CN107864621A - 包含天然材料之颗粒和提取物的纳米混悬液 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及用于制备包含至少一种天然材料之纳米颗粒和至少一种天然材料之提取物的纳米混悬液的方法，其中所述方法包括以下步骤：提供粒度(D100)小于320μm的至少一种天然材料之颗粒；提供至少一种天然材料之提取物；将所述至少一种天然材料之颗粒和所述至少一种天然材料之提取物分散在溶剂中；以及将分散体研磨至粒度(D90)低于1000nm(D90＜1000nm)。此外，本申请还涉及根据所述方法制备的纳米混悬液，以及这样的纳米混悬液用于制备药物和/或营养补充剂的用途。

Description

包含天然材料之颗粒和提取物的纳米混悬液
发明背景
技术领域
本申请涉及用于制备包含至少一种天然材料之纳米颗粒和至少一种天然材料之提取物的纳米混悬液的方法、根据所述方法制备的纳米混悬液以及这样的纳米混悬液用于制备药物和/或营养补充剂的用途。
背景技术
天然材料(例如植物、蓝细菌、藻类或真菌)包含具有用于治疗疾病之效力的活性剂。为了从天然材料中洗提这些活性剂，已知多种药物制备，包括水性或醇性渗滤或浸渍、片剂或胶囊剂形式的干粉提取物或者可注射剂量制剂。然而，这些施用类型伴随有很多缺点。很多成分在胃肠道内降解或者在肝中经受首过代谢。此外，部分群体经历吞咽丸剂困难或者不能够耐受任何固体。再者，天然材料的许多活性剂具有差水溶性。因此，天然材料的许多活性剂的效力和治疗作用受限。
疾病通常由人生物体(human organism)中的生化过程引发。这些过程中的许多受酶调节(例如炎性途径)。药物活性剂可影响这些酶用于治疗用途，而它们的抑制或活化取决于拮抗剂或激动剂的效力。在活性剂的效力较小的情况下，必须提高浓度以增强其作用。因此，提高药物制剂中活性剂的有效浓度是持久的目标。
然而，用于制备纳米混悬液的现有技术方法缺乏可满足所有需求的由天然材料制备纳米混悬液的方法。因此仍然需要用于从天然材料制备纳米混悬液的方法，所述纳米混悬液可有利地用于治疗或预防疾病。
发明概述
因此，本公开内容的一个目的是提供由天然材料的全部或部分与具有大量天然材料(即高浓度的天然材料，特别是活性剂)的天然材料之提取物组合来制备纳米混悬液的方法。
在第一方面，本公开内容提供了如权利要求1中公开的用于制备纳米混悬液的方法。
在另一个方面，本公开内容提供了可根据第一方面的方法获得的纳米混悬液。
在另一个方面，本公开内容提供了根据第一方面的纳米混悬液，其用于制备用于口含(buccal)、表面(topical)或经口施用于动物(优选人)的药物，或者用于制备用于肠胃外、鞘内、静脉内、经皮或经黏膜施用，优选口含、表面或经口施用于动物(优选人)的药物。
在另一个方面，本公开内容提供了根据第一方面的纳米混悬液，其用于治疗或预防癌症、炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)、关节炎、人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency virus，HIV)、其他病毒性疾病、皮肤病(例如神经性皮炎或银屑病)或自身免疫病(例如多发性硬化)。
在又一个方面，本公开内容提供了根据第一方面的纳米混悬液用于制备药物的用途。
附图简述
图1示出了胶体仪(colloidator)的示意图；
图2是示出了在实施例1的湿式研磨期间根据比能量[kWh/t]的输入的粒度(particle size)D90[μm]的图。
图3是示出了在实施例2的湿式研磨期间根据比能量[kWh/t]的输入的粒度D90[μm]的图。
图4示出了根据实施例2的纳米混悬液的ζ电位(zeta potential)分布。
图5示出了在水中具有低溶解度的活性剂的含量[mg/ml]和该物质在根据实施例3的纳米混悬液中的提高的溶解度。
发明详述
本公开内容涉及用于制备包含至少一种天然材料之纳米颗粒和至少一种天然材料之提取物的纳米混悬液的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a1.提供粒度(D100)小于320μm的至少一种天然材料之颗粒；
a2.提供至少一种天然材料之提取物；
b.将步骤a1.的所述至少一种天然材料之颗粒和步骤a2.的所述至少一种天然材料之提取物分散在溶剂中；
c.将步骤b.的分散体研磨至粒度(D90)低于1000nm(D90＜1000nm)；以及
d.添加稳定剂。
不受任何理论的约束，认为纳米颗粒形式之天然材料和天然材料之提取物的特定组合提高二者的效力，即存在协同作用。一方面，通过添加提取物，可提高活性剂的有效浓度。另一方面，在存在天然材料的情况下，由(全部)天然材料提供潜在的健康添加剂以支持活性剂的作用，例如活性剂的吸收或稳定性。除此之外，可通过使用如根据本文中公开的方法制备的纳米颗粒物质来提高在可药用溶剂(例如水和/或乙醇)中的溶解度。此外，与其他制备物相比，本公开内容的纳米混悬液的纳米颗粒在用作药物时被认为吸收得更快并且达到更高的量。最后，通过本文中公开的方法还提高了包含在天然材料中的活性剂的可用性。
以下举例说明性地描述的本发明可适当地在缺少本文中未具体公开的任何要素、限制的情况下实施。将针对具体实施方案并参照某些附图对本发明进行描述，但是本发明不限于此而仅受权利要求书限制。除非另外指出，否则下文中所列出的术语一般应以其通常含义来理解。
定义
当在本说明书和权利要求书中使用术语“包含/包括”时，其不排除其他要素。出于本发明的目的，术语“由......组成”被认为是术语“包含/包括”的一个优选实施方案。如果在下文中将组定义为包含至少一定数量的实施方案，则这还应理解为公开了优选地仅由这些实施方案组成的组。
除非另有特别说明，否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
术语如“可获得的”或“可定义的”和“获得的”或“定义的”可互换使用。例如，这意味着，除非上下文中另外明确指出，否则术语“获得的”不意在表示例如实施方案必须通过例如按照术语“获得的”的步骤顺序来获得，即便术语“获得的”或“定义的”总是包括这样的限制性理解作为一个优选的实施方案。
本文中使用的“纳米混悬液”是指纳米颗粒在溶剂(例如，水、乙醇或其混合物)中的混悬液。纳米混悬液可另外包含稳定剂或其他化合物。纳米混悬液包含混悬于溶剂中的纳米颗粒形式的水溶性差的或非水溶性化合物。这样的纳米混悬液用于提高在溶剂(例如水或乙醇)中溶解性差的或不溶解的化合物、脂质介质或二者的“溶解度”(或可分散性)。由于“溶解度”提高，实现了溶解性差的化合物的更高血浆血液水平并且可更快地达到所述化合物的最大血浆血液水平。
本文中使用的术语“至少一种天然材料之颗粒”是指一种天然材料之颗粒或多于一种天然材料之颗粒的混合物。当提及一种天然材料之颗粒时，可使用天然材料的不同部分或全部。类似地，当提及多于一种天然材料之颗粒时，也可使用不同天然材料的不同部分。术语“至少一种天然材料之颗粒”在下文中也可被称为“颗粒”。
本文中使用的“纳米颗粒”是粒度低于1000nm的颗粒。溶剂中的化合物纳米颗粒可以是原始颗粒或由较小颗粒构成的团聚颗粒。可用激光衍射分析仪(例如Beckman CoulterLS 13320或Horiba LA-950)测量纳米混悬液中的粒度。
