RU2710952C2 - Наносуспензия, содержащая частицы и экстракт природных материалов - Google Patents
Наносуспензия, содержащая частицы и экстракт природных материалов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2710952C2 RU2710952C2 RU2018107767A RU2018107767A RU2710952C2 RU 2710952 C2 RU2710952 C2 RU 2710952C2 RU 2018107767 A RU2018107767 A RU 2018107767A RU 2018107767 A RU2018107767 A RU 2018107767A RU 2710952 C2 RU2710952 C2 RU 2710952C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- natural material
- nanosuspension
- extract
- grinding
- weight
- Prior art date
Links
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 title claims abstract description 158
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 109
- 239000000284 extract Substances 0.000 title claims abstract description 81
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 239000005445 natural material Substances 0.000 claims abstract description 194
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 81
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 19
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims abstract description 15
- 241000192700 Cyanobacteria Species 0.000 claims abstract description 10
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 claims abstract description 8
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims abstract description 6
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 17
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 16
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 15
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 13
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims description 13
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 11
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 10
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 8
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 7
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 claims description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 7
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 7
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 6
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 5
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 3
- 240000001538 Agaricus subrufescens Species 0.000 claims description 3
- 235000008610 Agaricus subrufescens Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000131316 Panax pseudoginseng Species 0.000 claims 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 claims 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 claims 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 claims 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 241000208340 Araliaceae Species 0.000 abstract 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 abstract 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 8
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 6
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 6
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 235000009467 Carica papaya Nutrition 0.000 description 4
- 240000006432 Carica papaya Species 0.000 description 4
- 229920003043 Cellulose fiber Polymers 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- 229930153442 Curcuminoid Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004371 Panax ginseng Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 3
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 3
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 3
- 235000020241 curcumin extract Nutrition 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 3
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 2
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 2
- 240000002900 Arthrospira platensis Species 0.000 description 2
- 235000016425 Arthrospira platensis Nutrition 0.000 description 2
- 241001061264 Astragalus Species 0.000 description 2
- 241000195628 Chlorophyta Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 235000011201 Ginkgo Nutrition 0.000 description 2
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 2
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 2
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 2
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 2
- 244000283207 Indigofera tinctoria Species 0.000 description 2
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 2
- 241000218922 Magnoliophyta Species 0.000 description 2
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 2
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 241000206572 Rhodophyta Species 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 2
- 235000009108 Urtica dioica Nutrition 0.000 description 2
- 244000274883 Urtica dioica Species 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 235000006533 astragalus Nutrition 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 2
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N molport-023-220-454 Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229940082787 spirulina Drugs 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 210000004233 talus Anatomy 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 2
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 2
- MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]butane-1,4-diol;(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N 0.000 description 1
- 241000157882 Acrasida Species 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 241000206761 Bacillariophyta Species 0.000 description 1
- 235000018062 Boswellia Nutrition 0.000 description 1
- 240000007551 Boswellia serrata Species 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 244000003240 Caesalpinia gilliesii Species 0.000 description 1
- 235000014161 Caesalpinia gilliesii Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001233914 Chelidonium majus Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000195649 Chlorella <Chlorellales> Species 0.000 description 1
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 1
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 1
- 235000002548 Cistus Nutrition 0.000 description 1
- 241000984090 Cistus Species 0.000 description 1
- 241000218631 Coniferophyta Species 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000123589 Dipsacus Species 0.000 description 1
- 244000133098 Echinacea angustifolia Species 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 241000207963 Harpagophytum Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000616993 Magnoliidae Species 0.000 description 1
- 235000002725 Olea europaea Nutrition 0.000 description 1
- 241000208181 Pelargonium Species 0.000 description 1
- 244000082490 Proboscidea louisianica Species 0.000 description 1
- 235000015926 Proboscidea louisianica ssp. fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000015925 Proboscidea louisianica subsp. louisianica Nutrition 0.000 description 1
- 235000019096 Proboscidea parviflora Nutrition 0.000 description 1
- 244000042430 Rhodiola rosea Species 0.000 description 1
- 235000003713 Rhodiola rosea Nutrition 0.000 description 1
- 244000151637 Sambucus canadensis Species 0.000 description 1
- 235000018735 Sambucus canadensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000007821 Sambucus pubens f. xanthocarpa Species 0.000 description 1
- 241000320380 Silybum Species 0.000 description 1
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000592344 Spermatophyta Species 0.000 description 1
- 241000157352 Uncaria Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 229920002522 Wood fibre Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 235000007123 blue elder Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011472 cat’s claw Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000014134 echinacea Nutrition 0.000 description 1
- 235000007124 elderberry Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000008995 european elder Nutrition 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940087559 grape seed Drugs 0.000 description 1
- 239000010903 husk Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012875 nonionic emulsifier Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000002025 wood fiber Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/906—Zingiberaceae (Ginger family)
- A61K36/9066—Curcuma, e.g. common turmeric, East Indian arrowroot or mango ginger
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/148—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5176—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Botany (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Virology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Transplantation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения наносуспензии. Способ получения стабильной наносуспензии, содержащей наночастицы по меньшей мере одного природного материала и экстракт по меньшей мере одного природного материала, при этом способ включает стадии обеспечения частиц по меньшей мере одного природного материала, имеющих размер Dменьше чем 320 мкм, причем природный материал не содержит женьшень, обеспечения экстракта по меньшей мере одного природного материала, диспергирования в растворителе указанных частиц по меньшей мере одного природного материала со стадии и указанного экстракта по меньшей мере одного природного материала со стадии, измельчения дисперсии до получения частиц размером Dменее 1000 нм и добавления стабилизатора, где по меньшей мере один природный материал выбран из группы, состоящей из растений, цианобактерий, водорослей или грибов. Наносуспензия. Вышеописанная группа решений позволяет получить наносуспензии из природных материалов с более высокой концентрацией активных веществ. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 пр.
Description
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения наносуспензии, содержащей наночастицы по меньшей мере одного природного материала и экстракт по меньшей мере одного природного материала, к наносуспензии, полученной согласно указанному способу, и к применению такой наносуспензии для получения лекарственного средства и/или пищевой добавки.
Предпосылки создания изобретения
Природные материалы, такие как растения, цианобактерии, водоросли или грибы, содержат активные агенты, которые обладают активностью при лечении заболеваний. Известно множество различных фармацевтических препаратов, полученных в результате извлечения этих активных агентов из природных материалов, включая продукты водной или спиртовой перколяции или мацерации, сухие порошковые экстракты в виде таблеток или капсул или дозированных препаратов для инъекций. Однако такие способы введения имеют множество недостатков. Многие ингредиенты расщепляются в желудочно-кишечном тракте или претерпевают в печени метаболизм первого прохода. Также некоторые члены популяции испытывают затруднение с проглатыванием пилюль или не переносят какие-либо твердые вещества. Кроме того, многие активные агенты природных материалов плохо растворимы в воде. Поэтому активность и терапевтические эффекты многих активных агентов природных материалов являются ограниченными.
Заболевания часто вызываются биохимическими процессами в организме человека. Многие из этих процессов регулируются ферментами, например, воспалительный путь. Фармацевтически активные агенты могут воздействовать на эти ферменты с целью терапевтического применения, тогда как их ингибирование или активация зависит от активности антагонистов или агонистов. При малой активности активного агента для повышения его эффекта его концентрация должна быть повышенной. Следовательно, повышение эффективной концентрации активного агента в фармацевтическом препарате является постоянной целью.
Однако в способах получения наносуспензии из известного уровня техники отсутствует способ получения наносуспензии из природных материалов, который мог бы удовлетворять всем требованиям. Следовательно, все еще остается необходимость в способах получения наносуспензии из природных материалов, которая пригодна для лечения или предупреждения заболеваний.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следовательно, одной целью настоящего изобретения является создание способа получения наносуспензии из целых природных материалов или из их частей вместе с экстрактом природного материала, содержащей большое количество природного материала, т.е. с высокой концентрацией природного материала, в особенности активного агента.
В первом аспекте настоящего изобретения предусматривается способ получения наносуспензии по п. 1 Формулы изобретения.
В другом аспекте настоящего изобретения предусматривается наносуспензия, получаемая по способу в соответствии с первым аспектом.
В другом аспекте настоящего изобретения предусматривается наносуспензия согласно первому аспекту для применения при получении лекарственного средства для трансбуккального, местного или перорального введения животному, предпочтительно, человеку, или для применения при получении лекарственного средства для парентерального, интратекального, внутривенного, трансдермального или чресслизистого введения, предпочтительно, трансбуккального, местного или перорального введения животному, предпочтительно, человеку.
В другом аспекте настоящего изобретения предусматривается наносуспензия согласно первому аспекту для применения с целью лечения или предупреждения ракового заболевания, воспалительного заболевания кишечника (IBD), артрита, инфеции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (HIV, ВИЧ), других вирусных заболеваний, дерматологических заболеваний, таких как нейродермит или псориаз, или аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения предусматривается применение наносуспензии согласно первому аспекту для получения лекарственного средства.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На Фиг. 1 схематически показан коллоидатор (коллоидизатор);
На Фиг. 2: представлен график, показывающий размер частиц D90 [мкм] в зависимости от удельного расхода энергии [кВт⋅ч/т] в процессе мокрого размола наносуспензии в соответствии с Примером 1.
На Фиг. 3: представлен график, показывающий размер частиц D90 [мкм] в зависимости от потребляемой удельного расхода энергии [кВт⋅ч/т] в процессе мокрого размола наносуспензии в соответствии с Примером 2.
На Фиг. 4: показано распределение дзета-потенциала наносуспензии в соответствии с Примером 2.
На Фиг. 5: показано содержание активного агента с низкой растворимостью в воде [мг/мл] и с повышенной растворимостью вещества в наносуспензии в соответствии с Примером 3.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу получения наносуспензии, содержащей наночастицы по меньшей мере одного природного материала, и экстракт по меньшей мере одного природного материала, включающему следующие стадии:
a1. обеспечение частиц по меньшей мере одного природного материала, размер (D100) которых составляет меньше чем 320 мкм;
а2. обеспечение экстракта по меньшей мере одного природного материала;
b. диспергирование указанных частиц по меньшей мере одного природного материала со стадии a1. и указанного экстракта по меньшей мере одного природного материала со стадии а2. в растворителе;
c. измельчение дисперсии со стадии b. до размера частиц (D90) ниже 1000 нм (D90 < 1000 нм);и
d. добавление стабилизатора.
