augmentant la neuroprotection et l'activation des cellules souches au niveau du gyrus denté. La suppression de la perte neuronale et de la microgliose chez ces souris a également été démontrée respectivement par I RM volumétrique et TSPO-PET. De plus, une amélioration des performances cognitives des souris par l'administration intranasale a été observée dans plusieurs tests comportementaux.
Parkinson
Pour évaluer les capacités thérapeutiques de NeuroPhy dans la maladie de Parkinson, nous avons utilisé un modèle in vitro de toxicité à la 6-Hydroxydopamine et de l'acide ascorbique (6- OHDA / AA) dans une lignée humaine de neuroblastome dopaminergique SH-SY5Y (Chu J et al, 2018). Les cellules SH-SY5Y ont été maintenues à 37 ° C dans un incubateur avec une atmosphère humidifiée à 95% et 5% de CO2 et ont été cultivées dans du DMEM (Gibco, 12100- 046), complétées avec 10% de FBS (Gibco, 26140-079-a). Les cellules SH-SY5Y ont été ensemencées à une densité de 2,0 x 105 cellules par puits dans des plaques à 24 puits pendant une nuit. Avant l'induction toxicité par la combinaison (6-OHDA/AA), le milieu de culture a été remplacé par 0,15% d'AA contenant du DMEM / F12. Ensuite, du 6-OHDA (dissous dans 0,02% d'AA). Les cellules ont été laissées dans un incubateur pendant 15 minutes. Après incubation, le milieu a été remplacé par un milieu de culture normal et les cellules ont été incubées davantage pendant différentes périodes avec NeuroPhy à différentes concentrations ou la quantité analogue la NMA pour les puits contrôles. Afin d'évaluer les effets préventifs de NeuroPhy contre l'apoptose cellulaire induite par la 6-OHDA / AA, les cellules SH-SY5Y ont été marquées avec le marqueur d'apoptose Annexine V / PI et analysées par cytométrie en flux. Le résultat a indiqué que NeuroPhy a préservé les cellules SH-SY5Y de l'apoptose induite par 6-OHDA / AA. Ce résultat a également été confirmé par immunohistochimie en évaluant l'expression de la protéine caspase 3 et 9. D'autre part, NeuroPhy a rétabli le dysfonctionnement mitochondrial en rétablissant le potentiel de la membrane mitochondriale qui est un évènement critique dans la dégénérescence dopaminergique des neurones (Zhang Y et al, 2003).
Afin d'évaluer les propriétés thérapeutiques de NeuroPhy lors d'un traumatisme crânien nous avons utilisé le modèle de traumatisme crânien traumatique léger répétitif (rmTBI) (Yu F et al, 2017). Les animaux ont été répartis au hasard en deux groupes (n = 15) : un groupe témoin traité avec la NMA et un groupe traité avec NeuroPhy, les souris ont été placées sur l'appareil stéréotaxique puis le crâne a été exposé en enlevant la peau (incision mi-longitudinale) et positionnées manuellement sous un tube perforé guidé creux. TBI a été induit en laissant tomber un poids de 58 g d'une hauteur de 28 cm le long du tube de verre cylindrique sur le côté frontal droit de la tête. Les souris ont été soumises à rmTBI (3 fois / semaine). Après l'impact, la peau a été suturée et les souris ont pu être chauffées régulièrement jusqu'à ce qu'elles soient complètement rétablies. -
Une deuxième blessure a été pratiquée le jour suivant, les souris ont pu se reposer pendant 1 jour et la troisième blessure a été pratiquée le 4ème jour après la première blessure. NeuroPhy tout comme la NMA ont été administrées quotidiennement par voie intranasale à hauteur de 2,5pil par narine au jour post-rmTBI. Des études de comportements ont été réalisées à différents temps à un 1, 3 et 7 jours post-rmTBI après le début du traitement en utilisant le test de marche de faisceau dans le but d'évaluer l'effet de NeuroPhy sur les troubles moteurs et de la coordination des souris associés au TBI. L'analyse tissulaire à 7 jours post-rmTBI a révélé que le groupe traité par NeuroPhy a montré une réduction importante du stress oxydatif comparé au groupe contrôle mais également une modulation de la neuroinflammation (microglie et astrocyte) et une réduction très importante du dommage axonal ainsi que la survie neuronale. Ceci a été corréler avec l'amélioration quasi totale des troubles moteurs et de la coordination chez les souris traitées par NeuroPhy.