本公开内容中使用的天然材料的术语“溶解度”或“溶解度极限(solubilitylimit)”涉及可溶解在溶剂中的天然材料的最大量。出于本公开内容的目的，天然材料在特定溶剂中的溶解度可如下确定：使用初始量的粒度D100＜320μm的干燥天然材料以5％或10％(w/w)的浓度制备所述天然材料在溶剂(例如蒸馏水)中的混悬液。为了制备所述混悬液，使天然材料在30℃的温度下在溶剂中混悬60分钟。然后将所得的混悬液以1500g离心30分钟，并且出于对照原因使沉淀物与上清液分离并对其进行称重。将上清液在60℃下干燥24小时，得到溶解在上清液中的天然材料(干基(dry basis))并对其进行称重。使用以下方程式计算溶解度：
溶解度(％)＝上清液的质量(干基)×100/初始天然材料粉末的质量(干基)。
本公开内容中使用的术语“溶解度因子(solubility factor)”涉及根据本公开内容的纳米混悬液中的天然材料相对于所述天然材料在用于制备所述纳米混悬液的溶剂中的溶解度或溶解度极限的量。溶解度因子是存在于纳米混悬液中的天然材料的总量(以(w/w)％计)除以所述天然材料在所使用溶剂中的溶解度。换言之，如果给出溶解度因子为1，则达到天然材料在所述溶剂中的溶解度极限。在低于1的溶解度因子下，纳米混悬液中的天然材料的量低于溶解度极限，而大于1的溶解度因子表明大于所述量的可溶于所述溶剂中的天然材料存在于纳米混悬液中，即，纳米混悬液中天然材料的浓度高于其溶解度极限。
包含在纳米混悬液中的“天然材料的总量”是指干质量(即没有任何溶剂或稳定剂的干燥天然材料的质量)的量。因此纳米混悬液的干质量是至少一种天然材料之颗粒和至少一种天然材料之提取物的干质量的总和。这也被称为纳米混悬液的固体物质。干材料的含水量低于8％(w＜8％)，优选低于5％(w＜5％)，进一步优选低于2％(w＜2％)。
本公开内容中使用的术语“纤维素纤维”涉及由具有数百至上万个β-1，4-D-葡萄糖单元的线性链的多糖组成且纤维长度＞1μm的植物纤维(尤其是木质纤维)。因此，纤维素纤维不是由几何形状为直径＜1μm的球体或半轴长度＜1μm的椭圆体的β-1，3/1，6-葡聚糖组成。
术语“至少一种天然材料之提取物”是指一种天然材料之提取物或多于一种天然材料之提取物。在本文中使用后者是指通过同时提取多于一种天然材料而制备的多于一种天然材料之提取物，或者是指天然材料的多于一种提取物的混合物或组合，即一种天然材料的数种提取物各自的组合或混合物。术语“至少一种天然材料之提取物”在下文中也可被称为“提取物”。
术语“提取物”如欧洲药典5.0(出版者：欧洲委员会，第5版，2004年7月，ISBN9287152810)，第570至572页中描述所定义，其通过引用并入本文。如此，通过使用合适浓度的乙醇或水提取天然材料(例如草药)来制备液体提取物。在相同的情况下，干提取物是通过蒸发用于制备液体提取物的溶剂而获得的固体制剂。干提取物通常具有干燥失重或不大于5％(m/m)的含水量。
天然材料之提取物
根据本公开内容，组合物包含至少一种天然材料之提取物。尤其优选的是水性提取物。应当理解，天然材料(例如植物和藻类)提取物的活性成分的浓度高度依赖于天然产物的来源和提取介质的量。根据本公开内容的优选的提取介质是蒸馏水。至少一种天然材料之提取物可从所述天然材料的一部分或全部(优选所述天然材料的全部)来制备。本公开内容的方法可作为整体或其一部分用于任何天然材料。作为一个实例，根据天然材料的类型，可使用植物的仅一部分，例如根、种子、茎、叶、果实、花等。
可使用水(优选蒸馏水)，在20℃至60℃(优选25℃至50℃)的温度下提取天然材料。可将水倒在干燥或新鲜(即，非干燥)形式的天然材料上，然后允许泡制(brew)或提取适当的时间，例如1分钟至72小时(优选5分钟至120分钟)。最后，将提取的天然材料过滤或离心以得到含有天然材料之提取物的滤液。
或者，可根据本公开内容使用相应的天然材料的市售提取物。
在一个优选的实施方案中，用水性提取介质(优选水，更优选蒸馏水)提取本公开内容的天然材料，得到天然材料(例如植物或藻类)的水性提取物。然而，也可使用其他提取介质。其他提取介质的实例包括但不限于有机溶剂，例如醇类(优选甲醇、乙醇和丙醇)、乙酸、乙酸酯、乙酰丙酮及其混合物，以及与水的混合物。特别优选的提取介质包括水和乙醇。
在步骤b.中且在步骤c.之前可以以液体或干燥形式添加提取物。通常，天然材料之提取物也包含所述天然材料的颗粒。提取物中颗粒的尺寸较小，但仍具有低于约100μm或低于50μm的粒度(D100)。如果在研磨步骤c.之前添加提取物，则包含在提取物中的颗粒的尺寸也减小，得到粒度(D90)低于1000nm(即低于1μm)的纳米混悬液。
在另一个优选的实施方案中，在步骤a1.之前在步骤a1.1中干燥至少一种天然材料之提取物，优选冻干(冷冻干燥)和/或热干燥。然后可在步骤b.中添加提取物的干粉。
在另一个优选的实施方案中，如在纳米混悬液的制备中使用的和步骤a2.中提供的天然材料之提取物可以是根据欧洲药典(如以上所提及的)定义的提取物，其中活性剂的浓度大于20％，优选大于30％，更优选大于50％。
在另一个优选的实施方案中，至少一种天然材料之提取物选自干粉、软提取物和液体提取物，并且优选地选自干粉、水性提取物和醇(乙醇)提取物。
天然材料的颗粒
在根据本公开内容的方法中，在步骤a1.中提供至少一种天然材料之颗粒。为了制备本公开内容的纳米混悬液，使用至少一种天然材料的部分或全部。在步骤a1.中以粒度(D100)低于320μm的颗粒形式提供天然材料。可以以干燥形式、新鲜形式(即，如自然界中存在的)或包含特定的含水量提供天然材料(即，颗粒)。可在步骤b.中将天然材料的粉末或颗粒以任何所指出的形式与提取物一起添加至溶剂。
在另一个优选的实施方案中，在步骤a1.之前在步骤a1.1中干燥如在纳米混悬液的制备中使用的天然材料，优选冻干(冷冻干燥)和/或热干燥。
用于制备纳米混悬液的天然材料颗粒优选具有低含水量。本公开内容中使用的术语“含水量”或“残留水分(residual moisture)”是指材料(例如天然材料)的含水量w，其通过使用以下公式由湿润或湿材料的质量m湿和无水干材料的质量m干以及具有残留水分之材料的质量m残留计算：残留水分含量[％]w＝(m残留-m干)/(m湿-m干)＊100％。
在另一个优选的实施方案中，如在纳米混悬液的制备中使用的和如上公开的方法的步骤a1.中提供的天然材料的含水量w低于15％(w＜15％)，优选低于12％(w＜12％)，更优选低于10％(w＜10％)，并且最优选低于8％(w＜8％)。
这样的低含水量在制备纳米混悬液时是有利的。另外，其可在使天然材料达到小于320μm的粒度(D100)时有用。本领域中已知有不同的方法来降低天然材料的含水量，并且任意这些方法可与本公开内容组合使用。作为一个实例，可将天然材料冻干(即，冷冻干燥)或热干燥。在干燥步骤之前根据天然材料的类型可有利地对天然材料进行清洗、去皮(peal)和/或去核(core)。在下文中，给出了两种示例性的干燥方法。
可用冻干器例如在如下四步方法中将天然材料冻干：
·根据天然材料的尺寸和结构，用刀将天然材料切割成约1至2cm的较小块；
·将1至2cm的块放入刀式磨机(knife mill)(例如来自Retsch GmbH，Germany的200或300)中并用以下参数进行研磨：2000rpm10秒，随后5000rpm 10秒，并且最后10.000rpm 20秒；
·将所得浆状物在-18℃下冷冻4小时，进一步放入冻干器中并冻干
直至产物温度为20℃。
应该理解，上述冷冻干燥方法是示例性的，并且本领域技术人员可根据天然材料的类型对该方法作出修改。作为一个实例，蓝细菌(cyanobacteria)可直接冷冻干燥而无需预先研磨或切割。类似地，也可根据需要调整在刀式磨机中切割块的参数。
