BR112021001406A2 - composições farmacêuticas auto-emulsificantes sólidas - Google Patents

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Musabek Mavlianov
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Abstract

“composições farmacêuticas auto-emulsificantes sólidas". a invenção refere-se a uma composição auto-emulsificante sólida para dosagens sólidas orais contendo pelo menos um canabinóide e um método para a preparação da dita composição de auto-emulsificante sólida. as composições como reveladas podem ser facilmente formuladas em formulações de dosagem sólidas orais farmaceuticamente aceitáveis, adequadas para administração a um indivíduo em necessidade de tratamento, obtendo-se assim certeza quanto à administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz predeterminada de um ou mais canabinóides.

Description

"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS AUTO-EMULSIFICANTES SÓLIDAS" CAMPO TÉCNICO
[0001] A revelação refere-se a composições farmacêuticas auto- emulsificantes sólidas, compreendendo pelo menos um canabinóide e um método de preparação das ditas composições.
FUNDAMENTOS
[0002] A discussão do fundamento da revelação destina-se a facilitar a compreensão da revelação. Entretanto, deve ser considerado que a discussão não é uma confirmação ou admissão de que qualquer um dos materiais referidos foi publicado, conhecido ou parte do conhecimento geral comum à data de prioridade do pedido.
[0003] Há interesse crescente no uso de cannabis e canabinóides para o tratamento de uma ampla variedade de condições e distúrbios médicos.
[0004] Atualmente, a cannabis medicinal pode ser administrada em várias formas, incluindo cápsulas contendo material vegetal de cannabis em pó, seco; produtos “alimentícios” comestíveis produzidos pela infusão de extrato de cannabis em uma fase lipídica (por exemplo, manteiga, óleo de cozinha, gordura comestível) ou uma fase de solvente (por exemplo, glicerol, glicose, álcool); cápsulas de gelatina dura ou mole contendo canabinóides dissolvidos em triglicerídeos de cadeia média ou veículos oleosos; líquidos à base de óleo contendo extratos de cannabis em várias razões e concentrações de canabidiol (CBD) e delta-9-tetrahidrocanabinol (THC); goma de mascar, inaladores produzidos por vaporização de material vegetal seco; sprays líquidos ou aerossóis por administração à mucosa oral; e como nutracêuticos combinados com vitaminas, minerais e outros nutrientes dentro de nanoesferas lipídicas.
[0005] As desvantagens de muitas das formulações acima incluem ampla variabilidade na composição de princípios ativos, baixa estabilidade e baixa biodisponibilidade. Geralmente, estas desvantagens surgem por causa das propriedades físico-químicas de canabinóides que são lipofílicos, insolúveis em água e tipicamente existem como substâncias pegajosas, resinosas semelhantes a alcatrão, compreendendo uma mistura complexa de diversos compostos químicos.
[0006] Um veículo de distribuição oral eficaz para cannabis e canabinóides, em particular THC e CBD, proporcionando dosagens consistentes e estáveis dos princípios ativos com biodisponibilidade previsível seria desejável.
[0007] Várias modalidades conforme aqui reveladas procuram superar pelo menos algumas das desvantagens acima mencionadas. Sumário
[0008] A revelação proporciona uma composição auto- emulsificante sólida para dosagens sólidas orais contendo pelo menos um canabinóide, um método de preparação da referida composição auto- emulsificante sólida, e formulações de dosagem sólidas orais incluindo a referida composição auto-emulsificante sólida.
[0009] Várias formas de realização da revelação proporcionam uma composição auto-emulsificante sólida para dosagens sólidas orais compreendendo pelo menos um canabinóide, um solvente lipofílico, um emulsificante e um adsorvente. Será entendido que o solvente lipofílico, o emulsificante e o adsorvente podem ser substâncias farmaceuticamente aceitáveis.
[0010] Em uma forma de realização, pelo menos um canabinóide pode ser selecionado a partir de um grupo compreendendo anandamida, 2- araquidonoilglicerol, canabicromeno (CBC), ácido canabicromênico (CBCA), canabicromevarina (CBCV), ácido canabicromevarínico (CBCVA), canabidiol (CBD), ácido canabidiólico (CBDA), canabidivarina (CBDV), ácido canabidivarínico (CBDVA), canabielsoína (CBE), canabiciclol (CBL), canabinodiol (CBND), canabigerol (CBG), ácido canabigerólico (CBGA) canabigerovarina (CBGV), ácido canabigerovarínico (CBGVA), canabinol (CBN), ácido canabinólico (CBNA), canabitriol (CBT), delta-8-tetrahidrocaninol, ácido delta-8-tetrahidrocanabinólico, delta-9-tetrahidrocanabinol (THC), ácido delta-9- tetrahidrocanabinólico (THCA), delta-9-tetrahidrocanabivarina (THCV), ácido delta-9-tetrahidrocanabivarínico (THCVA), 11-nor-9-carbóxi-delta-9- tetrahidrocanabinol (THCCOOCH), 11-nor-9-carbóxi-delta-8- tetrahidrocanabinol, 11 -hidróxi-delta-8-tetrahidrocanabinol, e 11-hidróxi-delta-9- tetrahidrocanabinol, dimetil heptilpentil canabidiol (DMHP-CBD), 6,12-diidro-6- hidróxi-canabidiol, homólogos e derivados de (3S,4R)-7-hidróxi-DELTA-6- tetrahidrocanabinol, (+)-4-[4-DMH-2,6-diacetóxi-fenil]-2-carbóxi -6,6-
dimetilbiciclo [3.1. 1] he-pt-2-en, e outros derivados de 4-fenilpineno, e análogos de canabidiol (-)(CBD) tais como (-)CBD-monometiléter, (-)CBD dimetil éter; (- )CBD diacetato; (-) 3'- acetil-CBD monoacetato, variante de propil de canabinol (CBNV), e nabilona.
[0011] Em certas modalidades, o canabinóide compreende canabidiol (CBD).
[0012] Em certas modalidades, o canabinóide compreende delta-9- tetra-hidrocanabinol (THC).
[0013] Em certas modalidades, o canabinóide compreende CBD e THC em uma razão de 1:100 a 100:1, 1:10 a 10:1, 1:3 a 3:1, 1:2 a 2:1 ou 1:1.
[0014] Em certas formas de realização, o solvente lipofílico compreende um óleo vegetal, triglicerídeos de cadeia média, ou uma mistura dos mesmos. Exemplos adequados de óleos vegetais incluem, mas não estão limitados a óleo de semente de algodão, óleo de açafroa, óleo de girassol, óleo de amendoim, óleo de linhaça, óleo de milho, azeite de oliva, óleo de coco, óleo de soja, óleo de gergelim, óleo de semente de chia (Salvia Hispanica L.), óleo de germe de trigo, óleo de canola, óleo de rícino, óleo de rícino hidrogenado e quaisquer misturas dos mesmos. Exemplos de triglicerídeos de cadeia média que podem ser adequados ao uso nas formas de realização da presente revelação compreendem tricaproína, tricaprilina, tricaprina, trilaurina e misturas dos mesmos.
[0015] Em certas modalidades, o emulsificante compreende um tensoativo, em particular um tensoativo não-iônico, em particular um tensoativo não iônico polietoxilado. Exemplos adequados de tensoativos não-iônicos polietoxilados incluem, mas não estão limitados a álcoois lineares etoxilados, alquil-fenóis etoxilados, ácidos graxos etoxilados de ácido, ésteres de glicerol, ésteres de hexitóis e anidro-hexitóis cíclicos. Em uma forma de realização particular, o emulsificante compreende óleo de rícino polioxil.
[0016] Em uma forma de realização, o adsorvente pode compreender um material particulado inerte. O material particulado inerte pode ter um tamanho de partícula em uma faixa de cerca de 3 a 350 mícrons, em particular de cerca de 20 mícrons a cerca de 60 mícrons. O material particulado inerte pode ser mesoporoso com um volume de mesoporo em uma faixa de cerca de 1,5 a cerca de 1,9 mL/g. O material particulado inerte pode ter uma área superficial de cerca de 150 a 350 m2/g, em particular de cerca de 260 a cerca de 320 m2/g.
[0017] Em certas formas de realização, o material particulado inerte pode compreender sílica amorfa.
[0018] Em uma forma de realização alternativa, o material particulado inerte pode compreender um óxido metálico farmaceuticamente aceitável. Exemplos adequados de óxidos metálicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a óxido de zinco, dióxido de titânio, óxido de cério e óxido de ferro.
