KR20200106169A - 칸나비노이드를 포함하는 변형 방출형 조성물 - Google Patents

칸나비노이드를 포함하는 변형 방출형 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20200106169A
KR20200106169A KR1020207021894A KR20207021894A KR20200106169A KR 20200106169 A KR20200106169 A KR 20200106169A KR 1020207021894 A KR1020207021894 A KR 1020207021894A KR 20207021894 A KR20207021894 A KR 20207021894A KR 20200106169 A KR20200106169 A KR 20200106169A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
oral pharmaceutical
weight
acid
formulation
Prior art date
Application number
KR1020207021894A
Other languages
English (en)
Inventor
지틴더 윌크후
요한 벤더
매튜 콜린스
Original Assignee
지더블유 리서치 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 지더블유 리서치 리미티드 filed Critical 지더블유 리서치 리미티드
Publication of KR20200106169A publication Critical patent/KR20200106169A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/288—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 지질 제형화 분류 시스템을 이용하여 분류 시, 유형 IV 또는 유형 IV 유사 제형을 기초로 한 약학 제형을 포함하는, 신규한 칸나비노이드 경구 약학 투여 형태 또는 약학 조성물에 관한 것이다. 경구 약학 조성물은 약학 제형 및 적어도 하나의 변형 방출제를 포함한다. 유형 IV 유사는 약학 제형이 오일, 예를 들어 트리글리세리드 또는 혼합 글리세리드를 전혀 포함하지 않음을 의미한다.

Description

칸나비노이드를 포함하는 변형 방출형 조성물
본 발명은 변형 방출형(modified-release) 경구 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 변형 방출제 및 약학 제형을 포함한다. 약학 제형은 칸나비노이드(cannabinoid)를 포함한다.
칸나비노이드는 물에 잘 녹지 않는(1 μg/mL 미만) 것으로 알려져 있는 친유성 물질이다. 예로서, 칸나비디올(cannabidiol, CBD)은 에탄올(36 mg/mL) 및 디메틸술폭시드(DMSO)(60 mg/mL)에 용해된다.
무엇보다도 경구로 섭취된 약학 물질의 생체이용률은 약학적 활성 물질이 장 점막을 가로질러 장 환경으로부터 흡수되는 정도에 따라 다르다. 친유성 약학 물질은 특히 이들의 물에서의 형편없는 용해도 및/또는 분산성으로 인해 장 환경으로부터 일반적으로 잘 흡수되지 않는다. 또한, 경구로 섭취된 약학 물질의 생체이용률은 소위 첫 번째 통과 효과(pass effect)에 대한 물질의 민감성(susceptibility)에 따라 다르다. 장으로부터 흡수된 물질은 신체 전체에 분포되기 전에 가장 먼저 간을 통과해야 하며, 간에서 이들은 즉시 대사될 수 있다. CBD는 일반적으로 첫 번째 통과 간 대사에 대해 상당히 민감한 것으로 추정된다. CBD의 경구 생체이용률은 낮으며 예측할 수 없다(S. Zhornitsky, S. Potvin, Pharmaceuticals (2012) 5, 529-552). 또한, CBD는 불안정한 약물이다(A. J. Poortman, H. Huizer, Forensic Science International (1999) 101, 1-8).
WO 2012/033478에서, 자가 유화성 약물 전달 시스템(Self-Emulsifying Drug Delivery System, SEDDS)이 칸나비노이드의 개선된 투여를 제공하기 위하여 사용되었다.
SEDDS(자가 유화성 약물 전달 시스템)는 일반적으로 친유성 원료 의약품(active pharmaceutical ingredient, API), 오일(API를 용해시키기 위함) 및 계면활성제로 구성된 액체 또는 겔로 채워진 경질 또는 연질 캡슐로 구성된다. 위액과 접촉 시, SEDDS는 계면활성제의 존재로 인해 자발적으로 유화된다. 그러나 많은 계면활성제는 지질 기반으로, 위장관(gastro intestinal tract, GIT)에서 리파아제와 상호 작용한다. 이는 지질 기반 계면활성제가 생체이용률을 감소시는, API뿐만 아니라 오일 담체를 유화시키는 능력의 감소로 이어질 수 있다.
WO 2015/184127에서는, 칸나비노이드, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 무알코올 제형이 개시되어 있다.
WO 2012/033478에서는, 유형 I, 유형 II 및 유형 III에 기초한 SEDDS 제형이 이용되었다.
PCT/GB2017/051943(아직 공개되지 않음)에서는, 칸나비노이드를 포함하는 유형 IV 또는 유형 IV 유사 제형이 개시되어 있다.
본 발명의 배경기술과 관련된 다른 문헌은 CN103110582; CN101040855; US2012/183606; Thumma S Et Al(European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. vol 70, no. 2, 1 October 2008, pp 605-614); 및 Edward Maa Et Al(Epilepsia, vol. 55, no. 6, 1 June 2014, pp 783-786)이다.
지질 시스템의 특성 식별을 돕기 위하여 지질 제형화 분류 시스템(Lipid Formulation Classification System, LFCS)이 도입되었다(C.W. Pouton, Eur. J. Pharm. Sci., 11 (Suppl. 2) (2000), pp. S93-S98). LFCS에서 분류된 바와 같이, 유형 I 제형은 소화를 필요로 하는 오일, 유형 II 제형은 수불용성 자가 유화성 약물 전달 시스템(SEDDS), 유형 III 시스템은 일부 수용성 계면활성제 및/또는 공용매(유형 IIIA) 또는 더 많은 비율의 수용성 성분(유형 IIIB)을 함유하는 SEDDS 또는 자가 마이크로 유화성 약물 전달 시스템(self-micro emulsifying drug delivery system, SMEDDS) 또는 자가 나노 유화성 약물 전달 시스템(self-nano emulsifying drug delivery system, SNEDDS)이다. 카테고리 유형 IV는 주로 친수성 부형제 계면활성제 및 공용매를 함유하는 제형에 대한 최신 경향을 나타낸다. 아래는 US 2015/111939에서 가져온 표로 나타낸 지질 제형화 분류 시스템 개요이다:
Figure pct00001
지질 제형화 분류 시스템에 대한 추가의 설명은 FABAD J. Pharm. Sci., pp. 55-64, 2013에서도 찾아볼 수 있다.
위의 표에서 볼 수 있는 바와 같이, 유형 IIIB 제형은 전체 조성물을 기준으로 20 중량% 미만의 오일을 포함한다. 그러나 정의에 따르면, 유형 IIIB 제형은 매우 소량일지라도 약간의 오일을 함유한다는 점에 유의하여야 한다.
의약품의 경구 투여는 의약품의 가장 바람직한 투여 경로 중 하나이다. 그러나 많은 원료 의약품(API)이 예를 들어, 위의 위산의 산성 pH로 인해 및/또는 노출된 API의 효소적 분해로 인해, 위에서 분해된다. 추가로, 많은 API가 위의 자극원이므로, 이들의 전달은 위에서의 API의 방출을 피하도록 표적화되어야 한다. 본 발명의 발명자들은 경구 투여될 때 칸나비노이드, 예를 들어 칸나비디바린(CBDV)이 신속하게 대사되어, 궁극적으로 경구 투여될 때 칸나비노이드의 형편 없는 생체이용률을 초래함을 발견하였다. 따라서, 경구로 복용된 칸나비노이드의 생체이용률에 영향을 미치는 또 다른 인자는 GIT에서의 칸나비노이드의 분해이다.
따라서, 칸나비노이드의 전달을 개선하는 칸나비노이드를 포함하는 의약품의 경구 투여 경로를 제공하는 것이 바람직하다.
또한, 생체이용률, 저장 안정성 및 균질성과 같은 개선된 특성을 나타내는 칸나비노이드를 포함하는 경구 약학 조성물을 제공할 필요가 있다.
본 발명은 지질 제형화 분류 시스템(Lipid Formulation Classification System)을 이용하여 분류 시, 유형 IV 또는 유형 IV 유사 제형을 기초로 한 약학 제형을 포함하는, 신규한 칸나비노이드 경구 약학 투여 형태(dosage form) 또는 약학 조성물에 관한 것이다. 경구 약학 조성물은 약학 제형 및 적어도 하나의 변형 방출제를 포함한다. 유형 IV 유사는 약학 제형이 오일을 전혀 포함하지 않음, 예를 들어 트리글리세리드 또는 혼합 글리세리드를 전혀 포함하지 않음을 의미한다. 유형 IV 유사 제형이 사용되는 경우, 이는 LFCS 표에 명시된 바와 같이, 약학 제형을 기준으로 50 중량% 초과의 용매를 포함할 수 있다.
경구 약학 투여 형태 또는 약학 조성물은 약학 제형 및 적어도 하나의 변형 방출제를 포함한다. 약학 제형은 적어도 하나의 칸나비노이드; 적어도 하나의 폴록사머; 및 용매를 포함하며, 여기에서 용매는 하기 식 (I)에 따라 정의되고,
Figure pct00002
상기 식에서, R1 및 R2는 수소, C(O)CH3, OH, C(O)CH3, CH2OH 및 C(O)OCH2CH3으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 CH3, CH2OH, OH, CH2OC(O)CH3 및 CH2C(O)CH2CH3으로부터 독립적으로 선택되고; R4는 수소 및 C(O)OCH2CH3으로부터 독립적으로 선택된다.