根据天然材料中化合物的热敏性，还可在例如36至45℃温度的空气或烘箱中干燥天然材料直至残留水分含量低至8％。
在另一个优选实施方案中，在步骤a.1中的干燥之前和/或之后预研磨上文中所公开方法之步骤a.中提供的用于制备纳米混悬液的天然材料，优选地在刀式磨机中预研磨，并任选地筛分至粒度(D100)小于320μm。天然材料的这种研磨可用天然材料原样进行，即，无需预先切割或干燥，或者可如上所述将天然材料切割成块和/或干燥。此外，可对天然材料进行筛分以提供粒度(D100)小于320μm的天然材料粉末。
用于预研磨和筛分经冷冻干燥之天然材料的一种示例性方法可如下：
·将经冷冻干燥过程的天然材料粉末放入刀式磨机(例如来自Retsch GmbH，Germany的200或300)中并用以下参数进行研磨：2000rpm 10秒，随后5000rpm 10秒，并且最后10.000rpm20秒；
·用筛孔尺寸为320μm的筛子筛分来自刀式磨机加工的过程天然材
料粉末；
·将大于320μm的天然材料颗粒再次放入刀式磨机中进一步研磨并随后用320μm筛子进行筛分。可丢弃第二或第三研磨步骤的残留物。类似地，用于预研磨和筛分经热干燥天然材料的一种示例性方法可如下：
·用刀将经热干燥的天然材料切割成约1至2cm的较小块；
·将1至2cm的块放入刀式磨机(例如来自Retsch GmbH，Germany的200或300)中并用以下参数进行研磨：2000rpm 10秒，随后5000rpm 10秒，并且最后10.000rpm20秒；
·用筛孔尺寸为320μm的筛子筛分来自刀式磨机加工的过程天然材料粉末；
·将大于320μm的天然材料颗粒再次放入刀式磨机中进一步研磨并
随后用320μm筛子进行筛分。可丢弃第二或第三研磨步骤的残留物。
在另一个优选的实施方案中，至少一种天然材料之颗粒是所述天然材料的一部分或全部，优选所述天然材料的全部。本公开内容的方法可作为整体或其一部分用于任何天然材料。作为一个实例，根据天然材料的类型，可仅使用植物的一部分，例如根、种子、茎、叶、果实、花等。
天然材料
天然材料在本公开内容中与天然材料之颗粒结合使用，并且还与天然材料之提取物结合使用。出于这两个目的，即出于颗粒和出于提取物，天然材料的选择是彼此独立的。因此，在本公开内容的一个优选实施方案中，步骤a1.的天然材料和步骤a2.的天然材料是相同的。在本公开内容的另一个优选实施方案中，步骤a1.的天然材料和步骤a2.的天然材料是不同的。如果没有不同地指示，则在指出可使用的以下具体天然材料的情况下，这些天然材料可用作颗粒或提取物。
在另一个优选的实施方案中，至少一种天然材料之颗粒作为独立地选自本文中公开的天然材料的至少两种不同的天然材料的混合物提供。本公开内容的方法可作为整体或其一部分用于任何天然材料。作为实例，可仅使用植物的一部分，例如根。
在另一个优选的实施方案中，至少一种天然材料之提取物作为独立地选自本文中公开的天然材料的至少两种不同的天然材料的混合物提供。
在一个优选的实施方案中，用于至少一种天然材料之颗粒和/或天然材料之提取物的天然材料选自植物、蓝细菌、藻类和真菌。本文中使用的植物可包括种子植物亚门(spermatophytina)，其可包括银杏纲(ginkopsida)(银杏(gingko))、买麻藤纲(gnetopsida)、松柏纲(coniferopsida)(例如针叶树)，以及被子植物(有花植物)，所述被子植物可进一步包括例如以下亚类：木兰亚纲(magnoliidae)、百合亚纲(loliidae)(例如菠萝)、金虎尾目(malpighiales)(例如圣约翰草(St.John’s wort)、柳皮)、蔷薇亚纲(rosidae)(例如荨麻)、十字花目(brassicales)(例如番木瓜)、豆目(fabales)(例如黄芪)、唇形目(lamiales)(例如橄榄树和橄榄叶)、川续断目(dipsacales)(例如接骨木(elder))。蓝细菌可包括例如螺旋藻(spirulina)。藻类可包括域红藻亚界(rhodobionta)(例如红藻、褐藻和硅藻)、绿藻类和灰绿藻亚界(glaucobionta)。真菌可包括acrasobionta、黏菌门(myxomycota)、不等鞭毛亚界(heterokontobionta)和真菌门(mycobionta)(例如柱形真菌，如姬松茸(agaricus subrufescens))。
在另一个优选的实施方案中，天然材料不包含人参和/或纤维素纤维。在另一个优选的实施方案中，至少一种天然材料之颗粒不包含人参和/或纤维素纤维。
在另一个优选实施方案中，天然材料选自：银杏、菠萝、圣约翰草、柳皮、荨麻、番木瓜、黄芪、橄榄叶、接骨木、螺旋藻、小球藻(chlorella algae)、红藻、褐藻和硅藻、绿藻和灰绿藻亚界、姬松茸、乳香(boswellia)、红景天(rodiola rosea)、金鸡纳树皮(chinconabark)、吐根(ipecac)、兰草(boneset)、泻根属植物(bryony)木蓝属植物(anil)、木蓝属植物根、姜黄(curcuma)、魔鬼爪(devil’s claw)、猫爪藤(cat’s claw)、灰白岩蔷薇(cystusincanus)、亚麻籽、水飞蓟(sylibum marianum，holy thistle)、白屈菜(chelidoniummaius，celandine)、狭花天竺葵(kaplan-pelargonie)、紫锥菊(echinacea)和葡萄籽。
在另一个优选的实施方案中，纳米混悬液包含至少一种天然材料和相同或另一种天然材料之提取物的混合物。如此，纳米混悬液可以是包含单一天然材料或多于一种天然材料(即，至少两种天然材料)之混合物的纳米混悬液。纳米混悬液还可包含同一天然材料的不同部分或天然材料之提取物，例如，根部分和花部分，和/或纳米混悬液可包含不同类型的天然材料，例如，不同的植物或植物和蓝细菌。
分散步骤
根据本公开内容的方法在步骤b.中将步骤a.中提供的粒度(D100)小于320μm的至少一种天然材料与至少一种天然材料之提取物一起分散在溶剂中。
在另一个优选实施方案中，所述溶剂是水(优选蒸馏水)，或者水和乙醇的混合物。
用作溶剂的水可以是任何种类的水，例如常规水(normal water)、纯化水、蒸馏水、双蒸水或三蒸水或者脱矿质水。类似地，所使用的乙醇也可以是正常乙醇或者水和乙醇的混合物。因此，所得纳米混悬液可以是水性纳米混悬液，或者乙醇中的纳米混悬液，或者基于水和乙醇之混合物、或任何其他溶剂或溶剂混合物的纳米混悬液。本文中使用的术语“溶剂”是指单一溶剂或溶剂混合物。优选地，如果所述纳米混悬液用作药物，则所述溶剂是可药用溶剂。
在另一个优选实施方案中，所述纳米混悬液是水性纳米混悬液或者基于水和乙醇之混合物的纳米混悬液。
当在步骤b.中将至少一种天然材料之颗粒和至少一种天然材料之提取物分散在溶剂中时，基于所使用的溶剂的总量，天然材料的浓度为0.5％至20％(w/w)，优选2％至10％(w/w)，进一步优选2％至5％(w/w)或5％至10％(w/w)。换言之，当使至少一种天然材料之颗粒分散时，基于所使用的溶剂的总量，天然材料的浓度可以是0.5％至20％(w/w)、优选2％至10％(w/w)、进一步优选2％至5％(w/w)或5％至10％(w/w)，并且基于纳米混悬液中使用的溶剂的总量，可在步骤b.中以0.5％至20％(w/w)、优选2％至10％(w/w)、进一步优选2.5％至5％(w/w)或5％至10％(w/w)的浓度添加至少一种天然材料之提取物。