Без связи с какой-либо теорией полагают, что специфическая комбинация природных материалов в виде наночастиц и экстракта природных материалов повышает эффективность их обоих, т.е. наблюдается синергический эффект. С одной стороны, посредством добавления экстракта можно повысить эффективную концентрацию активного вещества. С другой стороны, присутствие (целого) природного материала обеспечивает поступление потенциально полезных для здоровья добавок, поддерживающих действие активных агентов, например, такое как всасывание или стабильность активного агента. Помимо этого растворимость в фармацевтически приемлемых носителях, таких как вода и/или этанол, можно повышать, используя материал в виде наночастиц, полученный способами, раскрываемыми в настоящей заявке. Также полагают, что наночастицы в наносуспензии по настоящему изобретению, при применении в качестве лекарственного средства, поглощаются (абсорбируются) быстрее и в большем количестве по сравнению с другими препаратами. Наконец, также при использовании способа, раскрываемого в настоящей заявке, повышается доступность активного агента, содержащегося в природном материале.
Настоящее изобретение, иллюстративное описание которого дается ниже, может соответствующим образом осуществляться в отсутствие какого-либо элемента или каких-либо элементов, ограничения или ограничений, конкретно не раскрываемых в данной заявке. Описание настоящего изобретения дается применительно к конкретным вариантам и со ссылкой на определенные фигуры, но это изобретение ограничивается не ими, а только формулой изобретения. Термины, представленные ниже, как правило, следует понимать в их обычном смысле, если не указано иное.
Определения
Если в данном описании и в формуле изобретения употребляется термин "содержащий", то он не исключает других элементов. В контексте настоящего изобретения предполагается, что термин "состоящий из" является предпочтительным вариантом термина "содержащий". Если в дальнейшем объясняется, что группа содержит по меньшей мере определенное число вариантов, следует понимать, что это также раскрывает группу, которая предпочтительно состоит только из этих элементов.
Когда существительное дается в единственном числе, то оно также включает множественное число этого существительного, если конкретно не указано иное.
Такие термины, как "получаемый" или "определяемый" и "полученный" и "определенный", применяются как синонимы. Это означает, например, что если контекст однозначно не предписывает иное, то не предполагается, что термин "полученный" указывает на то, вариант должен быть получен, например, в результате последовательности действий, приведенной после термина "полученный", хотя такое ограниченное понимание всегда охватывается терминами "полученный" или "определенный" в качестве предпочтительного варианта.
"Наносуспензия" в данном контексте относится к суспензии наночастиц в растворителе, например, таком как вода, этанол или их смесь. Наносуспензия может дополнительно содержать стабилизаторы (стабилизирующие агенты) или другие соединения. Наносуспензия содержит слаборастворимое или нерастворимое в воде соединение в форме наночастиц, суспендированных в растворителе. Такая наносуспензия применяется для повышения "растворимости" (или диспергируемости) соединения, которое слабо растворяется или не растворяется в растворителе (таком как вода или этанол), липидных средах, или в том и другом. В результате повышенной "растворимости" достигается повышенный уровень слаборастворимого соединения в плазме крови, и максимальный уровень указанного соединения в плазме крови может быть достигнут быстрее.
Термин "частицы по меньшей мере одного природного материала" в данном контексте относится к частицам одного природного материала или к смеси частиц по меньшей мере двух природных материалов. Когда речь идет о частицах одного природного материала, можно использовать различные части природного материала или весь (целый) природный материал. Аналогично, когда речь идет о частицах по меньшей мере двух природных материалов, также можно использовать различные части различных природных материалов. Далее термин "частицы по меньшей мере одного природного материала" может также выражаться термином "частицы".
"Наночастицы" в данном контексте означают частицы размером ниже 1000 нм. Наночастицы соединения в растворителе могут представлять собой первичные частицы или агломерированные частицы, состоящие из частиц меньшего размера. Размер частиц в наносуспензии можно измерять на лазерном дифракционном анализаторе размера частиц (например, Beckman Coulter LS 13320 или Horiba LA-950).
Термин "растворимость" или "предел растворимости" природного материала в настоящей заявке относится к максимальному количеству природного материала, которое может раствориться в растворителе. Применительно к целям настоящего изобретения растворимость природного материала в конкретном растворителе можно определять следующим образом: исходное (начальное) количество сухого природного материала с размером частиц D100 < 320 мкм используют для изготовления суспензии указанного природного материала в растворителе, таком как дистиллированная вода, с концентрацией 5% или 10% (вес/вес). Для получения указанной суспензии природный материал суспендируют в течение 60 минут в растворителе при температуре 30°С. Затем полученную суспензию центрифугируют при 1500 g в течение 30 минут и осадки отделяют от супернатанта и взвешивают для контроля. Супернатант сушат при 60°С в течение 24 ч, получают природный материал, растворенный в супернатанте (сухое вещество), и взвешивают. Растворимость рассчитывают по следующему уравнению: Растворимость (%) = масса супернатанта (сухой вес) х 100/масса исходного порошка природного материала (сухой вес).
Термин "коэффициент растворимости", используемый в настоящей заявке, относится к отношению количества природного материала в наносуспензии по данному изобретению к растворимости или к пределу растворимости указанного природного материала в растворителе, применяемом для получения наносуспензии. Коэффициент растворимости означает общее количество природного материала, присутствующего в наносуспензии (в % (вес/вес)), деленное на растворимость указанного природного материала в используемом растворителе. Другими словами, если полученный коэффициент растворимости равен 1, то предел растворимости указанного природного материала в указанном растворителе достигнут.При коэффициенте растворимости менее 1 количество природного материала в наносуспензии ниже предела растворимости, а коэффициент растворимости выше 1 указывает на то, что количество природного материала, присутствующего в наносуспензии, выше количества природного материала, растворимого в указанном растворителе, т.е. концентрация природного материала в наносуспензии выше его предела растворимости.
"Общее количество природного материала", содержащееся в наносуспензии, относится к содержанию сухой массы, т.е. массы сухого природного материала без растворителя или стабилизатора. Таким образом, сухая масса наносуспензии представляет собой сумму сухой массы частиц по меньшей мере одного природного материала и экстракта по меньшей мере одного природного материала. Ее также называют твердым веществом наносуспензии. Содержание воды в сухом материале составляет ниже 8% (w<8%), предпочтительно, ниже 5% (w<5%), еще более предпочтительно, 2% (w<2%).
Термин "целлюлозное волокно" в контексте настоящего изобретения относится к растительному волокну (в особенности к древесному волокну), состоящему из полисахарида с линейной цепью, содержащей от нескольких сотен до более десяти тысяч звеньев β-1,4-D-глюкозы, с длиной нити >1 мкм. Следовательно, целлюлозные волокна не состоят из β-1,3/1,6-глюкана с геометрической формой сферы с диаметром <1 мкм или эллипсоида с длиной полуоси <1 мкм.
Термин "экстракт по меньшей мере одного природного материала" относится к экстракту одного природного материала или экстракту двух или более природных материалов. В данном контексте последнее определение относится к экстракту двух или более природных материалов, полученному одновременной экстракцией двух или более природных материалов, или к смеси или комбинации двух или более экстрактов природного материала, т.е. к комбинации или смеси двух или более экстрактов, каждый из которых является экстрактом одного природного материала. В дальнейшем термин "экстракт по меньшей мере одного природного материала" может также заменяться термином "экстракт".
Термин "экстракт" определяется, как описано в Европейской фармакопее (European Pharmacopoeia) 5.0, (издатель: Council of Europe, 5th edition, July 2004, ISBN 9287152810), страницы с 570 до 572, которая включена в настоящее изобретение посредством отсылки. Соответственно, жидкий экстракт получают с использованием этанола подходящей концентрации или воды для экстракции природного материала, например, препарата растительного происхождения. В том же контексте сухой экстракт представляет собой твердую лекарственную форму, полученную выпариванием растворителя, используемого для получения жидкого экстракта. Сухие экстракты обычно при сушке теряют в весе, или содержание воды в них составляет не более 5% (м/м).
Экстракт природного материала
Согласно настоящему изобретению композиция содержит экстракт по меньшей мере одного природного материала. В особенности предпочтительными являются водные экстракты. Понятно, что концентрация активных ингредиентов экстрактов природных материалов, таких как растения и водоросли, существенно зависит от источника природных продуктов и количества экстрагента. Предпочтительным экстрагентом согласно настоящему изобретению является дистиллированная вода. Экстракт по меньшей мере одного природного материала можно получать из части или всего (целого) указанного природного материала, предпочтительно, из всего (целого) указанного природного материала. Способ по настоящему изобретению можно применять для любого природного материала в целом виде или в виде его частей. Например, можно использовать только части растения, например, корни, семена, стебли, листья, плоды, цветы и т.п. в зависимости от типа природного материала.
Природный материал можно экстрагировать, используя воду, предпочтительно, дистиллированную воду, в диапазоне температур от 20 до 60°С, предпочтительно, от 25 до 50°С. Можно залить водой природный материал, высушенный или свежий (т.е. не высушенный), затем оставлять настаиваться или экстрагироваться в течение соответствующего времени, например, от 1 минуты до 72 часов, предпочтительно, от 5 минут до 120 минут. И наконец, экстрагированный природный материал фильтруют или отделяют центрифугированием, в результате получают фильтрат, содержащий экстракты природного материала.
Или же можно использовать продажные экстракты соответствующего природного материала в соответствии с настоящим изобретением.
Согласно предпочтительному варианту природный материал по настоящему описанию экстрагируют водным экстрагентом, предпочтительно, водой, более предпочтительно, дистиллированной водой, получая в результате водный экстракт природного материала, такого как растение или водоросли. Однако, можно использовать другие экстрагенты. Примеры других экстрагентов включают, но без ограничения, органические растворители, такие как спирты, предпочтительно, метанол, этанол и пропанол, уксусную кислоту, эфиры уксусной кислоты, ацетилацетон и их смеси, а также смеси с водой. Особенно предпочтительными экстрагентами являются вода и этанол.
Экстракт можно добавлять в жидком или твердом виде на стадии b. и перед стадией с. Обычно экстракт природного материала содержит также частицы указанного природного материала. Частицы в экстракте меньше по размеру, но их размер (D100) все еще ниже примерно 100 мкм или ниже 50 мкм. Если экстракт добавляют перед стадией измельчения с, то размер частиц, содержащихся в экстракте, также снижается, в результате образуется наносуспензия, размер частиц (D90) в которой составляет менее 1000 нм (т.е. менее 1 мкм).
Согласно другому предпочтительному варианту экстракт по меньшей мере одного природного материала сушат на стадии a1.1, перед стадией a1., предпочтительно, лиофилизацией (сублимационной сушкой) и/или термической сушкой. Сухой порошок экстракта можно затем добавлять на стадии b.
Согласно другому предпочтительному варианту экстракт природного материала, применяемый для получения наносуспензии и предоставляемый на стадии а2., может представлять собой экстракт по определению согласно Европейской фармакопее (European Pharmacopoeia (как указано выше)) с концентрацией активных агентов выше 20%, предпочтительно, выше 30%, более предпочтительно, выше 50%.
Согласно другому предпочтительному варианту экстракт по меньшей мере одного природного материала выбран из сухого порошка, густого экстракта и жидкого экстракта, и, предпочтительно, выбран из сухого порошка, водного экстракта и спиртового (этанольного) экстракта.