- ISCHEMIE
Pour évaluer l'effet thérapeutique dans un modèle d'accident vasculaire cérébral, une ischémie cérébrale focale a été induite chez des souris, en utilisant un filament intraluminal et une méthode de suture pour occlure l'artère cérébrale moyenne droite. Après 120 minutes d'occlusion de l'artère cérébrale moyenne, le filament occlus a été retiré pour permettre une reperfusion. La débitmétrie laser-Doppler a été utilisée pour surveiller le débit sanguin cérébral pendant toute la période d'occlusion de 2 heures et pendant 5 minutes après la reperfusion (Kuts R et al, 2019). Les animaux soumis à une occlusion de l'artère cérébrale moyenne ont été séparés aléatoirement en deux groupes ont été répartis au hasard en deux groupes (n = 8) : un groupe témoin traité avec la NMA et un groupe traité avec NeuroPhy. Les souris ont reçu une toutes les 12h par voie intranasale à hauteur de 2,5pl par narine à 2 heures postocclusion. Les cerveaux ont été prélevés 72 heures après l'occlusion de l'artère cérébrale moyenne, sectionnés en tranches coronales et colorés au chlorure de 2,3,5-triphényltétrazolium (TTC). Dans une analyse en aveugle, le volume de l'infarctus a été calculé en utilisant la morphométrie assistée par ordinateur pour mesurer les zones du cerveau non colorées avec TTC. Le groupe traité par NeuroPhy a montré une réduction importante du volume de l'infarctus avec une modulation considérable de la réaction microgliale et astrogliale, du stress oxydatif et de l'apoptose des neurones mais également une restauration de la barrière hématoencéphalique.
Nous avons également voulu élucider le rôle potentiel de NeuroPhy dans le ralentissement du vieillissement cellulaire du cerveau pour cela les souris de 72 semaines ont été divisées en deux groupes (n=10) : un groupe témoin traité avec la NMA et un groupe traité avec NeuroPhy. Les souris ont reçu chaque semaine deux administrations par voie intranasale à hauteur de 2,5pl par narine pendant 18 semaines. L'analyse tissulaire a révélé une augmentation des enzymes anti-oxydative et une réduction du marqueur NF-kB chez les souris traitées avec NeuroPhy mais également une prolifération plus importante des cellules souches de la zone sous ventriculaire et du gyrus denté. Quatre cultures indépendantes de Neurosphères à partir de quatre animaux de chaque groupe ont été effectuées. Les Neurosphères issues du groupe NeuroPhy ont montré une capacité proliférative beaucoup plus importante mais également une différenciation plus importante en lignage oligodendrocytaire et neuronal comparé aux neurosphères issues du groupe contrôle. Les neurones corticaux ont également été isolés et la taille des télomères de ces derniers a été évaluée pour chaque groupe selon le protocole (Ain Q et al, 2018). Les souris traitées par Neurophy ont montré une taille de télomère beaucoup plus importante comparé aux souris contrôles.
Lésion de la moelle épinière.
L'activité de la composition (sans chitosan) et de la formulation (nanoémulsion sous forme de gel, comprenant 0.5% ou 0.05% de chitosan), selon l'invention ont été testée dans un modèle de blessure de la moelle épinière. Le modèle utilisé est décrit dans Anderson MA, O'Shea TM, Burda JE, et al. Required growth facilitators propel axon regeneration across complete spinal cord injury. Nature. 2018;561(7723):396-400. doi:10.1038/s41586-018-0467-6
Dans ce modèle de section de la moelle épinière, la composition selon l'invention (0, ImL, deux injections ; 2,5mL) soit entre 0,3 ng et 10 ng de PA, administrée environ 8 heures ou dans l'heure qui suit la lésion, a permis de limiter l'inflammation, une restauration d'environ 52-66% de la moelle épinière liée au moins au recrutement et à la croissance de novo de neurones propriospin aux descendants par rapport au contrôle.