在本申请的另一个优选实施方案中，基于所使用的溶剂的总量，天然材料在最终的纳米混悬液中的浓度优选为0.5％至70％(w/w)，优选40％至70％(w/w)或10％至40％(w/w)。以％(w/w)计的天然材料浓度是基于用于制备纳米混悬液的溶剂总量。作为一个实例，将50g天然材料粉末(干颗粒和干提取物)加入到1000g溶剂中，制备5％(w/w)。在上述给定的浓度范围内，使得混悬液进一步研磨成纳米混悬液更容易。基于颗粒的干质量和提取物的干质量，至少一种天然材料之颗粒和至少一种天然材料之提取物的比例可以是1∶10至10∶1，优选1∶5至5∶1。在一些特别优选的实施方案中，该比例为1∶5或1∶3。在研磨之前，可通过将溶剂和天然材料与提取物一起搅拌(例如通过磁力搅拌器和/或均化器(例如UltraTurrax))来制备分散体。
在一个特别优选的实施方案中，以给定浓度存在于纳米混悬液中的天然材料(即固体物质)的总量导致高于0.4、或高于0.5、或高于0.8、或高于1、或甚至高于1.1的溶解度因子。
另外的添加剂
在另一个优选的实施方案中，分散体可另外包含至少一种添加剂，所述添加剂优选选自：矿物质(例如锌、镁、钙)、维生素(例如维生素e、维生素d、维生素c)、必需氨基酸、非必需氨基酸及其组合。添加剂也可被称为补充剂。在另一个优选的实施方案中，在研磨步骤c.之前和/或在研磨步骤c.之后添加添加剂。
通过使用稳定剂来使纳米混悬液稳定。在一个优选的实施方案中，添加至少一种稳定剂。在另一个优选的实施方案中，添加稳定剂的混合物。应当理解，当在下文中提及稳定剂时，也包括稳定剂的组合或混合物。如果使用多于一种稳定剂，则稳定剂可彼此独立地添加，例如在本文中公开的方法的不同步骤中。当添加稳定剂时，可在所述方法的任何点处，即在分散步骤b.中将颗粒或提取物添加至溶剂之前，在分散步骤b.期间，在分散步骤b.之后，在研磨步骤c.期间，在研磨步骤c.之后，或者在任何任选的附加步骤(例如步骤e.和f.)期间或之后添加稳定剂。
这样的稳定剂可选自磷脂、聚山梨酯、丙烷-1，2，3-三醇(甘油)、静电或空间稳定剂和表面活性剂。可在步骤b.中或者在研磨步骤c.期间或者甚至在研磨步骤c.之后将这样的稳定剂添加至分散体。一些稳定剂优选地在分散步骤b.中添加至纳米混悬液，例如磷脂、非离子表面活性剂和乳化剂，例如聚山梨酯。另一些稳定剂优选地在研磨步骤c.期间添加，如非离子三嵌段共聚物，例如泊洛沙姆。还有另一些稳定剂优选地在研磨步骤c.之后添加，例如丙烷-1，2，3-三醇或琥珀酸二辛酯磺酸钠(DOSS)。如果在分散步骤b.中添加稳定剂，则基于天然材料的总量优选地添加50％直至200％(w/w)的量的稳定剂，特别是如果所述稳定剂是磷脂的话。如果所述稳定剂是非离子表面活性剂或乳化剂(如聚山梨酯)，则基于溶剂的量优选地添加高至1.5％(w/w)的量。在步骤c.中的研磨期间，当已达到2μm直至10μm的特定粒度(D90)时，或者如果粒度(D90)在研磨步骤c.期间不进一步减小(例如，在1小时研磨时间期间不减小至少4％)，或者如果粒度(D90)在研磨步骤c.期间在1小时研磨时间期间增大至少10％，则优选地添加如非离子三嵌段共聚物(例如泊洛沙姆)的稳定剂。
在一个优选的实施方案中，稳定剂选自：磷脂；聚山梨酯；聚合物，例如均聚物、嵌段和接枝共聚物(如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；非离子三嵌段共聚物，例如泊洛沙姆(例如，P407或泊洛沙姆188)；共聚乙烯吡咯烷酮；明胶；卵磷脂(磷脂)；阿拉伯胶；刺槐豆胶；胆固醇；西黄蓍胶；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇；聚氧乙烯硬脂酸酯；甘油单酯和甘油二酯；胶体二氧化硅；十二烷基硫酸钠；硅酸镁铝；三乙醇胺；硬脂酸；硬脂酸钙；单硬脂酸甘油酯；鲸蜡硬脂醇(cetostearyl alcohol)；聚西托醇乳化蜡(cetomacrogol emulsifying wax)；短链和中链醇；丙烷-1，2，3-三醇、聚乙烯醇、琥珀酸二辛酯磺酸钠(DOSS)及其混合物。聚山梨酯的优选实例是聚山梨酯80和聚山梨酯20。进一步优选的是，稳定剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20、P407和泊洛沙姆188。在一个特别优选的实施方案中，稳定剂是P407或聚山梨酯80，例如80。在另一个优选的实施方案中，分散步骤b.包括添加选自磷脂和聚山梨酯的稳定剂。
在另一个优选实施方案中，基于用于纳米混悬液的溶剂的总量，分散步骤b.包括添加0.5％至2％(w/w)的量的聚山梨酯，和/或其中所述聚山梨酯选自聚山梨酯80和聚山梨酯20。
在另一个优选实施方案中，基于天然材料的量，分散步骤b.包括添加100％至200％(w/w)量、优选130％至170％(w/w)量的磷脂，优选地其中所述磷脂包含高至95％(按重量计)磷脂酰胆碱和20％至30％(按重量计)的溶血磷脂酰胆碱。优选地，所述磷脂包含20％至95％磷脂酰胆碱，优选20％至75％磷脂酰胆碱，和20％至30％溶血磷脂酰胆碱(例如，Lipoid GmbH，Germany的Lipoid P100、P75、R LPC20)。基于天然材料的总量，还可优选地添加100％至300％(w/w)、更优选50％至200％(w/w)量的磷脂。
当使用空间稳定剂(steric stabilizer)作为稳定剂时，空间稳定剂吸附或附着到纳米颗粒的表面上并且提供克服范德华吸引力的大且致密的空间障碍，由此空间稳定剂降低聚集、团聚或者甚至颗粒融合。空间稳定剂优选是可药用的赋形剂并且可选自聚合物，例如均聚物、嵌段和接枝共聚物，如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。特别优选的空间稳定剂是非离子三嵌段共聚物P407。P407由以两条聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))亲水链为侧翼的中心聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))疏水链构成。可有利地在研磨步骤c.期间添加空间稳定剂。因此，优选地在研磨步骤c.期间，进一步优选地当颗粒的粒度(D90)小于5μm时添加0.5％至2％(w/w)量的空间稳定剂。
在本公开内容的方法中使用的另一种优选的稳定剂是甘油(丙烷-1，2，3-三醇)。基于溶剂的总体积，优选在研磨步骤c.之后，进一步优选地以10％至100％(v/v)的量、30％至100％(v/v)或40％至100％(v/v)的量，甚至更优选地以20％(v/v)、30％(v/v)、40％(v/v)或50％(v/v)的量添加所述甘油。
除甘油之外或在其替代方案中，可使用作为静电稳定剂的琥珀酸二辛酯磺酸钠(DOSS)，优选地以基于溶剂总量的0.5％至2％(w/w)的量使用，并且优选地在研磨步骤c.之后添加。
除了至少一种天然材料和任选的氧以外，本公开内容的纳米混悬液还可包含选自矫味剂、防腐剂、表面活性剂和渗透促进剂的至少一种化合物，例如核黄素或抗坏血酸。
优选的是，使用pH缓冲剂来使纳米混悬液和其中包含的活性剂稳定。可根据欧洲药典5.0(出版者：欧洲委员会，第5版，2004年7月，ISBN9287152810)，第430至435页选择合适的pH缓冲剂，其通过引用并入本文。在本公开内容的一个优选实施方案中，pH为2.0至9.0，优选5.5至8.5。
研磨步骤
在研磨步骤c.期间，将包含粒度小于320μm的天然材料的分散体研磨至粒度(D90)小于1000nm。这可在任何合适的碾磨机(mill)中实现。