약학 제형은 변형 방출제로 코팅될 수 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 칸나비노이드; 적어도 하나의 폴록사머; 및 용매를 포함하는 약학 제형을 포함하는, 경구 약학 투여 형태 또는 약학 조성물에 관한 것으로, 여기에서 용매는 하기 식 (I)에 따라 정의되고,
Figure pct00003
상기 식에서, R1 및 R2는 수소, C(O)CH3, OH, C(O)CH3, CH2OH 및 C(O)OCH2CH3으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 CH3, CH2OH, OH, CH2OC(O)CH3 및 CH2C(O)CH2CH3으로부터 독립적으로 선택되고; R4는 수소 및 C(O)OCH2CH3으로부터 독립적으로 선택된다. 경구 약학 투여 형태 또는 약학 조성물은 변형 방출형 형태이다.
경구 약학 조성물은 경구 약학 투여 형태일 수 있고, 변형 방출제는 약학 제형 위에 코팅된다.
본 발명은 또한 코어(core) 및 쉘(shell)을 포함하는 경구 약학 조성물에 관한 것으로, 코어는 약학 제형을 포함하고, 약학 제형은 적어도 하나의 칸나비노이드; 적어도 하나의 폴록사머; 및 용매를 포함하며, 여기에서 용매는 하기 식 (I)에 따라 정의되고,
Figure pct00004
상기 식에서, R1 및 R2는 수소, C(O)CH3, OH, C(O)CH3, CH2OH 및 C(O)OCH2CH3으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 CH3, CH2OH, OH, CH2OC(O)CH3 및 CH2C(O)CH2CH3으로부터 독립적으로 선택되고; R4는 수소 및 C(O)OCH2CH3으로부터 독립적으로 선택되고; 쉘은 변형 방출제를 포함한다.
이 제형은 지질 제형화 분류 시스템에 의해 분류되는 바와 같은 유형 I, 유형 II, 유형 IIIA 및 유형 IIIB에 기초한 기타 제형과 비교하여 칸나비노이드 생체이용률을 증진시킨다. 따라서, 약학 제형은 오일에 기반한 것이 아니며, 즉 이는 오일을 실질적으로 포함하지 않는다. "실질적으로 오일이 없음(substantially no oil)" 또는 "실질적으로 오일을 포함하지 않음(substantially oil-free)"은 제형이 약학 제형을 기준으로 2 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만의 오일을 포함함을 의미한다. 이러한 제형은 유형 IV 또는 유형 IV 유사로 분류된다.
본 발명에 따른 경구 약학 조성물은 변형 방출 형태이므로, API는 위의 가혹한 조건, 예를 들어 산도 및 효소의 존재로부터 보호된다. 더욱이, GIT의 특정 부분에 대한 API의 방출은 예를 들어, 공장 또는 결장을 표적으로 할 수 있다. 따라서, 본 발명자들은 본 발명의 조성물이 경구 투여된 칸나비노이드의 생체이용률을 증진시킴을 발견하였다.
생체이용률을 향상시킴으로써, 특정 질환의 치료에서 특정 시간 범위(window of time) 중에 요구되는 칸나비노이드 및 부형제의 총량은 감소될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 다양한, 특히 건조한, 저장 조건 하에서 우수한 안정성을 나타낸다.
안정성을 증진시킴으로써, 조성물은 소비, 특히 경구 투여에 적합한 시간의 길이가 증가될 수 있다.
발명의 상세한 설명
칸나비노이드
본 발명에 따른 제형은 칸나비크로멘(CBC), 칸나비크로멘산(CBCV), 칸나비디올(CBD), 칸나비디올산(CBDA), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비디바린산(CBDVA), 칸나비게롤(CBG), 칸나비게롤 프로필 변이체(CBGV), 칸나비시클롤(CBL), 칸나비놀(CBN), 칸나비놀 프로필 변이체(CBNV), 칸나비트리올(CBO), 테트라하이드로칸나비놀(THC), 테트라하이드로칸나비놀산(THCA), 테트라하이드로칸나비바린(THCV) 및 테트라하이드로칸나비바린산(THCVA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함한다. 이 목록은 완전한 것이 아니며, 단지 참고를 위해 본 출원에서 확인된 칸나비노이드를 상세히 열거한 것이다. 현재까지 100개가 넘는 칸나비노이드가 확인되었으며, 이들 칸나비노이드는 다음과 같이 상이한 군으로 나누어질 수 있다: 피토칸나비노이드(Phytocannabinoid); 엔도칸나비노이드(Endocannabinoid) 및 합성 칸나비노이드(Synthetic cannabinoid). 바람직하게는, 본 발명에 사용되는 칸나비노이드는 피토칸나비노이드 및 엔도칸나비노이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이다. 피토칸나비노이드 및 엔도칸나비노이드는 합성으로 제조되거나 이들의 천연 공급원으로부터 고도로 정제될 수 있다.
본 발명에 따른 제형은 또한 Handbook of Cannabis, Roger Pertwee, Chapter 1, pp. 3-15에 개시된 것들로부터 선택되는 적어도 하나의 칸나비노이드를 포함할 수 있다.
제형은 1 또는 2종의 칸나비노이드만을 포함하는 것이 바람직하며, 1 또는 2종의 칸나비노이드는 바람직하게는 칸나비디올(CBD), 칸나비디바린(CBDV), 테트라하이드로칸나비놀(THC), 테트라하이드로칸나비바린(THCV), 칸나비게롤(CBG) 및 칸나비디올산(CBDA) 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제형은 칸나비디올 및/또는 칸나비디바린을 포함하는 것이 바람직하다.
제형은 테트라하이드로칸나비놀(THC)(또는 이의 유사체, 예컨대, THCV, THCA 및 THCVA) 및 칸나비디올(CBD)(또는 이의 유사체, 예컨대 CBDV, CBDA 및 CBDVA)를 포함하는 것이 바람직하다.
칸나비노이드는 약학 제형을 기준으로 약 5 내지 80 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 30 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 칸나비노이드는 약 30 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
바람직하게는, 칸나비노이드는 합성으로 제조되거나 이의 천연 공급원으로부터 고도로 정제된다(예를 들어, 식물 유래의 재결정화된 형태, 예컨대 CBD의 식물 유래의 재결정화된 형태). 고도로 정제된 공급원이 사용되는 경우, 칸나비노이드가 전체 추출물의 95%를 초과하여, 더욱 바람직하게는 98%(w/w)를 초과하여 존재하도록 정제된다. 합성으로 제조되거나 고도로 정제된 칸나비노이드의 사용은 이들이 상대적으로 적은 양의 왁스를 함유하기 때문에 유리하다. 이는 오일이 많은 제형이 형성되는 것을 방지하는 데 도움을 주어, 제형의 물리적 안정성 및 수성 환경에서의 습윤성을 증가시킨다.
제형이 테트라하이드로칸나비놀(THC)(또는 이의 유사체) 및 칸나비디올(CBD)(또는 이의 유사체)를 포함하는 경우, THC:CBD의 중량비는 100:1 내지 1:100, 바람직하게는 60:1 내지 1:60의 범위인 것이 바람직하다.
제형이 테트라하이드로칸나비놀(THC)(또는 이의 유사체) 및 칸나비디올(CBD)(또는 이의 유사체)를 포함하는 경우, THC:CBD의 중량비는 20:1 내지 1:20, 더욱 바람직하게는 5:1 내지 1:5의 범위인 것이 바람직하다. 예를 들어, THC:CBD의 비는 1:1일 수 있다.
경구 약학 조성물 내의 칸나비노이드의 단위 용량은 0.001 내지 350 mg, 바람직하게는 0.1 내지 350 mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 250 mg의 범위일 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 단위 용량 형태일 때, 존재하는 칸나비노이드의 양은 0.5, 2, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300 또는 350 mg일 수 있음이 고려된다.
제형에 존재하는 칸나비노이드의 양은 약학 제형을 기준으로 20 내지 30 중량%일 수 있다. 칸나비노이드의 함량이 상대적으로 높은 경우, 예컨대 25, 30 또는 35 중량%인 경우에도, 제형은 안정적이며 실내 온도 및 압력(본원에서 20℃ 및 1 atm으로 정의됨)에서 고체인 것으로 밝혀졌다. 이론에 얽매이지 않는 범위 내에서, 적어도 하나의 폴록사머는 제형의 안정성에, 특히 높은 칸나비노이드 함량을 위하여, 필수적인 것으로 여겨진다.
용매
본 발명에 따른 제형은 하기 식 (I)에 따라 정의되는 용매를 포함하며,
Figure pct00005
상기 식에서, R1 및 R2는 수소, C(O)CH3, OH, C(O)CH3, CH2OH 및 C(O)OCH2CH3으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 CH3, CH2OH, OH, CH2OC(O)CH3 및 CH2C(O)CH2CH3으로부터 독립적으로 선택되고; R4는 수소 및 C(O)OCH2CH3으로부터 독립적으로 선택된다.
용매는 디아세틴, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 모노아세틴, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 트리에틸 시트레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
디아세틴은 글리세롤 디아세테이트로도 알려져 있다.
트리아세틴은 1,2,3-트리아세톡시프로판, 1,2,3-트리아세틸글리세롤 또는 글리세롤 트리아세테이트로도 알려져 있다.
모노아세틴은 글리세롤 모노아세테이트 또는 글리세롤 아세테이트로도 알려져 있다.
트리에틸 시트레이트는 시트르산 에틸 에스테르로도 알려져 있다.
프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디아세테이트 및 트리에틸 시트레이트가 바람직한 용매이다. 바람직하게는, 용매는 트리에틸 시트레이트 또는 프로필렌 글리콜이다. 트리에틸 시트레이트가 바람직하게 사용된다.