Частицы природного материала
В способе согласно настоящему изобретению частицы по меньшей мере одного природного материала предоставляются на стадии a1. Для получения наносуспензии по настоящему изобретению используют части по меньшей мере одного природного материала или целый по меньшей мере один природный материал. Природный материал предоставляется на стадии al. в виде частиц, размер которых (D100) меньше чем 320 мкм. Природный материал, а именно частицы, может предоставляться в сухом виде, в свежем виде (т.е. в виде, встречающемся в природе) или может иметь определенное содержание воды. Порошок или частицы природного материала можно добавлять к растворителю в любой из указанных форм на стадии b. вместе с экстрактом.
Согласно другому предпочтительному варианту природный материал, используемый для получения наносуспензии, сушат на стадии a1.1, перед стадией a1., предпочтительно, лиофилизацией (сублимационной сушкой) и/или термической сушкой.
Частицы природного материала, применяемые для получения наносуспензии, предпочтительно, имеют низкое содержание воды. Термин "содержание воды (влаги)" или "остаточная влажность" в данном контексте относится к содержанию воды w в материале, таком как природный материал, вычисленному исходя из массы влажного или сырого материала mwet, массы сухого материала без воды mdry и массы материала с остаточной влагой mres по следующей формуле: содержание остаточной влаги (остаточная влажность)
[%] w=(mres - mdry)/ (mwet - mdry)* 100%
Согласно другому предпочтительному варианту содержание влаги (воды) w в природном материале, применяемом для получения наносуспензии и предоставляемом на стадии a1. способа по изобретению, раскрываемому выше, ниже 15% (w<15%), предпочтительно, ниже 12% (w<12%), более предпочтительно, ниже 10% (w<10%) и, наиболее предпочтительно, ниже 8% (w<8%).
Такое низкое содержание воды может быть удобным при получении наносуспензии. Кроме того, оно может быть полезным при измельчении природного материала до размера частиц (D100) меньше чем 320 мкм. В уровне техники известны различные методы уменьшения содержания воды в природном материале, и любые из этих методов можно применять в сочетании с настоящим изобретением. Например, природный материал может быть лиофилизирован (т.е. высушен сублимационной сушкой) или высушен термической сушкой. Перед стадией сушки может быть целесообразным очистить, удалить шелуху и/или сердцевину природного материала, в зависимости от типа природного материала. Далее даются два типичных метода сушки.
Природные материалы можно лиофилизировать с использованием лиофилизатора, например, в четырехстадийном процессе, как указано ниже:
- Природный материал разрезают ножом на меньшие фрагменты размером, примерно, 1-2 см в зависимости от размера и структуры природного материала;
- Фрагменты размером 1 -2 см помещают в ножевую мельницу (например, Gxindomix® 200 или 300 от компании Retsch GmbH, Germany) и размалывают в следующих условиях (при следующих параметрах): 10 сек при 2000 об/мин, затем 10 сек при 5000 об/мин, и наконец, 20 сек при 10.000 об/мин;
- Полученную пульпу замораживают при -18°С в течение 4 ч, а затем помещают в лиофилизатор и лиофилизируют до тех пор, пока температура продукта не достигнет 20°С.
Понятно, что приведенный выше процесс сублимационной сушки дан в качестве примера, и специалист в данной области техники может модифицировать этот процесс в зависимости от типа натурального материала. Например, цианобактерии можно непосредственно подвергать сублимационной сушке без предварительного размола или разрезания. Аналогично все параметры для разрезания фрагментов в ножевой мельнице можно корректировать в соответствии с требованиями.
Природные материалы можно также сушить на воздухе или в сушильном шкафу при температуре, например, 36-45°С до остаточной влажности лишь 8%, в зависимости от температурной чувствительности соединений в составе природного материала.
Согласно другому предпочтительному варианту природный материал, используемый для получения наносуспензии и предоставляемый на стадии а. способа, раскрываемого выше, предварительно размалывают до и/или после сушки на стадии а.1, предпочтительно, в ножевой мельнице, и необязательно просеивают, получая частицы размером (D100) меньше чем 320 мкм. Можно осуществлять такое измельчение самого природного материала как такового, т.е. без предварительных операций разрезания или сушки, или природный материал можно разрезать на фрагменты и/или сушить, как описано выше. Также природный материал можно просеивать для получения порошка природного материала с размером частиц (D100) меньше чем 320 мкм.
Типичный возможный способ предварительного размола и просеивания высушенного сублимационной сушкой природного материала представлен ниже:
- Высушенный сублимационной сушкой крупнодисперсный порошок природного материала помещают в ножевую мельницу (например, Grindomix® 200 или 300 от компании Retsch GmbH, Germany) и размалывают в следующих условиях
(параметрах): 10 сек при 2000 об/мин, затем 10 сек при 5000 об/мин, и наконец, 20 сек при 10.000 об/мин;
- Крупнодисперсный порошок природного материала из ножевой мельницы просеивают через сито с размером (диаметром) отверстий 320 мкм;
- Частицы природного материала размером более 320 мкм снова помещают в ножевую мельницу для дополнительного размола и последующего просеивания через сито с размером отверстий 320 мкм. Остаток после второй или третьей стадии размола можно отбросить.
Аналогично, типичный возможный способ предварительного размола и просеивания высушенного термической сушкой природного материала представлен ниже:
- Высушенный термической сушкой природный материал разрезают ножом на меньшие фрагменты размером, примерно, 1-2 см;
- Фрагменты размером 1-2 см помещают в ножевую мельницу (например, Grindomix® 200 или 300 от компании Retsch GmbH, Germany) и размалывают в следующих условиях (параметрах): 10 сек при 2000 об/мин, затем 10 сек при 5000 об/мин, и наконец, 20 сек при 10.000 об/мин;
- Крупнодисперсный порошок природного материала из ножевой мельницы просеивают через сито с размером (диаметром) отверстий 320 мкм;
- Частицы природного материала размером более 320 мкм снова помещают в ножевую мельницу для дополнительного размола и последующего просеивания через сито с размером отверстий 320 мкм. Остаток после второй или третьей стадии размола можно отбросить.
Согласно другому предпочтительному варианту частицы по меньшей мере одного природного материала представляют собой часть указанного природного материала или весь (целый) указанный природный материал. Способ по настоящему изобретению можно применять для любого природного материала как в целом виде, так и в виде его частей. Например, можно использовать только части растения, такие как корни, семена, стебли, листья, плоды, цветы и т.п., в зависимости от типа природного материала.
Природный материал
Природный материал в настоящем изобретении используется применительно к частицам природного материала, а также применительно к экстракту природного материала. Выбор природного материала для обоих применений, т.е. для частиц и для экстракта, не зависит один от другого. Соответственно, согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения природный материал на стадии al. и природный материал на стадии а2. является идентичным. Согласно другому предпочтительному варианту настоящего изобретения природный материал на стадии a1. и природный материал на стадии а2. является различным. Так, если указаны нижеприведенные конкретные природные материалы, которые могут быть использованы, эти природные материалы могут применяться в качестве частиц или экстракта, если не указано иное.
Согласно другому предпочтительному варианту частицы по меньшей мере одного природного материала предоставляются в виде смеси по меньшей мере двух различных природных материалов, независимо выбранных из природных материалов, раскрываемых в настоящей заявке. Способ по настоящему изобретению можно применять для любого природного материала как в целом виде, так и в виде его частей. Например, могут применяться только части растения, такие как корни.
Согласно другому предпочтительному варианту экстракт по меньшей мере одного природного материала предоставляется в виде смеси по меньшей мере двух различных природных материалов, независимо выбранных из природных материалов, раскрываемых в настоящей заявке.
Согласно предпочтительному варианту природный материал, применяемый для частиц по меньшей мере одного природного материала и/или экстракта природного материала, выбран из группы, состоящей из растений, цианобактерий, водорослей и грибов. Используемые в данном контексте растения могут охватывать классы: семенные растения (сперматофиты), которые могут включать гинкговые (гинкго), гнетовые, хвойные (например, с игольчатыми листьями) и покрытосеменные (цветковые растения), которые могут далее включать подклассы, такие как магнолииды, лилииды (например, ананас), мальпигиецветные (например, зверобой продырявленный, кора ивы), розиды (например, крапива), капустоцветные (например, папайя, или дынное дерево), бобовоцветные (например, астрагал), губоцветные (например, оливковое дерево и листья оливы), ворсянкоцветные (например, бузина). Цианобактерии могут включать, например, спирулину. Водоросли могут включать подцарства родобионты (например, красные водоросли, бурые водоросли и диатомовые водоросли), зеленые водоросли и сине-зеленые водоросли (glaucobionta). Грибы могут включать отделы акразиевые, слизевики, гетеротрофные и микобионты (например, гриб, растущий на стволах деревьев, такой как агарик бразильский (agaricus subrufescens)).
Согласно другому предпочтительному варианту природный материал не включает женьшень и/или целлюлозные волокна. Согласно еще одному предпочтительному варианту частицы по меньшей мере одного природного материала не включают женьшень и/или целлюлозные волокна.
Согласно другому предпочтительному варианту природный материал выбран из группы, состоящей из гинкго, ананаса, зверобоя продырявленного, коры ивы, крапивы, дынного дерева (папайи), астрагала, листьев оливы, бузины, спирулины, хлорелловых водорослей, красных водорослей, бурых водорослей и диатомовых зеленых водорослей и сине-зеленых водорослей, агарика бразильского, босвелии, родиолы розовой (золотого корня), коры хинного дерева, ипекакуаны (рвотного корня), посконника пронзеннолистного, брионии индиго, корня индиго, куркумы, гарпагофитума (дьявольского когтя), ункарии опушенной (кошачьего когтя), ладанника, льняного семени, расторопши пятнистой (остро-пестро), чистотела большого, пеларгонии Каплана, эхинацеи и виноградных косточек.
Согласно другому предпочтительному варианту наносуспензия содержит смесь по меньшей мере одного природного материала и экстракт того же самого или другого природного материала. Соответственно, наносуспензия может являться наносуспензией, содержащей один природный материал, или смесью, содержащей более одного природного материала, т.е. смесью по меньшей мере двух природных материалов. Также наносуспензия может содержать различные части одного и того же природного материала или экстракт природного материала, например, части корня и части цветка, и/или наносуспензия может содержат различные типы природных материалов, например, такие как различные растения или растение и цианобактерии.
Стадия диспергирования
По меньшей мере один природный материал с размером частиц (D100) меньше чем 320 мкм, полученный на стадии а., диспергируют в растворителе на стадии b. согласно способу по настоящему изобретению совместно с экстрактом по меньшей мере одного природного материала.
Согласно другому предпочтительному варианту растворитель представляет собой воду, предпочтительно, дистиллированную воду, или смесь воды и этанола.