在一个优选的实施方案中，所述研磨步骤c.在湿式球磨机(wet ball mill)，优选湿式搅拌式球磨机(wet ball agitator mill)中进行。
在另一个优选的实施方案中，所述研磨步骤c.包括在湿式球磨机(优选湿式搅拌式球磨机)中的第一研磨步骤c.1。在天然材料粉末和提取物的起始粒度(D100)为40至320μm的情况下，所述研磨步骤c.包括在磨球直径为0.4至0.5mm的湿式球磨机(优选湿式搅拌式球磨机)中的第一研磨步骤c.1，以及在磨球直径为0.1至0.2mm的湿式球磨机(优选湿式搅拌式球磨机)中的第二研磨步骤c.2。优选的是，使用第一研磨步骤
c.1直至达到约2至6μm的粒度(D90)，并且使用第二研磨步骤c.2直至达到约80至500nm，优选80至400nm的粒度(D90)。
在初始粒度低于40μm的情况下，在湿式球磨机中仅使用一个研磨步骤c.，其中磨球直径为0.1至0.2mm。进一步优选研磨室中的温度为25至36℃，轮缘速度为10至14m/s，优选11至14m/s。
在另一个优选的实施方案中，研磨步骤c.包括添加稳定剂，优选地其中所述稳定剂是粒度D90＜9μm、优选D90＜3μm、更优选D90＜800nm并且最优选D90＜300nm的静电和/或空间稳定剂。
因此，在一个优选的实施方案中，如通过动态光散射或激光衍射分析仪测量的，在步骤c.中将步骤b.的分散体研磨至粒度(D100)低于500nm(D100＜500nm)，优选低于300nm(D100＜300nm)，进一步优选低于250nm(D100＜250nm)，并且最优选低于200nm(D100＜200nm)。
如通过动态光散射或激光衍射分析仪测量的，所得的纳米混悬液的粒度(D100)可因此低于500nm(D100＜500nm)，优选低于300nm(D100＜300nm)，进一步优选低于250nm(D100＜250nm)，并且最优选低于200nm(D100＜200nm)，且粒度可高于40nm(D100＞40nm)。
在另一个优选的实施方案中，如通过动态光散射或激光衍射分析仪测量的，将步骤b.的分散体研磨至粒度(D100)为110nm至950nm(110nm＜D100＜950nm)，优选130nm至900nm(130nm＜D100＜900nm)，进一步优选150nm至800nm(150nm＜D100＜800nm)，并且最优选180nm至400nm(180nm＜D100＜400nm)。
如通过动态光散射或激光衍射分析仪测量的，所得的纳米混悬液的粒度(D100)可因此为110nm至950nm(110nm＜D100＜950nm)，优选130nm至900nm(130nm＜D100＜900nm)，进一步优选150nm至800nm(150nm＜D100＜800nm)，并且最优选180nm至400nm(180nm＜D100＜400nm)。
在研磨步骤c.期间，向纳米混悬液施加一定的比能量(specific energy)。比能量定义为湿式搅拌式球磨机的净能量(总能量减去空转驱动功率)(以[kW]计)乘以研磨时间(以[h]计)除以纳米混悬液的总量(以[t]计)，所述总量为溶剂、天然材料粉末和所有稳定剂的量(以[t]计)。
对于最佳稳定结果，所得的纳米混悬液可进一步表征为单峰混悬液(mono-modalsuspension)，其中单峰的平均值小于300nm，优选低于200nm。这样的单峰混悬液可通过将混悬液过滤来实现。过滤器可将粒度减小至低于450nm，优选低于300nm，进一步优选低于220nm的粒度(D90)，或者甚至减小至低于450nm，优选低于300nm，进一步优选低于220nm的粒度(D100)。作为过滤器装置，可使用任何现有技术的装置，例如Sartorius Stedim Biotech过滤器。如果将纳米混悬液过滤至220nm，则这样的过滤使得粒度分布的标准偏差更窄，这可有助于稳定。在一个替代方案中，单峰混悬液也可通过相应的加工手段来实现。
任选的胶体化
在如上文中所公开使用稳定剂来化学稳定化的一个替代方案中，还可借助胶体仪(例如，来自Levigata GmbH，Germany的改良型Kamena)来使纳米混悬液物理稳定化，所述胶体仪也如图1所示。在这种方法中，在容器(1)中通过转子(4)和支撑转子(support rotor)(5)的旋转将纳米混悬液在其上端经由挡板以几乎无湍流的方式引导到凹形圆柱体(concave cylinder)(3)中。在内部的凹形圆柱体(3)中，下降的纳米混悬液流(7)撞击由凹形圆柱体下端出口处的转子(4，5)激发的反向向上旋转的纳米混悬液流。在下降的纳米混悬液流和正相反的(antipodal)旋转纳米混悬液流碰撞时，纳米颗粒通过摩擦而静负载(statically loaded)。这种静载荷或颗粒电荷可引起纳米颗粒分离，并因此引起物理稳定化。在此之后，纳米混悬液在外部的双曲型圆柱体处以相反方向上升(6)。以此方式将纳米混悬液设置成向上和向下对齐运动。在此产生的热能通过整合于容器(1)的双壁(2)中的水冷却器传导，其中将冷却介质供应至双壁(8a、8b、9a、9b)并从其引出。
因此，在一个优选实施方案中，在研磨步骤c.之后使纳米混悬液进一步在胶体仪中经受胶体化步骤e.，优选地添加氧。此外，这样的胶体化可替代稳定剂的使用，并且在另一个优选实施方案中，纳米混悬液不包含任何稳定剂，特别是其不包含任何丙烷-1，2，3-三醇。
如上文中详细描述的，本公开内容的纳米混悬液可化学或物理稳定化。
本公开内容的纳米混悬液可另外含有氧(O2)。对于本公开内容，如果水富含氧，则可将氧溶解在水中，例如物理或化学地溶解在水中，或者附着于任何纳米颗粒上。为了使纳米混悬液富含额外量的氧，可使用上述胶体仪。在本公开内容的一种示例性方法中，在胶体化过程开始后约1分钟可添加氧，直至纳米混悬液中包含20至30mg/L氧。通过这种方法，通过所谓的抽吸过程将氧添加至纳米混悬液，与其形成对比的是通过压力将氧插入在溶液中的压力方法。作为氧富集装置，可使用Levigata Ltd.的超胶体仪，但并非必须局限于此。
在本公开内容的一个优选实施方案中，所述纳米混悬液的氧浓度为20至30mg/l。
用zeta sizer(Malvern instruments，Germany)测量，所得的纳米混悬液的ζ电位可以是-10mV至+10mV，更优选-20mV至+20mV，并且更优选-40mV至+40mV。
可任选地在步骤c.之后并且任选地在步骤e.之前或之后在过滤步骤中过滤纳米混悬液。通过这样的过滤，可根据需求进一步调节纳米混悬液中纳米颗粒的尺寸。作为一个实例，可提及纳米混悬液的无菌过滤。这样的无菌过滤器可使粒度减小至低于450nm、优选低于220nm的粒度(D90)。作为过滤器装置，可使用任何现有技术装置，例如标准Milipore过滤器。如果将纳米混悬液过滤至220nm，则这样的过滤使粒度分布的标准偏差变得甚至更窄，这可有助于稳定化。
在本公开内容的一个优选实施方案中，在步骤c.之后并且任选地在步骤e.之前或之后过滤纳米混悬液，优选地用无菌过滤器过滤，进一步优选地过滤至粒度低于450nm，并且更优选低于220nm。
在使用纳米混悬液之前，可根据需要来调节纳米混悬液的浓度。在一方面，可通过添加另外的溶剂来稀释纳米混悬液。在另一方面，可在进一步的步骤f.中提高纳米混悬液的浓度。浓度的提高可通过蒸发溶剂、优选地在干燥室中、进一步优选地在不超过40℃的温度下并且任选地在减压下蒸发溶剂来实现。然后，最终纳米混悬液的天然材料浓度优选为基于该纳米混悬液中存在的溶剂总量的10％至40％(w/w)，优选10％至20％(w/w)。
