ES2938493T3 - Preparación y uso de nanoformulación de cannabis - Google Patents

Abstract

La presente solicitud se relaciona con una formulación que comprende al menos un material de cannabis natural, al menos un solvente y al menos un estabilizador, donde la formulación es una suspensión líquida que tiene un tamaño de partícula (D90) por debajo de 500 nm, y el uso de la misma en el tratamiento de una enfermedad. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Preparación y uso de nanoformulación de cannabis

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente solicitud se refiere a una formulación que comprende al menos un material de cannabis natural, al menos un disolvente y al menos un estabilizante, en la que la formulación es una suspensión líquida que tiene un tamaño de partícula (D90) de menos de 500 nm, en la que dicho al menos un disolvente es una mezcla de agua y un lípido, y al uso de la misma en el tratamiento de una enfermedad.

Antecedentes

El uso del cannabis como material natural en el campo de la medicina y farmacia se remonta muy atrás en la historia, hasta 2500 años. Sin embargo, el uso de productos de cannabis también se asocia con temores por posibles efectos secundarios o adicción. Sin embargo, el cannabis se identificó como un producto natural que se puede usar como medicamento con efectos ventajosos. Se proporciona una visión general en Bridgeman et al., Pharmacy & Therapeutics, vol. 42,3 (2017), páginas 180-188.

Se han usado nanosuspensiones como sistemas de administración y se divulgan en el documento WO 2015/114164 A1, Vishal R. Patel et al:. "Nanosuspension: An approach to enhance solubility of drugs", y Journal of Advanced Pharmaceutical Technology & Research, 1 de enero de 2011, páginas 81-87. Los sistemas de administración para materiales derivados del cannabis se han explotado y descrito en los documentos WO 2019/135224 A1, WO 2019/104442 A1 y WO 2016/144376 A1.

Sumario

En vista del controvertido análisis sobre el uso de productos de cannabis, y de que los productos disponibles actualmente no pueden satisfacer las necesidades, todavía existe la necesidad de obtener un producto que comprenda material de cannabis natural que se pueda aplicar de forma segura, que tenga una administración constante de los agentes activos al paciente que los necesita, y que muestre un efecto farmacológico a una menor dosis en comparación con los productos disponibles.

La presente divulgación aborda estas necesidades. En un primer aspecto, se proporciona una formulación que comprende al menos un material de cannabis natural, al menos un disolvente y al menos un estabilizante, en la que la formulación es una suspensión líquida que tiene un tamaño de partícula (D90) de menos de 500 nm, en la que dicho al menos un disolvente es una mezcla de agua y un lípido.

Un segundo aspecto se refiere a una formulación para su uso en cuidados paliativos y/o en el tratamiento o alivio de una enfermedad.

Los detalles y otros modos de realización preferentes se divulgan a continuación.

Breve descripción de los dibujos

Fig. 1: comparación de la concentración plasmática de CBD después de una administración de dosis única de la formulación del ejemplo 1 con Sativex®.

Fig. 2: comparación de la concentración plasmática de THC después de una administración de dosis única de la formulación del ejemplo 2 con Sativex®.

Descripción detallada

En un primer aspecto, la presente divulgación se refiere a una formulación que comprende al menos un material de cannabis natural, al menos un disolvente y al menos un estabilizante, en la que la formulación es una suspensión líquida que tiene un tamaño de partícula (D90) de menos de 500 nm, en la que dicho al menos un disolvente es una mezcla de agua y un lípido.

La formulación de la presente divulgación se refiere a una suspensión estable de un material de cannabis natural en un disolvente. En base al pequeño tamaño de partícula del material de cannabis natural, la formulación es, en particular, adecuada para su aplicación a un mamífero, en particular, a un ser humano.

En un segundo aspecto, la presente divulgación se refiere a una formulación para su uso en cuidados paliativos y/o en el tratamiento o alivio de una enfermedad, preferentemente en la que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en dolor, en particular, dolor agudo o crónico, dolor somático, dolor visceral, dolor neuropático, dolor por cáncer, dolor de espalda crónico, dolor crónico del sistema nervioso central; trastornos neurológicos, enfermedades neurodegenerativas, insomnio, trastornos psiquiátricos, náuseas, anorexia, vómitos y náuseas provocadas por quimioterapia, polineuropatía diabética, fibromialgia, síndrome de Tourette, esclerosis múltiple, espasmos en esclerosis múltiple, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, fobia social, trastorno del sueño, enfermedades relacionadas con la piel como soriasis y neurodermatitis, glaucoma, síndrome de las piernas inquietas, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedades del movimiento como distonías, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedades bipolares, así como otras indicaciones médicas que se ven afectadas por el sistema endocannabinoide y que se ven afectadas por cualquier otro receptor afectado por los cannabinoides (por ejemplo, GPR18, GPR119, GPR55).

Como se detalla además, en base al uso de un material de cannabis natural en las formulaciones de la presente divulgación, las formulaciones se pueden usar como medicamento, en particular, en cuidados paliativos y/o en el tratamiento o alivio de una enfermedad.

En lo que sigue, se explican en detalle modos de realización preferentes del primer y segundo aspecto de la presente divulgación. Se entiende que los modos de realización son independientes entre sí y se pueden combinar libremente, si no se indica explícitamente o es evidente para el experto en la técnica. Como ejemplo, los modos de realización preferentes con respecto al material de cannabis natural son, en general, independientes de los modos de realización preferentes para el disolvente o estabilizante y, por tanto, estos modos de realización se pueden combinar libremente.

Formulación

La presente divulgación se refiere a una formulación que comprende al menos un material de cannabis natural, al menos un disolvente y al menos un estabilizante, en la que la formulación es una suspensión líquida que tiene un tamaño de partícula (D90) de menos de 500 nm, en la que dicho al menos un disolvente es una mezcla de agua y un lípido. La formulación está presente como una suspensión líquida y, por tanto, también se puede denominar suspensión o nanosuspensión. La nanosuspensión comprende partículas que tienen un tamaño en el orden de los nanómetros y, por lo tanto, se denomina nanosuspensión. Las partículas presentes en la suspensión tienen un tamaño de partícula (D90) de menos de 500 nm.

En un modo de realización preferente de la presente divulgación, el tamaño de partícula (D90) de la suspensión es de menos de 450 nm, más preferentemente de menos de 400 nm, todavía más preferentemente de menos de 300 nm, todavía más preferentemente de menos de 250 nm y todavía más preferentemente de menos de 220 nm. Con un tamaño de partícula más pequeño del material de cannabis natural en la formulación de la presente divulgación, el material de cannabis natural se puede absorber más fácilmente y, por tanto, está disponible más fácilmente en el cuerpo, en particular, en el plasma sanguíneo.

En un modo de realización preferente, la formulación de la presente divulgación no contiene ninguna ciclodextrina o ciclodextrinas.

Material de cannabis natural

En la formulación de la presente divulgación, está presente un material de cannabis natural. El material de cannabis natural presente en la formulación es un material natural, es decir, es un material cultivado en la naturaleza. Dicho material se extrae de una planta de la familia de Cannabaceae, y se extrae preferentemente de una planta de un género seleccionado del grupo que consiste en Aphananthe, Cannabis, Celtis, Chaetachme, Gironniera, Humulus, Lozanella, Parasponia, Pteroceltis y Trema. En un modo de realización, en particular, preferente, el material se extrae de una planta del género Cannabis.

En un modo de realización, en particular, preferente, el al menos un material de cannabis natural es un material del género Cannabis, y Cannabis es una especie seleccionada del grupo que consiste en Cannabis sativa, Cannabis indica y Cannabis ruderalis. En otras palabras, de acuerdo con dicho modo de realización, la planta que proporciona el material de cannabis natural es una planta de la especie Cannabis sativa, Cannabis indica o Cannabis ruderalis. Es, en particular, preferente que el al menos un material de cannabis natural sea un material extraído de una planta de la especie Cannabis sativa.

Como se explica anteriormente, el al menos un material de cannabis natural se extrae de una planta de la familia de las Cannabaceae. En este contexto, el material de cannabis natural puede ser la planta completa, es decir, la totalidad de la planta u otra parte de la misma. Se puede usar cualquier parte de la planta, en particular, una parte fisiológica completa de la planta de cannabis, como material de cannabis natural. La parte de la planta, de acuerdo con un modo de realización preferente, se puede seleccionar del grupo que consiste en hoja, tallo, semilla, flor, raíz y mezclas de los mismos. Es preferente usar las partes de la planta que tienen un alto contenido de CBD y/o THC. En un modo de realización, en particular, preferente, la parte de la planta es la flor de dicho material de cannabis natural.

En un modo de realización preferente, el al menos un material de cannabis natural es una mezcla de al menos dos materiales de cannabis natural. En otras palabras, se pueden usar diferentes partes de una planta, en particular, partes fisiológicas, tales como flores u hojas, como material de cannabis natural, o la totalidad o partes de diferentes plantas como material de cannabis natural. Las dos diferentes plantas o partes de las mismas forman entre sí el material de cannabis natural, expresado en el presente documento como dos materiales de cannabis natural. Los al menos dos materiales de cannabis se seleccionan independientemente de los géneros o especies definidos anteriormente. En un modo de realización, en particular, preferente, el material de cannabis natural es una mezcla de Cannabis sativa con Cannabis indica o Cannabis ruderalis. Es menos preferente una mezcla de Cannabis indica y Cannabis ruderalis. El contenido de CBD y/o THC es, en particular, alto en Cannabis sativa, lo que hace que esta especie sea, en particular, preferente como material de cannabis natural de acuerdo con la presente divulgación.

El material de cannabis natural puede tener un contenido, en particular, alto de CBD o THC, también denominado material rico en cannabidiol (material rico en CBD) o material rico en tetrahidrocannabinol (material rico en THC). Se entiende que el material de cannabis natural también se refiere al material derivado directamente de las plantas, por ejemplo, por secado y/o descarboxilación.

El material rico en cannabidiol natural tiene preferentemente una concentración de cannabidiol en el intervalo de un 5 a un 40 % (p/p), preferentemente de un 10 a un 30 % (p/p), en base a la masa total de cannabinoides en el material de cannabis natural.

El material rico en tetrahidrocannabinol natural tiene preferentemente una concentración de tetrahidrocannabinol en el intervalo de un 5 a un 40 % (p/p), preferentemente de un 10 a un 30 % (p/p), en base a la masa total de cannabinoides en el material de cannabis natural. En otro modo de realización preferente, el material rico en tetrahidrocannabinol natural tiene preferentemente una concentración de tetrahidrocannabinol en el intervalo de un 5 a un 40 % (p/p), preferentemente de un 10 a un 30 % (p/p), en base a la masa seca total de flores de cannabis.

La cantidad de cannabinoides en el material de cannabis natural puede variar. Incluso al tomar Cannabis sativa, la cantidad de cannabinoides en las diferentes partes de las plantas varía. La cantidad de cannabinoides en las flores de Cannabis sativa puede estar en el intervalo, por ejemplo, de un 10 a un 30 % en peso en base a la masa seca total del material de cannabis natural. De forma alternativa, la cantidad de cannabinoides en las flores de Cannabis sativa puede estar en el intervalo, por ejemplo, de un 10 a un 30 % en peso en base a la masa seca total de las flores de cannabis.

El material de cannabis natural no es tan solo un extracto, es decir, una fracción líquida o soluble de un material de cannabis natural, sino que es el material de cannabis presente en la naturaleza en su composición natural de la totalidad o parte de la planta de cannabis, molido o triturado a un tamaño de partícula de menos de 500 nm. La diferencia con un extracto es que el extracto, aunque se puede solidificar cuando se elimina el disolvente, se puede volver a disolver en un disolvente. El material de cannabis natural de la presente divulgación está presente como material nanoparticulado sólido en la formulación de la presente divulgación, es decir, la formulación de la presente divulgación es una suspensión, a saber, pequeñas partículas sólidas están suspendidas en un medio líquido. Las partículas sólidas están diseñadas como nanoportadores complejos con un recubrimiento hidrófilo. Por tanto, el material de cannabis natural está presente en las nanopartículas de la suspensión de la presente divulgación como una partícula sólida. Esto contrasta con los materiales líquidos (oleosos) encapsulados, tales como cannabinoides, que se pueden encapsular, por ejemplo, en lípidos y/o fosfolípidos, formando, de este modo, gotitas líquidas encapsuladas (a temperatura ambiente).