Вода, используемая в растворителе, может представлять собой любую воду, например, нормальную воду, очищенную воду, дистиллированную воду, би- или тридистиллят или деминерализованную воду. Аналогично, этанол также может представлять собой обычный этанол или смесь воды и этанола. Соответственно, полученная в результате наносуспензия может являться водной наносуспензией или наносуспензией в этаноле, или наносуспензией на основе смеси воды и этанола, или на основе любого другого растворителя или смеси растворителей. Термин "растворитель" в данном контексте относится к одному растворителю или к смеси растворителей. Предпочтительно, растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель, если наносуспензия применяется в качестве лекарственного средства.
Согласно другому предпочтительному варианту наносуспензия представляет собой водную наносуспензию или наносуспензию на основе смеси воды и этанола.
При диспергировании частиц по меньшей мере одного природного материала и экстракта по меньшей мере одного природного материала на стадии b. в растворителе диапазон концентраций природного(-ых) материала(-ов) составляет от 0.5 до 20% (вес/вес) от общего количества используемого растворителя, предпочтительно, от 2 до 10% (вес/вес), более предпочтительно, от 2 до 5% (вес/вес) или от 5 до 10% (вес/вес). Другими словами, при диспергировании частиц по меньшей мере одного природного материала диапазон концентраций природных материалов составляет от 0.5 до 20% (вес/вес) от общего количества используемого растворителя, предпочтительно, от 2 до 10% (вес/вес), более предпочтительно, от 2 до 5% (вес/вес) или от 5 до 10% (вес/вес), а также на стадии Ь. можно добавлять экстракт по меньшей мере одного природного материала в концентрации от 0.5 до 20% (вес/вес) от общего количества используемого в наносуспензии растворителя, предпочтительно, от 2 до 10% (вес/вес), более предпочтительно, от 2.5 до 5% (вес/вес) или от 5 до 10% (вес/вес).
Согласно другому предпочтительному варианту настоящей заявки диапазон концентраций природного материала в готовой наносуспензии составляет, предпочтительно, от 0.5 до 70% (вес/вес) от общего количества используемого растворителя, предпочтительно, от 40 до 70% (вес/вес) или от 10 до 40% (вес/вес). Концентрация природного материала в % (вес/вес) от общего количества растворителя, используемого для изготовления наносуспензии. Например, при содержании 50 г порошка природного материала (сухих частиц или сухого экстракта) в 1000 г растворителя получают концентрацию 5% (вес/вес). В приведенном выше диапазоне концентраций последующее измельчение суспензии в наносуспензию упрощается. Диапазон соотношения частиц по меньшей мере одного природного материала и экстракта по меньшей одного природного материала может составлять от 1:10 до 10:1, предпочтительно, от 1:5 до 5:1, при расчете на сухую массу частиц и сухую массу экстракта. Согласно наиболее предпочтительным вариантам соотношение составляет 1:5 или 1:3. Перед размолом можно получать дисперсию при перемешивании растворителя и природного материала вместе с экстрактом, например, с использованием магнитной мешалки и/или гомогенизатора, такого как магнитная мешалка и/или гомогенизатор, например, такой как Ultra Turrax.
Согласно наиболее предпочтительному варианту общее количество природного материала, т.е. твердого вещества, присутствующего в наносуспензии в данной концентрации, дает в результате коэффициент растворимости больше чем 0,4, или больше чем 0,5, или больше чем 0,8, или больше чем 1, или даже больше чем 1,1.
Другие добавки
Согласно другому предпочтительному варианту дисперсия может содержать также по меньшей мере одно вспомогательное вещество, предпочтительно, выбранное из группы, состоящей из микроэлемента (например, цинка, магния, кальция), витамина (например, витамина е, витамина d, витамина с), незаменимой аминокислоты, заменимых аминокислот и их комбинаций. Вспомогательное вещество может также именоваться добавкой. Согласно другому дополнительному варианту изобретения вспомогательное вещество добавляют до стадии измельчения в мельнице (размола) с, и/или после стадии измельчения (размола) с.
Наносуспензию стабилизируют с помощью стабилизатора (стабилизирующего агента). Согласно предпочтительному варианту добавляют по меньшей мере один стабилизатор. Согласно другому предпочтительному варианту добавляют смесь стабилизаторов. В дальнейшем, когда речь идет о стабилизаторе, понятно, что также охватывается комбинация или смесь стабилизаторов. Если используется более одного стабилизатора, то эти стабилизаторы можно добавлять независимо друг от друга, например, на разных стадиях осуществления способа по настоящему изобретению. В случае добавления стабилизатора его можно добавлять в любой момент осуществления способа, а именно, перед добавлением частиц или экстракта к растворителю на стадии диспергирования b., после стадии диспергирования Ь., на стадии измельчения (размола) с, после стадии измельчения (размола) с. или во время проведения или после любой необязательной дополнительной стадии, например, на стадиях е. и f.
Такие стабилизаторы можно выбрать из группы, состоящей из фосфолипидов, полисорбатов, пропан-1,2,3-триола (глицерина), электростатических или стерических (пространственных) стабилизаторов и поверхностно-активных веществ (ПАВ). Такие стабилизаторы можно добавлять на стадии диспергирования b., или на стадии измельчения с, или даже после осуществления стадии с. Некоторые стабилизаторы, предпочтительно, добавляют к наносуспензии на стадии диспергирования Ь., например, фосфолипиды, неионные поверхностно-активные вещества и эмульгаторы, например, полисорбат. Другие стабилизаторы, предпочтительно, добавляют на стадии измельчения с, такие как неионные триблок-сополимеры, например, полоксамеры. Еще одни стабилизаторы добавляются предпочтительно после стадии измельчения с, например, пропан-1,2,3-триол или диоктилсульфосукцинат натрия (DOSS). Если стабилизаторы добавляют на стадии диспергирования Ь., желательно добавлять стабилизатор в количестве от 50% до 200% (вес/вес) от общего веса природного материала, в частности, если стабилизатор представляет собой фосфолипид. Если стабилизатор является неионным поверхностно-активным веществом или эмульгатором, подобно полисорбату, его добавляют, предпочтительно, в количестве до 1.5% (вес/вес) от количества растворителя. На стадии измельчения с, когда достигнут соответствующий размер частиц (D90) в диапазоне от 2 до 10 мкм, или если в процессе осуществления стадии измельчения с. размер частиц (D90) больше не уменьшается, например, по меньшей мере на 4% за время измельчения один час, или если размер частиц (D90) повышается в процессе осуществления стадии измельчения с. по меньшей мере на 10% за время измельчения один час, предпочтительно, добавить стабилизатор, подобный неионному триблок-сополимеру, например, полоксамеры.
Согласно предпочтительному варианту стабилизатор выбран из группы, состоящей из фосфолипидов, полисорбатов; полимеров, таких как гомополимеры, блочные (блок-) и привитые (графт) сополимеры (как то: гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) и поливинилпирролидон (PVP)); неионные триблок-сополимеры, такие как полоксамеры (например, Kolliphor® Р407 или полоксамер 188); сополимер винилпирролидона; лабразол (Labrasol®); гелуцир (Gelucire®); желатин; лецитин (фосфатиды); камедь акации; камедь плодов рожкового дерева; холестерин; трагакант; полиоксиэтилен-алкиловые эфиры; производные полиоксиэтилированного касторового масла; сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот; сложные эфиры сорбитана и жирных кислот; полиэтиленгликоли; полиоксиэтилена стеараты; моно и диглицериды; коллоидный диоксид кремния; додецилсульфат натрия; алюмосиликат магния; триэтаноламин; стеариновая кислота; стеарат кальция; моностеарат глицерина; цетилстеариловый спирт; цетомакрогол, эмульсионный воск; короткоцепные и среднецепные спирты; лабрафил (Labrafil®); Purol-oleique®; пропан- 1,2,3-триол, поливиниловый спирт, диоктилсульфосукцинат натрия (DOSS) и их смеси. Предпочтительными примерами полисорбатов являются полисорбат 80 и полисорбат 20. Более предпочтительно, чтобы стабилизатор был выбран из группы, состоящей из полисорбата 80, полисорбата 20, Kolliphor® Р407 и полоксамера 188. Согласно наиболее предпочтительному варианту стабилизатор представляет собой Kolliphor® Р407 или полисорбат 80, такой как Твин 80 (Tween® 80). Согласно другому предпочтительному варианту стадия диспергирования b. включает добавление стабилизатора, выбранного из группы, состоящей из фосфолипида и полисорбата.
Согласно другому предпочтительному варианту стадия диспергирования b. включает добавление полисорбата в количестве от 0.5 до 2% (вес/вес) от общего количества растворителя, используемого в наносуспензии, и/или при этом полисорбат выбран из группы, состоящей из полисорбата 80 и полисорбата 20.
Согласно другому предпочтительному варианту стадия диспергирования Ь. включает добавление фосфолипида в количестве от 100% до 200% (вес/вес), предпочтительно, в количестве от 130% до 170% (вес/вес) от количества природного материала, причем, предпочтительно, фосфолипид содержит до 95% (по весу) фосфатидилхолина и от 20 до 30% (по весу) лизофосфатидилхолина. Предпочтительно, фосфолипид содержит 20-95% фосфатидилхолина, предпочтительно, 20-75% фосфатидилхолина и 20-30% лизофосфатидилхолина (например, Липоидный Р100, Р75, R LPC20 от компании Lipoid GmbH, Germany). Также может быть предпочтительным добавлять фосфолипид в количестве от 100 до 300% (вес/вес), более предпочтительно, от 50 до 200% (вес) от общего количества природного материала.
Если в качестве стабилизаторов используют стерические стабилизаторы, стерический стабилизатор адсорбируется на или прикрепляется к поверхности наночастицы и создает толстый и плотный пространственный барьер, который позволяет преодолеть силы притяжения Ван дер Ваальса и, следовательно, стерический стабилизатор уменьшает агрегацию, агломерацию или даже слияние частиц. Стерические стабилизаторы, предпочтительно, представляют собой эксципиенты, являющиеся фармацевтически приемлемыми, и могут выбираться из полимеров, например, гомополимеров, блок- и привитых сополимеров, таких как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) и поливинилпирролидон (PVP). Наиболее предпочтительным стерическим стабилизатором является триблок-сополимер Kolliphor® Р407. Kolliphor® Р407 состоит из центральной гидрофобной полиоксипропиленовой (полипропиленоксидной) цепи, фланкированной двумя гидрофильными полиоксиэтиленовыми (полиэтиленоксидными) цепями. Может быть целесообразным добавлять стерический стабилизатор на стадии измельчения (размола) с. Так, желательно добавлять стерический стабилизатор в количестве от 0.5 до 2% (вес/вес) в процессе осуществления стадии измельчения с, также предпочтительно, чтобы размер частиц (D90) был менее 5 мкм.