因此，在一个优选实施方案中，在进一步的步骤f.中通过蒸发溶剂(优选地在干燥室中)来使纳米混悬液的浓度提高至天然材料浓度为基于该纳米混悬液中存在的溶剂总量的10％至40％(w/w)，优选10％至20％(w/w)。
纳米混悬液及其用途
上述用于制备纳米混悬液的方法产生纳米混悬液。因此，本公开内容还涉及可根据本文中描述的方法中的任一种获得的纳米混悬液。
此外，本公开内容的纳米混悬液可用于制备药物或补充剂，例如食物补充剂。
本公开内容的纳米混悬液可有利地用于制备用于口含、表面和/或经口施用于动物(优选人)的药物。
天然材料的纳米混悬液提供明显的优点，包括通过经黏膜途径施用的可能性。天然材料的纳米混悬液每体积单位包含更高浓度的活性剂、包含更小的非水溶性活性剂颗粒，并且因此提供用于免疫调节性药物的新可能性，其中免疫调节性活性剂由免疫细胞摄取，这需要小粒度的免疫调节性活性剂。此外，认为将天然材料研磨至低于1μm的粒度也有助于释放活性剂，使得包含在天然材料中的更高浓度的活性剂是可用的，或者使这样的活性剂完全可用。
由于提高的溶解度，因此活性剂的黏膜吸附可以通过减小的粒度来提高。在聚集的情况下，药物的生物利用度降低。因此，提供在长时间内具有高稳定性的纳米混悬液是有利的。可用的稳定剂是例如静电、空间和物理稳定剂。如果活性剂的粒度低于400nm，则它们可在人有机体中的作用点处被更好地吸收。此外，如果次生植物化合物的粒度低于400nm，则它们可更好地使活性剂稳定化并在其总体效力方面支持它们。
对于口腔施用，由于物质经由口腔的摄取能力有限，因此药物应优选为液体并且在低剂量下有效。此外，经由口腔施用的药物颗粒应在纳米范围内(例如，小于约300至400nm)，否则由口腔通过受限。由于本公开内容的纳米混悬液可提供成具有低于400nm的粒度D100，因此所述纳米混悬液可有利地用于口腔施用。
本公开内容的纳米混悬液可用于治疗或预防癌症；炎性肠病(IBD)；关节炎；人类免疫缺陷病毒(HIV)；其他病毒性疾病；皮肤病，例如神经性皮炎或银屑病；或自身免疫病，例如多发性硬化、血管炎、类风湿性关节炎或皮肌炎。
与例如由天然材料制备的提取物相比，本公开内容的纳米混悬液有效地在较长时间内在血流中提供更高浓度的天然材料活性剂。这尤其适用于这样的天然材料中包含的疏水性化合物。另外，与例如提取物相比，包含来自天然材料的免疫调节性化合物的纳米混悬液以更广泛且更强烈的方式刺激免疫系统，因为其包含在纳米范围内的更具免疫刺激性的颗粒且量更高，所述颗粒更好地被相应的免疫亚群摄取或识别。
实验部分
在下文中，通过实施例对本发明进行更详细的举例说明。然而，应理解，保护范围仅由所附权利要求书决定，而不局限于以下任何实施例。列举以下实施例是为了帮助理解本发明，并且不应被解释为具体地限制本文中描述且要求保护的本发明。在本领域技术人员能力范围之内的本发明的此类变化(包括现在已知或以后开发的所有等同方案的替换)以及配方的变化或实验设计的变化均应认为落入并入本文中的本发明范围内。
实施例1：
3％姜黄(curcuma longa)和姜黄素纳米混悬液的配制
通过Ultra Turrax(T 18digital，IKA-Werke GmbH&CO.KG，Germany)，将20g姜黄粉末(粒度D100：＜320μm)和100g干姜黄素提取物(AlfaAesar GmbH&COKG)(1∶5(w/w)的比例)、300g Lipoid P100(Lipoid GmbH，Germany，7.5％(w/w))、60g聚山梨酯80(AppliChem GmbH，Germany，1.5％(w/w))和60g琥珀酸二辛酯磺酸钠(AlfaAesar，GmbH&CoKG，Germany，1.5％(w/w))在1500g双蒸水中均质化。在研磨之前，将双蒸水添加至分散体以得到4000g的总质量。使用尺寸为0.1mm至0.2mm的钇稳定化的氧化锆球(zirconia ball)将所得的分散体在湿式搅拌式球磨机(X1型，Buehler AG，Switzerland)中研磨。用于研磨的比能量[kWh/t]的量可以从图2中看出。在1552kWh/t的比能量下，纳米混悬液的粒度(D90)减小至308nm(还参见图2)。
实施例2：
5％姜黄和姜黄素纳米混悬液的配制
通过Ultra Turrax(T 18digital，IKA-Werke GmbH&CO.KG，Germany)，将33g姜黄粉末(粒度D100：＜320μm)和167g干姜黄素提取物(Alfa Aesar GmbH&Co KG)(1∶5(w/w)的比例)、300g Lipoid P100(Lipoid GmbH，Germany，7.5％(w/w))和60g琥珀酸二辛酯磺酸钠(Alfa Aesar，GmbH&Co KG，Germany，1.5％(w/w))在1500g双蒸水中均质化。在研磨之前，将双蒸水添加至分散体以得到4000g的总质量。使用尺寸为0.4至0.5mm的钇稳定化的氧化锆球将分散体在湿式搅拌式球磨机(X1型，BuehlerAG，Switzerland)中研磨。在以约2900的比能量[kWh/t]达到约25μm的粒度时，将磨球变为0.1至0.2mm的尺寸。在12534kWh/t的比能量下，纳米混悬液的粒度(D90)减小至380nm，同时在研磨期间添加60gP188(1.5％(w/w))(还参见图3)。纳米混悬液用使用P188的空间赋形剂和使用琥珀酸二辛酯磺酸钠的静电赋形剂稳定化。根据ζ电位(用zeta sizer，Malverninstruments，Germany测量)，纳米混悬液主要通过空间化合物稳定化(还参见图4)。
实施例3：
类姜黄素在水中溶解度的比较
在纳米混悬液中可以高度地提高在水中具有低溶解度之活性剂的溶解度。类姜黄素(curcuminoid)在水中的溶解度为约0.1mg/ml。使用由50mg姜黄粉未(粒度D100＜320μm)和250mg干姜黄素提取物(Alfa Aesar GmbH&Co KG；粒度D100＜40μm)构成的300mg干粉制备水性提取物。使合并的干粉混悬于10ml蒸馏水中，得到3％(w/w)的浓度。将混悬液在25℃下孵育2小时，然后用8000xg离心10分钟。使用LC/MS系统(Nexera XR，Shimadzu；Triple Quad4500，AB Sciex)测量上清液中类姜黄素的含量并得到约0.1mg/ml的含量。
与此相比，纳米混悬液(如实施例1中制备的3％(w/w))的溶解度为23.1mg/ml。与用相同浓度的姜黄粉末和姜黄素提取物的上述水提取物相比，所制备的纳米混悬液显示出23000％的游离类姜黄素的提高的溶解度(还参见图5)。
实施方案
本公开内容还涉及以下编号的实施方案。
1.用于制备包含至少一种天然材料之纳米颗粒和至少一种天然材料之提取物的纳米混悬液的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a1.提供粒度(D100)小于320μm的至少一种天然材料之颗粒；
a2.提供至少一种天然材料之提取物；
b.将步骤a1.的所述至少一种天然材料之颗粒和步骤a2.的所述至少一种天然材料之提取物分散在溶剂中；
c.将步骤b.的分散体研磨至粒度(D90)低于1000nm(D90＜1000nm)；以及
d.添加稳定剂。
2.根据实施方案1所述的方法，其中步骤a1.的所述至少一种天然材料和步骤a2.的所述至少一种天然材料是相同的。
3.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述至少一种天然材料独立地选自植物、蓝细菌、藻类和真菌，和/或其中所述天然材料不包含人参和/或纤维素纤维。