Una suspensión es una mezcla heterogénea en la que las partículas sólidas no se disuelven, sino que quedan suspendidas por toda la mayor parte del disolvente, flotando libremente en el medio. Las nanopartículas presentes en la suspensión de la presente divulgación están encapsuladas en un nanoportador complejo con un recubrimiento hidrófilo.

Sin embargo, no se excluye que, en un modo de realización preferente de la presente divulgación, la formulación también contenga un extracto, en particular, un extracto de un material de cannabis natural. Dicho extracto se puede usar para incrementar adicionalmente la cantidad de cannabinoides en la formulación, especialmente la cantidad de THC o CBD. Se entiende que dicho extracto es una adición a la presencia de material de cannabis natural como se explica anteriormente.

En un modo de realización preferente, el material de cannabis natural está presente en la formulación de la presente divulgación en una cantidad de un 0,1 a un 20 % (p/p), en base a la masa total de la formulación, preferentemente de un 0,1 a un 10 % (p/p), preferentemente de un 0,2 a un 5 % (p/p), preferentemente de un 0,3 a un 4 % (p/p), preferentemente de un 0,5 a un 3 % (p/p), más preferentemente de un 0,5 a un 1 % (p/p), de un 1 a un 2 % (p/p), o de un 2 a un 4 % (p/p), en base a la masa total de la formulación.

Las partículas de material de cannabis natural

En la formulación de acuerdo con la presente divulgación, están presentes partículas de al menos un material de cannabis natural. Para la preparación de la nanosuspensión de la presente divulgación, se usan partes o la totalidad de al menos un material de cannabis natural.

La presente formulación es una suspensión estable de al menos un material de cannabis natural en un disolvente por el uso de al menos un estabilizante. Por tanto, la formulación es una mezcla heterogénea de un disolvente líquido y el material de cannabis natural sólido. El material de cannabis natural está en forma de nanopartículas que tienen un tamaño de partícula de menos de 500 nm, estabilizadas en el disolvente por al menos un estabilizante.

La formulación de la presente divulgación se puede preparar de acuerdo con los procedimientos divulgados en los documentos WO 2015/114164 A1 o WO 2017/021491 A1.

Como también se explica a continuación en la sección experimental, el material de cannabis natural se puede proporcionar en forma de partículas que tengan un tamaño de partícula (D100) de menos de 320 |jm. El material de cannabis natural, es decir, las partículas, se puede proporcionar en forma seca, en forma fresca (es decir, como está presente en la naturaleza) o conteniendo un contenido de agua específico. El polvo o las partículas de material de cannabis natural se pueden añadir en cualquiera de las formas indicadas a un disolvente en el procedimiento de preparación.

En otro modo de realización preferente, el material de cannabis natural como se usa en la preparación de la nanosuspensión se puede secar, preferentemente liofilizar (criodesecar) y/o secar térmicamente.

Las partículas del material de cannabis natural como se usa para la preparación de la nanosuspensión tienen preferentemente un bajo contenido de agua. El término "contenido de agua" o "humedad residual" como se usa en la presente divulgación se refiere al contenido de agua w del material, tal como el material de cannabis natural, calculado a partir de la masa del material húmedo mhúmedo y la masa del material seco sin agua mseco y la masa del material con una humedad residual mres por el uso de la siguiente fórmula:

contenido de humedad residual [%] w = ^{(m re s - m seco)/ (m h O rr^ d o - m seco)*} 100 %.

En otro modo de realización preferente, el material de cannabis natural como se usa en la preparación de la nanosuspensión tiene un contenido de agua w de menos de un 15 % (w < 15 %), preferentemente de menos de un 10 % (w < 10 %), más preferentemente de menos de un 5 % (w < 5 %), y lo más preferentemente de menos de un 3 % (w < 3 %).

Dicho bajo contenido de agua puede ser ventajoso al preparar la nanosuspensión. Además, puede ser útil al llevar el material de cannabis natural a un tamaño de partícula (D100) de menos de 320 jm . Existen diferentes procedimientos conocidos en la técnica para reducir el contenido de agua de un material de cannabis natural, y cualquiera de estos procedimientos se puede usar en combinación con la presente divulgación. Como ejemplo, el material de cannabis natural se puede liofilizar (es decir, criodesecar) o secar térmicamente. Puede ser ventajoso limpiar, pelar y/o descorazonar los materiales de cannabis natural, dependiendo del tipo de material de cannabis natural antes de la etapa de secado.

Los materiales de cannabis natural también se pueden secar al aire o en un horno a una temperatura, por ejemplo, de 30 a 140 °C hasta que el contenido de humedad residual w sea tan bajo como de un 5 % o incluso de un 3 %. Preferentemente, la etapa de secado se combina con una etapa de descarboxilación de los agentes activos en el material de cannabis natural, en particular, THC y CBD. Esto se puede lograr preferentemente en un horno a una temperatura de 110 a 150 °C, preferentemente de 120 a 140 °C. El material de cannabis natural se puede mantener a temperatura elevada durante un periodo de tiempo que varíe de 30 minutos a 5 horas, preferentemente de 40 minutos a una hora, todavía más preferentemente de 45 a 55 minutos.

En otro modo de realización preferente, el al menos un material de cannabis natural como se usa en la preparación de la nanosuspensión se tritura previamente antes del y/o después del secado, preferentemente en un molino de cuchillas y opcionalmente se tamiza hasta un tamaño de partícula (D100) de menos de 320 jm . Dicha molienda del material de cannabis natural se puede hacer con el material de cannabis natural tal cual, es decir, sin corte ni secado previo, o el material de cannabis natural se puede cortar en trozos y/o secar como se describe anteriormente. Además, el material de cannabis natural se puede tamizar para proporcionar un polvo de material de cannabis natural que tenga un tamaño de partícula (D100) de menos de 320 jm .

La "cantidad total de material de cannabis natural" contenido en la formulación se refiere a la cantidad de masa seca, es decir, la masa de material de cannabis natural seco sin ningún disolvente o estabilizante. La masa seca de la formulación es, por tanto, la suma de la masa seca de las partículas de al menos un material de cannabis natural. Esto también se denomina materia sólida de la formulación.

Disolvente

La formulación de la presente divulgación comprende al menos un disolvente, en la que dicho al menos un disolvente es una mezcla de agua y un lípido, por ejemplo, una emulsión, aparte de al menos un material de cannabis natural y al menos un estabilizante.

En un modo de realización preferente, la formulación comprende al menos otro disolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, un lípido, un disolvente orgánico apolar y una mezcla de los mismos. Puesto que la formulación de la presente divulgación es preferentemente una formulación farmacéutica, el disolvente usado es preferentemente un disolvente farmacéuticamente aceptable. A este respecto, los disolventes, en particular, preferentes son agua, etanol y una mezcla de agua y un lípido, preferentemente dicha mezcla de agua y lípido. El término "lípido" como se usa en el presente documento se refiere a un único lípido o a una mezcla de lípidos.

En otro modo de realización preferente, el lípido se selecciona del grupo que consiste en un lípido sólido, lípido líquido, ceras y una mezcla de los mismos, y todavía más preferentemente el lípido es una mezcla de un lípido líquido y un lípido sólido, en particular, al combinarse con agua como disolvente.

En consecuencia, la formulación resultante puede ser una formulación acuosa de nanolípidos o una formulación de nanolípidos basada en una mezcla de disolventes (por ejemplo, agua, lípidos, etanol). El término "disolvente" como se usa en el presente documento se refiere a un único disolvente o a una mezcla de disolventes.

En otro modo de realización preferente, el disolvente es agua, preferentemente agua destilada, o una mezcla de agua y lípidos, o una mezcla de agua y etanol, o una mezcla de agua, lípidos y etanol. El agua usada como disolvente puede ser cualquier clase de agua, tal como agua normal, agua purificada, agua destilada, agua bi- o tridestilada o agua desmineralizada. Es preferente usar agua purificada, o cualquier tipo de agua destilada, que cumpla los criterios de un disolvente esterilizado.

De forma similar, los lípidos usados pueden ser lípidos puros, o una formulación de nanolípidos basada una mezcla de agua y lípidos, una mezcla de lípidos mezclados con agua, o una mezcla de lípidos mezclados con agua y etanol. De ahí que la formulación de nanolípidos pueda contener lípidos líquidos, lípidos sólidos o una mezcla de lípidos sólidos y líquidos en proporciones variables.

Lo más preferente es que la formulación de lípidos inteligentes se base en una mezcla de agua y lípidos.

Dichos lípidos se pueden seleccionar de las subcategorías de ácidos grasos saturados e insaturados, alcoholes grasos, ceras, vitaminas liposolubles, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos, esteroles y ésteres de esterilo, fosfolípidos y sus derivados, o cualquier otro compuesto orgánico adecuado que no sea soluble o no sea fácilmente soluble en disolventes polares.

Del grupo de los triglicéridos, se pueden seleccionar preferentemente lípidos líquidos, lípidos sólidos, derivados sintéticos o semisintéticos de glicerol con ácidos grasos saturados o insaturados, o una mezcla de los mismos. Los lípidos líquidos, también conocidos como aceites, típicamente son líquidos a temperatura ambiente. Los lípidos sólidos, también llamados grasas, normalmente son sólidos a temperatura ambiente y contienen una alta proporción de ácidos grasos insaturados.

En un modo de realización preferente, el lípido es un glicérido, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos, preferentemente en el que el lípido es un triglicérido, y más preferentemente en el que el glicérido es una mezcla de un triglicérido de cadena media y ésteres de glicerol de ácidos grasos C12-C18 saturados (Gelucire® 39/01).

En un modo de realización particular preferente, los lípidos líquidos incluyen triglicéridos de cadena media. También se pueden seleccionar otros lípidos líquidos, tales como, por ejemplo, tricaprilina, triglicéridos caprílico/cáprico/linoleico y monoglicéridos acetilados.

En otro modo de realización preferente, los lípidos líquidos incluyen aceites naturales seleccionados del grupo que consiste en aceite de sésamo, aceite de cáñamo, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de colza (incluyendo aceite de nabina), aceite de linaza, aceite de fruto seco (por ejemplo, aceite de almendra, aceite de anacardo, aceite de nuez, aceite de cacahuete), aceite de semillas de algodón, aceite de salvado de arroz, aceite de maíz, aceites de palma (incluyendo aceite de coco), aceites de almendra de palma, aceites de origen marino (tales como aceites de pescado) y otros aceites comestibles.

Los glicéridos sólidos incluyen, por ejemplo, grasas duras (adeps solidus), Gelucire® 43/01 (Gatefossé, Francia), tricaprina, trilaurina, trimiristina, tripalmitina, triestearatos de glicerilo y, lo más preferentemente, Gelucire® 39/01 (Gatefossé, Francia). Sin embargo, también se pueden seleccionar otros lípidos sólidos, tales como Compritol®, Softisan® 378 y palmitato de cetilo.

Es, en particular, preferente, que los lípidos se seleccionen del grupo de los triglicéridos. De ahí que en un modo de realización particular preferente la mezcla de lípidos para la preparación de la formulación de nanolípidos comprenda o consista en aceite de triglicéridos de cadena media (Lipoid GmbH, Alemania) y Gelucire® 39/01 (Gatefossé, Francia). Es, en particular, preferente, añadir los triglicéridos de cadena media en una concentración de desde un 0,1 % a un 30 % (p/p), preferentemente de desde un 0,5 % a un 10 % (p/p), más preferentemente de desde un 0,1 % a un 8 % (p/p), y Gelucire® 39/01 en una concentración de desde un 3 a un 20 % (p/p), preferentemente de desde un 5 a un 15 % (p/p), en base a la masa total de la formulación (final). Todos los demás mono-, di- y triglicéridos, mezclas de estos, así como otros lípidos adecuados también se pueden seleccionar para la preparación de la presente formulación.