용매는 약학 제형을 기준으로 약 10 내지 80 중량%, 바람직하게는 약 20 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 65 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 약 20 내지 50 중량%, 가장 바람직하게는 약 20 내지 30 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 용매는 약 25 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
사용되는 용매가 디아세틴인 경우, 이는 약학 제형을 기준으로 약 20 내지 50 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
사용되는 용매가 프로필렌 글리콜인 경우, 이는 약학 제형을 기준으로 약 20 내지 30 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
용매가 트리아세틴인 경우, 이는 약학 제형을 기준으로 약 20 내지 50 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
용매가 트리에틸 시트레이트인 경우, 이는 약학 제형을 기준으로 약 20 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 30 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
용매가 프로필렌 글리콜 디아세테이트인 경우, 이는 약학 제형을 기준으로 약 20 내지 50 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
하나의 폴록사머만이 존재하는 경우, 아래에 기술되는 바와 같이, 용매는 약학 제형을 기준으로 약 45 내지 55 중량%, 바람직하게는 45 내지 50 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
청구된 발명에 따른 용매 또는 용매의 혼합물은 제형 내의 유일한 용매일 수 있다. 예를 들어, 제형은 실질적으로 물을 포함하지 않는, 실질적으로 알코올을 포함하지 않고/않거나 실질적으로 오일을 포함하지 않는 제형일 수 있다. "실질적으로 물을 포함하지 않는", "실질적으로 알코올을 포함하지 않는" 및 "실질적으로 오일을 포함하지 않는" 제형은 약학 제형을 기준으로 2 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만의 물, 알코올 및/또는 오일을 포함하는 것을 의미한다.
제형은 바람직하게는 실질적으로 에탄올을 포함하지 않는다. 더욱 바람직하게는, 제형은 실질적으로 알코올을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 소아과 환자, 즉, 18세 미만의 환자에서 사용된다. 소아과 환자에서, 제형은 실질적으로 알코올을 포함하지 않는 것이 바람직할 수 있다.
제형은 트리글리세리드, 디글리세리드 또는 모노글리세리드, 또는 글리세롤로부터 유래된 이들의 혼합물, 및 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 세로트산, 미리스트올레산, 팔미트올레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산, 박센산, 리놀레산, 리노엘라이드산, α-리놀렌산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에루크산 및 도코사헥사엔산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 지방산 및 이들의 혼합물을 실질적으로 포함하지 않거나 전혀 포함하지 않을 수 있다. 바람직하게는, 제형은 트리글리세리드, 디글리세리드 또는 모노글리세리드 또는 이들의 혼합물을 실질적으로 포함하지 않거나 전혀 포함하지 않을 수 있다.
제형은 수소 첨가된 식물성 오일, 너트유, 아니스유, 대두유, 수소 첨가된 대두유, 행인유, 옥수수유, 올리브유, 땅콩유, 아몬드유, 호두유, 캐슈너트유, 미강유, 양귀비 종자유, 면실유, 카놀라유, 호마유, 수소 첨가된 호마유, 코코넛유, 아마씨유, 계피유, 정향유, 육두구유, 고수유, 레몬유, 오렌지유, 홍화유, 코코아 버터, 팜유, 야자핵유, 해바라기유, 유채씨유, 피마자유, 수소 첨가된 피마자유, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 보라지유, 밀랍, 라놀린, 바셀린, 광유 및 경광유를 실질적으로 포함하지 않을 수 있다.
더욱 바람직하게는, 제형은 트리글리세리드, 디글리세리드 또는 모노글리세리드 또는 글리세롤로부터 유래된 이들의 혼합물 및 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 세로트산, 미리스트올레산, 팔미트올레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산, 박센산, 리놀레산, 리노엘라이드산, α-리놀렌산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에루크산 및 도코사헥사엔산 및 이들의 혼합물, 수소 첨가된 식물성 오일, 너트유, 아니스유, 대두유, 수소 첨가된 대두유, 행인유, 옥수수유, 올리브유, 땅콩유, 아몬드유, 호두유, 캐슈너트유, 미강유, 양귀비 종자유, 면실유, 카놀라유, 호마유, 수소 첨가된 호마유, 코코넛유, 아마씨유, 계피유, 정향유, 육두구유, 고수유, 레몬유, 오렌지유, 홍화유, 코코아 버터, 팜유, 야자핵유, 해바라기유, 유채씨유, 피마자유, 수소 첨가된 피마자유, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 보라지유, 밀랍, 라놀린, 바셀린, 광유 및 경광유를 실질적으로 포함하지 않을 수 있다.
훨씬 더 바람직하게는, 제형은 오일을 포함하지 않을 수 있다.
폴록사머
본 발명에 따른 제형은 적어도 하나의 폴록사머를 포함한다.
폴록사머는 하기 식 (II)에 따라 정의되며,
Figure pct00006
상기 식에서, a는 10 내지 110의 정수이고, b는 20 내지 60의 정수이다.
a가 12인 경우, b가 20인 것이 바람직하다. a가 12이고 b가 20인 경우, 이는 폴록사머 124로 알려져 있다.
또한, a가 80인 경우, b가 27인 것이 바람직하다. a가 80이고 b가 27인 경우, 이는 폴록사머 188로 알려져 있다.
제형은 2종의 폴록사머를 포함할 수 있다. 제형이 2종의 폴록사머를 포함하는 경우, 이들은 폴록사머 124 및 폴록사머 188인 것이 바람직하다.
본 발명에 유용한 기타 공지된 폴록사머는 폴록사머 237(a = 64; 및 b = 37), 폴록사머 338(a = 141; 및 b = 44) 및 폴록사머 407(a = 101; 및 b = 56)이다.
공지되어 있고 본 발명에 유용할 수 있는 추가 폴록사머는 폴록사머 108, 폴록사머 182, 폴록사머 183, 폴록사머 212, 폴록사머 217, 폴록사머 238, 폴록사머 288, 폴록사머 331, 폴록사머 338 및 폴록사머 335를 포함한다.
존재하는 폴록사머의 총량은 약학 제형을 기준으로 약 25 내지 75 중량%의 양일 수 있다. 바람직하게는, 존재하는 폴록사머의 총량은 약학 제형을 기준으로 약 25 내지 60 중량% 또는 30 내지 60 중량%의 범위일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 존재하는 폴록사머의 총량은 약 40 내지 약 50 중량%이다. 존재하는 폴록사머의 총량은 약 45 중량%일 수 있다.
제형이 폴록사머 124 및 폴록사머 188을 포함하는 경우, 약학 제형을 기준으로, 폴록사머 124의 양은 5 중량%일 수 있고, 폴록사머 188의 양은 40 중량%일 수 있다.
일부 경우에, 제형은 하나의 폴록사머만을 포함할 수 있으며, 여기에서 폴록사머는 폴록사머 188이다.
폴록사머 407이 사용되는 경우, 폴록사머 124가 존재하는 것이 바람직하다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 제형은 우수한 재수화(rehydration) 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 제형은 신속하고 균질하게 재수화된다. 재수화 시 제형은 우수한 방출 특성을 갖는다.
본 발명의 제형은 우수한 안정성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 이론에 얽매이지 않는 범위 내에서, 제형 내의 적어도 하나의 폴록사머의 존재가 우수한 안정성을 제공하는 것으로 여겨진다.
변형 방출형 및 경구 투여 형태
본 발명에 따른 경구 약학 투여 형태 또는 약학 조성물은 변형 방출제를 포함한다.
변형 방출제는 폴리메타크릴레이트 유도체, 하이프로멜로스 유도체, 폴리비닐아세테이트 유도체, 폴리비닐에테르 유도체, 셀룰로스 유도체, 셸락, 젤란 검, 제인, 알긴산 및 왁스로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
변형 방출제는 폴리메타크릴레이트 유도체(예컨대, 메타크릴산과 메타크릴레이트의 공중합체, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 또는 메타크릴산과 에틸아크릴레이트의 공중합체); 하이프로멜로스 유도체(예컨대, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS) 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP)); 폴리비닐아세테이트 유도체(예컨대, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP)); 폴리비닐에테르 유도체(예컨대, 메틸 비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체); 셀룰로스 유도체(예컨대, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(CAS), 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스); 셸락, 젤란 검, 제인, 알긴산, 왁스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
변형 방출제는 메타크릴산과 메타크릴레이트의 공중합체, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메타크릴산과 에틸아크릴레이트의 공중합체, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 메틸 비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(CAS), 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 셸락, 젤란 검, 제인, 알긴산 및 왁스로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
변형 방출제는 내산제(acid-resistant agent)일 수 있다.
변형 방출제는 장용제(enteric agent)일 수 있다.
경구 약학 조성물은 점막접착성 겔, 정제, 분말, 액체 겔 캡슐, 고체 캡슐, 경구 용액, 과립 또는 압출물로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구 투여 형태일 수 있다.
경구 약학 조성물은 코어 및 쉘을 포함할 수 있고, 코어는 약학 제형을 포함하고, 코어는 실질적으로, 예를 들어 완전히 쉘로 둘러싸이고, 쉘은 변형 방출제를 포함한다. 쉘은 캡슐일 수 있다. 쉘은 코팅일 수 있다. 경구 약학 조성물은 코어와 쉘 사이에 위치한 적어도 하나의 중간층을 포함할 수 있다. 중간층의 예는 캡슐을 포함할 수 있다.
경구 투여 형태의 바람직한 군은 겔 캡슐 및 고체 캡슐로 이루어진 군이다. 경구 약학 조성물이 캡슐의 투여 형태인 경우, 약학 제형은 캡슐 내에 함유되고, 캡슐은 변형 방출제를 포함한다(캡슐 물질의 일부로서, 또는 캡슐이 변형 방출제를 포함하는 코팅을 포함함).