Другим предпочтительным стабилизатором, используемым при осуществлении способа по данному изобретению, является глицерин (пропан-1,2,3-триол). Этот глицерин предпочтительно добавляют после стадии измельчения с, предпочтительно в количестве от 10 до 100% ((вес/вес)), в количестве от 30 до 100% ((вес/вес)) или от 40 до 100% ((вес/вес)), даже более предпочтительно в количестве 20% ((вес/вес)), 30% ((вес/вес)), 40% ((вес/вес)) или 50% ((вес/вес)) в расчете на общий вес растворителя.
В дополнение к глицерину или вместо него может быть использован в качестве электростатического стабилизатора диоктилсульфосукцинат натрия (DOSS), предпочтительно в количестве от 0.5 до 2% ((вес/вес)), в расчете на общий вес растворителя, он также предпочтительно добавляется после стадии измельчения с. В дополнение к по меньшей мере одному природному материалу и необязательному кислороду наносуспензия согласно данному изобретению может также содержать по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из вкусовых ароматизирующих веществ, консервантов, поверхностно-активных веществ и усилителей проницаемости, таких как рибофлавин или аскорбиновая кислота.
Предпочтительно для стабилизации наносуспензии и активных агентов, содержащихся в ней, использовать буфер. Подходящий для регулирования рН буфер может быть выбран в соответствии с Европейской фармакопеей (European Pharmacopoeia) 5.0 (издатель: Council of Europe, 5th edition, July 2004, ISBN 9287152810), стр. 430 - 435, которая включена в данную заявку посредством отсылки. Согласно предпочтительному варианту данного изобретения величина рН находится в пределах от 2.0 до 9.0, предпочтительно, от 5.5 до 8.5.
Стадия измельчения
В время стадии измельчения с. дисперсия, содержащая природный материал с размером частиц меньше чем 320 мкм (D90), измельчается до получения частиц размером (D90) менее 1000 нм. Это может быть достигнуто с применением любого подходящего измельчающего устройства.
Согласно предпочтительному варианту указанная стадия измельчения с. осуществляется во влажной шаровой мельнице, предпочтительно во влажной шаровой мельнице с мешалкой.
Согласно другому предпочтительному варианту указанная стадия измельчения с. включает первую стадию измельчения с. 1 во влажной шаровой мельнице, предпочтительно во влажной шаровой мельнице с мешалкой. При наличии размеров исходных частиц (D100) порошка природного материала и размеров частиц экстракта от 40 до 320 мкм, указанная стадия измельчения с. включает первую стадию измельчения с. 1 во влажной шаровой мельнице, предпочтительно во влажной шаровой мельнице с мешалкой, с диаметром мелющего шара от 0.4 до 0.5 мм, и вторую стадию измельчения с. 2 во влажной шаровой мельнице, предпочтительно во влажной шаровой мельнице с мешалкой, с диаметром мелющего шара от 0.1 до 0.2 мм. Предпочтительно, чтобы первая стадия измельчения с. 1 использовалась до достижения размера частиц (D90), составляющего примерно от 2 до 6 мкм, и вторая стадия измельчения с. 2 использовалась до достижения размера частиц (D90), составляющего примерно от 80 до 500 нм, предпочтительно от 80 до 400 нм.
В случае, когда размер исходных частиц равен менее 40 мкм, используется только одна стадия измельчения с. во влажной шаровой мельнице с мешалкой с диаметром мелющего шара от 0.1 до 0.2 мм. Далее, предпочтительно, чтобы температура в камере помола составляла от 25 до 36°С, а окружная скорость была равна от 10 до 14 м/с, предпочтительно от 11 до 14 м/с.
Согласно другому предпочтительному варианту стадия измельчения с. включает добавление стабилизатора, предпочтительно этот стабилизатор представляет собой электростатический и/или стерический стабилизатор, с размером частиц D90 < 9 мкм предпочтительно D90 < 3 мкм, более предпочтительно D90 < 800 нм и наиболее предпочтительно D90 < 300 нм.
Соответственно, согласно предпочтительному варианту дисперсия со стадии Ь. измельчается на стадии с. до размера частиц (D100) менее 500 нм (D100 < 500 нм), предпочтительно менее 300 нм (D100 < 300 нм), более предпочтительно менее 250 нм (D100 < 250 нм), и наиболее предпочтительно менее 200 нм (D100 < 200 нм), при измерении методом динамического рассеяния света или методом лазерной дифракции.
Таким образом, полученная наносуспензия может иметь размер частиц (D100) менее 500 нм (D100 < 500 нм), предпочтительно менее 300 нм (D100 < 300 нм), более предпочтительно менее 250 нм и наиболее предпочтительно менее 200 нм (D100 < 200 нм), при измерении методом динамического рассеяния света или методом лазерной дифракции, и размер частиц более 40 нм (D100 > 40 нм).
Согласно другому предпочтительному варианту дисперсия со стадии b. измельчается до размера частиц (D100) между 110 нм и 950 нм (110 нм < D100 < 950 нм), предпочтительно между 130 нм и 900 нм (130 нм < D100 < 900 нм), более предпочтительно между 150 нм и 800 нм (150 нм < D100 < 800 нм), и наиболее предпочтительно между 180 нм и 400 нм (180 нм < D100 < 400 нм), при измерении методом динамического рассеяния света или методом лазерной дифракции.
Таким образом, полученная наносуспензия может иметь размер частиц (D100) между 110 нм и 950 нм (110 нм < D100 < 950 нм), предпочтительно между 130 нм и 900 нм (130 нм < D100 < 900 нм), более предпочтительно между 150 нм и 800 нм (150 нм < D100 < 800 нм), и наиболее предпочтительно между 180 нм и 400 нм (180 нм < D100 < 400 нм), при измерении методом динамического рассеяния света или методом лазерной дифракции.
Во время стадии измельчения с. к наносуспензии прикладывается некоторая удельная энергия. Удельная энергия определяется как полезная энергия (затрачиваемая энергия минус холостая энергия привода) влажной шаровой мельницы с мешалкой в [кВт], умноженная на время измельчения в [ч], деленная на общее количество наносуспензии в [т], которое является количеством растворителя, порошка природного материала и всех стабилизаторов в [т].
Полученная наносуспензия может быть также охарактеризована как мономодальная суспензия, где дисперсия одномодового характера имеет частицы средней величиной менее 300 нм, предпочтительно менее 200 нм. Такую мономодальную суспензию можно получить путем фильтрации суспензии. Применение фильтра может уменьшить размер частиц (D90) до величины менее 450 нм, предпочтительно менее 300 нм, более предпочтительно менее 220 нм, или даже до величины (D100) менее 450 нм, предпочтительно менее 300 нм, более предпочтительно менее 220 нм. Фильтровальное приспособление может быть любым известным приспособлением, таким как фильтр Sartorius Stedim Biotech. Если наносуспензия фильтруется до достижения размера частиц 220 нм, такое фильтрование приводит к более узкому стандартному отклонению распределения частиц по размерам, что способствует лучшей стабилизации. Альтернативно, мономодальную суспензию можно также получить путем соответствующей обработки.
Возможная коллоидизация
Как альтернатива химической стабилизации с использованием стабилизаторов, как описано выше, может быть применена физическая стабилизация наносуспензии с использованием коллоидатора (например, модифицированного Kamena из Levigata GmbH, Germany), как показано на Фигуре 1. Во время этого процесса наносуспензия направляется из контейнера (1) при вращении ротора (4) и опоры ротора (5) в вогнутый цилиндр (3) в его верхний конец через направляющие пластины почти без завихрения. Во внутреннем вогнутом цилиндре (3) нисходящий поток наносуспензии (7) сталкивается с вращающимся потоком наносуспензии вверх, приводящимся в движение роторами (4, 5) у выхода в нижней части вогнутого цилиндра. При столкновении нисходящего потока наносуспензии и вращающегося в противоположном направлении потока наносуспензии наночастицы статистически заряжаются при трении. Это статистическое появление заряда частиц может вызвать отделение наночастиц и, следовательно, физическую стабилизацию. Затем наносуспензия направляется вверх (6) во внешний гиперболический цилиндр в обратном направлении. Таким образом, наносуспензия движется вверх и вниз в заданном порядке. Выделяющаяся при этом термическая энергия отводится при помощи водоохладителя, помещенного в двойную стенку (2) контейнера (1), куда охлаждающая среда подается и из которой отводится (8а, 8b 9а, 9b).
Следовательно, согласно предпочтительному варианту наносуспензия затем подвергается коллоидизации на стадии е. в коллоидаторе после стадии измельчения с, предпочтительно, с добавлением кислорода. Такая коллоидизация может заменить применение стабилизаторов, и согласно этому предпочтительному варианту наносуспензия не содержит никаких стабилизаторов, в частности, совсем не содержит пропан-1,2,3-триола.
Как описано подробно выше, наносуспензия согласно настоящему изобретению может быть стабилизирована химическим или физическим путем.
Наносуспензия согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать кислород (О2). Согласно данному изобретению, если вода обогащена кислородом, кислород может быть растворен в воде, например, физически или химически растворен в воде, или он может быть сцеплен с любыми из наночастиц. Для того чтобы обогатить наносуспензию дополнительным количеством кислорода, можно использовать описанный выше коллоидатор. В соответствии с примером данного изобретения, примерно через одну минуту после начала процесса коллоидизации может быть добавлен кислород до достижения содержания кислорода в наносуспензии, составляющего от 20 до 30 мг/л. В этом случае кислород добавляется в наносуспензию так называемым методом всасывания в противоположность методу давления, когда кислород вводится в раствор под давлением. В качестве устройства для обогащения кислородом может быть использован, но без ограничения, ультраколлоидатор Levigata Ltd.
Согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения концентрация кислорода в наносуспензии составляет от 20 до 30 мг/л.
Полученная наносуспензия может иметь дзета-потенциал между -10 мВ и + 10 мВ, более предпочтительно между -20 мВ и + 20 мВ, и наиболее предпочтительно между -40 мВ и + 40 мВ, измеренный с использованием анализатора дзета-частиц (Malvern instruments, Germany).
Наносуспензия может быть отфильтрована на стадии фильтрации после стадии с. и необязательно до или после стадии е. При такой фильтрации размер наночастиц в наносуспензии может быть по необходимости адаптирован далее. Например, можно упомянуть стерильную фильтрацию. Такой стерильный фильтр может уменьшить размер частиц (D90) до величины менее 450 нм, предпочтительно менее 220 нм. В качестве устройства для фильтрации может быть использован любое известное из уровня техники устройство, такое как стандартный фильтр Millipore. Если наносуспензию отфильтровывают до достижения размера частиц 220 нм, такая фильтрация приводит к даже более узкому распределению частиц по размерам, что может способствовать стабилизации.
Согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения наносуспензию подвергают фильтрации после стадии с. и необязательно до или после стадии е., предпочтительно через стерильный фильтр, более предпочтительно до получения размера частиц, составляющего менее 450 нм, еще более предпочтительно, менее 220 нм.