También se pueden seleccionar glicéridos parciales (por ejemplo, monoestearato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo, monomiristato de glicerilo) y derivados de ácidos oleicos para la preparación de la formulación de acuerdo con la presente divulgación.

De la categoría de los fosfolípidos, incluyendo fosfatidilcolinas, fosfatidilserinas y glicerolofosfocolinas, lo más preferente es usar lecitinas de soja, y preferentemente Lipoid® P45 (Lipoid GmbH, Alemania). La formulación de la presente divulgación puede comprender derivados de fosfolípidos, fosfolípidos derivados de vías de síntesis y fuentes alimenticias naturales seleccionadas, por ejemplo, de huevos de ave, soja, colza, girasol, leche de vaca, huevas de pez y cualquier combinación de los mismos.

En un modo de realización particular preferente, la formulación de la presente divulgación comprende un fosfolípido, preferentemente Lipoid® P45, en una concentración de desde un 1 a un 15 % (p/p), preferentemente de desde un 2 a un 9 % (p/p), en base a la masa total de la formulación (final). En un modo de realización particular preferente, el fosfolípido contiene de un 40 a un 100 % (p/p) de fosfatidilcolinas, tales como Lipoid® H100, Lipoid® P75, Lipoid® P100, y lo más preferentemente Lipoid® P45 de Lipoid GmbH, Alemania. También son posibles otras proporciones de fosfatidilcolinas.

Estabilizantes

La formulación de la presente divulgación comprende al menos un estabilizante, aparte de al menos un material de cannabis natural y al menos un disolvente.

El estabilizante se puede seleccionar del grupo que consiste en fosfolípidos; polisorbatos; polímeros que comprenden homopolímeros, copolímeros de bloque e injerto (que comprenden hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y polivinilpirrolidona (PVP)); copolímeros de tres bloques no iónicos que comprenden poloxámeros; copolivinilpirrolidona; Labrasol®; gelatina; lecitina (fosfoglicéridos); goma acacia; goma xantana; goma arábiga; colesterol; tragacanto; éteres alquílicos de polioxietileno; derivados de aceite de ricino polioxietilenado; ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenado; ésteres de ácidos grasos de sorbitán; polietilenglicoles; estearatos de polioxietileno; dióxido de silicio coloidal; dodecilsulfato de sodio; mono- y diglicéridos; silicato de magnesio y aluminio; trietanolamina; ácido esteárico; estearato de calcio; monoestearato de glicerol; alcohol cetoestearílico; cera emulsionante de cetomacrogol; alcoholes de cadena corta y media; Labrafil®; purol oleico; propano-1,2,3-triol (glicerina); poli(alcohol vinílico); sulfosuccinato de dioctilo y sodio (DOSS); carmelosa de sodio; carragenina; carbómero; hipromelosa; y una mezcla de los mismos.

En un modo de realización preferente, el estabilizante se selecciona del grupo que consiste en fosfolípidos, tensioactivos y polímeros, preferentemente en el que el estabilizante es un polímero seleccionado del grupo que consiste en polisorbatos, polisacáridos y poloxámeros.

En otro modo de realización preferente, el estabilizante se selecciona del grupo que consiste en fosfolípidos, polisorbatos, estabilizantes electrostáticos o estéricos de propano 1-2,3-triol, tensioactivos no iónicos (incluidos ésteres de poliol, ésteres de polioxietileno, poloxámeros), tensioactivos aniónicos (por ejemplo, carboxilatos, sulfatos de alquilo, etoxilatos de alquilo, sulfato e iones sulfato), tensioactivos catiónicos (por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario) y tensioactivos de ion dipolar.

Se añaden preferentemente algunos estabilizantes a la formulación, tales como fosfolípidos, tensioactivos y emulsionantes (por ejemplo, polisorbatos). En un modo de realización preferente, el estabilizante se selecciona del grupo que consiste en fosfolípidos; polisorbatos, polímeros, tales como homopolímeros, copolímeros de bloque e injerto (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y polivinilpirrolidona (PVP)); copolímeros de tres bloques no iónicos, tales como poloxámeros (por ejemplo, Kolliphor® P 407 o poloxámero 188); copolivinilpirrolidona; Labrasol®; gelatina; lecitina (fosfoglicéridos); goma acacia; goma xantana; goma arábiga; colesterol, tragacanto; ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenado; ésteres de ácidos grasos de sorbitán; polietilenglicoles; estearatos de polioxietileno; mono- y diglicéridos; silicato de magnesio y aluminio; alcoholes de cadena corta y media; Labrafil® (Gattefosse, Francia), Labrafil® (Gattefosse, Francia), propano-1,2,3-triol y poli(alcohol vinílico).

En un modo de realización preferente, la formulación comprende un polisorbato como estabilizante en una cantidad de hasta un 10 % (p/p), en base a la masa total de la formulación, preferentemente en una cantidad de desde un 0,5 a un 4,5 % (p/p), en una cantidad de un 1 a un 4,5 % (p/p), o en una cantidad de un 1,5 a un 4 % (p/p), más preferentemente en una cantidad de un 2 a un 3 % (p/p), o en una cantidad de desde un 3 a un 4 % (p/p), y lo más preferentemente en una cantidad de desde un 2,5 a un 4 % (p/p), y/o en la que la formulación comprende un polisorbato como estabilizante seleccionado como polisorbato 80 (Tween® 80) o polisorbato 20 (Tween® 20), preferentemente polisorbato 80 (Tween® 80).

En otro modo de realización preferente, la formulación comprende un tensioactivo como estabilizante en una cantidad de hasta un 10 % (p/p), en base a la masa total de la formulación, preferentemente en una cantidad de desde un 0,5 a un 4,5 % (p/p), en una cantidad de desde un 1 a un 4,5 % (p/p), o en una cantidad de desde un 1,5 a un 4 % (p/p), más preferentemente en una cantidad de desde un 2 a un 3 % (p/p), o en una cantidad de desde un 3 a un 4 % (p/p), y lo más preferentemente en una cantidad de desde un 2,5 a un 4 % (p/p), y/o en la que la formulación comprende un tensioactivo como estabilizante seleccionado como monooleato de sorbitán (Span® 80).

Todavía en otro modo de realización preferente, la formulación comprende un poloxámero como estabilizante en una cantidad de hasta un 10 % (p/p), en base a la masa total de la formulación, preferentemente en una cantidad de desde un 0,2 a un 1,5 % (p/p), más preferentemente en una cantidad de desde un 0,5 a un 1 % (p/p), y/o en la que la formulación comprende un poloxámero como estabilizante seleccionado como poloxámero 407 (Kolliphor® P407), o poloxámero 188.

En otro modo de realización preferente, la formulación comprende un polisacárido como estabilizante en una cantidad de hasta un 5 % (p/p), en base a la masa total de la formulación, preferentemente en una cantidad de desde un 0,02 a un 0,5 % (p/p), en una cantidad de desde un 0,04 a un 0,1 % (p/p), más preferentemente en una cantidad de desde un 0,05 a un 0,08 % (p/p), y/o en la que la formulación comprende un polisacárido como estabilizante seleccionado como goma xantana.

En otro modo de realización preferente, la formulación comprende un fosfolípido como estabilizante en una cantidad de desde un 0,5 a un 10 % (p/p), en base a la masa total de la formulación, preferentemente en una cantidad de desde un 1 a un 3 % (p/p), y/o en la que el fosfolípido contiene fosfatidilcolina de desde un 40 a un 100 (p/p), en base a la masa total de fosfolípido, y/o en la que la formulación comprende un fosfolípido como estabilizante seleccionado como Lecithin® P45.

La formulación puede contener al menos un estabilizante y preferentemente una mezcla de al menos dos estabilizantes. Es, en particular, preferente, que la mezcla de estabilizantes para la formulación sea una mezcla de polisorbato 80 (Tween® 80), Kolliphor® P 407 y Lipoid® P45.

Al seleccionar un estabilizante no iónico, se selecciona preferentemente del grupo que consiste en tensioactivos no iónicos, tales como polisorbatos, incluyendo monolauratos de sorbitán polioxietilenado; monopalmitatos, monoestearatos, monooleatos, triestearatos, trioleatos, preferentemente monooleatos. De ahí que un ejemplo, en particular, preferente para la preparación de la formulación sea el monooleato de sorbitán polioxietilenado (Tween® 80).

Otros tensioactivos no iónicos, en particular, preferentes se pueden seleccionar de monooleatos de sorbitán, monolauratos de sorbitán, monopalmitatos de sorbitán, monoestearatos de sorbitán, triestearatos de sorbitán, trioleatos de sorbitán y lo más preferentemente de monooleatos de sorbitán (Span® 80).

El tensioactivo no iónico, tal como polisorbato 80 (Tween® 80) o monooleato de sorbitán (Span® 80), se añade preferentemente cada uno individualmente en una cantidad de hasta un 10 % (p/p), y es preferente además en el intervalo de desde un 2 a un 8 % (p/p), y más preferentemente en el intervalo de desde un 2 a un 6 % (p/p), en base a la masa total de la formulación.

Cuando se usan estabilizantes estéricos como estabilizantes, se adsorben o se adhieren a la superficie de la nanopartícula proporcionando una barrera estérica grande y densa. El objetivo del estabilizante estérico es superar las fuerzas atractivas de van der Waals y, por lo tanto, reducir la agregación, aglomeración o fusión de partículas. Los estabilizantes estéricos se pueden seleccionar de polímeros, tales como homopolímeros, copolímeros de bloque e injerto, tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y polivinilpirrolidona (PVP).

Un estabilizante estérico particular preferente es el copolímero de tres bloques no iónico Kolliphor® P407, preferentemente en una cantidad de hasta un 4 % (p/p), más preferentemente en una cantidad de desde un 0,5 a un 3 % (p/p), en base a la cantidad (masa) total de la formulación.

Otro estabilizante particular preferente que se puede usar en la formulación de la presente divulgación es glicerina (propano-1,2,3-triol). Se añade preferentemente glicerina en una cantidad de desde un 10 a un 30 % (p/p), preferentemente de desde un 10 a un 20 % (p/p) o de desde un 15 a un 25 % (p/p), en base a la masa total de la formulación.

Además de la glicerina, o como alternativa a la misma, también se pueden usar espesantes y estabilizantes, tales como goma xantana, goma arábiga, carmelosa de sodio, carragenina, carbómero, hidroxietilcelulosa, hipromelosa, metilcelulosa, tragacanto.

En un modo de realización particular preferente, se usa goma xantana como estabilizante. El espesante goma xantana se añade preferentemente a la formulación en una concentración de un 0,05 % a un 1 % (p/p), en base a la masa total de la formulación.

Como también se puede deducir de los ejemplos a continuación, es, en particular, preferente que la formulación de la presente divulgación contenga una combinación de estabilizantes, es decir, más de un estabilizante.

Aditivos

Aparte de los tres componentes esenciales de al menos un material de cannabis natural, al menos un disolvente y al menos un estabilizante, la formulación de la presente divulgación también puede contener uno o más aditivos como modo de realización preferente. Los aditivos pueden incrementar además la estabilidad a largo plazo de la formulación.

En un modo de realización preferente, el aditivo se selecciona del grupo que consiste en conservantes, antioxidantes y agentes osmóticos.

Para proteger la formulación de la contaminación microbiana, la formulación puede contener adicionalmente conservantes o una mezcla de conservantes.

En un modo de realización preferente, el aditivo es un conservante, y en el que el conservante está presente en la formulación en una cantidad de desde un 0,1 a un 1 % (p/p), en base a la masa total de la formulación, preferentemente en una cantidad de desde un 0,10 a un 0,15 % (p/p), y/o en el que la formulación comprende un conservante como aditivo seleccionado como sorbato de potasio y/o benzoato de sodio.