캡슐은 캡슐 물질의 일부로서 변형 방출제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 변형 방출제를 포함하는 물질로 제조된 캡슐일 수 있다.
캡슐은 변형 방출제를 포함하는 코팅으로 코팅될 수 있으며, 예를 들어 변형 방출제를 포함하는 물질로 제조된 것은 아니지만, 변형 방출제를 포함하는 코팅으로 코팅된 캡슐일 수 있다.
경구 투여 형태는 변형 방출제를 포함하는 캡슐, 예를 들어 변형 방출제를 포함하는 물질로 제조되고 변형 방출제를 포함하는 코팅으로 코팅된 캡슐일 수 있다.
경구 투여 형태는 내산 투여 형태일 수 있다.
경구 투여 형태는 장용 캡슐과 같은 장용 투여 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 제형은 변형 방출형 코팅이 있는 캡슐 내로 충전될 수 있으며, 코팅은 적어도 하나의 변형 방출제를 포함한다.
본 발명에 따른 약학 제형은 캡슐 물질의 일부로서 적어도 하나의 변형 방출제를 포함하는 변형 방출형 캡슐 내로 충전될 수 있다.
바람직하게는, 변형 방출형 캡슐은 변형된 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC)("하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 유도체" 및 "하이프로멜로스 유도체"로도 지칭됨)를 포함한다. 예를 들어, 변형 방출형 캡슐은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS)를 포함하는 캡슐일 수 있다.
바람직하게는, 변형 방출형 캡슐은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP)를 포함하는 코팅을 포함한다.
추가 작용제(agent)
제형은 향미제, 예컨대 페퍼민트를 추가로 포함할 수 있다.
제형은 감미제, 예컨대 수크로스를 추가로 포함할 수 있다.
제형은 약학 제형을 기준으로 바람직하게는 약 0.001 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.001 내지 2.5 중량%의 양으로 항산화제를 더 포함할 수 있다.
항산화제는 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록실 아니솔, 알파-토코페롤(비타민 E), 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산, 아스코르브산 나트륨, 에틸렌디아미노 테트라아세트산, 시스테인 하이드로클로라이드, 시트르산, 시트르산 나트륨, 황산수소나트륨, 메타중아황산나트륨, 레시틴, 프로필 갈레이트, 황산나트륨, 모노티오글리세롤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 항산화제 군은 알파-토코페롤(비타민 E), 모노티오글리세롤, 아스코르브산, 시트르산 및 이들의 혼합물이다. 바람직한 항산화제는 알파-토코페롤(비타민 E)이다.
바람직한 제형
본 발명에 따른 유형 IV 경구 제형은 실내 온도 및 압력에서 고체인 것이 바람직하다. 즉, 바람직하게는 제형은 20℃ 및 1 atm에서 고체이다. 이러한 제형은 전형적으로 제조하는 동안 유체이고, 실온에서 고체이며, 37℃에서 다시 유체가 된다. 본 발명의 목적상, 겔은 고체인 것으로 간주된다.
제형은 약학 제형을 기준으로 약 20 내지 65%의 용매 및 약 25 내지 75 중량%의 폴록사머를 포함할 수 있다.
제형은 약학 제형을 기준으로 약 20 내지 50 중량%의 용매 및 2종의 폴록사머를 포함할 수 있으며, 폴록사머의 총량은 약 25 내지 60 중량%이다.
제형은 약학 제형을 기준으로 약 20 내지 30 중량%의 용매 및 2종의 폴록사머를 포함할 수 있으며, 폴록사머의 총량은 약 30 내지 60 중량%이다.
바람직하게는, 제형은 약학 제형을 기준으로 약 20 내지 30 중량%의 칸나비노이드, 약 20 내지 30 중량%의 용매 및 2종의 폴록사머를 포함하며, 폴록사머의 총량은 약 30 내지 60 중량%이다.
바람직하게는, 제형은 적어도 하나의 칸나비노이드(칸나비노이드는 CBD임); 적어도 2종의 폴록사머(폴록사머는 폴록사머 124 및 폴록사머 188임); 및 용매(용매는 트리에틸 시트레이트임)를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 제형은 약 20 내지 30 중량%의 CBD; 약 20 내지 30 중량%의 트리에틸 시트레이트; 및 2종의 폴록사머(폴록사머는 폴록사머 124 및 폴록사머 188임)를 포함하며, 폴록사머의 총량은 약학 제형을 기준으로 약 30 내지 60 중량%이다.
매우 바람직한 제형에서, 제형은 약 20 내지 30 중량%의 CBD; 약 20 내지 30 중량%의 트리에틸 시트레이트; 항산화제(항산화제는 알파-토코페롤임); 및 2종의 폴록사머(폴록사머는 폴록사머 124 및 폴록사머 188임)를 포함하며, 폴록사머의 총량은 약학 제형을 기준으로 약 40 내지 50 중량%이다. 이 바람직한 제형에서, 제형은 경구 투여 형태의 형태이고, 경구 투여 형태는 캡슐이고; 캡슐은 변형 방출제를 포함한다.
바람직하게는, 제형은 적어도 하나의 칸나비노이드; 적어도 하나의 폴록사머; 용매; 및 선택적으로 항산화제로 구성되며, 여기에서 용매는 하기 식 (I)에 따라 정의되고,
Figure pct00007
상기 식에서, R1 및 R2는 수소, C(O)CH3, OH, C(O)CH3, CH2OH 및 C(O)OCH2CH3으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 CH3, CH2OH, OH, CH2OC(O)CH3 및 CH2C(O)CH2CH3으로부터 독립적으로 선택되고; R4는 수소 및 C(O)OCH2CH3으로부터 독립적으로 선택된다.
다음은 체온에서 겔을 형성할 수 있는 본 발명에 따른 바람직한 제형을 나타낸다.
바람직한 경구 약학 제형(실온에서 고체 겔)은
25 중량%의 칸나비디올;
34 중량%의 폴록사머 124;
15 중량%의 폴록사머 188; 및
26 중량%의 프로필렌 글리콜을 포함한다.
추가의 바람직한 경구 약학 제형(실온에서 겔)은
25 중량%의 칸나비디올;
34 중량%의 폴록사머 124;
15 중량%의 폴록사머 188; 및
26 중량%의 디아세틴을 포함한다.
추가의 바람직한 경구 약학 제형(실온에서 반고체 겔)은
25 중량%의 칸나비디올;
25 중량%의 폴록사머 124;
25 중량%의 폴록사머 407; 및
25 중량%의 프로필렌 글리콜을 포함한다.
추가의 바람직한 경구 약학 제형(실온에서 고체)은
25 중량%의 칸나비디올;
35 중량%의 폴록사머 124;
20 중량%의 폴록사머 188; 및
20 중량%의 프로필렌 글리콜을 포함한다.
추가의 바람직한 경구 약학 제형(실온에서 겔)은
35 중량%의 칸나비디올;
28 중량%의 폴록사머 124;
16 중량%의 폴록사머 188; 및
22 중량%의 프로필렌 글리콜을 포함한다.
추가의 바람직한 경구 약학 제형(실온에서 고체)은
12.5 중량%의 칸나비디올;
38 중량%의 폴록사머 124;
19 중량%의 폴록사머 188; 및
30 중량%의 프로필렌 글리콜을 포함한다.
추가의 바람직한 경구 약학 제형(실온에서 겔)은
25 중량%의 칸나비디올;
27 중량%의 폴록사머 188; 및
48 중량%의 디아세틴을 포함한다.
추가의 바람직한 경구 약학 제형(실온에서 겔)은
30 중량%의 칸나비디올;
27 중량%의 폴록사머 188; 및
43 중량%의 디아세틴을 포함한다.
추가의 바람직한 경구 약학 제형(실온에서 겔)은
25 중량%의 칸나비디올;
27 중량%의 폴록사머 188; 및
48 중량%의 트리아세틴을 포함한다.
추가의 바람직한 경구 약학 제형(실온에서 반고체 겔)은
25 중량%의 칸나비디올;
27 중량%의 폴록사머 188; 및
48 중량%의 프로필렌 글리콜을 포함한다.
추가의 바람직한 경구 약학 제형(실온에서 고체)은
25 중량%의 칸나비디올;
35 중량%의 폴록사머 124;
20 중량%의 폴록사머 188; 및
20 중량%의 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
추가의 바람직한 경구 약학 제형(실온에서 겔)은
25 중량%의 칸나비디올;
27 중량%의 폴록사머 188; 및
48 중량%의 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
추가의 바람직한 경구 약학 제형(실온에서 겔)은
25 중량%의 칸나비디바린;
27 중량%의 폴록사머 188; 및
48 중량%의 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
추가의 바람직한 경구 약학 제형(실온에서 고체)은
25 중량%의 칸나비디바린;
35 중량%의 폴록사머 124;
20 중량%의 폴록사머 188; 및
20 중량%의 프로필렌 글리콜을 포함한다.
추가의 바람직한 경구 약학 제형(실온에서 고체)은
20 중량%의 칸나비디바린;
35 중량%의 폴록사머 124;
25 중량%의 폴록사머 188; 및
20 중량%의 트리아세틴을 포함한다.
추가의 바람직한 경구 약학 제형(실온에서 고체)은
25 중량%의 칸나비디바린;
35 중량%의 폴록사머 124;
20 중량%의 폴록사머 188; 및
20 중량%의 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
치료
조성물은 치료법, 바람직하게는 소아 간질(paediatric epilepsy)에 사용하기 위한 것이다.