[0019] Em uma forma de realização, a composição auto- emulsificante sólida pode ainda compreender um antioxidante, em particular um antioxidante lipofílico tal como dl-α-tocoferol.
[0020] Várias formas de realização da invenção proporcionam um método de preparação de uma composição auto-emulsificante sólida que compreende: a) fornecer uma solução de pelo menos um canabinóide e um emulsificante em um solvente lipofílico; b) misturar a dita solução com um adsorvente para produzir a composição auto-emulsificante sólida.
[0021] Em certas modalidades, a etapa de mistura compreende a adição da dita solução em gotas ao adsorvente com agitação contínua e mistura da mistura resultante por um período suficiente para obter a composição auto- emulsificante sólida.
[0022] Vantajosamente, a composição auto-emulsificante sólida pode ser um pó de escoamento livre. A taxa de adição da dita solução ao adsorvente pode estar entre 60 a 600 gotas por minuto. A taxa de agitação contínua pode ser de 50 a 400 rpm. A mistura pode ser misturada a uma taxa de 100 a 1000 rpm por 5 a 60 minutos. A mistura pode ser mantida entre 30 minutos a 12 horas antes do processamento adicional, para que as gotículas da solução se depositem dentro dos poros do adsorvente.
[0023] Em modalidades alternativas, a etapa de mistura compreende a aspersão da solução sobre o adsorvente com agitação contínua e mistura da mistura resultante por um período suficiente para obter a composição auto-emulsificante sólida. A composição auto-emulsificante sólida pode compreender um pó de escoamento livre ou um pó cristalino.
[0024] Em uma modalidade, a dita solução compreende pelo menos um canabinóide e solvente lipofílico em um fator de diluição de cerca de 1:1 a cerca de 1:90.
[0025] Em certas modalidades, a dita solução compreende de cerca de 3% em peso a cerca de 40% em peso de emulsificante.
[0026] Em uma forma de realização, a dita solução pode compreender ainda um antioxidante, em particular um antioxidante lipofílico tal como dl-α-tocoferol. A referida solução pode compreender 0,02 a 1% de dl-α- tocoferol.
[0027] Em algumas formas de realização, o método compreende ainda a mistura da composição auto-emulsificante sólida com um ou mais excipientes.
[0028] Várias formas de realização da revelação também proporcionam uma formulação de dosagem oral que compreende a composição auto-emulsificante sólida como definida acima. A formulação de dosagem oral pode estar em uma forma farmacêutica aceitável para administração oral. Exemplos adequados de tais formas farmacêuticas aceitáveis incluem, mas não estão limitados a uma cápsula de gelatina dura, uma cápsula de gelatina mole, cápsulas de hidroxipropil metilcelulose (HPMC), cápsulas de pululano, um comprimido, um comprimido efervescente, uma tira, uma drágea, um sachê, uma pastilha, uma suspensão, um supositório, uma forma sublingual ou bucal fornecida para absorção local, um pó efervescente ou um pó para uma suspensão.
[0029] Em uma forma de realização, a formulação de dosagem oral pode compreender ainda pelo menos um excipiente farmacêutico selecionado a partir de um grupo que compreende agentes de enchimento, aglutinantes, agentes anti-aglomerantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, antioxidantes, agentes aromatizantes, agentes de revestimento, agentes adoçantes, agentes de liberação prolongada.
[0030] Em algumas formas de realização, o CBD pode estar presente na formulação de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 0,5 mg a 200 mg, ou de cerca de 2,5 mg a 20 mg.
[0031] Em algumas formas de realização, o THC pode estar presente na formulação de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 0,5 mg a 200 mg, ou de cerca de 2,5 mg a 20 mg.
[0032] Em algumas formas de realização, o solvente lipofílico pode estar presente na formulação de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 2% em peso a cerca de 35% em peso.
[0033] Em algumas formas de realização, o emulsificante pode estar presente na formulação de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 1% em peso a 30% em peso.
[0034] Em algumas formas de realização, o adsorvente pode estar presente na formulação de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 4% em peso a cerca de 35% em peso.
[0035] Em algumas modalidades, o antioxidante pode estar presente na formulação de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 0,02% em peso a cerca de 1,0% em peso.
[0036] Em algumas formas de realização, o agente de enchimento e/ou aglutinante pode estar presente na formulação de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 10% em peso a cerca de 60% em peso.
[0037] Em algumas formas de realização, o agente anti- aglomerante pode estar presente na formulação de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 5% em peso a cerca de 45% em peso.
[0038] Algumas formas de realização da invenção referem-se à composição auto-emulsificante sólida ou a formulação de dosagem oral como definida acima sendo usada na fabricação de um medicamento para prevenir, tratar e/ou diminuir a severidade de uma doença em um indivíduo, em que a doença é pelo menos um de um distúrbio inflamatório, um distúrbio neurológico, um distúrbio psiquiátrico, uma malignidade, um distúrbio imunológico, um distúrbio metabólico, uma doença infecciosa, um distúrbio gastrointestinal, um distúrbio cardiovascular, câncer, dor.
[0039] Algumas formas de realização referem-se a um método de prevenir, tratar e/ou diminuir a gravidade de uma doença em um indivíduo, em que a doença é pelo menos um de um distúrbio inflamatório, um distúrbio neurológico, um distúrbio psiquiátrico, um distúrbio psiquiátrico, malignidade, um distúrbio imunológico, um distúrbio metabólico, uma doença infecciosa, um distúrbio gastrointestinal, um distúrbio cardiovascular, câncer, dor, o referido método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade da mesmo uma quantidade eficaz da composição auto-emulsificante sólida ou da formulação de dosagem oral como definida acima.
[0040] Algumas formas de realização referem-se a um kit compreendendo pelo menos um recipiente compreendendo uma quantidade predefinida da composição auto-emulsificante sólida como definida acima.
[0041] Algumas formas de realização referem-se a um método de fornecer uma concentração plasmática de pelo menos um canabinóide em uma faixa de concentração predeterminada em um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade pré-determinada da composição auto- emulsificante sólida ou da formulação de dosagem oral como definida acima.
[0042] Algumas formas de realização referem-se a um método para melhorar o perfil farmacocinético de pelo menos um canabinóide compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz da composição auto-emulsificante sólida ou da formulação de dosagem oral como definida acima. Descrição das Modalidades
[0043] A revelação refere-se a uma composição auto-emulsificante sólida que compreende pelo menos um canabinóide, formulações de dosagem sólidas orais da dita composição auto-emulsificante sólida e um método de preparação da dita composição auto-emulsificante sólida. Termos gerais
[0044] Em todo este relatório descritivo, a menos que especificamente mencionado de outra forma ou o contexto especificar de outro modo, a referência a uma única etapa, composição de matéria, grupo de etapas ou grupo de composições de matéria, deve ser considerada uma e uma pluralidade (isto é, uma ou mais) daquelas etapas, composições de matéria, grupos de etapas ou grupos de composições de matéria. Assim, como usado aqui, as formas singulares "um", "o", “a” e “dito/ dita” incluem aspectos plurais a menos que o contexto claramente dite de outra forma. Por exemplo, referência a "um" inclui um único, bem como dois ou mais; referência a "a" ou “o” inclui um único bem como dois ou mais; referência a "dito” ou “dita" inclui um único bem como dois ou mais e assim por diante.
[0045] Cada exemplo da presente descrição aqui revelada deve ser aplicado mutatis mutandis a cada exemplo, a menos que especificamente referido de outra forma. A presente revelação não deve ser limitada em escopo pelos exemplos específicos aqui descritos, que se destinam apenas a fins de exemplificação. Produtos funcionalmente equivalentes, composições e métodos estão claramente dentro do escopo da revelação como aqui descrito.
[0046] O termo "e/ou", por exemplo, "X e/ou Y" deve ser entendido como significando "X e Y" ou "X ou Y" e deve ser tomado para fornecer suporte explícito para ambos os significados ou para cada significado.
[0047] Em todo este relatório descritivo, a palavra "compreendem", ou variações tais como "compreende" ou "compreendendo", será entendida como significando a inclusão de um elemento declarado, número inteiro ou etapa, ou grupo de elementos, inteiros ou etapas, mas não a exclusão de qualquer outro elemento, número inteiro ou etapa, ou grupo de elementos, inteiros ou etapas.