Перед применением наносуспензии концентрация наносуспензии может быть по необходимости адаптирована. С одной стороны, наносуспензия может быть разбавлена путем дополнительного добавления растворителя. С другой стороны, концентрация наносуспензии может быть увеличена на следующей стадии f. Повышение концентрации может быть достигнуто путем упаривания растворителя, предпочтительно, в сушильной камере, предпочтительно при температуре, не превышающей 40°С, и необязательно при пониженном давлении. Конечная наносуспензия предпочтительно имеет концентрацию природного материала в пределах от 10 до 40% (вес/вес), предпочтительно от 10 to 20% (вес/вес), в расчете на все количество растворителя, содержащегося в наносуспензии.
Следовательно, согласно предпочтительному варианту концентрация наносуспензии увеличивается на стадии f. за счет упаривания растворителя, предпочтительно в сушильной камере, до концентрации природного материала от 10 до 40% (вес/вес), предпочтительно от 10 до 20% (вес/вес), в расчете на общее количество растворителя, содержащегося в наносуспензии.
Наносуспензия и ее применение
Описанный выше способ получения наносуспензии приводит к образованию наносуспензии. Согласно этому настоящее изобретение относится также к наносуспензии, полученной в соответствии с любым из описанных в данной заявке способов.
Кроме того, наносуспензия согласно данному изобретению может быть применена для получения лекарственного средства или добавки, такой как пищевая добавка.
Наносуспензия согласно данному изобретению преимущественно может применяться для изготовления лекарственного средства для трансбуккального, топического и/или орального введения животному, предпочтительно человеку.
Наносуспензия природных материалов обладает особыми преимуществами, включая возможность вводиться чресслизистым (трансмукозальным) путем. Наносуспензии природных материалов содержат высокую концентрацию активных агентов на единицу объема, небольшие частицы нерастворимых в воде активных агентов и, следовательно, создают новые возможности для создания иммуномодулирующих лекарств, когда иммуномодулирующие активные агенты действуют на иммунные клетки, которые требуют применения иммуномодулирующих активных агентов с частицами небольшого размера. Кроме того, считается, что измельчение природного материала до получения частиц с размером менее 1 мкм также способствует высвобождению активных агентов, поэтому доступна более высокая концентрация активных агентов, содержащихся в природном материале, или такие активные агенты становятся совсем доступными.
Адсорбция активного агента слизистой оболочкой может быть увеличена при применении частиц меньшего размера благодаря повышенной растворимости. В случае агрегации биодоступность лекарства снижается. Следовательно, предпочтительно получать наносуспензию, обладающую высокой стабильностью в течение продолжительного времени. Пригодными стабилизаторами являются, например, электростатические, стерические и физические стабилизаторы. Если размер частиц активных агентов меньше 400 нм, они могут абсорбироваться на участке действия в организме в большей степени. Далее, если размер частиц вторичных растительных веществ меньше 400 нм, они лучше стабилизируют активный агент и поддерживают его полную эффективность.
Для введения в ротовую полость лекарство предпочтительно должно быть жидким и эффективным в низких дозах, так как поглощающая способность веществ в полости рта является ограниченной. Кроме того, размер частиц лекарства, вводимого в полость рта, должен быть в нанометровом интервале, например, менее примерно 300-400 нм, иначе прохождение через полость рта будет ограничено. Поскольку согласно настоящему изобретению может быть получена наносуспензия с размером частиц D100 менее 400 нм, наносуспензия может быть применена для введения в полость рта.
Наносуспензии по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении или профилактике ракового заболевания, воспалительного заболевания кишечника (IBD), артрита, инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (HIV), других вирусных заболеваний, дерматологических болезней, таких как нейродермит или псориаз, или аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, васкулит, ревматоидный артрит или дерматомиозит.
Наносуспензии согласно настоящему изобретению эффективны при получении более высоких концентраций активных агентов природных материалов в токе крови в течение более продолжительного времени по сравнению, например, с экстрактами, полученными из природных материалов. В особенности это относится к гидрофобным соединениям, содержащимся в таких природных материалах. Далее, наносуспензии, содержащие иммуномодулирующие соединения из природных материалов, стимулируют иммунную систему в более широком и глубоком смысле, так как они содержат более эффективные, и в большем количестве, иммуностимулирующие частицы в нанометровом интервале, которые лучше поглощаются или распознаются соответственной иммунной субпопуляцией, по сравнению, например, с экстрактами.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ
В следующем разделе настоящее изобретение более подробно иллюстрируется с помощью приведенных примеров. Однако, ясно, что объем защиты определяется только приведенной формулой изобретения, не ограничиваясь любым из представленных примеров. Следующие примеры приведены для того, чтобы можно было лучше понять данное изобретение, и их не следует рассматривать как ограничивающие описанное и заявленное в данной заявке изобретение. Изменения изобретения, включая замену всеми эквивалентами, известными в настоящее время или созданными позже даты подачи заявки, которые находятся в компетенции специалистов, и изменения состава или изменения в схеме опытов следует рассматривать как охватываемые данным изобретением.
Пример 1:
Состав наносуспензии, содержащей 3% куркумы длинной и куркумин
20 г порошка куркумы длинной (curcuma longa) (размер частиц D100: < 320 мкм) и 100 г сухого экстракта куркумина (Alfa Aesar GmbH & Со KG) (отношение было равно 1:5 (вес/вес)), 300 г Lipoid P100 (Lipoid GmbH, Germany, 7.5% (вес/вес)), 60 г полисорбата Tween® 80 (AppliChem GmbH, Germany, 1.5% (вес/вес)) и 60 г диоктилсульфосукцината натрия (Alfa Aesar, GmbH & Co KG, Germany, 1.5% (вес/вес)) гомогенизировали в 1500 г бидистиллированной воды (бидистиллята) с помощью диспергатора Ultra Turrax (Т 18 цифровой, IKA-Werke GmbH & CO. KG, Germany). Перед измельчением к дисперсии добавляли бидистиллированную воду для получения общей массы 4000 г. Полученную дисперсию подвергали измельчению во влажной шаровой мельнице с мешалкой (тип X1, Buehler AG, Switzerland) с использованием стабилизированных иттрием циркониевых шаров размером от 0.1 до 0.2 мм. Удельный расход энергии [кВт⋅ч/т] для измельчения можно видеть на Фигуре 2. Размер частиц (D90) наносуспензии уменьшился до 308 нм при удельном расходе энергии 1552 кВт⋅ч/т (см. также Фигуру 2).
Пример 2:
Состав наносуспензии, содержащей 5% куркумы длинной и куркумин
33 г порошка куркумы длинной (curcuma longa) (размер частиц D100: < 320 мкм) и 167 г сухого экстракта куркумина (Alfa Aesar GmbH & Со KG) (ratio of 1:5 (w/w)), 300 г Lipoid P100 (Lipoid GmbH, Germany, 7.5% (вес/вес)) и 60 г диоктилсульфосукцината натрия (Alfa Aesar, GmbH & Co KG, Germany, 1.5% (вес/вес)) гомогенизировали в 1500 г бидистиллированной воды с помощью диспергатора Ultra Turrax (Т 18 цифровой, IKA-Werke GmbH & CO. KG, Germany). Перед измельчением к дисперсии добавляли бидистиллированную воду для получения общей массы 4000 г. Полученную дисперсию подвергали измельчению во влажной шаровой мельнице с мешалкой (тип X1, Buehler AG, Switzerland) с использованием стабилизированных иттрием циркониевых шаров размером от 0.4 to 0.5 мм. После достижения размера частиц равного примерно 25 мкм при удельном расходе энергии [кВт⋅ч/т] примерно 2900 мелющие шары заменяли шарами размером 0.1 до 0.2 мм. Размер частиц (D90) наносуспензии уменьшился до 380 нм при удельном расходе энергии 12534 кВт ч/т при добавлении 60 г Kolliphor® Р 188 (1.5% (вес/вес)) во время измельчения (см. также Фигуру 3). Наносуспензию стабилизировали стерическими эксципиентами, используя Kolliphor® P188, и электростатическими эксципиентами, используя диоктилсульфосукцинат натрия. В зависимости от дзета-потенциала (измеренного с использованием дзета-анализатора, Malvern instruments, Germany) наносуспензия в основном стабилизировалась с применением стерических соединений (см. также Фигуру 4).
Пример 3:
Сравнение растворимости куркуминоидов в воде
Растворимость активного агента с низкой растворимостью в воде в наносуспензии может быть значительно увеличена. Растворимость куркуминоида в воде составляет примерно 0.1 мг/л. Водный экстракт готовили, используя 300 мг сухого порошка, состоящего из 50 мг порошка куркумы длинной (размер частиц D100: < 320 мкм) и 250 мг сухого экстракта куркумина (Alfa Aesar GmbH & Со KG; размер частиц D100 < 40 мкм). Объединенный сухой порошок суспендировали в 10 мл дистиллированной воды, получая концентрацию 3% (вес/вес). Эту суспензию инкубировали при 25°С в течение 2 ч и затем центрифугировали при 8000 х г в течение 10 мин. Содержание куркуминоидов в супернатанте определяли при помощи системы LC/MS (Nexera XR, Shimadzu; Triple Quad 4500, AB Sciex), это содержание составило примерно 0.1 мг/л.
В противоположность вышеописанному растворимость наносуспензии (3% (вес/вес), получена в Примере 1) была равна 23.1 мг/л. Полученная суспензия имеет растворимость свободного куркуминоида, составляющую 23000% по сравнению с водным экстрактом с той же концентрацией порошка куркумы длинной и экстракта куркумина (см. также Фигуру 5).
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение предусматривает также следующие варианты
1. Способ получения наносуспензии, содержащей наночастицы по меньшей мере одного природного материала и экстракт по меньшей мере одного природного материала, при этом способ включает стадии
a1. обеспечения частиц по меньшей мере одного природного материала, имеющих размер (D100) меньше чем 320 мкм;
а2. обеспечения экстракта по меньшей мере одного природного материала;
b. диспергирования в растворителе указанных частиц по меньшей мере одного природного материала со стадии a1. и указанного экстракта по меньшей мере одного природного материала со стадии а2.;
c. измельчения дисперсии со стадии b. до получения частиц размером (D90) менее 1000 нм (D90 < 1000 нм); и
d. добавления стабилизатора.
2. Способ согласно варианту 1, в котором по меньшей мере один природный материал со стадии a1. и по меньшей мере один природный материал со стадии а2. являются идентичными.
3. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором по меньшей мере один природный материал независимо выбран из группы, состоящей из растений, цианобактерий, водорослей и грибов, и/или в котором природный материал не содержит женьшеня и/или целлюлозных волокон.
4. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором по меньшей мере один природный материал является частью указанного природного материала или целым указанным природным материалом, предпочтительно целым указанным природным материалом.
5. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором наносуспензия содержит смесь наночастиц по меньшей мере двух природных материалов и/или смесь экстрактов по меньшей мере двух природных материалов.
6. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором природный материал высушивают на стадии a1.1, до стадии a1., предпочтительно лиофилизацией, и/или термической сушкой.
7. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором экстракт по меньшей мере одного природного материала высушивают на стадии а2.1, до стадии а2., предпочтительно лиофилизацией, и/или термической сушкой.
8. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором в природном материале, предусмотренном на стадии al., содержание воды w составляет менее 15% (w<15%), предпочтительно менее 12% (w<12%), более предпочтительно менее 10% (w<10%), и наиболее предпочтительно менее 8% (w<8%).
9. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором природный материал предварительно измельчен до и/или после сушки на стадии a1.1, предпочтительно в ножевой мельнице, и необязательно просеян до получения частиц размером (D100) меньше чем 320 мкм.
10. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором экстракт по меньшей мере одного природного материала выбран из сухого порошка, густого экстракта и жидкого экстракта и предпочтительно выбран из сухого порошка, водного экстракта и спиртового экстракта.
11. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором растворитель представляет собой воду, предпочтительно дистиллированную воду, или смесь воды и этанола.
12. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором наносуспензия представляет собой водную наносуспензию или наносуспензию на основе смеси воды и этанола.
13. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором по меньшей мере один природный материал диспергируют на стадии b. в концентрации от 0.5 до 20% (вес/вес), в расчете на общее количество растворителя, используемого в наносуспензии, предпочтительно от 2 до 10% (вес/вес), более предпочтительно от 2 до 5% (вес/вес) или от 5 до 10% (вес/вес).
14. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором экстракт по меньшей мере одного природного материала добавляют на стадии b. в концентрации от 0.5 до 20% (вес/вес), в расчете на общее количество растворителя, используемого в наносуспензии, предпочтительно от 2 до 10% (вес/вес), более предпочтительно от 2 до 5% (вес/вес) или от 5 до 10% (вес/вес).
15. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором стадия диспергирования b. или стадия измельчения с. включает добавление стабилизатора, предпочтительно стадия диспергирования b. включает добавление фосфолипида и/или полисорбата.
16. Способ согласно варианту 15, в котором стадия диспергирования Ь. включает добавление полисорбата в количестве от 0.5 до 2% (вес/вес), и/или в котором полисорбат выбран из группы, состоящей из полисорбата 80 и полисорбата 20.
17. Способ согласно варианту 15, в котором стадия диспергирования b. включает добавление фосфолипида в количестве от 50 to 200% (вес/вес), в расчете на общее количество природного материала, при этом фосфолипид содержит до 95% (по весу) фосфатидилхолина и/или от 20 to 30% (по весу) лизофосфатидилхолина.
18. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором стадию измельчения с. проводят во влажной шаровой мельнице с мешалкой.
19. Способ согласно варианту 18, в котором стадия измельчения с. включает первую стадию измельчения с. 1 во влажной шаровой мельнице, предпочтительно во влажной шаровой мельнице с мешалкой с мелющим шаром диаметром от 0.4 до 0.5 мм, и вторую стадию измельчения с. 2 во влажной шаровой мельнице, предпочтительно во влажной шаровой мельнице с мешалкой с мелющим шаром диаметром от 0.1 до 0.2 мм.
20. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором стадия измельчения с. включает добавление стабилизатора, при этом предпочтительно, когда стабилизатор является электростатическим и/или стерическим стабилизатором, с частицами размером D90 < 9 мкм, предпочтительно D90 < 3 мкм, более предпочтительно D90 < 800 нм и наиболее предпочтительно D90 < 300 нм.
21. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором стабилизатор выбран из группы, состоящей из фосфолипидов; полисорбатов; полимеров, таких как гомополимеры, блок-сополимеры и привитые сополимеры (типа гидроксипропилцеллюлозы (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) и поливинилпирролидона (PVP)); неионных триблок-сополимеров, таких как полоксамеры (например, Kolliphor® Р407 или полоксамер 188); ионных полимеров, таких как полиакриловая кислота (РАА) и хитозан; сополимера винилпирролидона; лабразола (Labrasol®); гелуцира (Gelucire®); желатина; лецитина (фосфатидов); камеди (смолы) акации; (камеди) смолы плодов рожкового дерева; холестерина; трагаканта; полиоксиэтиленалкиловых эфиров; производных полиоксиэтилированного касторового масла; полиоксиэтиленовых эфиров сорбитана с жирной кислотой; эфиров сорбитана с жирной кислотой; полиэтиленгликолей; полиоксиэтиленстеаратов; моно- и диглицеридов; коллоидного диоксида кремния; додецилсульфата натрия; алюмосиликата магния; триэтаноламина; стеариновой кислоты; стеарата кальция; моностеарата глицерина; цетилстеарилового спирта; цетомакрогола эмульсионного воска; коротко- и среднецепных спиртов; (лабрафила) Labrafil®; Purol-oleique®; пропан-1,2,3-триола, поливинилового спирта, диоктилсульфосукцината натрия (DOSS) и их смесей, при этом стабилизатор предпочтительно выбран из группы, состоящей из полисорбата 80, полисорбата 20, Kolliphor® P407 и полоксамера 188.
22. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, который включает добавление пропан-1,2,3-триола (глицерина) после окончания стадии измельчения с.
23. Способ согласно варианту 22, в котором стабилизатор представляет собой глицерин в количестве от 10 до 100% (вес/вес), предпочтительно от 30 до 100% (вес/вес), предпочтительно в количестве 20% (вес/вес), 30% (вес/вес), 40% (вес/вес) или 50% (вес/вес), в расчете на общее количество растворителя.
24. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором наносуспензия подвергается коллоидизации на стадии е. в коллоидаторе после стадии измельчения с, предпочтительно с добавлением кислорода, когда наносуспензия не обязательно содержит пропан-1,2,3-триол.
25. Способ согласно варианту 24, в котором наносуспензия имеет концентрацию кислорода, составляющую от 20 до 30 мг/л.
26. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором наносуспензию фильтруют после стадии с. и необязательно до или после стадии е., предпочтительно через стерильный фильтр, и предпочтительно до получения частиц размером менее 450 нм, и более предпочтительно менее 220 нм.
27. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором наносуспензия дополнительно содержит по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из вкусовых ароматических веществ, консервантов, поверхностно-активных веществ и усилителей проницаемости.
28. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором дисперсию со стадии b. измельчают до получения частиц размером (D100) менее 500 нм (D100 < 500 нм), предпочтительно менее 300 нм (D100 < 300 нм), более предпочтительно менее 250 нм (D100 < 250 нм), и наиболее предпочтительно менее 200 нм (D100 < 200 нм), при измерении методом динамического рассеяния света или методом лазерной дифракции.
29. Способ согласно любому из предьщущих вариантов, в котором дисперсию со стадии Ь. измельчают до получения частиц размером (D100) между 110 нм и 950 нм (110 нм < D100 < 950 нм), предпочтительно между 130 нм и 900 нм (130 нм < D100 < 900 нм), более предпочтительно между 150 нм и 800 нм (150 нм < D100 < 800 нм), и наиболее предпочтительно между 180 нм и 400 нм (180 нм < D100 < 400 нм), при измерении методом динамического рассеяния света или методом лазерной дифракции.
30. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором концентрацию наносуспензии увеличивают на следующей стадии f. путем упаривания растворителя, предпочтительно в сушильной камере, до достижения концентрации природного материала от 10 до 40% (вес/вес), предпочтительно от 10 до 20% (вес/вес), в расчете на общий вес наносуспензии.
31. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, в котором по меньшей мере один природный материал содержится в наносуспензии в концентрации, обеспечивающей коэффициент растворимости больше чем 0,4, или больше чем 0,5, или больше чем 0,8, или больше чем 1, или даже больше чем 1,1.
32. Способ согласно любому из предыдущих вариантов, который включает добавление по меньшей мере одной добавки, предпочтительно выбранной из группы, состоящей из минерала, витамина, незаменимой аминокислоты, заменимых аминокислот и их комбинаций.
33. Наносуспензия, получаемая согласно способу по любому из предыдущих вариантов.
34. Наносуспензия согласно варианту 33 для применения в изготовлении лекарственного средства или добавки, предпочтительно пищевой добавки.
35. Наносуспензия согласно варианту 33 для применения в изготовлении лекарственного средства для трансбуккального, топического или орального введения животному, предпочтительно человеку.
36. Наносуспензия согласно варианту 33 для применения в изготовлении лекарственного средства для парентерального, интратекального, внутривенного, трансдермального или чресслизистого введения, предпочтительно трансбуккального, топического или перорального введения животному, предпочтительно человеку.
37. Наносуспензия согласно варианту 33 для применения при лечении или профилактике ракового заболевания, воспалительного заболевания кишечника (IBD), артрита, инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (HIV), других вирусных заболеваний, дерматологических болезней, таких как нейродермит или псориаз, или аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, васкулит, ревматоидный артрит или дерматомиозит.
38. Применение наносуспензии согласно варианту 33 для изготовления лекарственного средства.
39. Применение наносуспензии согласно варианту 33 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики ракового заболевания, воспалительного заболевания кишечника (IBD), артрита, инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (HIV), других вирусных заболеваний, дерматологических болезней, таких как нейродермит или псориаз, или аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз.
40. Способ лечения или профилактики ракового заболевания, воспалительного заболевания кишечника (IBD), артрита, инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (HIV), других вирусных заболеваний, дерматологических болезней, таких как нейродермит или псориаз, или аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества наносуспензии согласно варианту 33.
Claims (21)
1. Способ получения стабильной наносуспензии, содержащей наночастицы по меньшей мере одного природного материала и экстракт по меньшей мере одного природного материала, при этом способ включает стадии
a1) обеспечения частиц по меньшей мере одного природного материала, имеющих размер D100 меньше чем 320 мкм, причем природный материал не содержит женьшень;
а2) обеспечения экстракта по меньшей мере одного природного материала;
b) диспергирования в растворителе указанных частиц по меньшей мере одного природного материала со стадии a1) и указанного экстракта по меньшей мере одного природного материала со стадии а2);
c) измельчения дисперсии со стадии b) до получения частиц размером D90 менее 1000 нм; и
d) добавления стабилизатора;
где по меньшей мере один природный материал выбран из группы, состоящей из растений, цианобактерий, водорослей или грибов.
2. Способ по п. 1, в котором наносуспензия содержит смесь наночастиц по меньшей мере двух природных материалов и/или смесь экстрактов по меньшей мере двух природных материалов.
3. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором в природном материале, предусмотренном на стадии a1), содержание воды w составляет менее 15%, предпочтительно менее 12%, более предпочтительно менее 10% и наиболее предпочтительно менее 8%.
4. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором растворитель представляет собой воду, предпочтительно дистиллированную воду или смесь воды и этанола.
5. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором стадия диспергирования b) или стадия измельчения с) включает добавление стабилизатора, предпочтительно стадия диспергирования b) включает добавление фосфолипида и/или полисорбата.
6. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором стадию измельчения с) проводят во влажной шаровой мельнице с мешалкой.
7. Способ по п. 1, в котором стадия измельчения с) включает первую стадию измельчения с1 во влажной шаровой мельнице, предпочтительно во влажной шаровой мельнице с мешалкой с мелющим шаром диаметром от 0.4 до 0.5 мм, и вторую стадию измельчения с2 во влажной шаровой мельнице, предпочтительно во влажной шаровой мельнице с мешалкой с мелющим шаром диаметром от 0.05 до 0.2 мм.
8. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором стабилизатор выбран из группы, состоящей из фосфолипидов, полисорбатов, полимеров, таких как гомополимеры, блок-сополимеры и привитые сополимеры, неионных трехблочных сополимеров, , таких как полоксамеры, сополимеров винилпирролидона, лабразола (Labrasol®), гелуцира (Gelucire®), желатина, лецитина, камеди (смолы) акации, камеди (смолы) плодов рожкового дерева, холестерина, трагаканта, полиоксиэтиленалкиловых эфиров, производных полиоксиэтилированного касторового масла, полиоксиэтиленовых эфиров сорбитана с жирной кислотой, эфиров сорбитана с жирной кислотой, полиэтиленгликолей, полиоксиэтиленстеаратов, моно- и диглицеридов, коллоидного диоксида кремния, додецилсульфата натрия, алюмосиликата магния, триэтаноламина, стеариновой кислоты, стеарата кальция, моностеарата глицерина, цетилстеарилового спирта, цетомакрогола, эмульсионного воска, коротко- и среднецепных спиртов, лабрафила (Labrafil®), Purol-oleique®, пропан-1,2,3-триола, поливинилового спирта, диоктилсульфосукцината натрия и их смесей, при этом стабилизатор предпочтительно выбран из группы, состоящей из полисорбата 80, полисорбата 20, Kolliphor®P407 и полоксамера 188.
9. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором наносуспензию фильтруют после стадии с) и необязательно до или после стадии е.) предпочтительно через стерильный фильтр и предпочтительно до получения частиц размером менее 450 нм и более предпочтительно менее 220 нм.
10. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором дисперсию со стадии b) измельчают до получения частиц размером D100 менее 500 нм, предпочтительно менее 300 нм, более предпочтительно менее 250 нм и наиболее предпочтительно менее 200 нм при измерении методом динамического рассеяния света или методом лазерной дифракции.
11. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором по меньшей мере один природный материал содержится в наносуспензии в концентрации, обеспечивающей коэффициент растворимости больше чем 0,4, или больше чем 0,5, или больше чем 0,8, или больше чем 1, или даже больше чем 1,1.
12. Наносуспензия, полученная согласно способу по любому из пп. 1-11, для изготовления лекарственного средства.
13. Наносуспензия по п. 12 в изготовлении лекарственного средства для трансбуккального, топического или перорального введения животному.
14. Наносуспензия по п. 13, где животное представляет собой человека.
15. Наносуспензия для лечения или профилактики заболевания, выбранного из рака и воспалительного заболевания кишечника, где наносуспензия получена в соответствии со способом по любому из пп. 1-11, причем по меньшей мере один природный материал представляет собой agaricus subrufescens, где концентрация agaricus subrufescens в наносуспензии составляет 5 вес./вес.%.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15179748 | 2015-08-04 | ||
EP15179748.7 | 2015-08-04 | ||
PCT/EP2016/068644 WO2017021491A1 (en) | 2015-08-04 | 2016-08-04 | Nanosuspension containing particles and extract of natural materials |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018107767A RU2018107767A (ru) | 2019-09-05 |
RU2018107767A3 RU2018107767A3 (ru) | 2019-09-05 |
RU2710952C2 true RU2710952C2 (ru) | 2020-01-14 |
Family
ID=54056066
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018107767A RU2710952C2 (ru) | 2015-08-04 | 2016-08-04 | Наносуспензия, содержащая частицы и экстракт природных материалов |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10406104B2 (ru) |
EP (1) | EP3331500A1 (ru) |
JP (2) | JP6875397B2 (ru) |
CN (1) | CN107864621A (ru) |
CA (1) | CA2994620C (ru) |
RU (1) | RU2710952C2 (ru) |
WO (1) | WO2017021491A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108552477B (zh) * | 2018-04-25 | 2022-04-19 | 想念食品股份有限公司 | 麦胚面及制备方法 |
CN110974782B (zh) * | 2019-12-10 | 2022-01-07 | 浙江绿晶生物科技股份有限公司 | 一种用于食品行业的姜黄素纳米混悬液及其制备方法 |
MX2022006821A (es) | 2020-01-06 | 2022-09-09 | Cannaxan Gmbh | Preparacion y uso de una nanoformulacion de cannabis. |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120195949A1 (en) * | 2009-09-28 | 2012-08-02 | San-Ei Gen F.F.I., Inc. | Turmeric pigment composition and method for preparing same |
US20120244134A1 (en) * | 2011-03-21 | 2012-09-27 | Chen Ru-Yin | Process for preparing aqueous dispersions containing high concentration of nano/submicron, hydrophobic, functional compounds |
EP2848243A1 (en) * | 2012-05-11 | 2015-03-18 | Activus Pharma Co., Ltd. | Organic compound nanopowder, production method therefor, and suspension |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2848243A (en) * | 1956-10-29 | 1958-08-19 | Frank J Young | Boat hauling devices |
CN1416847A (zh) * | 2001-11-07 | 2003-05-14 | 焦柏忠 | 纳米级西洋参制品及其制作方法 |
CN1416846A (zh) | 2001-11-07 | 2003-05-14 | 焦柏忠 | 纳米级人参制品及其制作方法 |
CN1883685A (zh) | 2005-06-24 | 2006-12-27 | 张晴龙 | 一种安宫牛黄纳米中药制剂及其制备方法 |
CN1824255B (zh) | 2005-12-29 | 2011-03-09 | 沈阳药科大学 | 莪术油固体脂质纳米粒及其制备方法 |
US8329220B2 (en) * | 2007-08-24 | 2012-12-11 | Aegis Therapeutics, Llc | Controlled release formulations |
CN101757035B (zh) | 2009-11-20 | 2013-01-09 | 天津兆阳纳米科技有限公司 | 一种稳定的纳米珍珠分散液的制备方法 |
US8789198B2 (en) * | 2011-01-14 | 2014-07-22 | International Business Machines Corporation | Triggering a private browsing function of a web browser application program |
US9084726B2 (en) | 2013-11-26 | 2015-07-21 | Humanetics Corporation | Suspension compositions of physiologically active phenolic compounds and methods of making and using the same |
DK3102185T3 (da) | 2014-02-03 | 2021-10-04 | Apurano Pharmaceuticals Gmbh | Nanosuspension af naturlige materialer og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
-
2016
- 2016-08-04 CN CN201680045894.3A patent/CN107864621A/zh active Pending
- 2016-08-04 JP JP2018525810A patent/JP6875397B2/ja active Active
- 2016-08-04 RU RU2018107767A patent/RU2710952C2/ru active
- 2016-08-04 US US15/749,877 patent/US10406104B2/en active Active
- 2016-08-04 WO PCT/EP2016/068644 patent/WO2017021491A1/en active Application Filing
- 2016-08-04 EP EP16747531.8A patent/EP3331500A1/en active Pending
- 2016-08-04 CA CA2994620A patent/CA2994620C/en active Active
-
2020
- 2020-03-11 JP JP2020041474A patent/JP2020121974A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120195949A1 (en) * | 2009-09-28 | 2012-08-02 | San-Ei Gen F.F.I., Inc. | Turmeric pigment composition and method for preparing same |
US20120244134A1 (en) * | 2011-03-21 | 2012-09-27 | Chen Ru-Yin | Process for preparing aqueous dispersions containing high concentration of nano/submicron, hydrophobic, functional compounds |
EP2848243A1 (en) * | 2012-05-11 | 2015-03-18 | Activus Pharma Co., Ltd. | Organic compound nanopowder, production method therefor, and suspension |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2017021491A1 (en) | 2017-02-09 |
US10406104B2 (en) | 2019-09-10 |
JP2020121974A (ja) | 2020-08-13 |
EP3331500A1 (en) | 2018-06-13 |
CA2994620A1 (en) | 2017-02-09 |
RU2018107767A (ru) | 2019-09-05 |
CA2994620C (en) | 2021-07-06 |
JP6875397B2 (ja) | 2021-05-26 |
US20180221283A1 (en) | 2018-08-09 |
CN107864621A (zh) | 2018-03-30 |
JP2018522073A (ja) | 2018-08-09 |
RU2018107767A3 (ru) | 2019-09-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10213382B2 (en) | Nanosuspension of natural materials and preparation method thereof | |
CN101485629B (zh) | 一种给药系统及其制备方法 | |
JP2020121974A (ja) | 天然材料の粒子および抽出物を含むナノ懸濁液 | |
US20200215024A1 (en) | Cannabinoid formulations for treating alcohol hangover | |
CN105879036A (zh) | 一种冰片和载药纳米粒的组合物在治疗脑部疾病中的应用 | |
KR101838384B1 (ko) | 홍국 함유 천연 리포좀, 그 제조방법 및 이를 포함하는 식품 또는 약학 조성물 | |
EP3033110A1 (fr) | Nouveau systeme solide instantane auto-emulsionnant a base de cyclodextrines et d'huile (s) pour l'administration orale | |
Aslam et al. | Development of sodium lauryl sulphate stabilized nanosuspension of Coriandrum sativum to enhance its oral bioavailability | |
US20200254046A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
Huang et al. | Centella asiatica extract loaded BSA nanoparticles using the organic and conventional C. asiatica to improve bioavailability activity and drug delivery system | |
Pylypenko et al. | Nanobiotechnological obtaining of liposomal forms of antioxidant preparations based on bioflavonoids | |
TWI488623B (zh) | 難溶性薑黃素之人造油體遞送系統及其用於製備粉末及錠劑之用途 | |
WO2023095073A1 (en) | Fisetin nanoparticles | |
Conte et al. | Applications of Nanotechnology to Bioactive Natural Products | |
RO131547B1 (ro) | Procedeu de obţinere a unor nanotransportori pe bază de amarant şi squalen şi nanotransportorii obţinuţi prin acest procedeu | |
CN103040742B (zh) | 一种银杏内酯b脂微球注射剂 | |
CN107441174A (zh) | 丁香叶提取物微胶囊及其制备方法 | |
Matlhola et al. | Research Article Formulation and Optimization of Eudragit RS PO-Tenofovir Nanocarriers Using Box-Behnken Experimental Design | |
Mane et al. | Keyword | |
CN106667909A (zh) | 一种蟾酥总内酯纳米乳及其制备方法 |