조성물은 또한 드라베 증후군(Dravet Syndrome), 레녹스 가스토 증후군(Lennox-Gastaut Syndrome), 근간대 발작(myocolonic seizure), 청소년 근간대 간질(juvenile myocolonic epilepsy), 불응성 간질(refractory epilepsy), 조현병(schizophrenia), 청소년 경련(juvenile spasm), 웨스트 증후군(West syndrome), 유아 경련(infantile spasm), 불응성 유아 경련(refractory infantile spasm), 결절성 경화증(tuberous sclerosis complex), 뇌종양(brain tumor), 신경성 동통(neuropathic pain), 대마초 사용 장애(cannabis use disorder), 외상 후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 불안(anxiety), 조기 정신병(early psychosis), 알츠하이머병(Alzheimer's Disease), 및 자폐증(autism)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다.
이미 언급한 바와 같이, 칸나비디올이 본 발명에 사용하기에 바람직하다. 칸나비디올은 무긴장 발작, 소발작 또는 부분 발작, 특히 단순 또는 복합 발작의 치료에 사용될 수 있다. 이는 다음을 포함하는 병인(etiology)으로 고통 받는 환자의 발작을 감소시키는 데 특히 효과적이다: 레녹스-가스토 증후군; 결절성 경화증; 드라베 증후군; 두즈 증후군; CDKL5; Dup15q; 제본스 증후군; 근간대 소간질; 신경 세로이드 지방갈색소증(NCL) 및 뇌 이상.
또한, CBDV 및/또는 CBDA를 포함하는 조성물은 자폐 스펙트럼 장애(spectrum disorder), 특히 레트 증후군(Rett syndrome), 취약 X 증후군(Fragile X syndrome), 안젤만 증후군(Angelman syndrome), ADHD 및 운동과다 장애(hyperkinetic disorders), 예컨대 투렛 증후군(Tourette syndrome) 및 근육긴장이상(dystonias)의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, CBDV 및/또는 CBDA를 포함하는 조성물은 이러한 장애의 치료 방법에 유용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 드라베 증후군, 레녹스 가스토 증후군, 근간대 발작, 청소년 근간대 간질, 불응성 간질, 조현병, 청소년 경련, 웨스트 증후군, 유아 경련, 불응성 유아 경련, 결절성 경화증, 뇌종양, 신경성 동통, 대마초 사용 장애, 외상 후 스트레스 장애, 불안, 조기 정신병, 알츠하이머병, 및 자폐증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애를 앓는 환자의 치료 방법에 유용할 수 있다.
칸나비디올이 조성물에 사용되는 경우, 조성물은 환자의 무긴장 발작, 소발작 또는 부분 발작, 특히 단순 또는 복합 발작의 치료 방법에 유용할 수 있다. 이는 다음을 포함하는 병인으로 고통 받는 환자의 발작을 감소시키는 방법에 특히 효과적이다: 레녹스-가스토 증후군; 결절성 경화증; 드라베 증후군; 두즈 증후군; CDKL5; Dup15q; 제본스 증후군; 근간대 소간질; 신경 세로이드 지방갈색소증(NCL) 및 뇌 이상.
치료 방법은 환자에게 치료학적 유효량의 조성물 또는 본 발명에 따른 조성물의 칸나비노이드를 투여하는 단계를 포함한다.
정의
"칸나비노이드"는 엔도칸나비노이드, 피토칸나비노이드, 및 엔도칸나비노이드도 피토칸나비노이드도 아닌 화합물, "합성(syntho) 칸나비노이드"를 포함하는 화합물의 군이다.
"엔도칸나비노이드"는 CB1 및 CB2 수용체의 고친화성 리간드인 내인성 칸나비노이드이다.
"피토칸나비노이드"는 자연에서 유래하며 칸나비스 식물에서 발견될 수 있는 칸나비노이드이다. 피토칸나비노이드는 식물성 약물 물질을 포함하는 추출물에 존재할 수 있거나, 단리되거나 합성으로 재생될 수 있다.
"합성 칸나비노이드"는 칸나비노이드 수용체(CB1 및/또는 CB2)와 상호 작용할 수 있지만 내생적으로 또는 칸나비스 식물에서 발견되지 않는 화합물이다. 예로는 WIN 55212 및 리모나반트가 있다.
"단리된 피토칸나비노이드"는 칸나비스 식물로부터 추출되어 2차 및 소수의 칸나비노이드와 같은 추가 성분들 전부 및 비 칸나비노이드 분획이 제거될 정도로 정제된 것이다.
"합성 칸나비노이드"는 화학적 합성에 의해 생성된 것이다. 이 용어는 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 염을 형성함으로써 단리된 피토칸나비노이드를 변형시키는 것을 포함한다.
"실질적으로 순수한" 칸나비노이드는 95%(w/w)를 초과하는 순도로 존재하는 칸나비노이드로 정의된다. 더욱 바람직하게는, 96%(w/w) 초과 내지 97%(w/w) 내지 98%(w/w) 내지 99%(w/w) 초과이다.
"고도로 정제된(고순도)" 칸나비노이드는 칸나비스 식물로부터 추출되며, 칸나비노이드와 공동 추출되는 기타 칸나비노이드 및 비 칸나비노이드 성분이 실질적으로 제거되어, 고도로 정제된 칸나비노이드가 95% (w/w) 이상 순수한 정도까지 정제된 칸나비노이드로 정의된다.
"식물성 약물 물질" 또는 "BDS"는 미국 보건복지부, 식품의약품국 의약품평가연구센터에서 2000년 8월에 발간된, 천연물 의약품 규정(Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance)에서 "하나 이상의 식물, 조류, 또는 미세 균류로부터 유래된 약물. 이는 다음의 공정 중 하나 이상에 의해 식물성 원료로부터 제조된다: 분쇄(pulverisation), 달임(decoction), 짜내기(expression), 수성 추출, 에탄올 추출 또는 기타 유사한 공정"으로 정의된다.
식물성 약물 물질은 천연 공급원으로부터 유래된 고도로 정제되거나 화학적으로 변형된 물질을 포함하지 않는다. 따라서, 칸나비스의 경우, 칸나비스 식물로부터 유래된 BDS는 고도로 정제된 약전 등급의 칸나비노이드를 포함하지 않는다.
"오일"은 전형적으로 단일 화합물 또는 소수성 및 친유성인 화합물의 혼합물로 정의된다. 예시적인 오일은 트리글리세리드, 디글리세리드, 모노글리세리드, 지방산 및 지방산 에스테르를 포함한다. 트리글리세리드, 디글리세리드 및 모노글리세리드는 글리세롤 및 3개, 2개 또는 1개의 지방산으로부터 유래된 에스테르이다. 디글리세리드 및 트리글리세리드는 각 에스테르 결합에 대해 동일한 지방산을 가질 수 있거나, 이들은 상이한 지방산을 가질 수 있다. 예시적인 지방산은 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄소 사슬이 있는 카르복시산, 예컨대, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 세로트산, 미리스트올레산, 팔미트올레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산, 박센산, 리놀레산, 리노엘라이드산, α-리놀렌산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에루크산 및 도코사헥사엔산을 포함한다. 예시적인 오일의 혼합물은 식물성 및 동물성 지방 및 왁스, 예컨대, 식물성 오일, 수소 첨가된 식물성 오일, 너트유, 아니스유, 대두유, 수소 첨가된 대두유, 행인유, 옥수수유, 올리브유, 땅콩유, 아몬드유, 호두유, 캐슈너트유, 미강유, 양귀비 종자유, 면실유, 카놀라유, 호마유, 수소 첨가된 호마유, 코코넛유, 아마씨유, 계피유, 정향유, 육두구유, 고수유, 레몬유, 오렌지유, 홍화유, 코코아 버터, 팜유, 야자핵유, 해바라기유, 유채씨유, 피마자유, 수소 첨가된 피마자유, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 보라지유, 밀랍, 라놀린, 바셀린, 광유 및 경광유를 포함한다. 본 발명의 목적상, 칸나비노이드는 오일로 간주되지 않는다.
"알코올"은 당해 분야에서의 표준적인 의미를 갖는다. 이는 에탄올, 프로판올 등을 포함한다.
"실내 온도 및 압력"은 본원에서 20℃ 및 1 atm으로 정의된다.
본원에서 사용되는 "변형 방출형(modified-release)"은 경구 투여 후, 또는 장기간 동안, 또는 특정 표적에 지연된 약물을 방출하도록 경구 투여 형태를 변형시키는 과정 및 결과를 지칭한다. 본 발명의 목적상, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC)는 변형 방출제로 간주되지 않는다.
본원에서 사용되는 "내산성(acid-resistant)" 또는 "내산성(acid resistance)"은 경구 투여 형태 또는 약학 조성물이 5 미만, 바람직하게는 4 미만, 더욱 바람직하게는 3 미만, 훨씬 더 바람직하게는 2 미만의 pH의 용액에는 실질적으로 용해(또는 붕해)되지 않지만, 5를 초과하는 pH의 용액에는 용해됨을 의미한다. 예를 들어, 경구 투여 형태 또는 약학 조성물은 위산에 용해되지 않을 수 있다.
용어 "장용"은 경구 투여 형태 또는 약학 조성물이 (급식 또는 절식 상태에서) 위산에 또는 위에서 실질적으로 용해(또는 붕해)되지 않지만, 장(소장, 대장)에서는 용해됨을 의미한다. 예를 들어, 경구 투여 형태 또는 약학 조성물은 공장 또는 결장 등에서 실질적으로 용해될 수 있다.