[0048] A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritos possam ser usados na prática ou testando a presente invenção, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. No caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo as definições, irá prevalecer. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não se destinam a serem limitativos.
[0049] O termo "cerca de", como usado aqui, significa dentro de 5%, e mais preferivelmente dentro de 1%, de um dado valor ou faixa. Por exemplo, “cerca de 3,7%”, significa de 3,5 a 3,9%, de preferência de 3,66 a 3,74%. Quando o termo "cerca de" é associado a uma faixa de valores, por exemplo, “cerca de X% a Y%”, o termo "cerca de" destina-se a modificar os valores inferiores (X) e superiores (Y) da faixa mencionada. Por exemplo, “cerca de 20% a 40%” é equivalente a “cerca de 20% a cerca de 40%”.
[0050] Todas as percentagens em peso nas composições são porcentagens em peso com relação à composição total.
Termos específicos
[0051] O termo "composição auto-emulsificante", conforme aqui usado, refere-se a uma mistura isotrópica de um princípio ativo líquido ou semi- sólido, solvente oleoso/lipofílico, tensoativo e/ou co-tensoativo que forma gotículas de emulsão/líquido finas, em diluição com um fluido fisiológico.
[0052] O termo "farmaceuticamente aceitável" com relação a uma substância como aqui usada significa aquela substância que é adequada para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e semelhantes, comensurável com uma proporção razoável de benefício/risco, e eficaz para o uso pretendido quando a substância é usada em uma composição farmacêutica.
[0053] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui usado refere-se a uma quantidade de princípio ativo necessária para fornecer um nível desejado de princípio ativo na corrente sanguínea ou num órgão alvo para fornecer uma resposta fisiológica antecipada. A quantidade precisa variará em resposta a diversos fatores incluindo, mas não se limitando a, o tipo de princípio ativo, a biodisponibilidade do princípio ativo, as características do paciente (por exemplo, idade, peso, sexo), severidade dos sintomas, contraindicações, e assim por diante. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um princípio ativo pode ser administrada em uma única dosagem, ou através de dosagens múltiplas de uma quantidade que fornece cumulativamente um efeito terapêutico. O “efeito terapêutico” pode reduzir a severidade de uma doença, condição médica ou um ou mais sintomas associados, e/ou pode ser terapêutico em termos de uma cura parcial ou completa de uma doença ou condição médica.
COMPOSIÇÕES SÓLIDAS AUTOEMULSIFICANTES
[0054] Várias formas de realização da revelação proporcionam uma composição auto-emulsificante sólida para formulações de dosagem sólidas orais compreendendo pelo menos um canabinóide, um solvente lipofílico, um emulsificante e um adsorvente.
[0055] As composições auto-emulsificantes sólidas conforme aqui apresentadas proporcionam ao menos um canabinóide em forma sólida como um pó de escoamento livre que pode ser mantido estável. A capacidade de fornecer ao menos um canabinóide em forma sólida como um pó de escoamento livre é vantajosa para seu uso farmacêutico porque os canabinóides têm propriedades lipofílicas/hidrofóbicas que são problemáticas com relação à dissolução e biodisponibilidade. As composições como descritas aqui têm melhores propriedades de dissolução e assim melhor biodisponibilidade quando da administração a um indivíduo em necessidade de tratamento.
[0056] As composições como descritas aqui são também vantajosas porque elas podem ser facilmente formuladas em formulações de dosagem sólidas orais farmaceuticamente aceitáveis adequadas para administração a um indivíduo em necessidade de tratamento, fornecendo assim certeza com relação à administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz pré-definida de pelo menos um canabinóide.
[0057] Em contraste, as composições atualmente disponíveis contendo um ou mais canabinóides estão disponíveis na forma líquida, que é instável e inconveniente para formulação em dosagens pré-definidas.
[0058] Os canabinóides estão também atualmente disponíveis em forma de pó seco de material vegetal de canabinóide ou como um extrato resinoso. Nessas formas particulares, o(s) princípio(s) ativo(s) de interesse pode(m) estar presente(s) em quantidades variáveis e, portanto, é difícil administrar uma dosagem terapeuticamente eficaz pré-definida. Adicionalmente, uma pluralidade de canabinóides bem como outros constituintes de plantas cannabis, tais como terpenos, sesquiterpenos, carotenos, flavonóides estão também presentes e são co-administrados junto com o(s) princípio(s) ativo(s) de interesse. Consequentemente, o efeito terapêutico antecipado do(s) princípio(s) ativo(s) pode ser consideravelmente alterado.
[0059] O termo "canabinóide", conforme aqui usado, refere-se a uma classe de compostos terpenóides C21 que representam um grupo de compostos encontrados em Cannabis sativa. O termo abrange análogos sintéticos de tais compostos terpenofenólicos C21.
[0060] O pelo menos um canabinóide pode ser selecionado a partir de um grupo que compreende anandamida, 2-araquidonoilglicerol, canabicromeno (CBC), ácido canabicromênico (CBCA), canabicromevarina (CBCV), ácido canabicromevarínico (CBCVA), canabidiol (CBD), ácido canabidiólico (CBDA), canabidivarina (CBDV), ácido canabidivarínico (CBDVA), canabielsoína (CBE), canabiciclol (CBL), canabinodiol (CBND), canabigerol
(CBG), ácido canabigerólico (CBGA), canabigerovarina (CBGV), ácido canabigerovarínico (CBGVA), canabinol (CBN), ácido canabinólico (CBNA), canabitriol (CBT), delta-8-tetrahidrocaninol, ácido delta-8-tetrahidrocanabinólico, delta-9-tetrahidrocanabinol (THC), ácido delta-9-tetrahidrocanabinólico (THCA), delta-9-tetrahidrocanabivarina (THCV), ácido delta-9-tetrahidrocanabivarínico (THCVA), 11-nor-9-carbóxi-delta-9-tetrahidrocanabinol (THCCOOCH), 11-nor-9- carbóxi-delta-8-tetrahidrocanabinol, 11 -hidróxi-delta-8-tetrahidrocanabinol, e 11-hidróxi-delta-9-tetrahidrocanabinol, dimetil heptilpentil canabidiol (DMHP- CBD), 6,12-diidro-6-hidróxi-canabidiol, homólogos e derivados de (3S,4R)-7- hidróxi-DELTA-6-tetrahidrocanabinol, (+)-4-[4-DMH-2,6-diacetóxi-fenil]-2- carbóxi -6,6-dimetilbiciclo [3.1. 1] he-pt-2-en, e outros derivados de 4-fenilpineno, e análogos de canabidiol (-)(CBD) tais como (-)CBD-monometiléter, (-)CBD dimetil éter; (-)CBD diacetato; (-) 3'- acetil-CBD monoacetato, variante de propil de canabinol (CBNV), e nabilona.
[0061] A composição auto-emulsificante sólida pode compreender canabidiol (CBD), delta-9-tetrahidrocanabinol (THC), ou uma mistura de CBD e THC em uma proporção que pode variar de 1:100 a 100:1, 1:10 a 10:1, ou 1:1.
[0062] As quantidades testadas de pelo menos um canabinóide são fornecidas no solvente lipofílico. Em particular, o pelo menos um canabinóide no solvente lipofílico está presente em um fator de diluição de cerca de 1:1 a cerca de 1:90. O solvente lipofílico compreende um óleo vegetal, triglicerídeos de cadeia média, ou uma mistura dos mesmos. Exemplos de óleos vegetais que podem ser adequados ao uso nas formas de realização da presente revelação compreendem óleo de semente de algodão, óleo de açafroa, óleo de girassol, óleo de amendoim, óleo de linhaça, óleo de milho, azeite de oliva, óleo de coco, óleo de soja, óleo de gergelim, óleo de semente de chia (Salvia Hispanica L.), óleo de germe de trigo, óleo de canola, óleo de rícino, óleo de rícino hidrogenado e quaisquer misturas dos mesmos.
[0063] O termo triglicerídeos de cadeia média (MCTs) como aqui usado refere-se a triglicerídeos cujos ácidos graxos têm uma cauda alifática de 6 a 12 átomos de carbono. Exemplos de triglicerídeos de cadeia média que podem ser adequados ao uso nas formas de realização da presente invenção compreendem tricaproína, tricaprilina, tricaprina, trilaurina e misturas dos mesmos. Será entendido que o termo "triglicerídeos de cadeia média" também abrange uma mistura de triglicerídeos de ácidos graxos saturados com 8 e 10 átomos de carbono, como ácido caprílico (octanóico) e ácido cáprico (decanóico).