Traitement des symptômes de la covid-19
Un gel mucoadhésif a été préparé avec 0,33203 % en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'un mélange de principes actifs purs, comprenant de l'Acide asiatique, Asiaticoside, Ginkgolide B, Acide Madécassique, Madécosside, vitamine A, vitamine D3, vitamine E, bilobalide, bacopaside I, bacopaside II, thymoquinone, S-allyl-L-cystéine, en proportions
2 :2 :2 :1 :2,5 :0.00075 :0.00075 :0,l :1 :1 :1 : :3 :1, 12% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'une huile de ricin, 19,5% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'une lécithine de soja, 6,5% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de Tween 80 7% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de 2- (2-éthoxyéthoxy) éthanol, 7% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif de Oleoyl polyoxyl-6 glyceride, 0,5% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'un chitosan, 47,2% en poids par rapport au poids total du gel mucoadhésif d'eau (qsp 100%).
Des patients présentant des pertes du gout et de l'odorat et testés positivement pour le virus du SARS- Cov-2 (écouvillon nasal et PCR) sont sujets au traitement par ce gel mucoadhésif : soit 5 à 10 microlitres de gel par narine, dès la prise en charge et pendant au moins 7 jours ou traité par un simple sérum physiologique (même volume dans chaque narine).
Les premiers résultats devraient montrer, pour le moins, que les patients ayant bénéficié du traitement actif ont récupéré bien plus rapidement leur odorat et leur gout. Des études sont en cours pour identifiés l'effet de la formulation sur les lésions au niveau du bulbe olfactif liées à l'infection par le SARS-CoV-2. Bibliographie : Plemel JR, M ichaels NJ, Weishaupt N, et al. M echanisms of lysophosphatidylcholine-induced demyelination: A primary lipid disrupting myelinopathy. Glia. 2018;66(2):327-347. doi:10.1002/glia.23245
Bjelobaba I, Begovic-Kupresanin V, Pekovic G Lavrnja I. Animal models of m ultiple sclerosis: Focus on experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neurosci Res. 2018;96(6):1021 -1042. doi:10.1002/jnr.24224
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)

Claims

REVENDICATION
1.Une composition comprenant un principe actif (PA) pur ou un sel de ce PA pur choisi dans une liste consistant en un terpène, une quinone, un composé organosulfuré, une vitamine, une combinaison de ces PA purs, avantageusement, le terpène est un triterpène, diterpène, sesquiterpène, une combinaison de ces terpènes.
2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend une quinone de formule 2- isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone, ou un sel de 2-isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone ou un dérivé de 2-isopropyl-5-méthylbenzo-l,4-quinone ou un sel d'un dérivé de 2-isopropyl-5-méthylbenzo- 1,4-quinone.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)
3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 en ce qu'elle comprend un composé organosulfuré choisi parmi une S-allyl-L-cystéine, glutathion réduit, N acéthyl cystéine.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce qu'elle comprend une vitamine comme une vitamine A, vitamine B, une vitamine Bl, une vitamine B2, une vitamine B3, une vitamine B4, une vitamine B5, une vitamine B6, une vitamine B7, une vitamine B8, une vitamine B9, une vitamine B10, une vitamine Bll, une vitamine B12, vitamine C, une vitamine D, une vitamine D3,une vitamine E, vitamine Kl, vitamine K2, avantageusement une combinaison de vitamine A, vitamine D3 et vitamine E.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée en ce que le terpène est un triterpène pentacyclique et/ou une triterpène saponine.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que le terpène est un triterpène sélectionné parmi un triterpène consistant en asiaticoside, madécasosside, acide asiatique, acide madécassique, bacopaside, une combinaison de ces triterpènes.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisée en ce que le terpène est un diterpène, de préférence un diterpène hexacyclique à 20 atomes de carbone et comprenant trois cycles y-lactone, plus préferentiellement un composé de formule :