4.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述至少一种天然材料是所述天然材料的一部分或全部，优选所述天然材料的全部。
5.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述纳米混悬液包含至少两种天然材料之纳米颗粒的混合物和/或至少两种天然材料之提取物的混合物。
6.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中在步骤a1.之前在步骤a1.1中干燥所述天然材料，优选冻干和/或热干燥。
7.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中在步骤a2.之前在步骤a2.1中干燥所述至少一种天然材料之提取物，优选冻干和/或热干燥。
8.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中步骤a1.中提供的所述天然材料的含水量w低于15％(w＜15％)，优选低于12％(w＜12％)，更优选低于10％(w＜10％)，并且最优选低于8％(w＜8％)。
9.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中在步骤a1.1中的干燥之前和/或之后预研磨所述天然材料，优选在刀式磨机中预研磨，并且任选地筛分至粒度(D100)小于320μm。
10.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述至少一种天然材料之提取物选自干粉、软提取物和液体提取物，并且优选选自干粉、水性提取物和醇提取物。
11.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述溶剂是水，优选蒸馏水，或水和乙醇的混合物。
12.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述纳米混悬液是水性纳米混悬液或基于水和乙醇之混合物的纳米混悬液。
13.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中基于纳米混悬液中使用的溶剂的总量，在步骤b.中使所述至少一种天然材料以0.5％至20％(w/w)、优选2％至10％(w/w)、进一步优选2％至5％(w/w)或5％至10％(w/w)的浓度分散。
14.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中基于纳米混悬液中使用的溶剂的总量，在步骤b.中以0.5％至20％(w/w)、优选2％至10％(w/w)、进一步优选2.5％至5％(w/w)或5％至10％(w/w)的浓度添加所述至少一种天然材料之提取物。
15.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中分散步骤b.或研磨步骤c.包括添加稳定剂，优选地其中分散步骤b.包括添加磷脂和/或聚山梨酯。
16.根据实施方案15所述的方法，其中所述分散步骤b.包括以0.5％至2％(w/w)的量添加聚山梨酯，和/或其中所述聚山梨酯选自聚山梨酯80和聚山梨酯20。
17.根据实施方案15所述的方法，其中基于所述天然材料的总量，所述分散步骤b.包括添加50％至200％(w/w)的量的磷脂，优选地其中所述磷脂包含高至95％(按重量计)的磷脂酰胆碱和/或20％至30％(按重量计)的溶血磷脂酰胆碱。
18.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中步骤c.的研磨在湿式搅拌式球磨机中进行。
19.根据实施方案18所述的方法，其中研磨步骤c.包括在磨球直径为0.4至0.5mm的湿式球磨机、优选湿式搅拌式球磨机中的第一研磨步骤c.1，以及在磨球直径为0.1至0.2mm的湿式球磨机、优选湿式搅拌式球磨机中的第二研磨步骤c.2。
20.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中研磨步骤c.包括添加稳定剂，优选地其中所述稳定剂为静电和/或空间稳定剂，粒度D90＜9μm，优选D90＜3μm，更优选D90＜800nm，并且最优选D90＜300nm。
21.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述稳定剂选自：磷脂；聚山梨酯；聚合物，例如均聚物、嵌段和接枝共聚物(如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；非离子三嵌段共聚物，例如泊洛沙姆(例如，P407或泊洛沙姆188)；离子聚合物，例如聚丙烯酸(PAA)和壳聚糖；共聚乙烯吡咯烷酮；明胶；卵磷脂(磷脂)；阿拉伯胶；刺槐豆胶；胆固醇；西黄蓍胶；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇；聚氧乙烯硬脂酸酯；甘油单酯和甘油二酯；胶体二氧化硅；十二烷基硫酸钠；硅酸镁铝；三乙醇胺；硬脂酸；硬脂酸钙；单硬脂酸甘油酯；鲸蜡硬脂醇；聚西托醇乳化蜡；短链和中链醇；丙烷-1，2，3-三醇、聚乙烯醇、琥珀酸二辛酯磺酸钠(DOSS)及其混合物，优选地其中所述稳定剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20、P407和泊洛沙姆188。
22.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述方法包括在研磨步骤c.完成之后添加丙烷-1，2，3-三醇(甘油)。
23.根据实施方案22所述的方法，其中基于溶剂的总体积，所述稳定剂是10％至100％(v/v)、优选30％至100％(v/v)量，进一步优选20％(v/v)、30％(v/v)、40％(v/v)或50％(v/v)量的甘油。
24.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中在研磨步骤c.之后，优选在添加氧的情况下，使所述纳米混悬液在胶体仪中进一步经受胶体化步骤e.，其中所述纳米混悬液不一定包含丙烷-1，2，3三醇。
25.根据实施方案24所述的方法，其中所述纳米混悬液的氧浓度为20至30mg/l。
26.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中在步骤c.之后且任选地在步骤e.之前或之后将纳米混悬液过滤，优选地用无菌过滤器过滤，进一步优选地过滤至低于450nm、并且更优选低于220nm的粒度。
27.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述纳米混悬液另外包含选自矫味剂、防腐剂、表面活性剂和渗透促进剂的至少一种化合物。
28.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中如通过动态光散射或激光衍射分析仪测量的，将步骤b.的分散体研磨至粒度(D100)低于500nm(D100＜500nm)，优选低于300nm(D100＜300nm)，进一步优选低于250nm(D100＜250nm)，并且最优选低于200nm(D100＜200nm)。