[0064] A inclusão do emulsificante na composição facilita a formação de uma composição auto-emulsificante líquida. A composição auto- emulsificante líquida é tipicamente preparada por dissolução de pelo menos um canabinóide no solvente lipofílico e mistura ou mistura da solução com o emulsificante.
[0065] O emulsificante pode ser um tensoativo, em particular um tensoativo não iônico. O termo "tensoativo não iônico", conforme aqui usado, refere-se a um composto orgânico tendo grupos hidrofílicos contendo oxigênio covalentemente ligados, que são ligados às estruturas originais hidrofóbicas, e que são capazes de diminuir a tensão superficial entre dois líquidos não miscíveis, em particular um líquido hidrofílico e um líquido hidrofóbico.
[0066] Em particular, o emulsificante pode ser um tensoativo não iônico polietoxilado. Os exemplos de tensoativos não iônicos polietoxilados, adequados para uso nas composições aqui reveladas, compreendem álcoois lineares etoxilados, alquil-fenóis etoxilados, ácidos graxos etoxilados de ácidos, ésteres de glicerol, ésteres de hexitóis e anidro-hexitóis cíclicos. Em particular, o emulsificante pode ser óleo de rícino polioxil.
[0067] O emulsificante também facilita a dispersão da solução lipofílica do pelo menos um canabinóide no nível molecular no adsorvente para fornecer a composição auto-emulsificante sólida como aqui revelada. O termo "composição auto-emulsificante sólida", conforme aqui usado, refere-se a uma fase sólida de uma composição semi-emulsificante líquida na forma de pós ou nanopartículas adequadas para uso em formulações orais de dosagem sólidas. As composições são caracterizadas por suas características de fluidez, que permitem que elas sejam formuladas em formulações orais de dosagem sólidas.
[0068] A composição auto-emulsificante sólida pode compreender de cerca de 3% em peso a cerca de 40% em peso de emulsificante.
[0069] O adsorvente pode compreender um material particulado inerte. Por exemplo, o material particulado inerte pode compreender sílica amorfa. O termo "amorfo", conforme aqui usado, refere-se a um estado não- cristalino. Exemplos adequados de sílica amorfa incluem, mas não estão limitados a sílica amorfa coloidal vendida sob o nome comercial Aeroperl 300 Pharma grade, Syloid 244 FP Silica, Syloid XDP Silica, Supernat range of silica, ou Aerosil range of Colloidal Silicon Dioxide.
[0070] Alternativamente, o material particulado inerte pode ser um óxido metálico farmaceuticamente aceitável. Exemplos adequados de óxidos metálicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a óxido de zinco, dióxido de titânio, óxido de cério e óxido de ferro.
[0071] Em outra forma de realização, o material particulado inerte pode compreender celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, celulose em pó, amido, dextrose, polissacarídeos e dextratos.
[0072] O material particulado inerte pode ter um tamanho de partícula em uma faixa de cerca de 20 mícrons a cerca de 60 mícrons. A distribuição de tamanho de partícula pode ser medida utilizando-se microscopia ótica, análise de tamanho de partículas por difração a laser, dispersão dinâmica de luz, análise de partículas formadoras de imagens ou outras técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica.
[0073] O material particulado inerte pode ser mesoporoso com um volume de mesoporo em uma faixa de cerca de 1,5 a cerca de 1,9 ML/g. O termo "mesoporoso", conforme aqui usado, refere-se a poros que variam em tamanho de cerca de 2 nm a cerca de 100 nm. Os poros são categorizados como “poros abertos”, que se ligam através de e se abrem sobre uma superfície de uma partícula ou como “poros fechados”, que são selados a partir do ingresso de fluido a partir da superfície da partícula. A distribuição de tamanhos de poros e volume total de poros da partícula pode ser medida utilizando adsorção de gás e picnometria ou outras técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica.
[0074] O material particulado inerte pode ter uma área superficial de cerca de 260 a cerca de 320 m2/g.
[0075] A razão em peso de adsorvente para composição auto- emulsificante líquida pode ser de cerca de 1:1,0 a cerca de 1: 2, em particular de cerca de 1:1,5 a cerca de 1:1,75, mesmo de cerca de 1:1,588 a cerca de 1:1,65.
[0076] A composição auto-emulsificante sólida pode ainda compreender um antioxidante para aumentar a estabilidade, em particular um antioxidante lipofílico tal como dl-α-tocoferol. O antioxidante pode estar presente na dita composição em uma quantidade de cerca de 0,02% em peso a cerca de 1,0% em peso.
[0077] A composição auto-emulsificante sólida como descrita aqui pode assumir a forma de um pó de escoamento livre ou um pó cristalino e formulações de dosagem oral podem ser convenientemente formuladas em uma forma farmacêutica aceitável para administração oral. Exemplos adequados de tais formas farmacêuticas aceitáveis incluem, mas não estão limitados a uma cápsula de gelatina dura, uma cápsula de gelatina mole, cápsula de hidroxipropilametilcelulose (HPMC), cápsula de pululano, comprimido, comprimido efervescente, uma tira, uma drágea, um sachê, uma pastilha, uma suspensão, um supositório, uma forma sublingual ou bucal fornecida para absorção local, um pó efervescente ou um pó para uma suspensão.
[0078] Geralmente, a formulação de dosagem oral pode compreender ainda pelo menos um excipiente farmacêutico selecionado a partir de um grupo que compreende agentes de enchimento, aglutinantes, agentes anti-aglomerantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, conservantes, antioxidantes, tensoativos, excipientes efervescentes, agentes colorantes, agentes de revestimento, agentes adoçantes, agentes de liberação prolongada e assim por diante para suas finalidades costumeiras e em quantidades típicas sem afetar adversamente as propriedades das composições.
[0079] Exemplos adequados de agentes de enchimento e aglutinantes incluem, mas não estão limitados a lactose, manitol, xilitol, celulose microcristalina, metil celulose, cálcio dibásico, fosfato (anidro e desidratado), amido, e quaisquer suas combinações.
[0080] Um agente anti-aglomerante pode ser incluído para impedir a formação de grumos (formação de torta) e para auxiliar as propriedades de fluidez da formulação farmacêutica sólida oral. Exemplos adequados de agentes anti-aglomerantes incluem, mas não estão limitados a, dióxido de silício, lactose, fosfato tricálcico, e qualquer combinação dos mesmos.
[0081] Desintegrantes podem ser adicionados às formulações de dosagem sólidas orais para ajudar na sua desagregação e causar uma rápida quebra dos sólidos quando entram em contato com a umidade. Exemplos adequados de desintegrantes incluem, mas não estão limitados a amido de milho, amido de batata, glicolato de amido de sódio, alginato de sódio,
carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, e croscarmelose sódica, crospovidona e formas reticuladas de polivinilpirrolidona, e quaisquer suas combinações.
[0082] Lubrificantes e agentes de deslizamento podem ser adicionados a formulações de dosagem sólidas orais para aumentar o fluxo de pó por redução do atrito entre partículas. Exemplos adequados de lubrificantes incluem, mas não estão limitados a estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, talco e qualquer combinação dos mesmos.
[0083] Exemplos adequados de deslizantes incluem, mas não estão limitados a silicatos metálicos, dióxidos de silício tais como sílica anidra coloidal, sais metálicos de ácido graxo superior, óxidos metálicos, sais de metal alcalino terroso, hidróxidos metálicos, e qualquer combinação dos mesmos.
[0084] Conservantes podem ser adicionados a formulações orais sólidas para prolongar a vida de armazenamento da referida formulação, reduzindo a degradação e a alteração do princípio ativo ao longo do tempo. Exemplos adequados de conservantes incluem, mas não estão limitados a, sulfitas, cloreto de benzalcônio, metilparabeno, propilparabeno, álcool benzílico, benzoato de sódio, e qualquer combinação dos mesmos.