실시예
1. 분석 절차, 실시예에 사용된 칸나비노이드 및 부형제
1.1. 재수화(RH) 절차
클래스-3의 무색 투명한 유리 바이알에 실온에서 20 mL의 주사용수를 첨가(RH-RT)하거나 또는 37℃에서 20 mL의 주사용수를 첨가(RH-37)하여, 적어도 하나의 칸나비노이드, 적어도 하나의 용매 및 적어도 하나의 폴록사머를 포함하는 유형 IV의 경구 약학 제형(OPF)을 재수화시켰다. 바이알을 10초 동안 볼텍싱하였다.
1.2. OPF의 외관 시험
OPF의 점도, 균질성 및 투명도를 육안으로 확인하였다.
1.3. 재수화된 OPF의 외관
재수화 후, 제형을 균질성 및 입자의 존재 및/또는 재수화되지 않은 OPF에 대해 육안으로 확인하였다. 거품의 존재는 충분한 폴록사머가 칸나비노이드(들)를 재수화시키는 데 사용됨을 나타낸다.
1.4. 재수화액에서의 칸나비노이드의 방출
재수화액에서의 칸나비노이드의 방출을 다음과 같이 시험하였다:
재수화된 OPF를 HPLC 분석하기로 하였다. 장치: 가변 파장 UV 검출기 또는 다이오드 어레이 검출기를 구비한 HPLC 시스템. 컬럼: Ace C18-AR 150 × 4.6 mm, 3 μm. 프리컬럼: Ace C18-AR 가드 카트리지. 이동상: 아세토니트릴: 0.25% 아세트산(62%: 38%). 컬럼 온도: 38℃. 유속: 1.0 ml 분-1. 검출: 220 nm. 주입 부피: 10 μl. 운행 시간 25분. 샘플 준비: 대략 0.15 mg/ml의 농도로 시험 샘플을 3회 반복하여 정확하게 준비한다. 관련된 물질 또는 분해산물의 정확한 정량화를 보장하기 위하여 더 높은 농도로 샘플을 준비할 수 있다. 0.1 mL의 재수화된 OPF를 10 mL의 에탄올로 희석하였다; 10 μL를 HPLC 시스템에 주입하였다.
1.5. 칸나비노이드
CBD: 왁스 및 식물 유래의 재결정화된 CBD(CBD-r)를 함유하는 합성, 식물 유래의 CBD. 식물 유래의 CBDV 및 합성 CBDV.
1.6. 부형제
루트롤(Lutrol) L44(BASF, 폴록사머 124: P124), 루트롤 F68(BASF, 폴록사머 188: P188), 루트롤 F87(BASF, 폴록사머 237: P237), 루트롤 F108(BASF, 폴록사머 338: P338), 루트롤 F127(BASF, 폴록사머 407, P407), 글리세롤(Sigma: gly), 디아세틴(Sigma: di), 트리아세틴(Sigma: tri), 프로필렌 글리콜(Sigma: PG), 에탄올(Fischer), 프로필렌 글리콜 디아세테이트(Sigma: PGDA), 트리에틸 시트레이트(Sigma: TEC).
1.7. 용융 절차
달리 언급되지 않는 한, 모든 제형은 다음의 방법을 사용하여 제조하였다. 부형제 및 칸나비노이드를 용기에 칭량하고, 용융될 때까지 가열하였다. 냉각 시, 겔을 중량 기준으로 캡슐 또는 바이알에 충전하였다. 겔의 점도는 온도의 함수로서, HPMC, 젤라틴 및 연질 젤라틴 캡슐로 충전하는 것의 유연성을 가능하게 한다.
대안적으로, 겔 기반 제형이 제조될 수 있으며, 부형제 및 칸나비노이드는 에탄올, 메탄올, 프로판올과 같은 유기 용매에 용해시키고, 유기 용매를 증발시켜 유리 바이알에 겔을 남기는 공정 단계로 바이알에 충전될 수 있다.
2. 안정성
OPF의 안정성을 ICH 지침 Q1A 내지 Q1F에 따라 실행하였다. 샘플을 25℃ ± 2℃/60% RH ± 5%, 30℃ ± 2℃/65% RH ± 5% RH 및 40℃ ± 2℃/75% RH ± 5%에서 저장하였다. OPF의 안정성을 위에 기술된 화학적 분석 및 외관에 의해 평가하였다. 화학적 분석은 위에 기술된 안정성을 나타내는 HPLC 방법에 의해 수행하였다. 6회의 반복 실험을 수행한 6개월을 제외하고는 각 시점에 대한 반복 실험의 수는 3회였다. 샘플 준비: 0.1 mL의 재수화된 OPF를 10 mL의 에탄올로 희석하였다; 10 μL를 HPLC 시스템에 주입하였다.
안정성 연구에 사용하기 위하여 다음의 제형을 제조하였다.
유형 IV 제형(150 mg/캡슐): 30% w/w CBD; 5% w/w P124; 40% w/w P188; 및 25% w/w 트리에틸 시트레이트.
안정성 시험의 목적은 의약 완제품의 품질이 온도 및 습도와 같은 다양한 환경 인자의 영향 하에 시간에 따라 어떻게 달라지는지에 대한 증거를 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 유형 IV 제형이 우수한 안정성을 나타냄을 설명하기 위하여, OPF의 안정성을 ICH 지침 Q1A 내지 Q1F에 따라 수행하였다.
안정성 연구의 결과를 아래 표 1 내지 표 3에 나타내었다. 표 1은 25℃ ± 2℃/60% RH ± 5%에서 저장된 샘플의 데이터를 제공한다. 표 2는 30℃ ± 2℃/65% RH ± 5%에서 저장된 샘플의 데이터를 제공한다. 표 3은 40℃ ± 2℃/75% RH ± 5%에서 저장된 샘플의 데이터를 제공한다.
[표 1]
Figure pct00008
[표 2]
Figure pct00009
[표 3]
Figure pct00010
표 1 내지 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 유형 IV 제형은 40℃ ± 2℃/75% RH ± 5%와 같은 격렬한 조건 하에서도 우수한 안정성을 나타낸다. 40℃ ± 2℃/75% RH ± 5%의 저장 조건 하에서도, 최초 CBD 함량의 98%가 6개월 후에 회복되었다.
요약하자면, 본 발명에 따른 유형 IV 제형은 우수한 안정성을 나타내는 것으로 나타났다.
3. 변형 방출형 약학 조성물의 생산
이 연구의 약학 조성물에 사용하기 위하여 다음의 약학 제형을 제조하였다.
30% w/w CBD; 5% w/w P124; 40% w/w P188; 및 25% w/w 트리에틸 시트레이트.
이 연구의 약학 조성물에 사용하기 위하여 다음의 변형 방출형 코팅을 제조하였다.
15% 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 3% 프로필렌 글리콜, 1% 트윈(tween) 80, 40.5% 에탄올, 40.5% 아세톤.
약학 제형의 부형제 및 칸나비노이드를 용기에 칭량하고, 용융될 때까지 가열하였다. 냉각 시, 겔을 중량 기준으로 캡슐 또는 바이알에 충전하였다. 겔의 점도는 온도의 함수로서, HPMC, 젤라틴 및 연질 젤라틴 캡슐로 충전하는 것의 유연성을 가능하게 한다. 겔을 캡슐에 충전한 후, 캡슐을 50/50의 물/에탄올 용액으로 밀봉하였다.
대안적으로, 겔 기반 제형이 제조될 수 있으며, 부형제 및 칸나비노이드는 에탄올, 메탄올, 프로판올과 같은 유기 용매에 용해시키고, 유기 용매를 증발시켜 유리 바이알에 겔을 남기는 공정 단계로 바이알에 충전될 수 있다.
겔 기반의 약학 제형 또는 겔을 함유하는 캡슐이 형성된 후, 이를 위의 변형 방출형 코팅으로 3회 코팅하고, 각 코트 사이에서 40℃에서 건조시켰다.
4. 용해 연구
75 rpm으로 설정된 패들이 장착된 USP 2 장치에 따라 변형 방출제를 포함하는 약학 조성물의 용해를 측정하였다. 첫 번째 실시예에서, 위에 기술된 변형 방출형 코팅 캡슐을 0.1 M HCl 용액(pH 1.1)에 위치시켰다. 두 번째 실시예에서, 위에 기술된 변형 방출형 코팅 캡슐을 3%의 라브라솔(labrasol)을 함유하는 인산염 완충용액(pH 6.8)에 위치시켰다. 반복 실험의 수는 6회였다. 위에 기술된 용액으로부터 취한 분취량 중 CBD의 농도를 설정한 시간 간격으로 측정하였다. 이는 pH 1.1 및 6.8에서 캡슐의 용해를 나타낸다. 이전에 기술된 바와 같은 HPLC 방법을 사용하여 CBD를 정량하였다. 연구의 결과를 아래 표 4에 나타내었다.
[표 4]
Figure pct00011
표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 변형 방출형 약학 조성물은 산성 용액(pH 1.1)에서 실질적으로 용해되지 않았고, 2시간 후에 칸나비노이드를 실질적으로 방출하지 않았다. 이와 대조적으로, 본 발명에 따른 변형 방출형 약학 조성물은 pH 6.8의 용액에서 45분 후에 칸나비노이드의 100%를 신속하게 방출하였다. 이들 데이터는 본 발명의 경구 약학 조성물이 우수한 생체이용률을 나타내고, 칸나비노이드의 전달이 표적화될 수 있음을 시사한다.