29.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中如通过动态光散射或激光衍射分析仪测量的，将步骤b.的分散体研磨至粒度(D100)为110nm至950nm(110nm＜D100＜950nm)，优选130nm至900nm(130nm＜D100＜900nm)，进一步优选150nm至800nm(150nm＜D100＜800nm)，并且最优选180nm至400nm(100nm＜D100＜400nm)。
30.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中基于纳米混悬剂的总体积，在进一步的步骤f.中通过蒸发溶剂，优选在干燥室中蒸发溶剂，将所述纳米混悬液的浓度提高至10％至40％(w/w)、优选10％至20％(w/w)的天然材料浓度。
31.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述至少一种天然材料以使得溶解度因子大于0.4、或大于0.5、或大于0.8、或大于1、或甚至大于1.1的浓度存在于所述纳米混悬液中。
32.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述方法包括添加至少一种添加剂，所述添加剂优选选自矿物质、维生素、必需氨基酸、非必需氨基酸及其组合。
33.可根据前述实施方案中任一项所述的方法获得的纳米混悬液。
34.根据实施方案33所述的纳米混悬液，其用于制备药物或补充剂，优选食物补充剂。
35.根据实施方案33所述的纳米混悬液，其用于制备用于口含、表面或经口施用于动物、优选人的药物。
36.根据实施方案33所述的纳米混悬液，其用于制备用于肠胃外、鞘内、静脉内、经皮或经黏膜施用，优选口含、表面或经口施用于动物、优选人的药物。
37.根据实施方案33所述的纳米混悬液，其用于治疗或预防癌症；炎性肠病(IBD)；关节炎；人类免疫缺陷病毒(HIV)；其他病毒性疾病；皮肤病，例如神经性皮炎或银屑病；或自身免疫病，例如多发性硬化、血管炎、类风湿性关节炎或皮肌炎。
38.根据实施方案33所述的纳米混悬液用于制备药物的用途。
39.根据实施方案33所述的纳米混悬液用于制备用于治疗或预防以下的药物的用途：癌症；炎性肠病(IBD)；关节炎；人类免疫缺陷病毒(HIV)；其他病毒性疾病；皮肤病，例如神经性皮炎或银屑病；或自身免疫性疾病，例如多发性硬化。
40.用于治疗或预防以下的方法：癌症；炎性肠病(IBD)；关节炎；人类免疫缺陷病毒(HIV)；其他病毒性疾病；皮肤病，例如神经性皮炎或银屑病；或自身免疫病，例如多发性硬化，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的根据实施方案33所述的纳米混悬液。

Claims (15)

1.用于制备包含至少一种天然材料之纳米颗粒和至少一种天然材料之提取物的纳米混悬液的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a1.提供粒度(D100)小于320μm的至少一种天然材料之颗粒；
a2.提供至少一种天然材料之提取物；
b.将步骤a1.的所述至少一种天然材料之颗粒和步骤a2.的所述至少一种天然材料之提取物分散在溶剂中；
c.将步骤b.的分散体研磨至粒度(D90)低于1000nm(D90＜1000nm)；以及
d.添加稳定剂。
2.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述纳米混悬液包含至少两种天然材料之纳米颗粒的混合物和/或至少两种天然材料之提取物的混合物。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤a1.中提供的所述天然材料的含水量w低于15％(w＜15％)，优选低于12％(w＜12％)，更优选低于10％(w＜10％)，并且最优选低于8％(w＜8％)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述溶剂是水，优选蒸馏水，或水和乙醇的混合物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中分散步骤b.或研磨步骤c.包括添加所述稳定剂，优选地其中所述分散步骤b.包括添加磷脂和/或聚山梨酯。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤c.的所述研磨在湿式搅拌式球磨机中进行。
7.根据权利要求7所述的方法，其中研磨步骤c.包括在磨球直径为0.4至0.5mm的湿式球磨机、优选湿式搅拌式球磨机中的第一研磨步骤c.1，以及在磨球直径为0.05至0.2mm的湿式球磨机、优选湿式搅拌式球磨机中的第二研磨步骤c.2。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述稳定剂选自：磷脂；聚山梨酯；聚合物，例如均聚物、嵌段和接枝共聚物(如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；非离子三嵌段共聚物，例如泊洛沙姆(例如，P407或泊洛沙姆188)；共聚乙烯吡咯烷酮；明胶；卵磷脂(磷脂)；阿拉伯胶；刺槐豆胶；胆固醇；西黄蓍胶；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇；聚氧乙烯硬脂酸酯；甘油单酯和甘油二酯；胶体二氧化硅；十二烷基硫酸钠；硅酸镁铝；三乙醇胺；硬脂酸；硬脂酸钙；单硬脂酸甘油酯；鲸蜡硬脂醇；聚西托醇乳化蜡；短链和中链醇； 丙烷-1，2，3-三醇、聚乙烯醇、琥珀酸二辛酯磺酸钠(DOSS)，及其混合物，优选地其中所述稳定剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20、P407和泊洛沙姆188。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤c.之后且任选地在步骤e.之前或之后将所述纳米混悬液过滤，优选地用无菌过滤器过滤，进一步优选地过滤至低于450nm、并且更优选低于220nm的粒度。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中如通过动态光散射或激光衍射分析仪测量的，将步骤b.的分散体研磨至粒度(D100)低于500nm(D100＜500nm)，优选低于300nm(D100＜300nm)，进一步优选低于250nm(D100＜250nm)，并且最优选低于200nm(D100＜200nm)。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述至少一种天然材料以使得溶解度因子大于0.4、或大于0.5、或大于0.8、或大于1、或甚至大于1.1的浓度存在于所述纳米混悬液中。
12.纳米混悬液，其可根据前述权利要求中任一项所述的方法获得。
13.根据权利要求12所述的纳米混悬液，其用于制备药物或补充剂、优选食物补充剂。
14.根据权利要求12所述的纳米混悬液，其用于制备用于口含、表面或经口施用于动物、优选人的药物。
15.根据权利要求12所述的纳米混悬液，其用于治疗或预防癌症；炎性肠病(IBD)；关节炎；人类免疫缺陷病毒(HIV)；其他病毒性疾病；皮肤病，例如神经性皮炎或银屑病；或自身免疫病，例如多发性硬化、血管炎、类风湿性关节炎或皮肌炎。
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