[0085] Os antioxidantes são uma classe de conservantes que inibem a oxidação de outras moléculas. Exemplos adequados de antioxidantes incluem, mas não estão limitados a antioxidantes à base de fenólicos tais como hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), terc-butil- hidroquinona (TBHQ), 4-hidroximetil -2,6-di-terc-butilfenol (HMBP), 2,4,5- triidróxi-butirofenona (THBP), galato de propila (PG), galato de triamila, ácido gálico (GA), acetato de tocoferol, agentes redutores tais como ácido L-ascórbico (vitamina C), palmitato de L-ascorbila, estearato de L-ascorbila, ácido tioglicólico (TGA), palmitato de ascorbila (ASP), antioxidantes à base de sulfito tais como sulfito de sódio, metabissulfito de sódio, bissulfato de sódio e tioglicerol e outros agentes tais como tetraacetato de etilenodiamina dissódico (EDTA), pirofosfato de sódio, metafosfato de sódio, metionina, ácido eritórbico e lecitina e qualquer combinação dos mesmos.
[0086] Os tensoativos podem ser usados para aumentar a taxa de dissolução da composição auto-emulsificante sólida, facilitando a sua umectação. Exemplos adequados de tensoativos incluem ácido graxo e alquilsulfonatos, cloreto de benzalcônio, sulfossuccinato de dioctila sódio, ésteres de ácido graxo de sorbitano de polioxietileno, tensoativos naturais tais como ácido taurocólico de sódio, 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina e outros fosfolipídeos e mono e diglicerídeos, e qualquer combinação dos mesmos.
[0087] Os excipientes efervescentes podem ser usados em pós e comprimidos em combinação com agentes ácidos para causar uma reação que produz dióxido de carbono. Exemplos adequados de excipientes efervescentes incluem bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de magnésio, bicarbonato de amônio. Os excipientes efervescentes podem ser combinados com agentes ácidos, tipicamente ácidos orgânicos fracos tais como ácido cítrico e/ou ácido ascórbico.
[0088] As formulações de dosagem sólidas orais podem adicionalmente incluir sais inorgânicos tais como cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, bicarbonato de sódio e sais orgânicos tais como citrato de sódio, citrato de potássio, acetato de sódio e assim por diante.
[0089] Em algumas formas de realização, a formulação de dosagem sólida oral conforme aqui descrita pode compreender uma quantidade de pelo menos um canabinóide que está até cerca de 40% em peso. Em algumas modalidades, a quantidade do pelo menos um canabinóide compreendido na formulação de dosagem sólida oral pode ser de até pelo menos 1% em peso, 5% em peso, 10% em peso, 15% em peso, 20% em peso, 25% em peso, 30% em peso, 35% em peso e 40% em peso e ainda em uma faixa de pelo menos 0,1-1% em peso, 1-5% em peso, 5-10% em peso, 10-15% em peso, 15-20% em peso, 20-25% em peso, 25-30% em peso, 30-35% em peso, 35-40% em peso.
[0090] Em algumas formas de realização particulares, a formulação de dosagem sólida oral pode compreender o CBD em uma quantidade de cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg, ou de cerca de 2,5 mg a cerca de 20 mg.
[0091] Em algumas formas de realização particulares, a formulação de dosagem sólida oral pode compreender THC em uma quantidade de cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg, ou de cerca de 2,5 mg a cerca de 20 mg.
[0092] Em algumas formas de realização, a formulação de dosagem sólida oral como descrita aqui pode compreender o solvente lipofílico em uma quantidade de cerca de 2% em peso, 5% em peso, 10% em peso, 15% em peso, 20% em peso, 25% em peso, 30% em peso e 35% em peso, e ainda em uma faixa de pelo menos 2-5% em peso, 5-10% em peso, 10-15% em peso, 15-20% em peso, 20-25% em peso, 25-30% em peso, 30-35% em peso.
[0093] Em algumas formas de realização, a formulação de dosagem sólida oral como descrita aqui pode compreender o emulsificante em uma quantidade de cerca de 1% em peso, 5% em peso, 10% em peso, 15% em peso, 20% em peso, 25% em peso e 30% em peso, e ainda em uma faixa de pelo menos 0,1-1% em peso, 1-5% em peso, 5-10% em peso, 10-15% em peso, 15-20% em peso, 20-25% em peso, 25-30% em peso.
[0094] Em algumas modalidades, a formulação de dosagem sólida oral conforme aqui descrita pode compreender o adsorvente em uma quantidade de cerca de 4% em peso, 8% em peso, 10% em peso, 15% em peso, 20% em peso, 25% em peso, 30% em peso, 35% em peso, 40% em peso, 45% em peso, 50% em peso, 55% em peso, 60% em peso, 65% em peso, 70% em peso, 75% em peso, e 80% em peso, e ainda em uma faixa de pelo menos 4-8% em peso, 8-10% em peso, 10-15% em peso, 15-20% em peso, 20-25% em peso, 25-30% em peso, 30-35% em peso, 35-40% em peso, 40-45% em peso, 45-50% em peso, 50-55% em peso, 55-60% em peso, 60-65% em peso, 65-70% em peso, 70-75% em peso, 75-80% em peso.
[0095] Em algumas modalidades, a formulação de dosagem sólida oral como descrita aqui pode compreender o antioxidante em uma quantidade de cerca de 0,01% em peso, 0,05% em peso, 0,1% em peso, 0,2% em peso, 0,3% em peso, 0,4% em peso, 0,5% em peso, 0,6% em peso, 0,7% em peso, 0,8% em peso, 0,9% em peso e 1,0% em peso.
[0096] Em algumas modalidades, a formulação de dosagem sólida oral como descrita aqui pode compreender o agente de enchimento e/ou aglutinante em uma quantidade de 10% em peso, 15% em peso, 20% em peso, 25% em peso, 30% em peso, 35% em peso, 40% em peso, 45% em peso, 50% em peso, 60% em peso e ainda em uma faixa de pelo menos 5-10% em peso, 10-15% em peso, 15-20% em peso, 20-25% em peso, 25-30% em peso, 30-35%
em peso, 35-40% em peso, 40-45% em peso, 45-50% em peso, 50-60% em peso.
[0097] Em algumas modalidades, a formulação de dosagem sólida oral conforme aqui descrita pode compreender o agente antiaglomerante em uma quantidade de 5% em peso, 10% em peso, 15% em peso, 20% em peso, 25% em peso, 30% em peso, 35% em peso, 40% em peso, 45% em peso, 50% em peso e ainda em uma faixa de pelo menos 5-10% em peso, 10-15% em peso, 15-20% em peso, 20-25% em peso, 25-30% em peso, 30-35% em peso, 35-40% em peso, 40-45% em peso.
[0098] Em algumas formas de realização, a formulação de dosagem sólida oral como descrita aqui pode compreender o tensoativo em uma quantidade de 1% em peso, 5% em peso, 10% em peso, 15% em peso, 20% em peso, 25% em peso, 30% em peso, e ainda em uma faixa de pelo menos 1-5% em peso, 5-10% em peso, 10-15% em peso, 15-20% em peso, 20-25% em peso, 25-30% em peso.
[0099] Em algumas formas de realização, a formulação de dosagem sólida oral como descrita aqui pode compreender o agente de deslizamento e/ou lubrificante em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso, 0,2% em peso, 0,5% em peso, 1,0% em peso, 2% em peso, 3% em peso, 4% em peso, 5% em peso.
[0100] Em algumas formas de realização, a formulação de dosagem sólida oral como descrita aqui pode compreender o desintegrante em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso, 0,2% em peso, 0,3% em peso, 0. 4% em peso, 0,5% em peso, 0,6% em peso, 0,7% em peso, 0,8% em peso, 0,9% em peso e 1,0% em peso.
[0101] As composições como descritas aqui são também vantajosas porque elas podem ser facilmente formuladas em formulações de dosagem sólidas orais veterinariamente aceitáveis adequadas para administração a um animal não humano em necessidade de tratamento para ansiedade ou náusea, fornecendo assim certeza com relação à administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz pré-definida de pelo menos um canabinóide. Animais não humanos adequados incluem, mas não estão limitados a animais de companhia, tais como gatos e cães, animais de laboratório tais como símios, macacos, coelhos e roedores, animais de criação tais como gado bovino, ovelha, cabras, suínos ou veados e animais de zoológico.
[0102] As formulações de dosagem sólidas orais veterinariamente aceitáveis compreendem as composições sólidas auto-emulsificantes descritas aqui e veículos fisiologicamente aceitáveis. O termo "excipientes fisiologicamente aceitáveis", como aqui usado, inclui um ou mais de diluentes, aglutinantes, dessecantes, desintegrantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes, lubrificantes/deslizantes, plastificantes e conservantes, adequados para uma forma de dosagem sólida oral e animais mamíferos não humanos. Os excipientes são selecionados com base nos aspectos físicos desejados das formulações de dosagem sólidas orais finais e podem estar presentes nas mesmas quantidades descritas acima.