Los conservantes, en particular, preferentes son los sorbatos, tal como sorbato de potasio, y los benzoatos, tal como benzoato de sodio. Lo más preferente, la formulación puede contener los conservantes sorbato de potasio y/o benzoato de sodio, cada uno individualmente, en una cantidad en el intervalo de desde un 0,1 a un 2 %, preferentemente de un 0,5 a un 1 % (p/p), en base a la cantidad total de la formulación.

Los conservantes preferentes incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, tiomersal, ácido benzoico y propilenglicol. Los conservantes menos preferentes incluyen biguanidas (por ejemplo, clorhexidina), fenoles, alcoholes bencílicos, metilparabenos, etilparabenos y propilparabenos.

La formulación de la presente divulgación contiene cannabinoides que son sensibles a la oxidación. Por tanto, puede ser preferente incluir además un antioxidante, o preferentemente una mezcla de al menos dos o más antioxidantes, en la formulación de la presente divulgación.

En un modo de realización preferente, el aditivo es un antioxidante, y en el que el antioxidante está presente en la formulación en una cantidad de desde un 0,001 a un 3 % (p/p), en base a la masa total de la formulación, preferentemente en una cantidad de desde un 0,001 a un 0,1 % (p/p), en una cantidad de desde un 0,005 a un 0,1 % (p/p), de 0,001 a un 0,1 % (p/p), en una cantidad de desde un 0,1 a un 1 % (p/p), o en una cantidad de hasta un 0,02 % (p/p), y/o en el que la formulación comprende un antioxidante como aditivo seleccionado del grupo que consiste en EDTA, tocoferoles, ácido cítrico y palmitato de ascorbilo. En otro modo de realización preferente, el aditivo es un antioxidante, y en el que el antioxidante está presente en la formulación en una cantidad de desde un 0,01 a un 3 % (p/p), en base a la masa total de la formulación.

Los antioxidantes lo más preferentes incluyen tocoferoles, incluyendo diversos tipos de tocoferoles, que se diferencian por el número y la posición de los grupos metilo en el anillo de benceno (por ejemplo, a-tocoferol (E307), Y-tocoferol (E308)) y una mezcla, en particular, preferente de estos (por ejemplo, obtenible de Gustav Parmentier GmbH, Alemania).

Además, los antioxidantes, en particular, preferentes incluyen ácido ascórbico y sus derivados, incluyendo ácido ascórbico y L-ascorbatos (por ejemplo, palmitato de L-ascorbilo, estearato de L-ascorbilo, ascorbato de sodio, ascorbato de calcio). Del grupo de los ascorbatos, es preferente, en particular, palmitato de L-ascorbilo.

Además, otros antioxidantes preferentes son ácido etilendiaminotetraacético y derivados de ácido etilendiaminotetraacético, tales como ácido etilendiaminotetraacético de cálcico disódico. Cuando se usa ácido etilendiaminotetraacético, lo más preferentemente se añade en combinación con palmitato de ascorbilo o derivados del mismo.

El ácido etilendiaminotetraacético se añade preferentemente en una cantidad en el intervalo de desde un 0,01 a un 1 % (p/p), preferentemente de un 0,05 a un 0,6 % (p/p), y palmitato ascórbico en una cantidad de desde un 0,01 a un 0,3 % (p/p), en base a la cantidad total de la formulación.

En un modo de realización, en particular, preferente, la formulación contiene una mezcla de antioxidantes para lograr un efecto antioxidante sinérgico.

En otro modo de realización preferente, la formulación contiene una mezcla de los siguientes antioxidantes: tocoferoles, palmitato ascórbico y ácido etilendiaminotetraacético.

De forma alternativa, también se pueden añadir a la formulación coenzima Q10, galatos (por ejemplo, galato de propilo) y derivados menos preferentes de fenol, tales como hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado y tbutilhidroquinona.

La formulación de la presente divulgación también puede contener aditivos para regular su pH. Dichos agentes reguladores del pH pueden ser cualquier tampón conocido y, en un modo de realización preferente, se usa ácido cítrico. En otro modo de realización preferente, la formulación puede contener compuestos seleccionados del grupo que consiste en ácido láctico y lactatos, ácido fosfórico y fosfatos, ácido clorhídrico y sales de hidróxido. Si se usa ácido cítrico, se puede añadir a la formulación en una cantidad de desde un 0,1 a un 3 % (p/p), preferentemente de desde un 0,2 a un 1,5 % (p/p), en base a la cantidad total de la formulación.

La formulación de la presente divulgación puede comprender además un agente osmótico, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en glicerina, glucosa, sacarosa, sorbitol, fosfato de sodio y cualquier combinación de los mismos.

Enfermedades

La formulación de la presente solicitud se puede usar para el tratamiento o alivio de enfermedades o afecciones en un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano. Las enfermedades que se pueden tratar con la formulación de acuerdo con la presente divulgación son enfermedades o afecciones relacionadas con los cannabinoides, en base a la presencia de un material de cannabis natural en la formulación.

El cannabis desencadena un conjunto complejo de experiencias en los seres humanos que incluyen euforia, sensibilidad aumentada a la experiencia externa y relajación. Los efectos farmacológicos del cannabis medicinal usado actualmente se deben principalmente a los dos ingredientes principales de la planta de cáñamo, los fitocannabinoides tetrahidrocannabinol (THC) y el principal compuesto no euforizante y no adictivo cannabidiol (CBD). Hasta ahora, la investigación sobre el cannabis se ha centrado principalmente en estos dos ingredientes. El contenido de THC y CBD y la proporción entre sí difieren de acuerdo con las variantes de la planta. Existen, por ejemplo, especies de plantas de cannabis disponibles con aproximadamente un 22 % de THC, pero también especies con un contenido menor a un 1 % de THC y a un 20 % de CBD. Puesto que THC y CBD tienen diferentes efectos farmacológicos, estas especies de plantas de cannabis se usan para diferentes algoritmos terapéuticos. Las moléculas tales como THC y CBD pueden ofrecer novedosas dianas para el desarrollo de tratamientos eficaces y duraderos para numerosas enfermedades. Además de THC y CBD, las flores de cannabis contienen numerosos fitoquímicos farmacológicamente activos adicionales, tales como cannabicromeno (CBC), cannabigerol (CBG), tetrahidrocannabivarina (THCV), cannabidivarina (CBDV) y cannabinol (CBN). La planta contiene diversos terpenos con potencial terapéutico, tales como D-limoneno, P-mirceno, a-pineno, D-linalol, p-cariofileno. Los terpenos son un grupo altamente heterogéneo de sustancias. Los terpenos pueden actuar sinérgicamente con los fitocannabinoides. La planta de cannabis contiene más de 200 terpenos y terpenoides con diferentes propiedades farmacológicas. Los terpenos aportan el olor y el sabor característicos al cannabis.

Los receptores cannabinoides se activan por fitocannabinoides, cannabinoides sintéticos y endocannabinoides. Los cannabinoides se unen de forma reversible y estereoselectiva a los receptores cannabinoides. Los receptores cannabinoides están localizados por todo el cuerpo y son parte del sistema endocannabinoide, que está implicado en una gran variedad de procesos fisiológicos. Los receptores cannabinoides son receptores acoplados a proteína G que contienen siete dominios que atraviesan la transmembrana. El receptor CB1 se expresa principalmente en el sistema nervioso central, pero también en los pulmones, hígado y riñones. El receptor CB2 se expresa principalmente en el sistema inmunitario y en las células hematopoyéticas. Existen pruebas de que también hay otros receptores cannabinoides distintos a CB1 y a CB2 (acoplados a proteína G) (GPR18, GPR119 y GPR55) implicados en la señalización del sistema endocannabinoide. Los endocannabinoides, tales como anandamida (AEA) y araquidonoiletanolamida (2-AG), se producen y escinden de los precursores lipídicos de la membrana de las células nerviosas tras la despolarización de la membrana postsináptica y/o la activación de los receptores metabotrópicos postsinápticos. Los endocannabinoides se difunden de forma retrógrada a sus receptores localizados en las fibras nerviosas aferentes. La señalización endocannabinoide finaliza por procesos de absorción celular, que probablemente implican proteínas transportadoras, seguidos de hidrólisis intracelular de 2-AG por la monoacilglicerol lipasa (MGL) presináptica y de AEA por la amida hidrolasa de ácido graso (FAAH) postsináptica. Queda por demostrar que los mismos procesos se aplican a todas las diferentes poblaciones neuronales que expresan los receptores CB1. Cabe destacar que la a Ea se puede unir adicionalmente a los dominios citosólicos de los canales del receptor de potencial transitorio vanilloide 1 de tipo 1 (TRPV1) localizados postsinápticamente, promoviendo, de este modo, la activación de los terminales postsinápticos. El CBD y el THC son ligandos multidiana y se comportan como moduladores alostéricos de AEA y 2-AG. Los estudios recientes demostraron que el CBD no se une directamente a CB1 y CB2. El CBD mejora la antinocicepción de la morfina, disminuye las convulsiones mediadas por NMDA y reduce el daño por apoplejía por medio del receptor sigma 1. En particular, los antagonistas del receptor sigma 1 (a1R) inhiben la actividad del receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDAR). El receptor sigma-1 (a1 R) actúa como una proteína chaperona en el retículo endoplásmico que modula la señalización del calcio a través del receptor IP3. El receptor a1 es una proteína transmembranaria, expresada en muchos tipos de tejidos diferentes. Se concentra, en particular, en determinadas regiones del sistema nervioso central. Los compuestos sintéticos, las aminas así como los esteroides neuroactivos, tales como dehidroepiandrosterona (DHEA) y pregnenolona, activan el receptor. En un ensayo in vitro, el CBD interrumpió la asociación reguladora de a1R con la subunidad NR1 de NMDAR, un efecto compartido por los antagonistas de a1R, tales como BD1063 y progesterona, y prevenido por los agonistas de a1R, tales como 4-IBP, PPCC y PRE084. El CBD muestra una actividad similar a antagonista hacia a1R para reducir los efectos negativos de la hiperactividad de NMDAR: CBD alivia el síndrome convulsivo inducido por NMDA, reduce el tamaño del infarto provocado por la oclusión unilateral permanente de la arteria cerebral media y potencia la antinocicepción supraespinal provocada por la morfina.

La fisiopatología del dolor incluye alteraciones neuronales periféricas y centrales, así como interacciones neuroinmunitarias, que se vuelven más prominentes durante las reacciones inflamatorias. La nocicepción (dolor agudo) produce efectos duraderos en los circuitos sensoriales y de recompensa del cerebro. El dolor crónico es el recuerdo anómalo persistente de un estado aversivo (memoria del dolor) y los recuerdos autobiográficos se pueden ilustrar como los fantasmas de nuestro pasado. Lo más importante, no es lo mismo el dolor crónico que la nocicepción aguda que dura más tiempo. El dolor crónico es un proceso patológico con diferentes mecanismos asociados con ansiedad y depresión.

La modificación de una cognición disfuncional por cannabinoides es un novedoso enfoque terapéutico en el tratamiento de estados de dolor crónico. Los estímulos nocivos activan un circuito central operado por endocannabinoides. Las áreas cerebrales, que desempeñan un papel importante en los procesos cognitivos superiores y en la regulación de la actividad inducida por el estrés, contienen una alta densidad de los diversos receptores cannabinoides. Los estudios por formación de imágenes del cerebro humano indican que las vías de condicionamiento del miedo corticales y subcorticales pueden ser fundamentales para el dolor crónico. Los circuitos límbicos relacionados con las emociones desempeñan un papel importante en los procesos cognitivos superiores y en la regulación de la actividad hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HPA) inducida por el estrés. El miedo y la ansiedad en exceso también son característicos de trastornos tales como el trastorno por estrés postraumático (PTSD) y las fobias. El PTSD se caracteriza por la persistencia de recuerdos de miedo y respuestas inadaptadas al estrés. Los potenciales beneficios terapéuticos de los compuestos cannabinoides también han despertado el interés por entender los mecanismos moleculares que subyacen a los efectos beneficiosos del tratamiento de exposición en los trastornos fóbicos. Se espera que la adición de CBD al tratamiento de exposición fortalezca los efectos del tratamiento.

Los estudios por formación de imágenes del cerebro humano indican que el cerebro es más plástico de lo que se creía previamente y que la formación de nuevas sinapsis y nuevos procesos dendríticos de las células nerviosas, las llamadas espinas, se producen continuamente. Las espinas son la estructura diana de la mayoría de las sinapsis excitadoras en el cerebro y son funcional y estructuralmente muy dinámicas durante el desarrollo, pero también en la edad adulta. Las estructuras cerebrales implicadas en el dolor social y en el dolor físico son similares. El dolor crónico desencadena respuestas de estrés crónico, tales como regresión dendrítica y pérdida de espinas dendríticas en las neuronas del cerebro, que se acompaña de deficiencias en la plasticidad sináptica y en la memoria. Puede predisponer a los pacientes a trastornos cognitivos.

Se desconoce la composición molecular del complejo de receptor cannabinoide de tipo 1 (CB1) más allá de los componentes clásicos de señalización de proteína G. El receptor CB1 se ensambla con múltiples miembros del complejo WAVE1 y RhoGTPase Rac1 y modula su actividad. Los niveles de activación del receptor CB1 provocan un impacto directamente sobre la polimerización y estabilidad de la actina por medio de WAVE1 en los conos de crecimiento de las neuronas en desarrollo, lo que da lugar a su inactivación, así como en las espinas sinápticas de las neuronas maduras, lo que da lugar a su retracción. En ratones adultos, los agonistas del receptor CB1 atenúan la remodelación dependiente de la actividad de las espinas dendríticas en las neuronas de la médula espinal in vivo y suprimen el dolor inflamatorio regulando el complejo WAVE1. Este estudio informa de novedosos mecanismos de señalización para la modulación cannabinoidérgica del sistema nervioso y demuestra un papel no informado previamente para el complejo WAVE1 en las aplicaciones terapéuticas de los cannabinoides. Estos recientes avances en la investigación sobre el dolor ilustran el poder analítico de las técnicas biológicas moleculares y celulares en un campo previamente accesible solo a los procedimientos de la biología de sistemas.

La estructura anómala de la espina dendrítica tras una enfermedad o lesión puede representar una "memoria molecular" para mantener, por ejemplo, estados de dolor crónico sensibles a la modulación cannabinoide de la función espinal. A nivel conceptual, un mecanismo de memoria que activa la remodelación de las espinas dendríticas por los cannabinoides contribuiría a una amplia gama de afecciones neurológicas intratables.

El almacenamiento y la formación de la memoria a largo plazo son procesos complejos y dinámicos. Los mecanismos moleculares y celulares subyacen a esta complejidad, por ejemplo, su expresión en diversos tipos de células, su dinámica temporal, sus papeles en el almacenamiento y la formación de la memoria a largo plazo, así como los cambios inducidos por la recuperación de la memoria. La exposición repetida a un estímulo temido en ausencia de un acontecimiento aversivo da lugar a una reducción gradual de la respuesta de miedo (extinción por reaprendizaje). La activación de CB1 localizado específicamente en interneuronas GABAérgicas inhibe la DLP en el complejo amigdalino lateral. Estos hallazgos sugieren que los receptores CB1 expresados en neuronas glutamatérgicas o bien GABAérgicas desempeñan un papel diferencial en el control de la transmisión y plasticidad sinápticas. Los resultados indican que la AEA disminuye la actividad de las interneuronas inhibidoras en el complejo amigdalino. Esta desinhibición incrementa la actividad de las neuronas de salida comunes y podría proporcionar un requisito previo para la "extinción" por la formación de nuevos recuerdos.

Las investigaciones recientes han detallado cada vez más la capacidad del cerebro para reorganizar la arquitectura de la red neuronal para adaptarse a las necesidades ambientales. Un conjunto central de redes cerebrales se altera comúnmente con el dolor crónico. Todas las estrategias para el tratamiento de las condiciones de dolor crónico deben considerar las condiciones comórbidas relacionadas con el estrés, tales como el estado hedónico alterado, cognición desordenada y comportamientos anómalos tales como miedo, ansiedad y depresión. La base emocional del dolor crónico abre un nuevo horizonte de oportunidades para desarrollar nuevas estrategias de tratamiento, puesto que factores cognitivos, tales como creencias, expectativas y la experiencia previa son moduladores clave de la percepción del dolor y pueden modular sustancialmente la eficacia y tolerabilidad de las intervenciones terapéuticas. Las pruebas acumuladas apuntan a la reorganización cerebral (plasticidad neuronal) con este estado afectivo de valor negativo. El dolor crónico aparece como el lado oscuro de la plasticidad neuronal. El recuerdo del dolor puede ser más dañino que su experiencia inicial.

Los estudios en seres humanos y múltiples modelos de dolor en animales respaldan la opinión de que las intervenciones terapéuticas con cannabinoides deben interceptar los procesos de cronificación lo antes posible. Los efectos ansiolíticos y antiestrés de los cannabinoides proporcionarán la puerta de entrada a un tratamiento multimodal satisfactorio, puesto que, por ejemplo, la adaptación basada en la experiencia de las expectativas (memoria del dolor) se contrarresta mejor mediante su superposición con nuevas asociaciones positivas. Crean nuevos enlaces en los circuitos neuronales y ayudarán a reaprender las señales de seguridad específicas del contexto. La capacidad recuperada de obtener placer a partir de las actividades cotidianas es extremadamente importante. El desvanecimiento gradual de los recuerdos es una parte importante del procesamiento de la memoria. Sin embargo, los recuerdos de miedo pueden estar activamente protegidos en diversas estructuras cerebrales. El condicionamiento del miedo induce aparentemente rastros de memoria, más resistentes a la eliminación y las respuestas de miedo condicionadas se pueden recuperar espontáneamente después de una reexposición al estímulo aversivo. El cerebro no tiene ninguna función de eliminación simple.

Como conclusión de lo anterior, el cannabis, es decir, un material de cannabis natural como está presente en la formulación de la presente divulgación, está relacionado con el tratamiento de las siguientes enfermedades:

• Dolor somático: la sensación que la mayor parte de las personas imagina cuando piensa en el dolor: un mensaje enviado por receptores localizados por todo el cuerpo cada vez que se produce una lesión. Las señales de dolor somático viajan al cerebro por medio de los nervios periféricos y, típicamente se experimentan como un dolor constante y sordo en la región de la lesión.

• Dolor visceral: se produce cuando los tejidos u órganos en la cavidad abdominal se estiran o de otro modo se alteran debido a una enfermedad o lesión. Las señales de dolor provienen de una clase específica de receptores presentes en el intestino, que producen sensaciones de presión en lo profundo del abdomen. El dolor visceral a menudo parece provenir de una parte del cuerpo diferente a la fuente real, un fenómeno conocido como dolor referido.

• Dolor neuropático: se produce cuando los propios nervios sufren una lesión. A menudo se experimenta como una sensación de quemazón que se puede producir en respuesta incluso a un suave toque. El dolor neuropático normalmente no responde a los analgésicos opioides, que alivian muchos otros tipos de dolor. Los medicamentos antidepresivos o anticonvulsivos, así como determinados procedimientos quirúrgicos, pueden mejorar algunos casos de neuropatía.

• Dolor por cáncer

• Vómitos y náuseas provocados por la quimioterapia

• Dolor de espalda crónico

• Polineuropatía diabética

• Fibromialgia

• Cuidados paliativos

• Síndrome de Tourette

• Dolor crónico del sistema nervioso central

• Espasmos en esclerosis múltiple

• Trastorno de ansiedad

• Esquizofrenia

• Fobia social

• Trastorno del sueño

• Enfermedades relacionadas con la piel como soriasis y neurodermatitis

• Glaucoma

• Síndrome de las piernas inquietas

• Epilepsia

• Enfermedad de Alzheimer

• Enfermedades del movimiento como distonías, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson En consecuencia, la formulación de la presente divulgación puede ser útil, en particular, en el tratamiento o alivio de una de las enfermedades enumeradas anteriormente.

En un modo de realización preferente, la formulación de la presente divulgación se puede usar en cuidados paliativos y/o en el tratamiento de una enfermedad, preferentemente en la que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en dolor, en particular, dolor agudo o crónico, dolor somático, dolor visceral, dolor neuropático, dolor por cáncer, dolor de espalda crónico, dolor crónico del sistema nervioso central; trastornos neurológicos, enfermedades neurodegenerativas, insomnio, trastornos psiquiátricos, náuseas, anorexia, vómitos y náuseas provocadas por quimioterapia, polineuropatía diabética, fibromialgia, síndrome de Tourette, esclerosis múltiple, espasmos en esclerosis múltiple, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, fobia social, trastorno del sueño, enfermedades relacionadas con la piel como soriasis y neurodermatitis, glaucoma, síndrome de las piernas inquietas, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedades del movimiento como distonías, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, así como otras indicaciones médicas que se ven afectadas por el sistema endocannabinoide y que se ven afectadas por cualquier otro receptor afectado por los cannabinoides (por ejemplo, GPR18, GPR119, GPR55).

En base al pequeño tamaño de partícula del material de cannabis natural en la formulación, la presente divulgación proporciona una formulación de acuerdo con el primer aspecto para su uso en la preparación de un medicamento, en particular, para su aplicación bucal, mucosa, oromucosa, tópica u oral a un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano, o para su uso en la preparación de un medicamento para su aplicación parenteral, intratecal, intravenosa, transdérmica o transmucosa, preferentemente aplicación bucal, tópica u oral, a un animal, preferentemente un ser humano.

Definiciones

A continuación, se proporciona una serie de definiciones de términos como se usan en el contexto de la presente divulgación.

Cuando se usa el término "que comprende" en la presente descripción y en las reivindicaciones, no excluye a otros elementos. Para los propósitos de la presente invención, el término "que consiste en" se considera un modo de realización preferente del término "que comprende". Si a continuación en el presente documento un grupo se define como que comprende al menos un determinado número de elementos, esto también se debe entender como que divulga un grupo que preferentemente consiste solo en estos elementos.

Cuando se usa un artículo indefinido o definido en referencia a un sustantivo singular, por ejemplo, "un", "una" o "el/la", este incluye un plural de ese sustantivo a menos que se indique específicamente de otro modo.

El término "al menos uno" se refiere a un número de 1 o más representaciones del siguiente término, en particular, material de cannabis natural, disolvente y estabilizante. Las representaciones del material respectivo, si están presentes más de una vez, es decir, 2, 3, 4 o más veces, se pueden seleccionar independientemente entre sí dentro de la definición del material respectivo. En particular, al menos uno se refiere a 1, 2, 3, 4 o 5 representaciones seleccionadas independientemente del material respectivo, en particular, preferentes 1 o 2 veces.

Los términos como "obtenible" o "definible" y "obtenido" o "definido" se usan de manera intercambiable. Esto, por ejemplo, significa que, a menos que el contexto lo indique claramente de otro modo, el término "obtenido" no significa que indica, por ejemplo, que un modo de realización se deba obtener, por ejemplo, por la secuencia de etapas que siguen al término "obtenido", aunque dicho entendimiento limitado siempre se incluye por los términos "obtenido" o "definido" como un modo de realización preferente.

"THC" se refiere a tetrahidrocannabinol, y comprende todos los tipos de isómeros de tetrahidrocannabinol, pero, en particular, se refiere a A9-THC.

"CBD" se refiere a cannabidiol. Cannabidiol es uno de los principales cannabinoides en el cannabis y es el agente activo con mayor interés en la comunidad.

D90 se refiere a la distribución del tamaño de partícula de la formulación. Se refiere al volumen de las partículas donde un 90 % del volumen total de las partículas (volumen, D^v9^o) tienen un tamaño más pequeño que el número dado, y un 10 % del volumen consiste en partículas que tienen un mayor tamaño que el número dado. En otras palabras, un 90 % del volumen total de las partículas está formado por partículas de un diámetro más pequeño de D90, un 10 % restante del volumen total de las partículas está formado por partículas de un diámetro mayor de D90. Por ejemplo, si D90 es de 500 nm, las partículas que tienen un tamaño más pequeño de o igual a 500 nm constituyen un 90 % del volumen total de la muestra, y las partículas que tienen un tamaño de partícula mayor de 500 nm constituyen un 10 % del volumen total de la muestra.

D100 se refiere al tamaño máximo de las partículas. En otras palabras, un 100 % de las partículas tienen un tamaño más pequeño de o igual al tamaño de partícula dado.

Tween® 80 es el nombre comercial de polisorbato 80, también denominado monooleato de sorbitán polioxietilenado (20).

Span® 80 es el sinónimo de monooleato de sorbitán, un éster de ácido graso de sorbitán o anhídrido de 1,4-sorbitán (sorbitán) con un ácido graso, tal como ácido esteárico, ácido láurico, ácido oleico o ácido palmítico.

Tanto Kolliphor® P407 (poloxámero 407) y poloxámero 188 pertenecen al grupo de poloxámeros, y se definen en la Europaisches Arzneibuch, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, 6.a edición, 2008, páginas 3713-3715. Los poloxámeros son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno.

Lipoid® P45 es una lecitina de soja sin grasa con una cantidad de fosfatidilcolina de un 45 % (p/p).

Labrafil® es un nombre comercial (Gattefosse) de oleoil polioxil-6 glicéridos.

Labrasol® es un nombre comercial (Gattefosse) para caprilocaproil polioxil-8 glicéridos.

Gelucire® 39/01 es una mezcla de mono-, di- y triglicéridos de cadena media, es decir, ésteres de glicerol de ácidos grasos C12-C18 saturados .

Sección experimental

A continuación, la presente invención se ilustra con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Se exponen los siguientes ejemplos para ayudar a entender la divulgación y no se deben usar como que limitan específicamente la divulgación descrita y reivindicada en el presente documento.

Ejemplo 1: formulación estable de Cannabis sativa rica en cannabidiol (1 % (p/p))

Se usó como cannabis en polvo material vegetal con flores triturado previamente y esterilizado con vapor de una variedad de Cannabis sativa rica en cannabidiol (A6FS10 en flor, AI Fame, Suiza, D90 < 320 |jm, humedad residual < 10 %).

El cannabis en polvo se insertó en una cámara de horno precalentada a 135 °C. Cuando el cannabis en polvo alcanzó una temperatura central de 120 °C, el polvo se calentó posteriormente durante otros 55 minutos a 135 °C para lograr la descarboxilación de los ingredientes activos. Esta etapa reduce además la humedad residual en el cannabis en polvo.

La cantidad de todos los ingredientes se da en % (p/p), en base a la cantidad (masa) total de la nanosuspensión final.

Se precalentó Gelucire® 39/01 al 10,5 % (p/p) en un baño de agua templada a 70 °C durante una hora y 30 minutos. Por separado, se dispersaron benzoato de sodio al 0,7 % (p/p), sorbato de potasio al 0,6 % (p/p), ácido etilendiaminotetraacético al 0,1 % (p/p) y ácido cítrico al 0,5 % (p/p) y se mezclaron exhaustivamente en agua bidestilada al 56,69 % (p/p) y también se precalentó a 70 °C durante una hora.

Se mezclaron aceite de triglicéridos de cadena media al 1,2 % (p/p), Kolliphor® P407 al 2 % (p/p), palmitato de ascorbilo al 0,05 % (p/p), tocoferoles mezclados al 0,06 % (p/p) (Vitapherole®), monooleato de sorbitán polioxietilenado 80 (Tween® 80) al 4,8 % (p/p) y Lipoid® P45 al 5,8 % (p/p) en un recipiente separado.

Todos los compuestos enumerados anteriormente (excepto el cannabis en polvo) se combinaron en un recipiente adecuado a una temperatura de 70 °C.

Posteriormente, se añadió cuidadosamente a la mezcla desgasificada un 1 % (p/p) de material en polvo de Cannabis sativa descarboxilado y esterilizado triturado previamente como se prepara anteriormente (D90 < 320 jm , humedad residual < 3 %) y se dispersó con agitación continua. Al dispersar el material de cannabis en el disolvente, el material de cannabis en la formulación tenía una concentración de un 1 % (p/p), en base a la masa total de la formulación.

De nuevo, el recipiente que contenía todos los ingredientes se desgasificó hasta que se logró una presión parcial de oxígeno de menos de 1,5 hPa. La dispersión se molió posteriormente en un molino agitador de bolas húmedo (tipo XI, Buehler AG, Suiza; 1000-1200 rpm, 45 °C) usando bolas de circonio estabilizadas con itrio de un tamaño de 0,4 a 0,5 mm. Se continuó la molienda hasta que se logró una distribución del tamaño de partícula monomodal de menos de 0,4 jm (D100). Posteriormente, se añadió glicerina al 16 % (p/p) y se continuó la molienda hasta alcanzar el tamaño de partícula final (D90) de la formulación de menos de 0,2 jm (200 nm) como se mide por el dispositivo de difracción láser Beckman-Coulter LS13320.

Tabla 1 Ingredientes y cantidades usados en la formulación del ejemplo 1.

Ejemplo 2: formulación estable de Cannabis sativa rica en tetrahidrocannabinol (2 % (p/p))

Se usó como cannabis en polvo material vegetal con flores triturado previamente y esterilizado con vapor de una variedad de Cannabis sativa rica en tetrahidrocannabinol (Bedrocan en flor, Bedrocan, Países Bajos), D90 < 320 |jm, humedad residual < 10 %.

El cannabis en polvo se insertó en una cámara de horno precalentada a 135 °C. Cuando el cannabis en polvo alcanzó una temperatura central de 120 °C, el polvo se calentó posteriormente durante otros 55 minutos a 135 °C para lograr la descarboxilación de los ingredientes activos. Esta etapa reduce además la humedad residual en el cannabis en polvo.

La cantidad de todos los ingredientes se da en % (p/p), en base a la cantidad (masa) total de la nanosuspensión final.

Se precalentó Gelucire® 39/01 al 13,5 % (p/p) en un baño de agua templada a 70 °C durante una hora y 30 minutos. Por separado, se dispersaron benzoato de sodio al 0,7 % (p/p), sorbato de potasio al 0,6 % (p/p), ácido etilendiaminotetraacético al 0,15 % (p/p) y ácido cítrico al 0,6 % (p/p) y se mezclaron exhaustivamente en agua bidestilada al 48,42 % (p/p) y también se precalentó a 70 °C durante una hora.

Se mezclaron aceite de triglicéridos de cadena media al 1,6 % (p/p), Kolliphor® P407 al 2,3 % (p/p), palmitato de ascorbilo al 0,07 % (p/p), tocoferoles mezclados al 0,06 % (p/p)(Vitapherole®), monooleato de sorbitán polioxietilenado 80 (Tween® 80) al 5,2 % (p/p) y Lipoid® P45 al 6,8 % (p/p) en un recipiente separado.

Todos los compuestos enumerados anteriormente (excepto el cannabis en polvo) se combinaron en un recipiente adecuado a una temperatura de 70 °C.

Posteriormente, se añadió cuidadosamente a la mezcla desgasificada un 2 % (p/p) de material en polvo de Cannabis sativa descarboxilado y esterilizado triturado previamente como se prepara anteriormente (D90 < 320 jm , humedad residual < 3 %) y se dispersó con agitación continua. Al dispersar el material de cannabis en el disolvente, el material de cannabis en la formulación tenía una concentración de un 2 % (p/p), en base a la cantidad total de la formulación.

De nuevo, el recipiente que contenía todos los ingredientes se desgasificó hasta que se logró una presión parcial de oxígeno de menos de 1,5 hPa. La dispersión se molió posteriormente en un molino agitador de bolas húmedo (tipo XI, Buehler AG, Suiza; 1000-1200 rpm, 45 °C) usando bolas de circonio estabilizadas con itrio de un tamaño de 0,4 a 0,5 mm. Se continuó la molienda hasta que se logró una distribución del tamaño de partícula monomodal de menos de 0,4 jm (D100). Posteriormente, se añadió glicerina al 18 % (p/p) y se continuó la molienda hasta alcanzar el tamaño de partícula final (D90) de la formulación de menos de 0,2 jm (200 nm) como se mide por el dispositivo de difracción láser Beckman-Coulter LS13320.

Tabla 2 Ingredientes y cantidades usados en la formulación del ejemplo 2.

Ejemplo 3: formulación estable de una mezcla de Cannabis sativa rica en cannabidiol y en tetrahidrocannabinol

Los principales agentes activos de Cannabis sativa son cannabinoides seleccionados del grupo de CBD, THC o combinaciones de los mismos. Por lo tanto, estos cannabinoides se pueden usar como material de referencia para comparar la concentración de diferentes formulaciones de nanolípidos que contienen material vegetal de Cannabis sativa. Las variedades ricas en CBD (por ejemplo, A6FS10 en flor, AI Fame, Suiza) o las variedades ricas en THC (por ejemplo, Bedrocan en flor, Bedrocan, Países Bajos), o cualquier combinación de las mismas, se pueden usar para la preparación de la formulación de nanolípidos mencionada anteriormente.

Como ejemplo, una formulación que contiene una mezcla de la variedad A6FS10 en flor de Cannabis sativa rica en CBD (AI Fame, Suiza) y de la variedad Bedrocan en flor de Cannabis sativa rica en THC (Bedrocan, Países Bajos) en una proporción de 2: 1 (p/p), lo que significa un 1,33 % (p/p) de A6FS10 y un 0,67 % (p/p) de Bedrocan en una concentración de cannabis total de un 2 % (p/p). De ahí que se preparara un 2 % (p/p) de Cannabis sativa en polvo descarboxilada y esterilizada triturada previamente (D90 < 320 |jm, humedad residual < 3 %) que contenía la mezcla mencionada anteriormente de variedades. Aparte de los diferentes tipos de material de Cannabis sativa, la formulación de nanolípidos divulgada se preparó de forma análoga al ejemplo 2, usando cannabis en polvo mezclado en lugar de cannabis en polvo rico en cannabidiol puro.

Ejemplo 4: formulación estable de Cannabis sativa rica en tetrahidrocannabinol (1 % (p/p))

Se usó como cannabis en polvo material vegetal con flores triturado previamente y esterilizado con vapor de una variedad Bedrocan en flor de Cannabis sativa rica en tetrahidrocannabinol (Bedrocan, Países Bajos), D90 < 320 jm , humedad residual < 10 %.

Aparte del diferente tipo de material de Cannabis sativa, la formulación del ejemplo 4 se preparó de forma análoga al ejemplo 1.

Ejemplo 5: formulación estable de Cannabis sativa (1 % (p/p))

Se usó como cannabis en polvo material vegetal con flores triturado previamente y esterilizado con vapor de una variedad Bedrocan en flor de Cannabis sativa rica en THC (Bedrocan, Países Bajos) (D90 < 320 jm , humedad residual < 10 %). El cannabis en polvo se insertó en una cámara de horno precalentada a 135 °C. Cuando el cannabis en polvo alcanzó una temperatura central de 128 °C, el polvo se calentó posteriormente durante otros 45 minutos a 135 °C para lograr la descarboxilación de los ingredientes activos. Esta etapa reduce además la humedad residual en el cannabis en polvo.

La cantidad de todos los ingredientes se da en % (p/p), en base a la cantidad (masa) total de la nanosuspensión final.

Se precalentó Gelucire® 39/01 al 7,8 % (p/p) en un baño de agua templada a 60 °C durante una hora.

Por separado, se dispersaron benzoato de sodio al 0,9 % (p/p), sorbato de potasio al 0,6 % (p/p), ácido etilendiaminotetraacético al 0,45 % (p/p), ácido cítrico al 0,75 % (p/p) y goma xantana al 0,1 % (p/p) (Xanthural 11 K, CP Kelko, EE. UU.) y se mezclaron exhaustivamente en agua bidestilada al 56,34 % (p/p) y también se precalentó a 60 °C durante una hora.

Se mezclaron aceite de triglicéridos de cadena media al 6,5 % (p/p), palmitato de ascorbilo al 0,1 % (p/p), tocoferoles mezclados al 0,06 % (p/p) (Vitapherole®), monooleato de sorbitán polioxietilenado 80 (Tween® 80) al 5,1 % (p/p) y monooleato de sorbitán al 4,3 % (p/p) (Span® 80) en un recipiente separado.

Todos los compuestos enumerados anteriormente (excepto el cannabis en polvo) se combinaron en un recipiente adecuado a una temperatura de 70 °C.

Posteriormente, se añadió cuidadosamente a la mezcla desgasificada un 1 % (p/p) de material en polvo de Cannabis sativa descarboxilado y esterilizado triturado previamente como se prepara anteriormente (D90 < 320 |jm, humedad residual < 3 %) y se dispersó con agitación continua. Al dispersar el material de cannabis en el disolvente, el material de cannabis en la formulación tenía una concentración de un 1 % (p/p), en base a la masa total de la formulación.

Posteriormente, la dispersión se molió en un molino agitador de bolas húmedas (tipo XI, Buehler AG, Suiza; 1500 rpm, 45 °C) usando bolas de circonio estabilizadas con itrio de un tamaño de 0,4 a 0,5 mm. Se continuó la molienda hasta que se logró una distribución de tamaño de partícula monomodal de menos de 0,4 jm (D100). Posteriormente, se añadió glicerina al 16 % (p/p) y se continuó la molienda hasta alcanzar el tamaño de partícula final (D90) de la formulación de menos de 0,2 jm (200 nm), como se mide por el dispositivo de difracción láser Beckman-Coulter LS13320.

Tabla 3 Ingredientes y cantidades usados en la formulación del ejemplo 5.

Ejemplo 6: determinación de concentraciones plasmáticas de cannabinol en un estudio farmacocinético

Se realizó un ensayo clínico en tres voluntarios varones sanos para determinar los efectos farmacocinéticos de la formulación de cannabis rica en cannabidiol (ejemplo 1). Se administró por vía oromucosa una dosis única de la formulación de cannabis que contenía 1,3 mg de CBD. Se extrajeron muestras de sangre inmediatamente antes de la dosificación y tras la administración de la formulación de cannabis después de 10, 20, 30, 45, 60 y 90 minutos, así como después de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 24 horas. La concentración plasmática de CBD en las muestras de sangre se determinó por CL-EM/EM.

Tras la administración de la formulación de cannabis, el CBD se absorbe rápidamente y está presente en el plasma en los 10 minutos después de la administración por vía oromucosa de una dosis única. Se alcanzó una concentración máxima (Cmáx) media de 1,96 ng/ml y un área bajo la curva a las 0-24 horas (ABC 0-24 h) de 9,31 ng/ml*h. La Cmáx y los niveles de ABC de la formulación se compararon con el pulverizador oromucoso Sativex® (GW Pharma Ltd) y se enumeran en la tabla 4 (Stott et al., Eur J Clin Pharmacol 69 (2013), páginas 1135­ 1147). El perfil farmacocinético de la formulación de cannabis en comparación con la dosis única normalizada de Sativex® se puede ver en la figura 1. En comparación con Sativex®, la formulación rica en CBD del ejemplo 1 muestra niveles de ABC incrementados (factor 22,71) y concentraciones de Cmáx incrementadas (factor 19,60).

Tabla 4 Comparación de las concentraciones plasmáticas y los valores del área bajo la curva (ABC) de CBD en una formulación de cannabis rica en CBD con Sativex® (dosis normalizada).

Ejemplo 7: determinación de concentraciones plasmáticas de tetrahidrocannabinol y principales metabolitos en un estudio farmacocinético

Se realizó un ensayo clínico en tres voluntarios varones sanos para determinar los efectos farmacocinéticos de la formulación de cannabis rica en tetrahidrocannabinol (ejemplo 4). Se administró por vía oromucosa una dosis única de la formulación de cannabis que contenía 3,0 mg de tetrahidrocannabinol. Se extrajeron muestras de sangre inmediatamente antes de la dosificación y tras la administración de la formulación de cannabis después de 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 y 90 minutos, así como después de 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 24 horas. La concentración plasmática de THC en las muestras de sangre se determinó por CL-EM/EM.

Tras la administración de la nanoformulación de Cannabis, el THC se absorbe y aparece rápidamente en el plasma en los 15 minutos después de la administración única por vía oromucosa. Se alcanzó una concentración máxima (Cmáx) media de 0,57 ng/ml y un área bajo la curva a las 0-24 horas (ABC 0-24 h) de 6,94 ng/ml*h. Las concentraciones medias y los niveles de a Bc de la concentración plasmática de THC se compararon con una dosis normalizada del pulverizador oromucoso Sativex® (GW Pharma Ltd) y se enumeran en la tabla 5 (Stott et al., Eur J Clin Pharmacol 69 (2013), páginas 1135-1147). El perfil farmacocinético de la formulación de cannabis rica en THC del ejemplo 4 en comparación con la dosis única normalizada de Sativex® se puede ver en la figura 2.

En comparación con el pulverizador oromucoso Sativex®, la formulación rica en THC del ejemplo 4 muestra un nivel de ABC incrementado (factor 3,62). El THC es altamente lipófilo y se absorbe y distribuye rápidamente en la grasa corporal. Las concentraciones resultantes y las concentraciones máximas en la sangre tras la administración por vía oromucosa de la formulación pueden variar dependiendo de la composición de la formulación. Sin embargo, los valores de ABC durante 24 horas demuestran claramente la biodisponibilidad potenciada de la formulación del ejemplo 4, en comparación con Sativex®.

Tabla 5 Comparación de los resultados farmacocinéticos de THC en la formulación de cannabis rica en THC del ejemplo 4 con Sativex® (dosis normalizada).

Ejemplo 8: estudio de casos con un paciente varón que padecía dolor crónico debido a displasia fibrosa, tratado con la formulación del ejemplo 4

Un paciente varón de 54 años que padecía dolor crónico durante 40 años debido a displasia fibrosa y corrección ósea quirúrgica múltiple se sometió a un tratamiento del dolor con el fuerte opioide fentanilo con una dosificación diaria de 36.000 |jg i.v. La dosificación normal para un paciente con dolor crónico es de 100 a 300 |jg de fentanilo como parche que se cambia cada 3 días, lo que da como resultado aproximadamente 100 jg de fentanilo por día. El paciente era altamente adicto a los opioides y se encontraba en una silla de ruedas debido a la alta dosificación de fentanilo. Después de la retirada de opioides, cambió a un extracto oleoso de cannabis con una dosificación de 800 mg de THC por día. Aquí pudo reducir su nivel de dolor a 4 en una escala de valoración numérica (EVN) de 0 (que significa 0 dolor) a 10 (máximo dolor). El nivel de dolor de EVN = 4 se denomina valor de referencia en lo que sigue. Sin medicación cannabinoide, tenía un nivel de dolor de 9. Pero la muy alta dosificación diaria de THC de 800 mg provocó efectos graves secundarios psicotrópicos. En Alemania, la cantidad máxima permitida de THC prescrita es de 1000 mg por mes.

El paciente cambió a la formulación del ejemplo 4, que tomó a una dosificación de 28 mg de THC por día a partir del día 1, por su extracto oleoso de cannabinoide a una dosificación de 800 mg de THC. En 14 días, el paciente redujo la dosificación de la formulación del ejemplo 4 a 14,9 mg de THC por día y redujo el nivel de dolor de 4 a 1 (reducción de un 75 % desde el valor de referencia), con una reducción de la dosificación de THC de 800 mg a 14,9 mg, lo que significa una reducción de la dosificación de THC de un 98 %. El paciente se supervisó durante 12 meses y todavía estaba al final del periodo de 12 meses a una dosificación de 14,9 mg de THC de la formulación del ejemplo 4 y con un nivel de dolor de 1.

Ejemplo 9: estudio de casos con un paciente varón que padecía espasmos debido a esclerosis múltiple tratado con la formulación del ejemplo 4

Se trató a un paciente varón de 36 años con diagnóstico confirmado de esclerosis múltiple, trastorno de ansiedad durante más de 12 meses, depresión durante más de 12 meses, fobia social durante más de 12 meses y múltiples daños nerviosos durante más de 12 meses con la siguiente pauta posológica: 2 x 300 mg/día de pregabalina contra el dolor neuropático, 1 x 150 mg/día de venlafaxina contra el trastorno de ansiedad, 2000 UI (unidades internacionales) de dekristol dos veces por semana contra la esclerosis múltiple, 20 ml de inyección de copaxane tres veces por semana contra la esclerosis múltiple. T uvo de 5 a 9 convulsiones espasmódicas por día, la gravedad de las convulsiones espásticas fue de 4 en una EVN de 0 a 10 (10 de gravedad máxima) y un nivel de dolor de sus dolores neuropáticos de 3.

El paciente tomó la formulación del ejemplo 4 como medicación conjunta con la medicación base anterior, comenzando a una dosificación de 12,1 mg de THC, y la redujo a 7,5 mg de THC/día en 5 semanas. En 5 semanas, pudo reducir las convulsiones espasmódicas de 0 a 2 convulsiones por día (reducción de un 75 % desde el valor de referencia), la gravedad de la convulsión espasmódica a 2 (reducción de un 50 % desde el valor de referencia), el nivel de dolor a 1 (reducción de un 67 % desde el valor de referencia) a una reducción de un 100 % de su medicación base, pregabalina, de 2 x 300 mg/día a 0 mg/día.

Ejemplo 10: estudio de casos con una mujer que padecía fibrom ialg ia tratada con la formulación del ejemplo 4

Una paciente mujer de 51 años con diagnóstico confirmado de fibromialgia y enfermedad concomitante por trastorno de ansiedad y depresión que tomaba doloxetina a 100 mg/día y 24,3 mg de THC (Sativex®) por día. La paciente estaba en un nivel de dolor de EVN = 2. Sin medicación, tenía un nivel de dolor de EVN = 8. La paciente deseaba cambiar Sativex® debido a una úlcera en la mucosa bucal. La úlcera de la mucosa bucal es un efecto secundario bien conocido de Sativex® debido a su alto contenido de alcohol. Ella tomó la formulación del ejemplo 4 en lugar de Sativex®. Empezó a una dosificación de 2,8 mg de THC con la formulación del ejemplo 4 y mantuvo esta dosificación en el tratamiento. Pudo reducir el nivel de dolor a EVN = 1 (reducción de un 50 % desde el valor de referencia) con una reducción de la dosificación de THC de 24,3 mg en Sativex® a 2,8 mg de THC de la formulación del ejemplo 4 (reducción de un 88 %).

Ejemplo 11: estudio de casos con una paciente mujer que padecía poliartritis crónica primaria tratada con la formulación del ejemplo 4

Una paciente mujer de 62 años con diagnóstico confirmado de poliartritis crónica primaria desde los 42 años y enfermedad concomitante por trastorno de ansiedad y depresión con la siguiente medicación de referencia: 200 mg de celecoxib dos veces al día (contra el dolor), 100 mg de tramadol (contra el dolor), 40 mg/ml 5 gotas de amitriptilina (contra el trastorno de ansiedad y depresión), 5 mg de Aerius una vez al día (contra la urticaria crónica). Tenía las siguientes enfermedades concomitantes: enteroparesia durante más de 12 meses, ectomía de la mama izquierda después de cáncer de mama, bronquitis crónica durante más de 12 meses, depresión durante más de 12 meses, artritis grave en ambas articulaciones de la rodilla durante más de 12 meses. La paciente estaba en un nivel de dolor de EVN = 7 (valor de referencia). Sin medicación tenía un nivel de dolor de eVn = 10.

Ella tomó la formulación del ejemplo 4 como medicación conjunta con la medicación base anterior. Tomó 3,1 mg de THC/día en una fase de valoración de 2 semanas. En 2 semanas, pudo reducir el nivel de dolor de EVN = 7 a EVN = 4 (reducción de un 43 % desde el valor de referencia con una reducción de un 50 % de la medicación base celecoxib de 400 mg/día a 200 mg/día, y una reducción de un 100 % de tramadol de 37,5 mg/día a 0 mg/día.

Ejemplo 12: reducción del nivel de 11-OH THC con la formulación del ejemplo 4

La hidroxilación de THC en C(9) por CYP450 en el hígado da lugar a la producción del metabolito activo farmacológico 11-OH-THC. Originalmente, se sabía que 11-OH-THC era la principal sustancia psicoactiva (Huestis et al., 2007), aunque los datos fiables sobre los efectos psicoactivos en seres humanos son escasos. En algunos experimentos farmacológicos con animales, se descubrió que el 11-OH-THC induce de tres a siete veces más efectos secundarios psicotrópicos que el THC (Grotenhermen et al., 2003, Lemberger et al., 1973). Además, la penetración del 11 OH-THC en el cerebro aparecía más rápidamente y en mayores cantidades en comparación con el THC (Perez-Reyes et al., 1976, Grotenhermen et al., 2003). Se examinaron los efectos psicológicos y fisiológicos del THC y el 11-OH-THC administrados por vía intravenosa en fumadores de marihuana ocasionales. Los estudios demostraron que se producían taquicardia y el "subidón" psicológico en los 3-5 minutos después de la administración de una dosis única i.v. de 11-OH-THC (dosis: 1 mg).

La proporción de THC y 11-OH-THC, así como la aparición de las concentraciones pico, pueden tener una drástica influencia sobre el perfil de efectos y efectos secundarios del cannabis medicinal. Después de fumar, las concentraciones pico de 11-OH-THC se produjeron aproximadamente 13 minutos después de la aplicación (Huestis et al., 1992). Tras la administración por inhalación (por ejemplo, fumar, vaporización), se informó de cantidades considerablemente bajas del metabolito activo 11-OH-THC (23 %) en comparación con un 77 % de THC, puesto que se evita el efecto de primer paso hepático (Meyer et al., 2018, Spindle et al., 2016, Eisenberg et al., 2014).

Para la administración por vía oral (cápsulas y solución de dronabinol), se puede encontrar una formación 3 veces mayor de 11-OH-THC en comparación con el THC (Parikh et al., 2016). Esto se puede atribuir al extenso metabolismo de primer paso hepático tras la administración por vía oral. Hunt et al. informaron de tasas promedio de eliminación plasmática muy altas de aproximadamente 36 l/h para usuarios de THC sin experiencia previa y de 60 l/h para usuarios habituales, que son similares al volumen de flujo sanguíneo hepático. Esto indica que la etapa limitante de la tasa metabólica se controla el flujo sanguíneo hepático. Las altas tasas de eliminación explican el alto grado de metabolismo de primer paso y la concentración considerablemente mayor de 11-OH-THC después de la administración por vía oral en comparación con la inhalación (Hunt et al., 1980, Grotenhermen et al., 2003). Después de la administración de Sativex®, similar a la administración por vía oral, se puede encontrar una formación de 11-OH-THC 3 veces mayor en comparación con el THC.

Se realizó un ensayo clínico en tres voluntarios varones sanos para determinar los efectos farmacocinéticos de la formulación de cannabis rica en tetrahidrocannabinol (ejemplo 4). Se administró por vía oromucosa una dosis única de la formulación de cannabis que contenía 3,0 mg de tetrahidrocannabinol. Se extrajeron muestras de sangre inmediatamente antes de la dosificación y tras la administración de la formulación de cannabis después de 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 y 90 minutos, así como después de 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 24 horas. La concentración plasmática de THC en las muestras de sangre se determinó por CL-EM/EM.

Después de la administración de la nanoformulación de cannabis del ejemplo 4, el nivel de 11-OH-THC fue significativamente menor en comparación con las formulaciones de Sativex® o dronabinol. Las concentraciones medias y los niveles de ABC de la concentración plasmática de THC se compararon con una dosis normalizada del pulverizador oromucoso Sativex® (GW Pharma Ltd.) (Stott et al., Eur J Clin Pharmacol 69 (2013), páginas 1135­ 1147) y dronabinol (Parikh N, Kramer WG, Khurana V, Cognata Smith C, Vetticaden S (2016), Bioavailability study of dronabinol oral solution versus dronabinol capsules in healthy volunteers. Clin Pharmacol 8:155-162) y se enumeran en la tabla 6.

En comparación con el pulverizador oromucoso Sativex® y el dronabinol, la formulación rica en THC del ejemplo 4 muestra un nivel de ABC de 11-OH-THC significativamente menor (factor 2,48 y 3,37, respectivamente). Los valores de ABC de 11-OH-THC significativamente menores durante 24 horas demuestran claramente que la formulación del ejemplo 4 se absorbe por medio de la mucosa bucal y evita el efecto de primer paso en comparación con Sativex® y dronabinol.

Tabla 6 Comparación de los resultados farmacocinéticos de 11-OH-THC en la formulación de cannabis rica en THC del ejemplo 4 con Sativex® y dronabinol (dosis normalizada).

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación que comprende al menos un material de cannabis natural, al menos un disolvente y al menos un estabilizante,

en la que la formulación es una suspensión líquida que tiene un tamaño de partícula (D90) de menos de 500 nm;

en la que dicho al menos un disolvente es una mezcla de agua y un lí pido.

2. La formulación de la reivindicación 1, en la que el al menos un material de cannabis natural es un material de la familia de Cannabaceae, preferentemente en la que el material de cannabis natural es un material de un género seleccionado del grupo que consiste en Aphananthe, Cannabis, Celtis, Chaetachme, Gironniera, Humulus, Lozanella, Parasponia, Pteroceltis y Trema, y preferentemente en la que el material de cannabis natural es un material del género Cannabis.

3. La formulación de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el al menos un material de cannabis natural es un material del género Cannabis, y en la que Cannabis es una especie seleccionada del grupo que consiste en Cannabis sativa, Cannabis indica y Cannabis ruderalis, preferentemente en la que el al menos un material de cannabis natural es un material de la especie Cannabis sativa.

4. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el al menos un material de cannabis natural es una parte o la totalidad de dicho material de cannabis natural, preferentemente en la que la parte de dicho material de cannabis natural se selecciona del grupo que consiste en hoja, tallo, semilla, flor, raíz y mezclas de los mismos, y preferentemente en la que el material de cannabis natural comprende o es una flor de dicho material de cannabis natural.

5. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el al menos un material de cannabis natural se dispersa en la formulación en una cantidad de desde un 0,1 a un 20 % (p/p), en base a la masa total de la formulación, preferentemente de 0,1 a un 10 % (p/p), preferentemente de un 0,2 a un 5 % (p/p), preferentemente de un 0,3 a un 4 % (p/p), preferentemente de un 0,5 a un 3 % (p/p), más preferentemente de un 0,5 a un 1 % (p/p), de un 1 a un 2 % (p/p), o de un 2 a un 4 % (p/p), en base a la masa total de la formulación.

6. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la formulación comprende al menos otro disolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, un lípido, un disolvente orgánico apolar y una mezcla de los mismos.

7. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el lípido se selecciona del grupo que consiste en un lípido sólido, un lípido líquido, ceras y una mezcla de los mismos, preferentemente en la que el lípido es una mezcla de un lípido líquido y un lípido sólido.

8. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,

en la que el lípido es un glicérido, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos, preferentemente en el que el lípido es un triglicérido, y más preferentemente en el que el glicérido es una mezcla de un triglicérido de cadena media y ésteres de glicerol de ácidos grasos C12-C18 saturados (Gelucire® 39/01).

9. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el estabilizante se selecciona del grupo que consiste en fosfolípidos; polisorbatos; polímeros que comprenden homopolímeros, copolímeros de bloque e injerto (que comprenden hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y polivinilpirrolidona (PVP)); copolímeros de tres bloques no iónicos que comprenden poloxámeros; copolivinilpirrolidona; Labrasol®; gelatina; lecitina (fosfoglicéridos); goma acacia; goma xantana; goma arábiga; colesterol; tragacanto; éteres alquílicos de polioxietileno; derivados de aceite de ricino polioxietilenado; ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenado; ésteres de ácidos grasos de sorbitán; polietilenglicoles; estearatos de polioxietileno; dióxido de silicio coloidal; dodecilsulfato de sodio; mono- y diglicéridos; silicato de magnesio y aluminio; trietanolamina; ácido esteárico; estearato de calcio; monoestearato de glicerol; alcohol cetoestearílico; cera emulsionante de cetomacrogol; alcoholes de cadena corta y media; Labrafil®; purol oleico; propano-1,2,3-triol (glicerina); poli(alcohol vinílico); sulfosuccinato de dioctilo y sodio (DOSS); carmelosa de sodio; carragenina; carbómero; hipromelosa; y una mezcla de los mismos.

10. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el estabilizante se selecciona del grupo que consiste en fosfolípidos, tensioactivos y polímeros, preferentemente en la que el estabilizante es un polímero seleccionado del grupo que consiste en polisorbatos, polisacáridos y poloxámeros.

11. La formulación de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en la que la formulación comprende un polisorbato como estabilizante en una cantidad de hasta un 10 % (p/p), en base a la masa total de la formulación, preferentemente en una cantidad de desde un 0,5 a un 4,5 % (p/p), en una cantidad de un 1 a un 4,5 % (p/p), o en una cantidad de un 1,5 a un 4 % (p/p), más preferentemente en una cantidad de un 2 a un 3 % (p/p), o en una cantidad de desde un 3 a un 4 % (p/p), y lo más preferentemente en una cantidad de desde un 2,5 a un 4 % (p/p), y/o en la que la formulación comprende un polisorbato como estabilizante seleccionado como polisorbato 80 (Tween® 80) o polisorbato 20 (Tween® 20), preferentemente polisorbato 80 (Tween® 80).

12. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en la que la formulación comprende un poloxámero como estabilizante en una cantidad de hasta un 10 % (p/p), en base a la masa total de la formulación, preferentemente en una cantidad de desde un 0,2 a un 1,5 % (p/p), más preferentemente en una cantidad de desde un 0,5 a un 1 % (p/p), y/o en la que la formulación comprende un poloxámero como estabilizante seleccionado como poloxámero 407 (Kolliphor® P407) o poloxámero 188.

13. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en la que la formulación comprende un fosfolípido como estabilizante en una cantidad de desde un 0,5 a un 10 % (p/p), en base a la masa total de la formulación, preferentemente en una cantidad de desde un 1 a un 4 % (p/p), y/o en la que el fosfolípido contiene fosfatidilcolina de desde un 40 a un 100 (p/p), en base a la masa total de fosfolípido, y/o en la que la formulación comprende un fosfolípido como estabilizante seleccionado como Lipoid® P45.

14. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la formulación comprende además un aditivo, preferentemente en la que el aditivo se selecciona del grupo que consiste en conservantes, antioxidantes y agentes osmóticos.

15. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en cuidados paliativos y/o en el tratamiento o alivio de una enfermedad, preferentemente en la que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en dolor, en particular, dolor agudo o crónico, dolor somático, dolor visceral, dolor neuropático, dolor por cáncer, dolor de espalda crónico, dolor crónico del sistema nervioso central; trastornos neurológicos, enfermedades neurodegenerativas, insomnio, trastornos psiquiátricos, náuseas, anorexia, vómitos y náuseas provocadas por quimioterapia, polineuropatía diabética, fibromialgia, síndrome de Tourette, esclerosis múltiple, espasmos en esclerosis múltiple, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, fobia social, trastorno del sueño, enfermedades relacionadas con la piel como soriasis y neurodermatitis, glaucoma, síndrome de las piernas inquietas, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedades del movimiento como distonías, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, así como otras indicaciones médicas que se ven afectadas por el sistema endocannabinoide y que se ven afectadas por cualquier otro receptor afectado por los cannabinoides (por ejemplo, GPR18, GPR119, GPR55).