Figure imgf000081_0001
dans laquelle R1 est H ou OH, R2 est H ou OH, R3 est H ou OH, R1 est H, R2 est OH ou R2 est H R1 est H R2 est OH, R3 est OH
RI, R2 et R3 est OH R1 est OH R2 est OH R3 est H R1 est OH, R2 est H et R3 et H, de préférence R1 est H, R2 est OH, R3 est OH. plus avantageusement R1 est H, R2 est OH ou R2 est H plus avantageusement R1 est H, R2 est OH et R3 est H.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisée en ce quelle comprend un Ginkgolide, avantageusement un ginkgolide A, ginkgolide B, ginkgolide C, ginkgolide J ou ginkgolide M, une combinaison de ginkgolides A, B, C, J ou M ; plus avantageusement un ginkgolide B.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisée en ce que le terpène est une saponine triterpénique avantageusement une saponine triterpénique isolées de Bacopa monnieri.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 comprenant un bacopaside sélectionné parmi le bacopaside I, Bacopaside II, Bacopaside III, Bacopaside IV, Bacopaside V, Bacopaside VI, Bacopaside VII, Bacopaside VIII , bacopaside IX, bacopaside X, bacopaside XI, de préférence bacopaside I et/ou bacopaside II ; avantageusement un bacopaside I et un bacopaside II.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 comprenant un sesquiterpène tétracyclique comprenant trois cycles y-lactone, un cyclopentane et un groupe tert-butyle, avantageusement un composé de formule (3aS,8R,8aS,9R,10aS)-9-tert-butyl-8,9-dihydroxydihydro-9H- furo[2,3-b]furo[3',2':2,3]cyclopenta[l,2-c]furan-2,4,7(3H,8H)-trione ou bilobalide.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que chaque PA a une pureté d'au moins > 95% par rapport au poids total de sa préparation.
13. Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 de principes actifs (PA), avantageusement purs, comprenant Acide asiatique, Asiaticoside, Ginkgolide B, Acide Madécassique , Madécosside, vitamine A, vitamine D3, vitamine E, bilobalide, bacopaside I et II, thymoquinone, S-allyl- L-cystéine une combinaison de ces composés, dans laquelle un PA a une pureté > 95% en poids par rapport au poids total de sa préparation.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 et un excipient alimentairement, pharmaceutiquement, ou cosmétiquement acceptable.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 dans une formulation comprenant une phase huileuse, une phase aqueuse, une lécithine, un autre tensioactif, un co-tensioactif dispersant et/ou co-tensioactif facilitant la pénétration des PA par des membranes mucosales, un chitosan et/ou dérivés de chitosan.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, dans un gel mucoadhésif.
17. Un Gel mucoadhésif comprenant une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour la prévention et/ou le traitement d'un dommage mécanique, chimique ou infectieux du système nerveux; d'une maladie neurologique.
18. Le gel mucoadhésif selon la revendication 17 pour la prévention et/ou le traitement d'un accident vasculaire cérébral.
19. Le gel mucoadhésif selon la revendication 17 pour la prévention et/ou le traitement de la sclérose en plaque.
20. Le gel mucoadhésif selon la revendication 17 pour la prévention et/ou le traitement de la maladie de Parkinson.
21. Le gel mucoadhésif selon la revendication 17 pour la prévention et/ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
22. Le gel mucoadhésif selon la revendication 17 pour la prévention et/ou le traitement de la sclérose latérale amyotropique.
23. Le gel mucoadhésif selon la revendication 17 pour la prévention et/ou le traitement des affections neurologiques liées à l'infection par le SARS-Cov-2.
24. Le gel mucoadhésif selon la revendication 23 pour le traitement de symptômes neurologique liés à l'infection du cerveau par le SARS-Cov-2, tel que l'agnosie, l'ageusie, convulsion, accident vasculaire cérébral (AVC).
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