[0103] Desintegrantes adequados podem incluir croscarmelose sódica, um ou mais de glicolato amido de sódio, crospovidona, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, e misturas das mesmas.
[0104] Aglutinantes adequados podem incluir um ou mais dentre metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, etilcelulose, álcool polivinílico, pululano, amido pré-gelatinizado, agar, tragacanto, alginato de sódio, e misturas dos mesmos.
[0105] Diluentes adequados podem incluir um ou mais de pó de celulose, dextratos, dextrinas, excipientes de dextrose, frutose, caulim, lactitol, lactose, manitol, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, sacarose, açúcar compressível, confeitos de açúcar, e misturas dos mesmos.
[0106] Lubrificantes e/ou deslizantes adequados podem incluir sílica anidra coloidal, um ou mais de estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, óleo de rícino hidrogenado, ésteres de sacarose de ácido graxo, cera microcristalina, cera de abelha amarela, cera de abelha branca, e misturas dos mesmos.
[0107] O termo "agente(s) aromatizante(s)", conforme aqui usado, refere-se a um princípio ou um composto que pode ser adicionado às formulações de dosagem sólidas orais veterinariamente aceitáveis para melhorar a palatabilidade ao indivíduo animal não humano e pode tomar a forma de proteínas, gorduras, carboidratos, leveduras ou uma mistura dos mesmos.
Agentes aromatizantes adequados incluem, mas não estão limitados a, sabores de carne de vaca artificiais ou naturais, sabores de frango artificiais ou naturais, extrato de fígado de porco, sabor de carne artificial, mel, levedura, malte, e assim por diante. Os agentes aromatizantes podem estar presentes nas formulações de dosagem sólidas orais veterinariamente aceitáveis em uma quantidade de 10- 40% em peso, com base no peso total da dita formulação de dosagem oral sólida, em particular 20-30% em peso, ou 20-25% em peso. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO AUTO-
EMULSIFICANTE SÓLIDA
[0108] As presentes descrições proporcionam métodos para preparar as composições sólidas auto-emulsificantes e as formulações de dosagem orais sólidas, conforme descrito acima.
[0109] Em algumas formas de realização, o método de preparação de uma composição auto-emulsificante sólida compreende: a) fornecer uma solução de pelo menos um canabinóide e um emulsificante em um solvente lipofílico; b) misturar a dita solução com um adsorvente para produzir a composição auto-emulsificante sólida.
[0110] Será entendido que o solvente lipofílico compreende uma quantidade predefinida de pelo menos um canabinóide. A quantidade predefinida do referido canabinóide pode ser determinada por análise da solução lipofílica através de técnicas analíticas bem conhecidas daqueles versados na técnica, tais como cromatografia líquida de alta pressão (HPLC), cromatografia gasosa (GC), cromatografia gasosa-espectrometria de massa, cromatografia líquida- espectroscopia-NMR e assim por diante.
[0111] A etapa de mistura pode compreender a adição da dita solução em gotas ao adsorvente com agitação contínua e mistura da mistura resultante por um período suficiente para obter a composição auto-emulsificante sólida, em que a dita composição é um pó de escoamento livre ou um pó cristalino. A dita solução pode ser adicionada em gotas ao adsorvente com um gotejador convencional dotado de um tamanho de orifício entre 0,3 mm e 2 mm.
[0112] O adsorvente pode ser agitado com um propulsor ou com um misturador de alto cisalhamento. A taxa de adição da dita solução ao adsorvente pode estar entre 60-360 gotas por minuto. A taxa de agitação contínua pode ser de 50 a 400 rpm. A mistura pode ser misturada a uma taxa de 100-1000 rpm por 5-60 minutos. A mistura pode ser mantida entre 30 minutos e 12 horas antes do processamento, para que as gotículas de solução sedimentem dentro dos poros do adsorvente.
[0113] Alternativamente, a etapa de mistura pode compreender a aspersão da solução sobre o adsorvente com agitação contínua e mistura da mistura resultante por um período suficiente para obter a composição auto- emulsificante sólida, em que a dita composição é um pó de escoamento livre ou um pó cristalino.
[0114] A composição auto-emulsificante sólida resultante pode então ser peneirada através de uma peneira de classificação, tipicamente de 200 mícrons a 1000 mícrons, em particular 425 mícrons. Um ou mais excipientes, conforme descrito acima, podem ser misturados com a composição auto- emulsificante sólida em um misturador convencional operado a uma velocidade de corte de 100 rpm a 500 rpm por um período de até 15 minutos.
[0115] Em algumas formas de realização, o método compreende ainda a mistura da composição auto-emulsificante sólida com um ou mais excipientes, conforme descrito acima.
KIT
[0116] Como uma alternativa para formulações de dosagem sólidas orais, a composição auto-emulsificante sólida pode ser convenientemente provida na forma de um kit compreendendo pelo menos um recipiente compreendendo uma quantidade pré-definida da composição auto-emulsificante sólida. O recipiente pode ter uma pluralidade de compartimentos configurados para conterem uma pluralidade de quantidades pré-definidas da referida composição. As quantidades pré-definidas da dita composição podem ser as mesmas ou diferentes, facilitando assim a administração de dosagens diferentes ou administração das mesmas dosagens em diferentes intervalos. Além disso, pelo menos uma dentre a pluralidade de compartimentos do recipiente pode adicionalmente ou alternativamente conter um nutriente ou agente terapêutico. Além disso, pelo menos uma dentre a pluralidade de compartimentos pode adicionalmente ou alternativamente conter um pó aromatizante ou um meio líquido aromatizante para melhorar o sabor da composição auto-emulsificante sólida, ajudando assim a administração da composição auto-emulsificante sólida.
[0117] O kit pode ser usado para obter um efeito terapêutico controlado por meio do qual a dosagem pode ser adaptada às necessidades ou sintomas do indivíduo e desse modo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um canabinóide, opcionalmente em combinação com um nutriente ou agente terapêutico.
[0118] O nutriente pode ser uma vitamina, suplementos de vitamina, tais como ácidos graxos ômega, ácidos graxos ômega -3, ou um mineral.
[0119] O agente terapêutico pode ser um fármaco ou uma combinação de fármacos selecionados por seus efeitos clínicos e aplicabilidade ao tratamento de uma doença, condição ou distúrbio humano. Tais fármacos podem ser selecionados a partir de analgésicos, antiácidos, fármacos antiansiedade, antiarrítmicos, antibacterianos, antibióticos, antimicóticos, anticoagulantes e trombolíticos, anticonvulsivos, antidepressivos, antidiarréicos, antieméticos, antiepiléticos, antifúngicos, antihistamínicos, antihipertensores, antiinflamatórios, antineoplásicos, antipsicóticos, antipiréticos, antiespasmóticos, antivirais, barbituratos, betabloqueadores, broncodilatores, fármacos para melhora de resfriados, fármacos para redução de colesterol, corticosteróides, supressores de tosse, citotóxicos, descongestionantes, diuréticos, expectorantes, hormônios, hipoglicêmicos, imunossupressores, laxantes, relaxantes musculares, sedativos, hormônios sexuais, fármacos indutores de sono, oncolíticos e tranquilizantes.
APLICAÇÕES CLÍNICAS
[0120] Será entendido que a composição auto-emulsificante sólida ou as formulações de dosagem sólidas orais descritas aqui podem ser usadas terapeuticamente, em outras palavras, para prevenir, tratar e/ou diminuir a severidade de uma ampla faixa de doenças, condições e distúrbios humanos, incluindo distúrbios inflamatórios, neurológicos, psiquiátricos, malignidades e outros distúrbios imunes, metabólicos, deficiências nutricionais, doenças infecciosas e tipos de distúrbios gastrointestinais, distúrbios cardiovasculares e vários tipos de dor, incluindo dor crônica e neuropática.