5. 생체이용률
본 발명에 따른 유형 IV 제형이 유형 I 및 유형 III 제형과 비교하여 개선된 생체이용률을 나타냄을 설명하기 위하여, 비교를 수행하고 각 제형에 대한 생체이용률을 측정하였다. 생체이용률 연구의 결과를 아래 표 5에 나타내었다.
연구의 결과를 도 1에도 도시하였다. 결과에서 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 유형 IV 제형은 동일한 농도의 CBD를 갖는 유형 I 및 유형 III 제형과 비교하여 개선된 생체이용률을 나타낸다. 표 5에 나타낸 바와 같이, 대상체 50의 결과는 개선된 생체이용률의 일반적인 경향을 벗어나기 때문에 이상치로 보인다. 이는 이상치를 포함함에도 불구하고 도 1에서 명백하게 나타나 있다.
요약하자면, 액체 제형화 분류 시스템으로 분류된 유형 IV 제형은 CBD에 대해 개선된 생체이용률을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
5.1. 생체이용률 측정을 위한 PK 연구의 세부 사항
비글견(Charles River UK가 제공함)에게 15 mg/kg의 목표 수준으로 경구 캡슐 용량을 주었다. 사용된 캡슐은 크기 '0'의 젤라틴 캡슐이었고, 각 캡슐을 투여한 후 동물에게 100 mL의 물을 마시게(water flush) 하였다. 각 샘플링 시점에 취한 혈액의 부피는 2 mL이었고, 대부분 경정맥에서 수집하였다. 몇 번은 요골측 피부 정맥 샘플을 수집하였다. 샘플링 시간은 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 12 및 24시간이었다. 개 혈장에서 CBD, 6-OH CBD, THC 및 11 OH THC의 결정은 탠덤 질량 분광분석 검출을 수반한 역상 액체 크로마토그래피와 함께 단백질 침전에 의해 수행하였다. CBD의 LLOQ는 1 ng/ml이었고, 모든 대사산물은 0.5 ng/ml의 LLOQ를 가졌다.
인체 등가 용량(human equivalent dose, HED)은 다음 식을 이용하여 추정할 수 있다:
Figure pct00012
개의 Km은 20이고, 인간의 Km은 37이다.
따라서, 인간의 경우, 개에서 15 mg/kg의 용량은 약 8.1 mg/kg의 인간 용량에 해당한다.
5.2. 생체이용률 측정을 위한 제형
디아세틴을 중량을 기준으로 칭량하여 바이알에 넣고, 바로 위에 P124를 얹었다. P188를 칭량하고, 디아세틴 및 P124를 함유하는 용기에 첨가하였다. 마지막으로, 원하는 양의 CBD를 칭량하고 용기에 첨가하고, 균질한 겔을 보장하기 위하여 볼텍스로 용융될 때까지 가열하였다(100℃). 냉각 시(30~40℃) 겔은 중량 기준으로 캡슐 또는 바이알에 충전하였다. 겔의 점도는 온도의 함수로서, HPMC, 젤라틴 및 연질 젤라틴 캡슐로 충전하는 것의 유연성을 가능하게 한다. 실온에서, 낮은 CBD 용량의 겔은 고체인 반면, 더 많이 로딩된 CBD 제형은 겔로 유지되었다.
PK 연구에 사용하기 위하여 다음의 제형을 제조하였다.
유형 IV 겔(125 mg/g): 12.5% w/w CBD; 38% w/w P124; 19% w/w P188; 및 30% w/w 디아세틴. 방출 = 99.3%. 외관 = 고체 겔.
유형 IV 겔(250 mg/g): 25% w/w CBD; 34% w/w P124; 15% w/w P188; 및 26% w/w 디아세틴. 방출 = 97.4%. 외관 = 투명 겔.
두 겔 제형에서, 사용된 CBD는 고도로 정제된 형태였다.
유형 III (i) SEDDS(250 mg/g): 15 중량%의 오일, 45 중량%의 수용성 계면활성제 및 40 중량%의 친수성 공용매로 제형화된 CBD.
유형 III (ii) SEDDS(250 mg/g): 31 중량%의 오일, 45 중량%의 수용성 계면활성제 및 24 중량%의 친수성 공용매로 제형화된 CBD.
[표 5]
Figure pct00013

Claims (41)

  1. 경구 약학 조성물로서,
    약학 제형; 및
    적어도 하나의 변형 방출제를 포함하고,
    약학 제형은
    적어도 하나의 칸나비노이드;
    적어도 하나의 폴록사머; 및
    용매를 포함하며, 여기에서 용매는 하기 식 (I)에 따라 정의되고,
    Figure pct00014

    상기 식에서, R1 및 R2는 수소, C(O)CH3, OH, C(O)CH3, CH2OH 및 C(O)OCH2CH3으로부터 독립적으로 선택되고; R3은 CH3, CH2OH, OH, CH2OC(O)CH3 및 CH2C(O)CH2CH3으로부터 독립적으로 선택되고; R4는 수소 및 C(O)OCH2CH3으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 경구 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    변형 방출제는 폴리메타크릴레이트 유도체, 하이프로멜로스 유도체, 폴리비닐아세테이트 유도체, 폴리비닐에테르 유도체, 셀룰로스 유도체, 셸락, 젤란 검, 제인, 알긴산 및 왁스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 경구 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    변형 방출제는 메타크릴산과 메타크릴레이트의 공중합체, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메타크릴산과 에틸아크릴레이트의 공중합체, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 메틸 비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(CAS), 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 셸락, 젤란 검, 제인, 알긴산 및 왁스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 경구 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    변형 방출제는 [가장 바람직한 변형 방출제의 목록]으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 경구 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 폴록사머는 하기 식 (II)에 따라 정의되며,
    Figure pct00015

    상기 식에서, 각각의 a는 독립적으로 10 내지 110의 정수이고, b는 20 내지 60의 정수인 것인, 경구 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    각각의 a는 12이고, b는 20인 것인, 경구 약학 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    각각의 a는 80이고, b는 27인 것인, 경구 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴록사머는 폴록사머 124 또는 폴록사머 188, 또는 이들의 혼합물인 것인, 경구 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴록사머의 총량은 약학 제형을 기준으로 약 25 내지 75 중량%, 바람직하게는 약 25 내지 60 중량%, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 60 중량%의 양으로 존재하는 것인, 경구 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 제형은 2종의 폴록사머를 포함하는 것인, 경구 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    2종의 폴록사머는 폴록사머 124 및 폴록사머 188인 것인, 경구 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    용매는 디아세틴, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 모노아세틴, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 트리에틸 시트레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 경구 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    용매는 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 트리에틸 시트레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 경구 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    용매는 프로필렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 경구 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    용매는 트리에틸 시트레이트인 것인, 경구 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    용매는 약학 제형을 기준으로 약 10 내지 80 중량%, 바람직하게는 약 20 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 65 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 약 20 내지 50 중량%, 가장 바람직하게는 약 20 내지 30 중량%의 양으로 존재하는 것인, 경구 약학 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    칸나비노이드는 칸나비크로멘(CBC), 칸나비크로멘산(CBCV), 칸나비디올(CBD), 칸나비디올산(CBDA), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비게롤(CBG), 칸나비게롤 프로필 변이체(CBGV), 칸나비시클롤(CBL), 칸나비놀(CBN), 칸나비놀 프로필 변이체(CBNV), 칸나비트리올(CBO), 테트라하이드로칸나비놀(THC), 테트라하이드로칸나비놀산(THCA), 테트라하이드로칸나비바린(THCV) 및 테트라하이드로칸나비바린산(THCVA) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 경구 약학 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    칸나비노이드는 칸나비디올(CBD) 또는 칸나비디바린(CBDV), 바람직하게는 칸나비디올인 것인, 경구 약학 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    칸나비노이드는 합성이거나 이의 천연 공급원으로부터 고도로 정제된 것인, 경구 약학 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    칸나비노이드는 약학 제형을 기준으로 약 10 내지 50 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 30 중량%의 양으로 존재하는 것인, 경구 약학 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 제형을 기준으로 바람직하게는 0.001 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 2.5 중량%의 양으로 항산화제를 더 포함하는, 경구 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    항산화제는 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록실 아니솔, 알파-토코페롤(비타민 E), 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산, 아스코르브산 나트륨, 에틸렌디아미노 테트라아세트산, 시스테인 하이드로클로라이드, 시트르산, 시트르산 나트륨, 황산수소나트륨, 메타중아황산나트륨, 레시틴, 프로필 갈레이트, 황산나트륨, 모노티오글리세롤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 경구 약학 조성물.
  23. 제22항에 있어서,
    항산화제는 알파-토코페롤(비타민 E), 모노티오글리세롤, 아스코르브산, 시트르산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 경구 약학 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 제형은 액체 제형화 분류 시스템에 따른 유형 IV 또는 유형 IV 유사 제형인 것인, 경구 약학 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 제형은 실질적으로 오일을 포함하지 않는 것인, 경구 약학 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 제형은 20℃ 및 1 atm에서 고체인 것인, 경구 약학 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    점막접착성 겔, 정제, 분말, 액체 겔 캡슐, 고체 캡슐, 경구 용액, 과립 또는 압출물로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구 투여 형태인 것인, 경구 약학 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 조성물은 코어 및 쉘을 포함하고; 코어는 약학 제형을 포함하고; 쉘은 적어도 하나의 변형 방출제를 포함하는 것인, 경구 약학 조성물.
  29. 제28항에 있어서,
    약학 제형은 코어 내에만 존재하고, 변형 방출제는 쉘에만 존재하는 것인, 경구 약학 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    액체 겔 캡슐 및 고체 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구 투여 형태인 것인, 경구 약학 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료법에 사용하기 위한 경구 약학 조성물.