[0121] Em vista do entendimento atual com relação às aplicações clínicas de canabinóides em pacientes, as composições auto-emulsificantes sólidas ou formulações de dosagem oral sólidas como descritas aqui podem ser aplicáveis, embora não apenas, a pelo menos um de depressão, distúrbios de sono, distúrbios alimentares, câncer, esclerose múltipla, enxerto versus doença hospedeira (GVHD), Parkinson, epilepsia, autismo, tuberculose, colite ulcerativa, morbus Crohn, Distúrbio inflamatório intestinal (IBD), síndrome do intestino irritável (IBS), estimulante de apetite, depressor de apetite, obesidade, náusea, dor neuropática, ansiedade, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS), distúrbios gastrointestinais, hipertensão, incontinência, prurido, artrite, artrose, inflamação reumática, insônia, micose, dor local e/ou crônica, inflamação, déficit de atenção e distúrbio de hiperatividade (ADDH), vômito, dermatite atópica, fibromialgia, síndrome de imunodeficiência autoimune (AIDS), distúrbios de humor, disfunção erétil, câncer, ejaculação precoce, crescimento ósseo, epilepsia resistente ao tratamento, em particular epilepsia infantil resistente a tratamento.
[0122] A dose ou frequência para administrar a composição auto- emulsificante sólida ou a formulação de dosagem oral como descrita aqui seria prontamente determinada por aqueles versados na técnica e é dependente da idade, peso, condição física geral, ou outros sintomas clínicos específicos ao indivíduo a ser tratado.
[0123] A biodisponibilidade do pelo menos um canabinóide na composição auto-emulsificante sólida ou da formulação de dosagem oral conforme aqui descrita é melhorada em comparação com as formulações de dosagem oral de canabinóides atualmente disponíveis, resultando assim em um perfil farmacocinético melhorado do pelo menos um canabinóide. O termo "perfil farmacocinético melhorado" como aqui usado refere-se a um ou mais dos seguintes critérios em comparação com formulações de dosagem oral convencionais de um ou mais canabinóides: 1) Cmax médio alto; 2) parâmetros farmacocinéticos com variação reduzida; e / ou 3) dose eficaz reduzida.
[0124] Será entendido por pessoas versadas na técnica que numerosas variações e/ou modificações podem ser feitas nas modalidades acima descritas, sem afastamento do amplo escopo geral da presente revelação.
As presentes modalidades devem, portanto, ser consideradas em todos os aspectos como ilustrativas e não restritivas. Exemplos
[0125] Os seguintes exemplos devem ser entendidos como ilustrativos somente. Eles não devem, portanto, ser interpretados como limitando a invenção de forma alguma.
[0126] Formulações de dosagem sólidas orais que incluem as quantidades de princípios ativos e excipientes conforme descrito nas tabelas abaixo foram preparadas de acordo com os seguintes procedimentos.
[0127] Uma quantidade requerida de resina canabinóide contendo CBD, THC ou uma mistura de CBD:THC é colocada em um recipiente de aço inoxidável ou vidro. Aproximadamente metade da quantidade necessária de triglicerídeo de cadeia média (MCT) é transferida para o recipiente com a resina e uma barra de agitação magnética de tamanho adequado ou misturador é colocada no recipiente. A mistura é agitada lentamente a uma velocidade que evita a formação de um vórtice até que a resina tenha dissolvido. Vitamina E é então adicionada ao recipiente, seguida pelo restante do MCT, a a mistura é misturada até ficar homogénea.
[0128] A quantidade necessária de um óleo de rícino polioxil (por Exemplo, Kolliphor EL) é adicionada à solução lipofílica do(s) canabinóide(s) e misturada durante 10 a 30 minutos a uma velocidade que evita o vórtice.
[0129] A quantidade necessária de sílica anidra coloidal é transferida para o misturador e a quantidade pré-definida de solução lipofílica do(s) canabinóide(s) é adicionada em gotas a uma taxa de aproximadamente 60-600 gotas por minuto à sílica que está sob agitação contínua a uma velocidade de impulsor entre 50 e 400 rpm.
[0130] Após a adição da solução lipofílica, a mistura é misturada por cerca de 10 minutos a uma velocidade de impulsor de 100-1000 rpm. Quaisquer grumos podem ser removidos por passagem da composição auto- emulsificante sólida através de uma peneira de abertura de 425 mícrons.
[0131] Antes da adição dos excipientes, cada um dos excipientes em pó seco é peneirado através de uma peneira de abertura de 425 mícrons. A celulose microcristalina pré-peneirada e o fosfato tricálcico são transferidos para o misturador e espalhados sobre o leito de composição auto-emulsificante sólida.
[0132] A velocidade do impulsor é então ajustada entre 200 e 500 rpm e a mistura é misturada por aproximadamente 15-30 minutos até que seja obtida uma mistura homogênea. O estearato de magnésio pré-peneirado é então transferido para o misturador, a velocidade do impulsor é ajustada entre 200 e 500 rpm e a mistura é misturada durante 120 a 300 segundos.
[0133] A mistura principal final é então descarregada em um recipiente de volume intermediário adequado para transporte e/ou armazenamento.
[0134] A mistura principal final pode ser processada em uma máquina de encapsulação para preencher cápsulas duras de hidroxipropil metilcelulose. As cápsulas duras de hidroxipropil metilcelulose, cheias, podem, então, ser embaladas em embalagens do tipo blister e então embaladas em cartuchos de tamanho aprovado para estoque. Formulação de Dosagem sólida Oral 1 Componentes Quantidade por cápsula, mg % Sílica coloidal anidra (Aeroperl 300 60 22,22 Pharma) Triglicerídeos de cadeia média 57,5 21,30 API - CBD ou THC 2,5 0,93 Óleo de rícino polioxil 12 4,44 Celulose microcristalina 94 34,81 Fosfato Tricálcico Granular 42 15,56 Estearil fumarato de sódio 2 0,74 TOTAL 270,00 100,00 Formulação de Dosagem sólida Oral 2 Componentes Quantidade por cápsula, mg % Sílica coloidal anidra (Aeroperl 300 60 22,22 Pharma) Triglicerídeos de cadeia média 55 20,37 API – 2,5mg CBD:2,5mg THC 5 1,85 Óleo de rícino polioxil 12 4,44
Celulose microcristalina 94 34,81 Fosfato Tricálcico Granular 42 15,56 Estearil fumarato de sódio 2 0,74 TOTAL 270,00 100,00
Formulação de Dosagem sólida Oral 3
Componentes Quantidade por cápsula, mg %
Sílica coloidal anidra (Aeroperl 300 60 22,22 Pharma) Triglicerídeos de cadeia média 50 18,52 API - CBD ou THC 10 3,70 Óleo de rícino polioxil 12 4,44 Celulose microcristalina 94 34,81 Fosfato Tricálcico Granular 42 15,56 Estearil fumarato de sódio 2 0,74 TOTAL 270,00 100,00
Formulação de Dosagem Oral sólida 4
Componentes Quantidade por cápsula, mg %
Sílica coloidal anidra (Aeroperl 300 60 22,22 Pharma) Triglicerídeos de cadeia média 40 14,81 API - 10mg CBD:10mg THC 20 7,41 Óleo de rícino polioxil 12 4,44 Celulose microcristalina 94 34,81 Fosfato Tricálcico Granular 42 15,56 Estearil fumarato de sódio 2 0.74 TOTAL 270,00 100,00
Formulação de Dosagem sólida Oral 5 Componentes Quantidade por cápsula, mg %
Sílica coloidal anidra (Aeroperl 300 60 22,22 Pharma) Triglicerídeos de cadeia média 45 16,67 API - 5mg CBD:10mg THC 15 5,55 Óleo de rícino polioxil 12 4,44 Celulose microcristalina 94 34,81 Fosfato Tricálcico Granular 42 15,56 Estearil fumarato de sódio 2 0,74 TOTAL 270,00 100,00

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição auto-emulsificante sólida para dosagens sólidas orais, CARACTERIZADA pelo fato de compreender pelo menos um canabinóide, um solvente lipofílico, um emulsificante e um adsorvente, em que o adsorvente é um material particulado mesoporoso inerte.
    2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o pelo menos um canabinóide pode ser selecionado a partir de um grupo que compreende anandamida, 2-araquidonoilglicerol, canabicromeno (CBC), ácido canabicromênico (CBCA), canabicromevarina (CBCV), ácido canabicromevarínico (CBCVA), canabidiol (CBD), ácido canabidiólico (CBDA), canabidivarina (CBDV), ácido canabidivarínico (CBDVA), canabielsoína (CBE), canabiciclol (CBL), canabinodiol (CBND), canabigerol (CBG), ácido canabigerólico (CBGA)canabigerovarina (CBGV), ácido canabigerovarínico (CBGVA), canabinol (CBN), ácido canabinólico (CBNA), canabitriol (CBT), delta- 8-tetrahidrocaninol, ácido delta-8-tetrahidrocanabinólico, delta-9- tetrahidrocanabinol (THC), ácido delta-9-tetrahidrocanabinólico (THCA), delta-9- tetrahidrocanabivarina (THCV), ácido delta-9-tetrahidrocanabivarínico (THCVA), 11-nor-9-carbóxi-delta-9-tetrahidrocanabinol (THCCOOCH), 11-nor-9-carbóxi- delta-8-tetrahidrocanabinol, 11 -hidróxi-delta-8-tetrahidrocanabinol, e 11-hidróxi- delta-9-tetrahidrocanabinol, dimetil heptilpentil canabidiol (DMHP-CBD), 6,12- diidro-6-hidróxi-canabidiol, homólogos e derivados de (3S,4R)-7-hidróxi-DELTA- 6-tetrahidrocanabinol, (+)-4-[4-DMH-2,6-diacetóxi-fenil]-2-carbóxi -6,6- dimetilbiciclo [3.1.1] he-pt-2-en, e outros derivados de 4-fenilpineno, e análogos de canabidiol (-)(CBD) tais como (-)CBD-monometiléter, (-)CBD dimetil éter; (-)CBD diacetato; (-) 3'- acetil-CBD monoacetato, variante de propil de canabinol (CBNV), e nabilona.
    3. Composição de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o canabinóide compreende canabidiol (CBD).
    4. Composição de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o canabinóide compreende delta-9-tetrahidrocanabinol (THC).
    5. Composição de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o canabinóide compreende CBD e THC em uma razão de 1:100 a 100:1.
    6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a
    5, CARACTERIZADA pelo fato de que o solvente lipofílico compreende um óleo vegetal, triglicerídeos de cadeia média, ou uma mistura dos mesmos.
    7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o emulsificante compreende um tensoativo.
    8. Composição de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que o emulsificante compreende um tensoativo não-iônico.
    9. Composição de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que o emulsificante compreende um tensoativo não iônico polietoxilado.
    10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o material particulado inerte tem um tamanho de partícula em uma faixa de cerca de 3 mícrons a cerca de 350 mícrons.
    11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o material particulado inerte tem um tamanho de partícula em uma faixa de cerca de 20 mícrons a cerca de 60 mícrons.
    12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de que o material particulado inerte é mesoporoso com um volume de mesoporo em uma faixa de cerca de 1,5 a cerca de 1,9 mL/ g.
    13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADA pelo fato de que o material particulado inerte tem uma área superficial de cerca de 150 a 350 m2/g.
    14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADA pelo fato de que o material particulado inerte tem uma área superficial de cerca de 260 a cerca de 320 m2/g.
    15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADA pelo fato de que o material particulado inerte compreende sílica amorfa.
    16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um antioxidante lipofílico.
    17. Método de preparação de uma composição auto-emulsificante sólida, CARACTERIZADO pelo fato de compreender: a) fornecer uma solução de pelo menos um canabinóide e um emulsificante em um solvente lipofílico; b) misturar a dita solução com um adsorvente para produzir a composição auto-emulsificante sólida, em que o adsorvente é um material particulado mesoporoso inerte.
    18. Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de mistura compreende adicionar a referida solução em gotas ao adsorvente com agitação contínua e misturar a mistura resultante por um período suficiente para obter a composição auto-emulsificante sólida, em que a dita composição é um pó de escoamento livre.
    19. Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a taxa de adição da dita solução ao adsorvente está entre 60 a 600 gotas por minuto.
    20. Método de acordo com a reivindicação 18 ou 19, CARACTERIZADO pelo fato de que a taxa de agitação contínua é de cerca de 50 a cerca de 400 rpm.
    21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura resultante é misturada a uma taxa de 100 a 1000 rpm por 5 a 60 minutos.
    22. Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de mistura compreende a aspersão da solução sobre o adsorvente com agitação contínua e mistura da mistura resultante por um período suficiente para obter a composição auto-emulsificante sólida, em que a dita composição é um pó de escoamento livre.
    23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 22, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a mistura da composição auto-emulsificante sólida com um ou mais excipientes.
    24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 23, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita solução compreende pelo menos um canabinóide presente no solvente lipofílico em um fator de diluição de cerca de 1:1 a cerca de 1:90.
    25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 24, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita solução compreende de cerca de 3% em peso a cerca de 40% em peso de emulsificante.
    26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 25,
    CARACTERIZADO pelo fato de que a dita solução compreende ainda um antioxidante lipofílico.
    27. Método, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita solução compreende 0,02 a 1% de dl-α-tocoferol.
    28. Formulação de dosagem oral, CARACTERIZADA pelo fato de compreender a composição auto-emulsificante sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
    29. Formulação de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação de dosagem oral compreende ainda pelo menos um excipiente farmacêutico selecionado de um grupo que compreende agentes de enchimento, aglutinantes, agentes anti-aglomerantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, antioxidantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes de revestimento, agentes adoçantes, agentes de liberação prolongada.
    30. Formulação de dosagem oral de acordo com a reivindicação 28 ou 29, CARACTERIZADA pelo fato de que o CBD está presente na formulação de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 0,5 mg a 50 mg.
    31. Formulação de dosagem oral de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADA pelo fato de que o CBD está presente na formulação de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 2,5 mg a 20 mg.
    32. Formulação de dosagem oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 31, CARACTERIZADA pelo fato de que o THC está presente na formulação de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 0,5 mg a 50 mg.
    33. Formulação de dosagem oral de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADA pelo fato de que o THC está presente na formulação de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 2,5 mg a 20 mg.
    34. Formulação de dosagem oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 33, CARACTERIZADA pelo fato de que o solvente lipofílico está presente na formulação de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 2% em peso a cerca de 35% em peso.
    35. Formulação de dosagem oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 34, CARACTERIZADA pelo fato de que o emulsificante está presente na formulação de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 1% em peso a 30% em peso.
    36. Formulação de dosagem oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 35, CARACTERIZADA pelo fato de que o adsorvente está presente na formulação de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 4% em peso a cerca de 80% em peso.
    37. Formulação de dosagem oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 36, CARACTERIZADA pelo fato de que o antioxidante está presente na formulação de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 0,02% em peso a cerca de 1,0% em peso.
    38. Formulação de dosagem oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 37, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente de enchimento e/ou aglutinante está presente na formulação de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 10% em peso a cerca de 60% em peso.
    39. Formulação de dosagem oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 38, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente anti- aglomerante está presente na formulação de dosagem oral em uma quantidade de cerca de 5% em peso a cerca de 45% em peso.
    40. Uso da composição auto-emulsificante sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou da formulação de dosagem oral de como definida em qualquer uma das reivindicações 28 a 39, CARACTERIZADO pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para prevenir, tratar e/ou diminuir a severidade de uma doença em um indivíduo, em que a doença é pelo menos uma de um distúrbio inflamatório, um distúrbio neurológico, um distúrbio psiquiátrico, uma malignidade, um distúrbio imunológico, um distúrbio metabólico, uma doença infecciosa, um distúrbio gastrointestinal, um distúrbio cardiovascular, câncer, dor.
    41. Método para prevenir, tratar e/ou diminuir a gravidade de uma doença em um indivíduo, em que a doença é pelo menos um de um distúrbio inflamatório, um distúrbio neurológico, um distúrbio psiquiátrico, uma malignidade, um distúrbio imunológico, um distúrbio metabólico, uma deficiência nutricional, uma doença infecciosa, um distúrbio gastrointestinal, um distúrbio cardiovascular, câncer, dor, dito método sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz da composição auto-emulsificante sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou a formulação de dosagem oral como definida em qualquer uma das reivindicações 28 a 39.
    42. Kit, CARACTERIZADO pelo fato de compreender pelo menos um recipiente compreendendo uma quantidade pré-definida da composição auto- emulsificante sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
    43. Método para fornecer uma concentração plasmática de pelo menos um canabinóide em uma faixa de concentração predeterminada em um indivíduo, CARACTERIZADO pelo fato de compreender administrar ao indivíduo uma quantidade predeterminada da composição auto-emulsificante sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou a formulação de dosagem oral como definida em qualquer uma das reivindicações 28 a 39.
    47. Método para melhorar o perfil farmacocinético de pelo menos um canabinóide, CARACTERIZADO pelo fato de compreender administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz da composição auto-emulsificante sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou a formulação de dosagem oral como definida em qualquer uma das reivindicações 28 a 39.
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