  32. 제31항에 있어서,
    치료 대상체는 18세 미만인 것인, 경구 약학 조성물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    드라베 증후군(Dravet Syndrome), 레녹스 가스토 증후군(Lennox-Gastaut Syndrome), 근간대 발작(myocolonic seizure), 청소년 근간대 간질(juvenile myocolonic epilepsy), 불응성 간질(refractory epilepsy), 조현병(schizophrenia), 청소년 경련(juvenile spasm), 웨스트 증후군(West syndrome), 유아 경련(infantile spasm), 불응성 유아 경련(refractory infantile spasm), 결절성 경화증(tuberous sclerosis complex), 뇌종양(brain tumor), 신경성 동통(neuropathic pain), 대마초 사용 장애(cannabis use disorder), 외상 후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 불안(anxiety), 조기 정신병(early psychosis), 알츠하이머병(Alzheimer's Disease), 및 자폐증(autism)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 경구 약학 조성물.
  34. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    무긴장 발작, 소발작 또는 부분 발작, 특히 단순 또는 복합 발작의 치료에 사용하기 위한, 경구 약학 조성물.
  35. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    칸나비노이드는 자폐 스펙트럼 장애(spectrum disorder), 특히 레트 증후군(Rett syndrome), 취약 X 증후군(Fragile X syndrome), 안젤만 증후군(Angelman syndrome), ADHD 및 운동과다 장애(hyperkinetic disorders), 예컨대 투렛 증후군(Tourette syndrome) 및 근육긴장이상(dystonias)의 치료에 사용하기 위한 CBDV 및/또는 CBDA인 것인, 경구 약학 조성물.
  36. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 경구 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 드라베 증후군, 레녹스 가스토 증후군, 근간대 발작, 청소년 근간대 간질, 불응성 간질, 조현병, 청소년 경련, 웨스트 증후군, 유아 경련, 불응성 유아 경련, 결절성 경화증, 뇌종양, 신경성 동통, 대마초 사용 장애, 외상 후 스트레스 장애, 불안, 조기 정신병, 알츠하이머병, 및 자폐증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 앓는 환자의 치료 방법.
  37. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 경구 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 무긴장, 실신 또는 부분 발작, 특히 단순 또는 복합 발작을 앓는 환자의 치료 방법.
  38. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 경구 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애 또는 운동과다 장애를 앓는 환자의 치료 방법으로서,
    칸나비노이드는 CBDV 및/또는 CBDA인 것인, 방법.
  39. 드라베 증후군, 레녹스 가스토 증후군, 근간대 발작, 청소년 근간대 간질, 불응성 간질, 조현병, 청소년 경련, 웨스트 증후군, 유아 경련, 불응성 유아 경련, 결절성 경화증, 뇌종양, 신경성 동통, 대마초 사용 장애, 외상 후 스트레스 장애, 불안, 조기 정신병, 알츠하이머병, 및 자폐증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 경구 약학 조성물의 용도.
  40. 무긴장 발작, 소발작 또는 부분 발작, 특히 단순 또는 복합 발작의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 경구 약학 조성물의 용도.
  41. 자폐 스펙트럼 장애 또는 운동과다 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 경구 약학 조성물의 용도로서,
    칸나비노이드는 CBDV 및/또는 CBDA인 것인, 용도.
KR1020207021894A 2018-01-03 2019-01-02 칸나비노이드를 포함하는 변형 방출형 조성물 KR20200106169A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1800073.7 2018-01-03
GB1800073.7A GB2572125B (en) 2018-01-03 2018-01-03 Pharmaceutical
PCT/GB2019/050008 WO2019135076A1 (en) 2018-01-03 2019-01-02 Modified release composition comprising a cannabinoid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200106169A true KR20200106169A (ko) 2020-09-11

Family

ID=61158226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207021894A KR20200106169A (ko) 2018-01-03 2019-01-02 칸나비노이드를 포함하는 변형 방출형 조성물

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20210059949A1 (ko)
EP (1) EP3735230A1 (ko)
JP (1) JP7404242B2 (ko)
KR (1) KR20200106169A (ko)
CN (1) CN111757729B (ko)
AU (1) AU2019205118A1 (ko)
BR (1) BR112020013446A2 (ko)
CA (1) CA3087125A1 (ko)
GB (1) GB2572125B (ko)
IL (1) IL275703B1 (ko)
MX (1) MX2020006957A (ko)
RU (1) RU2020125295A (ko)
WO (1) WO2019135076A1 (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2530001B (en) 2014-06-17 2019-01-16 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy
GB2527599A (en) 2014-06-27 2015-12-30 Gw Pharma Ltd Use of 7-OH-Cannabidiol (7-OH-CBD) and/or 7-OH-Cannabidivarin (7-OH-CBDV) in the treatment of epilepsy
GB2531281A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy
GB2531282A (en) 2014-10-14 2016-04-20 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB2539472A (en) 2015-06-17 2016-12-21 Gw Res Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB2541191A (en) 2015-08-10 2017-02-15 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB2551986A (en) 2016-07-01 2018-01-10 Gw Res Ltd Parenteral formulations
GB2559774B (en) 2017-02-17 2021-09-29 Gw Res Ltd Oral cannabinoid formulations
GB201715919D0 (en) 2017-09-29 2017-11-15 Gw Res Ltd use of cannabinoids in the treatment of epilepsy
GB2572126B (en) * 2018-01-03 2021-01-13 Gw Res Ltd Pharmaceutical
GB2569961B (en) * 2018-01-03 2021-12-22 Gw Res Ltd Pharmaceutical
GB201806953D0 (en) 2018-04-27 2018-06-13 Gw Res Ltd Cannabidiol Preparations
GB201916974D0 (en) * 2019-11-21 2020-01-08 Gw Res Ltd Cannabidol-type cannabinoid compound
GB201916977D0 (en) 2019-11-21 2020-01-08 Gw Res Ltd Cannibidol-type cannabinoid compound
GB202002754D0 (en) 2020-02-27 2020-04-15 Gw Res Ltd Methods of treating tuberous sclerosis complex with cannabidiol and everolimus
CA3173746A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-14 Cannabis Orchards Inc. Use of minor cannabinoids in the treatment of seizure disorders
WO2024073812A1 (en) * 2022-10-06 2024-04-11 Neurotech International Ltd Methods for treating paediatric neurological disorders

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
WO2007056242A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-18 Murty Pharmaceuticals, Inc. Improved delivery of tetrahydrocannabinol
US20160184258A1 (en) * 2005-11-07 2016-06-30 Murty Pharmaceuticals, Inc. Oral gastrointestinal dosage form delivery system of cannabinoids and/or standardized marijuana extracts
AU2016203127B2 (en) 2005-11-07 2018-07-12 Murty Pharmaceuticals, Inc An improved oral gastrointestinal dosage form delivery system of cannabinoids and/or standardized marijuana extracts
EP2448567B1 (en) * 2009-06-29 2013-03-13 Bender Analytical Holding B.V. Drug delivery system comprising polyoxazoline and a bioactive agent
RU2631481C2 (ru) * 2010-08-04 2017-09-22 Грюненталь Гмбх ЛЕКАРСТВЕННАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА, КОТОРАЯ СОДЕРЖИТ 6'-ФТОР-(N-МЕТИЛ-ИЛИ N, N-ДИМЕТИЛ-)-4-ФЕНИЛ-4', 9'-ДИГИДРО-3' Н-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1, 1'-ПИРАНО[3, 4, b] ИНДОЛ]-4-АМИН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НОЦИЦЕПТИВНОЙ БОЛИ
CN103110582A (zh) * 2013-03-04 2013-05-22 上海医药工业研究院 大麻酚类化合物微乳剂及其制备方法
CN106999598B (zh) * 2014-05-29 2022-02-08 鲜切发展有限责任公司 稳定的大麻素类化合物制剂
CN108697803A (zh) * 2015-10-29 2018-10-23 索卢贝斯特有限公司 透粘膜给药的药物组合物
EP3272340A1 (en) * 2016-07-22 2018-01-24 Capsugel Belgium NV Acid resistant capsules
GB2569961B (en) 2018-01-03 2021-12-22 Gw Res Ltd Pharmaceutical

Also Published As

Publication number Publication date
MX2020006957A (es) 2020-09-09
IL275703B1 (en) 2024-02-01
JP2021509667A (ja) 2021-04-01
GB2572125A (en) 2019-09-25
IL275703A (en) 2020-08-31
JP7404242B2 (ja) 2023-12-25
CA3087125A1 (en) 2019-07-11
AU2019205118A1 (en) 2020-07-23
EP3735230A1 (en) 2020-11-11
RU2020125295A (ru) 2022-02-03
CN111757729A (zh) 2020-10-09
GB201800073D0 (en) 2018-02-14
BR112020013446A2 (pt) 2020-12-01
GB2572125B (en) 2021-01-13
RU2020125295A3 (ko) 2022-02-03
US20210059949A1 (en) 2021-03-04
WO2019135076A1 (en) 2019-07-11
CN111757729B (zh) 2023-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3028580C (en) Cannabinoid formulations
JP7404242B2 (ja) カンナビノイドを含む放出調節組成物
JP7378402B2 (ja) カンナビノイドを含む放出調節組成物
KR102642846B1 (ko) 칸나비노이드를 포함하는 약학 조성물
AU2019205119B2 (en) Oral pharmaceutical formulation comprising cannabinoids and poloxamer
RU2795027C2 (ru) Фармацевтический препарат
US20240130981A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a cannabinoid

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal