CN104203217A - 有机化合物纳米粉体及其制造方法、以及悬浮液 - Google Patents

有机化合物纳米粉体及其制造方法、以及悬浮液 Download PDF

Info

Publication number
CN104203217A
CN104203217A CN201380017953.2A CN201380017953A CN104203217A CN 104203217 A CN104203217 A CN 104203217A CN 201380017953 A CN201380017953 A CN 201380017953A CN 104203217 A CN104203217 A CN 104203217A
Authority
CN
China
Prior art keywords
value
organic compound
powder
size distribution
particle size
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201380017953.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104203217B (zh
Inventor
多田贵广
加贺美和宏
横田志朗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Activus Pharma Co Ltd
Original Assignee
Activus Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Activus Pharma Co Ltd filed Critical Activus Pharma Co Ltd
Publication of CN104203217A publication Critical patent/CN104203217A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104203217B publication Critical patent/CN104203217B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
    • B02C17/18—Details
    • B02C17/20—Disintegrating members
    • B02C17/205—Adding disintegrating members to the tumbling mill
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C23/00—Auxiliary methods or auxiliary devices or accessories specially adapted for crushing or disintegrating not provided for in preceding groups or not specially adapted to apparatus covered by a single preceding group
    • B02C23/06—Selection or use of additives to aid disintegrating
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C23/00—Auxiliary methods or auxiliary devices or accessories specially adapted for crushing or disintegrating not provided for in preceding groups or not specially adapted to apparatus covered by a single preceding group
    • B02C23/18—Adding fluid, other than for crushing or disintegrating by fluid energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears

Abstract

提供一种能够避免被应除去杂质污染、容易制造且成本低的有机化合物纳米粉体；本发明涉及至少含有颗粒状有机化合物和糖类化合物的有机化合物纳米粉体、该有机化合物纳米粉体的制造方法、以及将该有机化合物纳米粉体分散在有机化合物不溶或者难溶的液体分散介质中而形成的悬浮液，其中，在该有机化合物纳米粉体中，有机化合物的平均粒径在500nm以下且90％径小于1500nm，糖类化合物由糖类和糖醇类中的至少任意一种构成，并且，按质量比计糖类化合物为有机化合物的0.3倍以上。

Description

有机化合物纳米粉体及其制造方法、以及悬浮液
(交叉引用)
本申请要求申请日为2012年5月11日、申请号为特愿2012-108972号的日本申请的优先权，并将该日本申请中所记载的内容援引于本说明书中。另外，将本申请中引用的专利、专利申请以及文献中所记载的内容援引于本说明书中。
技术领域
本发明涉及有机化合物纳米粉体及其制造方法以及使有机化合物纳米粉体分散而成的悬浮液。
背景技术
为了无需过量摄取制剂或者健康食品便可充分发挥其有效成分本来所具有的作用，必须提高制剂或者健康食品的生物利用率。以制剂为例，与注射制剂相比，口服制剂具有简便且痛苦少这样的优点，相反也具有生物利用率低这样的缺点。口服制剂经过胃、十二指肠后进入肠内，主要从肠道被吸收至血液中并通过门静脉被输送至肝脏。在口服制剂通过如此长的路径期间内，其一部分在胃酸等的作用下分解、或者在肝脏内被代谢而转变为完全不同的其他物质。生物利用率低的一大理由在于，口服制剂不易从肠等消化器官吸收。因此，为了提高制剂的生物利用率，必须将具有药效成分的有机化合物的大小缩小至容易从消化器官吸收至血液内所需的级别。
另外，在作为非口服制剂代表例的注射制剂的情况下，必须使所需量的药效成分通过体内的血管到达目标部位。血管中最细的毛细血管的内径为约5μm。因此，为了使具有药效成分的有机化合物从毛细血管通过而不将毛细血管堵塞，要求该有机化合物的粒径小于5μm。另外，对于健康食品来说，基于与口服制剂相同的理由，也必须将具有有效成分的有机化合物的大小缩小至容易从消化器官吸收至血液内所需的级别。
对于化妆品中所含的固体形态的美白成分或者保湿成分等来说，要求其凝集性尽可能地低且粒径小，以便容易敷在皮肤上，且容易在肌肤表面薄薄地散开，另外，在呈乳液形态时，在化妆品容器内容易保持均匀的分散状态而不易发生相分离。
最近，随着纳米技术的发展，对于有机化合物的纳米化寄予期望，以能够满足上述要求。例如，已知有一种制剂，其含有粒度分布的中心在0.005μm～5μm的范围内，且粒径分布中的90％径在10μm以下的类固醇或者类固醇衍生物(例如参照专利文献1)。但是，其中存在下述问题，即：该粒度分布范围过大，在存在百分之几的粗大颗粒的影响下，会导致悬浮液的稳定性、即颗粒的分散性降低。
作为缩小有机化合物的粒度分布范围且将有机化合物微细化至纳米级别的方法，已知有例如通过使用由陶瓷、玻璃等形成的微珠(beads)的珠磨机来粉碎有机化合物的方法(例如参照专利文献2)。通过对有机化合物的颗粒施加这样的机械冲击或者磨碎力，能够得到粒度分布范围小的纳米粉体。进而，已知还有一种粉碎介质使用盐的颗粒并在有机液体中进行湿式粉碎的方法(例如参照专利文献3、4)。该粉碎方法不同于使用微珠的粉碎方法，其具有能够降低被来自粉碎介质的杂质污染的风险这一大优点。这是因为：虽然无法容易地除去来自微珠的杂质，但是，由于盐为水溶性物质，因而能够通过水洗工序(也称为“脱盐工序”)而除去作为杂质的盐颗粒。
【现有技术文献】
【专利文献】
专利文献1：日本公报、特开2006-089386号
专利文献2：日本公报、特开平04-295420号
专利文献3：国际公开公报、WO/2008/126797号
专利文献4：国际公开公报、WO/2010/032434号
发明内容
但是，粉碎介质使用盐颗粒的粉碎方法虽然具有能够防止混入不易除去的杂质这一优点，但仍需进一步改善。其中一点是：能够通过尽可能简单的工序进行制造，而无需实施对混合在粉碎后的有机化合物中的盐进行水洗的水洗工序。在粉碎介质使用盐颗粒时，通常优选在湿式粉碎装置中投入按质量比计为粉碎对象有机化合物的10倍～30倍的盐。在粉碎后，若未除去该大量的盐，则无法在生物体内或者生物体表面安全地使用粉碎后的有机化合物。另一点则是防止湿式粉碎装置生锈。对于针对生物体的用途来说，必须要避免被锈污染。
另外，已知通常的防锈方法中使用防锈剂，但是，有机化合物不允许接触到防锈剂。另外，也存在使用由不易生锈的材料构成的湿式粉碎装置(例如在内侧形成陶瓷涂层的特制装置)这一选项，但是，存在因为使用特殊装置而导致成本增加这一缺点。
本发明是为了满足上述要求而完成的，其目的在于提供一种能够避免被应除去杂质污染、容易制造且成本低的有机化合物纳米粉体及其制造方法、以及悬浮液。
本发明人们为了解决上述课题而专心研究后发现，通过在颗粒状有机化合物中至少添加颗粒状糖类化合物进行粉碎，能够高效地粉碎该有机化合物，并且无需在粉碎后实施脱盐工序，而且还能够防止粉碎装置生锈，从而完成了本发明。
另外，虽然也存在粉碎时除了颗粒状糖类化合物之外还添加盐的情况，但是，由于盐的添加量远远少于作为粉碎介质而使用时的量，因而无需实施脱盐工序，并且也能够减少粉碎装置生锈的问题。
本发明的具体内容如下。
即，本发明的一形态的有机化合物纳米粉体至少含有颗粒状有机化合物和糖类化合物，其中，有机化合物的平均粒径在500nm以下且90％径小于1500nm，糖类化合物由糖类和糖醇类中的至少任意一种构成，并且，按质量比计糖类化合物为有机化合物的0.3倍以上。
进而，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体中，按质量比计糖类化合物为有机化合物的0.5倍～30倍。
另外，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体还含有生理学上允许的多元醇。
另外，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体中，糖类化合物包含甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇，葡萄糖、果糖、肌醇，乳糖、海藻糖、纤维二糖以及糊精中的一种以上。
另外，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体还含有生理学上允许的盐。
进而，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体中，生理学上允许的盐为氯化钠。
另外，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体中，有机化合物是从由克拉霉素、盐酸非索非那定、氟甲松龙、类姜黄色素、姜黄素、芸香素、甲芬那酸、对乙酰氨基酚、布洛芬、两性霉素B、双氯芬酸钠、吲哚美辛、联苯乙酸、普仑司特水合物、地塞米松以及非诺贝特构成的群中选择的一种以上。
另外，本发明的一形态的悬浮液是将上述任意一种有机化合物纳米粉体中至少含有的有机化合物分散在有机化合物不溶或者难溶的液体分散介质中而形成。
本发明的一形态的有机化合物纳米粉体的制造方法至少包括混合工序和粉碎工序，其中，在上述混合工序中，将颗粒状有机化合物、颗粒状糖类化合物以及有机化合物不溶或者难溶的液体加以混合，其中，糖类化合物由糖类和糖醇类中的至少任意一种构成，并且，按质量比计糖类化合物为有机化合物的0.3倍以上；上述粉碎工序是在上述混合工序之后实施，在上述粉碎工序中，对有机化合物进行湿式粉碎，直到其平均粒径达到500nm以下且90％径小于1500nm为止。
进而，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体的制造方法中，按质量比计糖类化合物为有机化合物的0.5倍～30倍。
另外，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体的制造方法中，在混合工序中，作为有机化合物不溶或者难溶的液体而混合生理学上允许的多元醇。
进而，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体的制造方法中，粉碎工序是在搅拌机中搅拌混合工序后的混合物的同时对有机化合物进行粉碎的工序。
另外，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体的制造方法中，在粉碎工序后实施干燥工序。
另外，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体的制造方法中，糖类化合物包含甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇，葡萄糖、果糖、肌醇，乳糖、海藻糖、纤维二糖以及糊精中的一种以上。
另外，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体的制造方法中，在混合工序中，进而还混合生理学上允许的盐。
另外，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体的制造方法中，生理学上允许的盐为氯化钠。
另外，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体的制造方法中，有机化合物是从由克拉霉素、盐酸非索非那定、氟甲松龙、类姜黄色素、姜黄素、芸香素、甲芬那酸、对乙酰氨基酚、布洛芬、两性霉素B、双氯芬酸钠、吲哚美辛、联苯乙酸、普仑司特水合物、地塞米松以及非诺贝特构成的群中选择的一种以上。
(发明效果)
根据本发明，能够提供一种可避免被应除去杂质污染、容易制造且成本低的有机化合物纳米粉体及其制造方法、以及悬浮液。
具体实施方式
接着，对本发明的有机化合物纳米粉体及其制造方法、以及悬浮液的各实施方式进行说明。
<1.有机化合物纳米粉体>
本发明实施方式涉及的有机化合物纳米粉体至少含有颗粒状的(A)有机化合物和(B)糖类化合物，其中，(A)有机化合物的平均粒径在500nm以下且90％径小于1500nm，(B)糖类化合物由糖类和糖醇类中的至少任意一种构成，并且，按质量比计糖类化合物为有机化合物的0.3倍以上。
进而，有机化合物纳米粉体还可以含有(C)生理学上允许的盐。
另外，除了上述物质以外，有机化合物纳米粉体也可以根据其用途而含有(D)其他添加剂。
本说明书中所说的“平均粒径”是指根据动态光散射-光子相关光谱法(dynamic light scattering-photon correlation spectroscopy、DLS-PCS)测量出的粒度分布中的算术平均粒径(此处称为“Dav值”)。所谓的“50％径”(中位粒径，也称为“D50值”)是指：在基于某一粒径将粉体分为两部分时，粒径大于该粒径的部分的量与粒径小于该粒径的部分的量相等的粒径。所谓的“90％径”是指在通过上述测量方法测量出的粒度分布中，从粒径小的一侧开始按照0(最小)～100％(最大)的顺序依次进行计算时位于90％的位置处的粒径(D90值)。所谓的“10％径”是指在通过上述测量方法测量出的粒度分布中，从粒径小的一侧开始按照0(最小)～100％(最大)的顺序依次进行计算时位于10％的位置处的粒径(D10值)。有机化合物的平均粒径更优选为50nm～400nm，进一步优选为100nm～350nm。另外，有机化合物的D90值更优选小于700nm，进一步优选小于500nm。
本说明书中所说的“有机化合物纳米粉体”只要是至少含有颗粒状的(A)有机化合物和(B)糖类化合物的粉体即可，除了上述物质以外，还可以含有其他的添加物。通过动态光散射-光子相关光谱法测量粒度分布时是以颗粒状有机化合物作为测量对象。但是，当在有机化合物的颗粒表面上物理附着或者化学键合(chemical bonding)有糖类化合物时，上述粒度分布以具有该糖类化合物的颗粒状有机化合物作为测量对象。
(A)有机化合物
有机化合物包括例如作为药物、健康食品、营养补充食品、化妆品等的有效成分而使用的有机化合物，但是并不限定于上述用途。
作为药物例如可以例举出：肥胖抑制药、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、镇痛药、抗真菌药、治癌药、止吐药、心血管药、抗炎症药、驱虫剂、抗心律不齐药、抗生素、抗凝血剂、抗忧郁剂、抗糖尿病用药、抗癫痫药、抗组胺剂、降压药、抗毒蕈碱药、抗分支杆菌药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑镇静剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、血液制剂、强心剂、造影剂、镇咳药、诊断用药、诊断用造影剂、利尿剂、多巴胺能药、止血药、免疫剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、副甲状腺降钙素和二膦酸盐、前列腺素、放射性药物、性激素、抗过敏剂、兴奋剂、食欲抑制药、拟交感神经药、甲状腺药、血管扩张剂、抗帕金森药、精神药物、中枢神经用药、退烧药、抗焦虑剂、催眠药等。但是，药物并不限定于以上所列举的药物。
作为具体的药物用有机化合物，可以例举出：5-氟尿嘧啶、7-(3，5-二甲氧基-4-羟基桂皮酰基氨基)-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2(1H)-喹啉、阿卡波糖、阿昔洛韦、乙酰水杨酸、乙酰苯丁酰脲、对乙酰氨基酚、腺嘌呤、阿替洛尔、阿片生物碱(opium alkaloid)、泛影酸、两性霉素B、阿莫沙平、异戊巴比妥、氨力农(amrinone)、阿莫西林、阿立哌唑、阿普唑仑、别嘌呤醇、氨苄西林、安吡昔康、氨氯地平、异丙肾上腺素、布洛芬、依普黄酮、丙咪嗪、依贝沙坦、吲哚美辛、乌苯美司、乌拉地尔、熊去氧胆酸、艾司唑仑、雌二醇、依替唑仑、乙柳酰胺、乙苯妥英、依诺沙星、依普沙坦、乙格列酯、红霉素、盐酸哌唑嗪、盐酸普罗帕酮、恩他卡朋、奥沙唑仑、奥沙普秦、羟考酮、土霉素、奥昔哌汀、奥生多龙、奥美拉唑、奥氮平、谷维素、咖啡因、卡托普利、卡麦角林、卡马西平、氯苯甘油氨酯、马来酸卡匹帕明(carpipramine maleat)、乙胺香豆素、卡芦莫南钠、坎地沙坦西酯、夸西泮、胍法辛、枸橼酸西地那非、克拉霉素、灰黄霉素、氯恶唑仑、氯氮平、氯噻西泮、氯硝西泮、氯巴占、氯霉素、氯氮卓、氯唑沙嗪、氯噻酮、氯苯那敏、氯丙嗪、氯己定、酮洛芬、可卡因、可待因、秋水仙碱、醋酸氯地孕酮、醋酸可的松、糖精、扎鲁司特、柳氮磺吡啶、沙丁胺醇、淀粉酶、地西泮、洋地黄毒苷、环己西林、双氯芬酸钠、地高辛、丙吡胺、胞磷胆碱、二氢胆固醇、双嘧达莫、双氢可待因、地芬尼多、苯海拉明、西咪替丁、茶苯海明、西洛他唑、辛伐他汀、东莨菪碱(scopolamine)、司坦唑醇、司帕沙星、螺哌隆(spiperone)、螺内酯、舒林酸、舒必利、磺苄西林钠、头孢氨苄、头孢克肟、头孢唑兰、头孢替安、头孢磺啶钠、头孢甲肟、塞曲司特、舍雷肽酶、塞来昔布、佐替平、唑尼沙胺、佐匹克隆、达卡巴嗪、他克莫司水合物、他索沙坦、达那唑、丹曲林钠、噻洛芬酸、替硝唑、替米哌隆、茶碱、地塞米松、右美沙芬、地拉普利、特麦角脲、替米沙坦、催吐剂(ipecac)、托非索泮、群多普利、三唑仑、曲安西龙、曲安奈德、氨苯蝶啶、甲苯磺丁脲、曲匹布通、曲格列酮、氟哌利多、萘普生、萘啶酸、尼卡地平、尼麦角林、硝西泮、硝苯地平、硝甲西泮、尼莫地平、奈莫必利、那可丁、紫杉醇、罂粟碱、缬沙坦、氟哌啶醇、吡格列酮、比卡鲁胺、双苯酰硫胺、肼屈嗪、双羟萘酸羟嗪(hydroxyzine pamoate)、匹美西林、比哌立登、匹莫齐特、吡诺克辛、吡罗昔康、吲哚洛尔、法莫替丁、氟骨三醇、盐酸非索非那定、苯乙酰脲、苯妥英、苯肾上腺素、苯巴比妥钠、非诺贝特、联苯乙酸、苯丙氨酯、福拉沙坦、布可隆、布地奈德、富马酸氯马斯丁、富马酸福莫特罗、普拉洛芬、普伐他汀、普仑司特水合物、扑米酮、氟地西泮、氟硝西泮、马来酸丙谷美辛(proglumetacin maleate)、布南色林、海苯酸普罗吩胺(profenaminehibenzate)、溴西泮、氟他唑仑、氟轻松、氟甲松龙、氟康唑、氟托西泮、氟尼缩松、氟奋乃静癸酸酯、氟芬那酸铝、氟马西尼、氟比洛芬、泼尼松龙、普鲁卡因胺、呋塞米、溴替唑仑、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、普萘洛尔、哌氰嗪、异丙嗪、溴哌利多、甲磺酸溴隐亭(bromocriptine mesilate)、β-胡萝卜素、倍他米松、维拉帕米、苄噻嗪、喷他佐辛、伏格列波糖、没食子酸丙酯、泊利噻嗪、丝裂霉素C、马吲哚、马尼地平、马普替林、麦芽醇、马来酸麦角乙脲、米格列醇、咪康唑、咪达唑仑、米诺地尔、米力农、美沙唑仑、美喹他嗪、美克洛嗪、甲氯芬酯(meclofenoxate)、美达西泮、甲基麻黄碱、甲基多巴、美索巴莫、甲氧氯普胺、甲氨蝶呤、甲芬那酸、美洛昔康、莫达非尼、莫苯唑酸、吗多明、叶酸、雷尼替丁、拉贝洛尔、雷贝拉唑、雷美替胺、兰索拉唑、碘塞罗宁钠、利培酮、溶菌酶、利多卡因、利福平、亮丙瑞林、利舍平、烯丙左吗喃(levallorphan)、左旋多巴、利鲁唑、氯沙坦、盐酸洛非帕明、劳拉西泮、氯甲西泮等。但是，有机化合物并不限定于此。在上述有机化合物中，尤其优选使用克拉霉素、盐酸非索非那定以及氟甲松龙。
作为健康食品或者营养补充食品用的有机化合物，可以例举出：虾青素、蒜氨酸、大蒜素、花青素、异黄酮、异鼠李素、α-硫辛酸、橄榄苦甙、鸟氨酸、儿茶素、辣椒素、辣椒红素、辣椒玉红素、β-胡萝卜素、左旋肉碱、胭脂红酸、角黄素、银杏内酯(ginkgolide)、葡聚糖、壳聚糖、醌、匙羹藤酸(gymnemic acid)、β-隐黄质、类姜黄色素(curcuminoid)、姜黄素(curcumin)、氨基葡萄糖、肌酸、叶绿素、槲皮素、芝麻木酚素(sesamelignan)、玉米黄质、红木素、生物素、维生素A及其衍生物、维生素D2、维生素D3、植物甾醇、磷脂酰丝氨酸、β-阿朴-4-胡萝卜素醛(β-Apo-4-carotenal)、β-阿朴-8′-胡萝卜素酸乙酯(β-apo-8′-carotenic acidethyl ester)、类黄酮、原花青素、果胶、多酚、莫那克林K(Monacolin K)、泛醌、番茄红素、白藜芦醇、叶黄素、芸香素等。但是，有机化合物并不限定于此。在上述有机化合物中，尤其优选使用类姜黄色素、姜黄素以及芸香素。
作为化妆品，可以例举出：抗老化剂、防紫外线剂、紧缩剂(tighteningagent)、抗氧化剂、抗皱剂、保湿剂、血液循环促进剂、抗菌剂、杀菌剂、干燥剂、冷敏剂(cold sensitizer)、热敏剂(thermal sensitizer)、维生素类、氨基酸、创伤愈合促进剂、刺激缓和剂、镇痛剂、细胞激活剂、各种酶等。但是，化妆品并不限定于以上所例举的物质。
作为化妆品用的有机化合物，例如可以例举出：4-正丁基间苯二酚、N-酰化谷胱甘肽(N-acylation glutathione)、抗坏血酸、抗坏血酸盐、抗坏血酸葡糖苷、抗坏血酸磷酸酯镁(magnesium ascorbyl phosphate)、熊果苷、异阿魏酸、异阿魏酸盐、鞣花酸(ellagic acid)、麦角酸、麦角酸盐、激动素、酪蛋白、咖啡酸、咖啡酸盐、光甘草定、甘草次酸、谷胱甘肽、谷胱甘肽酯、谷胱甘肽盐、曲酸、维生素A醋酸酯(retinol acetate)、半胱氨酸、鞣酸、氨甲环酸、转铁蛋白、维A酸(tretinoin)、对苯二酚、对苯二酚盐、植酸、纤维蛋白、蚕丝蛋白、纤连蛋白(Fibronectin)、阿魏酸、阿魏酸盐、番茄红素、视黄醇乙酸酯(retinyl acetate)、棕榈酸视黄酯(retinyl palmitate)、视黄醇(retinol)、视黄酸(retinoic acid)、生育酚视黄酯(tocopheryl retinoate)等。但是，有机化合物并不限定于此。
(B)糖类化合物
糖类化合物包含糖类(单糖类、二糖类、三糖类以上的多糖类、低聚糖类)以及糖醇类中的至少一种。糖类化合物选择与以上所述的有机化合物不重复的物质。
作为单糖类可以例举出：葡萄糖(glucose)、半乳糖、甘露糖、果糖、肌糖(inositol)、核糖、木糖等。作为二糖类可以例举出：乳糖(lactose)、蔗糖、纤维二糖、海藻糖、麦芽糖等。作为多糖类可以举出：普鲁兰多糖、透明质酸钠、棉子糖、松三糖、硫酸软骨素钠、纤维素、多支链糊精(clusterdextrin)、环糊精、糊精、右旋糖酐(dextran)、黄原胶、甲壳素、壳聚糖等。作为低聚糖类可以例举出：低聚果糖、低聚半乳糖、低聚甘露糖、低聚龙胆糖、低聚木糖、纤维低聚糖、低聚异麦芽糖、黑曲霉寡糖、甲壳低聚糖、褐藻糖胶寡糖(fucoidan oligosaccharide)、大豆低聚糖、低聚乳果糖等。作为糖醇类可以例举出：异麦芽酮糖醇(palatinit)、山梨糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、季戊四醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇等。
在该实施方式中，糖类化合物可以适宜地使用糖醇类、单糖类或者二糖类，更优选使用甘露糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、乳糖、海藻糖、纤维二糖；进一步优选使用D-甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、海藻糖。
在有机化合物纳米粉体中，糖类化合物可以以与颗粒状有机化合物独立的颗粒形态而存在，另外也可以以物理附着或者化学键合在颗粒状有机化合物表面上的形态而存在。
在有机化合物纳米粉体中，按质量比计糖类化合物为有机化合物的0.3倍以上，优选为0.3倍～100倍，更优选为0.5倍～30倍，进一步优选为0.8倍～20倍。从将有机化合物粉碎后无需过度除去糖类化合物，并且防止因为存在过多糖类化合物而在使用时导致含有该糖类化合物的液体的渗透压力变得过高的目的出发，糖类化合物的添加量优选为有机化合物的质量的0.3倍～100倍，更优选为0.5倍～30倍，进一步优选为0.8倍～20倍，更进一步优选为1.0倍～8倍。
关于该糖类化合物，可以使用一种糖类化合物，也可以混合使用两种以上的糖类化合物，另外，该糖类化合物也可以使用微粒化后的糖类化合物。
糖类化合物可以作为粉碎有机化合物时的粉碎介质或者粉碎助剂发挥作用。在此，所谓的“粉碎介质”是指直接对有机化合物带来冲击或者磨碎作用的介质。另外，所谓的“粉碎助剂”是指虽未直接对有机化合物带来上述作用，但间接地带来使其变得容易粉碎的作用的介质。另外，糖类化合物还具有减少有机化合物的颗粒彼此间凝集的作用。
(C)生理学上允许的盐
该实施方式涉及的有机化合物纳米粉体中可含有的盐，只要是使用时不会在生理学上产生特别问题的盐、即即使摄入生物体内或者与皮肤接触也不会造成大问题的盐，便没有特别限定。作为生理学上允许的盐，优选为具有适于有机化合物的微粉碎化的硬度的盐。另外，在此，混合在有机化合物和糖类化合物中的盐的量为即使摄入生物体内也不会对生物体造成大问题的量。
作为适合的盐，例如可以举出：氯化钠、氯化钾、氯化铵、硫酸钠、硫酸镁、硫酸钾、硫酸钙、苹果酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠以及磷酸氢二钾等。作为更为适合的盐，可以举出氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钙、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等，其中，最优选为氯化钠。
另外，也可以在与有机化合物或者糖类化合物混合之前对盐进行粉碎等，从而预先对其粒径进行调整。在预先调整盐的粒径的情况下，颗粒的平均粒径优选为0.01μm～300μm，更优选为0.1μm～100μm，进一步优选为0.5μm～50μm。另外，当按质量比计时，该盐的含有量为有机化合物和糖类化合物的总量的0.02倍～4倍，优选为0.05倍～2倍，更优选为0.1倍～1.5倍。关于该盐，可以使用一种盐，也可以混合使用两种以上的盐。盐可以作为粉碎有机化合物时的粉碎介质或者粉碎助剂发挥作用。
(D)其他添加剂
有机化合物纳米粉体也可以含有制造时所添加的粘度调节剂中的一部分或者全部。粘度调节剂可以适宜地使用生理学上允许的多元醇。此处的“生理学上允许”的意思与上述生理学上允许的盐中所述的意思相同。
作为生理学上允许的多元醇，例如可以举出：甘油、丙二醇、聚乙二醇、一缩二丙二醇(dipropylene glycol)、乙二醇、二甘醇、柠檬酸、DL-苹果酸、酒石酸、乳酸、尿素、马来酸以及丙二酸，其中，优选为柠檬酸、丙二醇或者甘油。关于粘度调节剂，可以使用一种，也可以混合使用两种以上。
有机化合物纳米粉体中的各颗粒的大小均为纳米级，因而非常容易凝集。因此，有机化合物纳米粉体也可以含有为了防止粉碎后发生凝集而在粉碎时或者粉碎后添加的抗凝集剂中的一部分或者全部。
作为抗凝集剂，可以例举出：乙醇、甘油、丙二醇、柠檬酸钠、精制大豆卵磷脂、磷脂、D-山梨糖醇、乳糖、木糖醇、阿拉伯树胶、蔗糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯二醇(polyoxyethylene glycol)、聚氧乙烯脂肪酸山梨糖醇酐酯、烷基硫酸盐、烷基苯磺酸盐、磺基琥珀酸酯盐、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基聚合物(carboxymethyl polymer)、N-酰基谷氨酸盐、丙烯酸共聚物、甲基肉豆蔻酰基牛磺酸钠、聚乙二醇硬脂酸酯、聚羧乙烯(carboxyvinyl polymer)、磺基琥珀酸二辛酯钠、黄原胶、甲基丙烯酸共聚物、酪蛋白钠、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、苯扎氯铵、苄索氯铵等。
在上述抗凝集剂中，优选使用甘油、蔗糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基肉豆蔻酰基牛磺酸钠、聚乙二醇硬脂酸酯、聚羧乙烯(carboxyvinyl polymer)、磺基琥珀酸二辛酯钠、黄原胶。关于抗凝集剂，可以使用一种，也可以混合使用两种以上。另外，其他添加剂选择与有机化合物、糖类化合物以及盐不重复的物质。
<2.使有机化合物纳米粉体分散而成的悬浮液>
本发明实施方式涉及的悬浮液是将上述(A)有机化合物分散到其不溶或者难溶的液体分散介质中而形成。
本说明书中所说的“不溶或者难溶”是指：在通常的使用温度、例如室温25℃左右下，有机化合物在液体分散介质中的溶解度在10mg/mL以下，优选为1mg/mL以下。有机化合物不溶或者难溶的液体分散介质包括：水；乙醇等有机溶剂；或者甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇等多元醇。但是，该液体分散介质并不限定于以上所例举的液体，只要是在室温25℃左右下能够以液体形态存在，便可以是任意种类的介质。例如，在该液体分散介质选择多元醇的情况下，该多元醇也作为粘度调节剂或者抗凝集剂发挥作用。
关于有机化合物不溶或者难溶的液体分散介质，例如在有机化合物为水溶性化合物的情况下是指水以外的其他分散介质，在有机化合物为可溶于特定有机溶剂的化合物的情况下是指该特定有机溶剂以外的其他分散介质。即，液体分散介质选择有机化合物完全不溶而能够以分散状态存在的分散介质。在将悬浮液保持其状态不变直接用作药物、健康食品、化妆品的情况下，优选使用以水为主的分散介质。
该实施方式涉及的悬浮液也可以含有上述(D)其他添加剂中所述的各种粘度调节剂或者抗凝集剂，进而也可以含有乳化剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂等。例如，悬浮液也可以含有以磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、焦磷酸钠、三聚磷酸钠、四聚磷酸钠、六偏磷酸钠、酸性六偏磷酸钠、磷酸二氢钾等为代表的磷酸盐或者其水合物；依地酸钠(sodium edetate)；氢氧化钠等。
<3.有机化合物纳米粉体的制造方法>
本实施方式涉及的有机化合物纳米粉体的制造方法至少包括(A)混合工序和(B)粉碎工序；
在上述(A)混合工序中，将颗粒状有机化合物、颗粒状糖类化合物以及有机化合物不溶或者难溶的液体加以混合，其中，糖类化合物由糖类和糖醇类中的至少任意一种构成，并且，按质量比计糖类化合物为有机化合物的0.3倍以上；
上述(B)粉碎工序是在上述(A)混合工序之后实施，在上述(B)粉碎工序中，对有机化合物实施湿式粉碎，直到其平均粒径变为500nm以下且90％径小于1500nm为止。
有机化合物纳米粉体的制造方法，也可以在(B)粉碎工序之后实施(C)干燥工序。以下，对于“混合工序”、“粉碎工序”以及“干燥工序”进行说明。
(A)混合工序
有机化合物纳米粉体的制造方法所包括的混合工序，是至少将颗粒状有机化合物、颗粒状糖类化合物以及有机化合物不溶或者难溶的液体加以混合的工序，也可以添加上述物质以外的其他添加物(抗凝集剂、粘度调节剂、pH调节剂等)进行混合。混合工序的特征在于：在颗粒状有机化合物中添加颗粒状糖类化合物、以及添加按质量比计为有机化合物的0.3倍以上的糖类化合物。在添加按质量比计为有机化合物的0.3倍以上的糖类化合物进行粉碎的情况下，能够微细地粉碎有机化合物。
虽然混合少于有机化合物的0.3倍的糖类化合物也能够微细地粉碎，但是必须减少投入粉碎装置中的有机化合物的量，从而导致一次粉碎工序中的粉碎量减少。从确保有机化合物的粉碎量，并且能够微细地进行粉碎的目的出发，糖类化合物的添加量优选为有机化合物的质量的0.3倍～100倍，更优选为0.5倍～30倍，进一步优选为0.8倍～20倍，更进一步优选为1.0倍～8倍。
糖类化合物具有作为抗凝集剂的作用，在仅使糖类化合物发挥该作用的情况下，无需以“颗粒状形态”添加、以及添加“有机化合物的质量的0.3倍以上”。之所以以“颗粒状形态”添加糖类化合物，并且添加“有机化合物的质量的0.3倍以上”，是为了使糖类化合物在粉碎工序中发挥作为直接对颗粒状有机化合物带来冲击或者磨碎作用的粉碎介质的作用、或者作为间接参与粉碎从而促进颗粒状有机化合物彼此间的冲击或磨碎的粉碎助剂的作用。
颗粒状糖类化合物可以使用在上述<有机化合物纳米粉体>项目中已说明的各种糖类、各种糖醇类、或者它们两种以上的混合物。尤其可以使用糖醇类、单糖类或者二糖类，更优选使用甘露糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、乳糖、海藻糖、纤维二糖，进一步优选使用D-甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、海藻糖。
颗粒状糖类化合物的粒径可以根据粉碎条件选择不同粒径，但是，为了有效发挥作为粉碎介质或者粉碎助剂的作用，所使用的糖类化合物的平均粒径优选在0.5μm～1000μm的范围内，更优选在1μm～700μm的范围内，进一步优选在5μm～200μm的范围内。
在混合工序中，进而还可以混合生理学上允许的盐。该情况下，例如优选混合按质量比计为有机化合物和糖类化合物总量的0.02倍～4倍的生理学上允许的盐。只要混合上述量的盐，便无需进行脱盐，并且也可以减少粉碎装置等生锈的问题。盐可以使用在上述<有机化合物纳米粉体>项目中已说明的各种盐。尤其优选使用氯化钠。颗粒状盐的粒径可以选择各种粒径，但是优选为0.01μm～300μm，更优选为0.1μm～100μm，进一步优选为0.5μm～50μm。
有机化合物不溶或者难溶的液体是指：在通常的使用温度、例如室温25℃左右下，有机化合物在该液体中的溶解度为10mg/mL以下、优选在1mg/mL以下的液体。有机化合物不溶或者难溶的液体包括：水；乙醇等有机溶剂；或者甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇等多元醇。但是，该液体并不限定于以上所例举的液体，只要在室温25℃左右下能够以液体形态存在，便可以是任意种类的液体。例如，在该液体选择多元醇的情况下，该多元醇也作为粘度调节剂或者抗凝集剂发挥作用。
关于有机化合物不溶或者难溶的液体，例如在有机化合物为水溶性化合物的情况下是指水以外的其他液体，在有机化合物为可溶于特定有机溶剂的化合物的情况下是指该特定有机溶剂以外的其他液体。即，该液体选择有机化合物在混合工序及其后的粉碎工序中能够以完全不溶的形态存在的液体。
关于混合工序，除了是在粉碎前或者与粉碎同时在之后说明的粉碎工序中所使用的粉碎装置中执行的工序以外，也可以是准备独立于粉碎装置的混合容器并在该混合容器中执行的工序。在后一种情况下，在进行混合工序时，可以使用使搅拌叶片旋转的搅拌机、利用磁力使插入容器内的搅拌棒旋转的电磁式搅拌器(magnetic stirrer)、使容器上下振动的振动式磨机(vibration mill)、以及使超声波振荡的浴槽等。
(B)粉碎工序
在本实施方式涉及的有机化合物纳米粉体的制造方法中，用于对有机化合物实施湿式粉碎的粉碎装置，只要是具有能够通过机械方法使有机化合物变微细的能力的装置，便可以无特别限制地进行使用。该粉碎装置例如可以举出：捏和机、双辊压机、三辊压机、轮碾机(flet mill)、真空吸尘自动研磨机、螺旋桨式搅拌机、双轴挤压机等常用的粉碎装置。
该粉碎工序的一大特征在于：不使用钢球(ball)或者微珠(beads)等的粉碎介质。这是因为：在将粉碎对象的有机化合物与钢球或者微珠一同投入粉碎装置中的现有粉碎方法中，来自钢球或者微珠的磨耗粉会混入粉碎对象物中，并且无法除去、或者即使理论上能够除去但也需要很大的劳力和费用。为了解决上述现有缺点，在该粉碎工序中，使用仅提供用来搅拌粉碎对象物的动力的粉碎装置，并利用颗粒状有机化合物彼此间、或者颗粒状有机化合物与颗粒状糖类化合物之间的冲击或者磨碎作用将有机化合物微细化。
在以上述技术思想为前提的情况下，在上述粉碎装置中，尤其优选使用能够通过叶片的行星运动而输出强大的搅拌力的螺旋桨式搅拌机。该情况下，粉碎工序成为在搅拌机内一边搅拌混合工序后的混合物一边粉碎有机化合物的工序。
在有机化合物的粉碎工序中，可以在将有机化合物、糖类化合物以及少量液体全部投入粉碎装置中之后再进行粉碎、或者在粉碎期间一点一点地添加糖类化合物或液体进行粉碎。粉碎温度可以在考虑到被粉碎的有机化合物、或者粉碎装置等后适当地决定。关于粉碎温度只要是能够减少有机化合物的熔化或分解的温度，便没有特别限制，优选为-50℃～50℃，更优选为-20℃～30℃，最优选为-10℃～25℃。另外，粉碎时间可以在考虑到被粉碎的有机化合物、粉碎装置等后适当地决定。关于粉碎时间例如可以为1小时～50小时左右，优选为2小时～20小时，更优选为3小时～10小时。
(C)干燥工序
通过在上述粉碎工序之后进行干燥处理，能够得到固体形态的有机化合物纳米粉体而非分散溶液形态。该干燥处理的方法并无特别限定，可以利用通常用于干燥有机化合物的方法进行。该干燥方法例如包括真空干燥法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、冷冻喷雾干燥法等。该干燥工序中的干燥温度或干燥时间等并无特别限制，但是，为了确保构成有机化合物纳米粉体的各颗粒的化学稳定性以及防止该颗粒的二次凝集，该干燥工序优选在低温下进行，更优选利用真空干燥法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、冷冻喷雾干燥法进行。
(D)其他工序
另外，可以将粉碎后的内容物(通常多数情况下呈“捏塑体(Dough)”形态)取出后直接供至干燥工序中，也可以在干燥工序之前进行分散工序。例如，在粉碎后的内容物中加入水(或者有机溶剂)，并利用电磁式搅拌器、超声波分散机、高压均化器等分散处理装置，使该内容物中的凝集颗粒分散后再进行干燥工序更为理想。
<4.剂型>
通过本实施方式涉及的制造方法得到的有机化合物纳米粉体的制剂特性出色，能够以各种剂型使用。例如，在作为吸入剂使用时，可以使粉碎工序后得到的内容物悬浮于水中，并通过冷冻喷雾干燥法调整为1μm～30μm左右的多孔性颗粒。为了改善颗粒的分散性，也可以在该水中添加少量的表面活性剂。另外，同样为了改善分散性，也可以添加少量乙醇这样的挥发性添加剂。在添加挥发性添加剂的情况下，由于在干燥时能够除去挥发性添加剂，因此，与添加表面活性剂时相比，能够改善刺激性。
另外，在将有机化合物纳米粉体使用于注射剂、滴眼剂、软膏剂、经皮吸收剂等时，可以在粉碎工序后的内容物中添加抗凝集剂并调制成水分散体后使用。该抗凝集剂例如包括周知的表面活性剂等。具体来说，可以使用在上述<有机化合物纳米粉体>项目中所述的各种抗凝集剂。抗凝集剂使用丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物等的高分子的水分散体，可以作为DDS剂使用。另外，在调制水分散体时，可以使用常用的装置等。作为该装置，例如可以举出均化器、均质混合机、超声波分散机、高压均化器等。
该水分散体也可以通过真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥或冷冻喷雾干燥等制成粉末。如此制成的粉体相对于水的再分散性出色，因而作为用时调制用的注射剂、滴眼剂以及口服剂而具有优良的特性。
另外，也可以使有机化合物纳米粉体分散于油状物质中，从而使用于软膏剂、胶囊剂以及经皮吸收剂等中。该油状物质只要是通常制剂化中所使用的物质，便没有特别限定。作为该油状物质，例如可以举出液体石蜡、凡士林、丙二醇、甘油、聚乙二醇、植物油等。关于该油状物质，可以使用一种，也可以混合使用两种以上的油状物质。另外，在调制油状物质分散体时，可以使用常用的装置等。作为该装置，例如可以例举出均化器、均质混合机、超声波分散机、高压均化器、双辊压机、三辊压机、螺旋桨式混合分散机、双轴挤压机等。
实施例
接着，对于本发明的实施例进行说明。但是，本发明并不限定于以下实施例。
实验1有机化合物纳米粉体的制造
<实施例1>
(含有10wt％姜黄的粉末的制造)
(1)混合工序和粉碎工序
将姜黄粉末(类姜黄色素>90％、日本BIO ACTIVES JAPAN株式会社生产)10g、D-甘露糖醇(日本和光纯药工业株式会社生产、粒度分布：10μm～300μm)78g、蔗糖脂肪酸酯(品名：DK Ester SS、日本第一工业制药株式会社生产)10g、羧甲基纤维素钠(品名：Cellogen F-3H、日本第一工业制药株式会社生产)1.7g以及净水9g，装入内部容量为500mL的三臂行星搅拌机(TRI-MIX)(日本株式会社井上制作所生产)中，将负载电流值保持在0.95(A)～1.2(A)，并混合搅拌约3小时。
在混合工序前利用粒度分布测量装置(装置名称：Delsa Nano、美国贝克曼库尔特有限公司(Beckman Coulter Inc.)生产)测量出的姜黄粉末的粒度分布如下：平均粒径(Dav值)为12820nm、D10值为3793nm、D50值为10530nm、D90值为25520nm。
在50mL的细颈瓶(glass vial)中量取部分(10mg)混合搅拌后取出的混揉物(将其称之为“捏塑体(Dough)”)，并在其中加入10mL的净水，然后利用浴槽式超声波分散机(型号：US100III、日本ASONE株式会社生产)进行1～2分钟分散处理。在对混揉物进行分散处理后利用上述粒度分布测量装置测量出的粒度分布如下：平均粒径(Dav值)为202nm、D10值为78nm、D50值为162nm、D90值为338nm。
(2)分散工序
在得到的捏塑体6g中加入54g净水，并使用电磁式搅拌器进行搅拌，然后利用探针式超声波分散机(型号：Probe Type 406 HWS、Amp.30、2min、S4000型，ASTRASON公司生产)进行分散处理。
(3)干燥工序
接着，将通过上述分散工序得到的分散液供给至喷雾干燥器(型号：B-290、日本BUCHI株式会社生产)(流量(Flow)：45、入口温度：150℃、吸液器：100％、输液泵：35％)中。由此，得到4.35g干燥粉末。将得到的干燥粉末的一部分(10mg)混合在10mL净水中，并利用上述浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。在该分散处理后利用上述粒度分布测量装置测量出的粒度分布如下：平均粒径(Dav值)为223nm、D10值为99nm、D50值为185nm、D90值为336nm。
<实施例2>
(含有20wt％姜黄的粉末的制造)
(1)混合工序和粉碎工序
将实施例1中使用的姜黄粉末20g、实施例1中使用的D-甘露糖醇65g、实施例1中使用的蔗糖脂肪酸酯10g、实施例1中使用的羧甲基纤维素钠1.6g以及净水9g，装入实施例1中使用的三臂行星搅拌机(TRI-MIX)中，并以与实施例1相同的条件进行混合搅拌。在50mL的细颈瓶中量取部分(10mg)捏塑体，并在其中加入20mL净水，然后与实施例1同样地进行分散处理。在该分散处理后利用实施例1中使用的粒度分布测量装置测量出的粒度分布如下：平均粒径(Dav值)为379nm、D10值为155nm、D50值为298nm、D90值为603nm。
(2)分散工序
在得到的捏塑体30g中加入270g净水，并以与实施例1相同的条件进行分散处理。
(3)干燥工序
接着，将通过上述分散工序得到的分散液供给至冷冻干燥机(型号：FDU-2100、日本EYELA公司生产)中，得到27.5g干燥粉末。将得到的干燥粉末的一部分(10mg)混合在20mL的净水中，并利用实施例1中使用的浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。在该分散处理后利用上述粒度分布测量装置测量出的粒度分布如下：平均粒径(Dav值)为463nm、D10值为147nm、D50值为359nm、D90值为802nm。
<比较例1>
(使用盐进行粉碎的含姜黄粉末的制造)
(1)混合工序和粉碎工序
将合成姜黄素(日本和光纯药工业株式会社生产)10g、粉碎后的盐(日本和光纯药工业株式会社生产)80g以及甘油(日本关东化学株式会社生产)17.2g，装入实施例1中使用的三臂行星搅拌机(TRI-MIX)中，并以与实施例1相同的条件进行混合搅拌。在混合工序前利用实施例1中的粒度分布测量装置测量出的合成姜黄素的粒度分布如下：平均粒径(Dav值)为17270nm、D10值为4422nm、D50值为15070nm、D90值为33850nm。
在50mL的细颈瓶中量取300mg混合搅拌后得到的捏塑体，并在其中加入0.1％SDS(十二烷基硫酸钠)与0.1％氢化大豆卵磷脂的混合液5mL。接着，利用实施例1中使用的浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理，进而加入45mL净水，并再次利用上述浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。在该分散处理后利用上述粒度分布测量装置测量出的粒度分布如下：平均粒径(Dav值)为96nm、D10值为37nm、D50值为78nm、D90值为162nm。
(2)水洗工序
在50mL离心管(falcon tube)中量取300mg得到的捏塑体，在其中加入10mL净水，并利用涡旋搅拌机(vortex mixer)使其扩散后，利用台式离心分离机(转速：6000rpm、10分钟)进行离心分离。然后，除去上层清液，在剩余部分中再次加入10mL净水并进行离心分离。反复进行该操作直到最后的上层清液的电导率变为10μs/cm以下为止，从而得到湿滤饼(wet cake)(含有约30mg姜黄素)。
在得到的湿滤饼中加入0.1％SDS(十二烷基硫酸钠)与0.1％氢化大豆卵磷脂的混合液5mL，并利用上述浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理，进而加入45mL净水，并再次利用上述浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。在该分散处理后利用上述粒度分布测量装置测量出的粒度分布如下：平均粒径(Dav值)为255nm、D10值为102nm、D50值为192nm、D90值为431nm。
(3)干燥工序
对于通过与水洗工序相同的操作得到的湿滤饼进行真空干燥(条件：30℃以下、1hPa、18小时)，从而得到28mg干燥粉末。在得到的干燥粉末中加入0.1％SDS(十二烷基硫酸钠)与0.1％氢化大豆卵磷脂的混合液5mL，并利用上述浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理，进而加入45mL净水，并再次利用上述浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。在该分散处理后利用上述粒度分布测量装置测量出的粒度分布如下：平均粒径(Dav值)为3048nm、D10值为133nm、D50值为507nm、D90值为9376nm。
将实施例1、实施例2以及比较例1中得到的产品在各工序中的粒度分布表示于表1中。
[表1]
如表1所示，在未经过干燥工序的情况下，目前使用盐进行粉碎的方法能够得到更加微细的纳米粉体，但是，在经过干燥工序的情况下，使用盐进行粉碎时容易发生颗粒凝集。另一方面，在实施例1、2的使用D-甘露糖醇进行粉碎的方法中，能够得到具有下述粒度分布的纳米粉体，即：即使经过干燥工序，与刚粉碎后的粒度分布相比也无大的变化的粒度分布。这意味着：通过使用D-甘露糖醇进行粉碎，能够得到即使进行干燥也不易发生凝集的粉体。
<实施例3>
(含有10wt％芸香素的粉末的制造)
(1)混合工序和粉碎工序
将芸香素粉末(日本和光纯药工业株式会社生产)10g、实施例1中使用的D-甘露糖醇80g、实施例1中使用的蔗糖脂肪酸酯10g、实施例1中使用的羧甲基纤维素钠2.0g以及净水10g，装入内部容量为500mL的三臂行星搅拌机(TRI-MIX)(日本株式会社井上制作所生产)中，并以与实施例1相同的条件进行混合搅拌。在混合工序前利用实施例1中的粒度分布测量装置测量出的芸香素粉末的粒度分布如下：平均粒径(Dav值)为8949nm、D10值为1972nm、D50值为5007nm、D90值为21450nm。
在50mL的细颈瓶中量取部分(30mg)混合搅拌后取出的捏塑体，并在其中加入3mL的10％甘露糖醇溶液，然后利用实施例1中使用的浴槽式超声波分散机进行0.5～1分钟分散处理。在对混揉物进行分散处理后利用上述粒度分布测量装置测量出的粒度分布如下：平均粒径(Dav值)为277nm、D10值为136nm、D50值为226nm、D90值为410nm。
(2)干燥工序
将通过上述工序得到的捏塑体10g供给到盘架式真空干燥机(型号：VOS-300VD、日本EYELA公司生产)进行真空干燥，从而得到9.27g干燥粉末。将得到的干燥粉末的一部分(30mg)混合在3mL的10％甘露糖醇溶液中，并利用上述浴槽式超声波分散机进行0.5～1分钟分散处理。在该分散处理后利用上述粒度分布测量装置测量出的粒度分布如下：平均粒径(Dav值)为321nm、D10值为140nm、D50值为265nm、D90值为492nm。
<实施例4>
(含有45wt％盐酸非索非那定的混揉物的制造)
(1)混合工序和粉碎工序
将盐酸非索非那定(日本住友化学株式会社生产)20g、实施例1中使用的D-甘露糖醇20g、羟丙基纤维素2g(品名：SSL、NISSO公司生产)以及10％聚乙烯醇(品名：PVA 217C、日本株式会社KURARAY生产)13.3g，装入实施例1中使用的三臂行星搅拌机(TRI-MIX)中，并以与实施例1相同的条件进行混合搅拌。在混合工序前利用实施例1中使用的粒度分布测量装置测量出的盐酸非索非那定的粒度分布如下：平均粒径(Dav值)为45660nm、D10值为3225nm、D50值为27320nm、D90值为139600nm。
在50mL的细颈瓶中量取部分(15mg)混合搅拌后取出的捏塑体，并在其中加入5mL的0.4％氯化钠水溶液，然后利用实施例1中使用的浴槽式超声波分散机进行0.5～1分钟分散处理。在对混揉物进行分散处理后利用上述粒度分布测量装置测量出的粒度分布如下：平均粒径(Dav值)为316nm、D10值为142nm、D50值为250nm、D90值为489nm。
(2)干燥工序
将通过上述工序得到的捏塑体20g供给至实施例3中使用的真空干燥机中进行真空干燥，从而得到15.5g干燥粉末。将得到的干燥粉末的一部分(15mg)混合在5mL的0.4％氯化钠水溶液中，并使用探针式超声波分散机(型号：Probe Type 419、Amp.25、1min、S4000型、ASTRASON公司生产)进行分散处理。在该分散处理后利用上述粒度分布测量装置测量出的粒度分布如下：平均粒径(Dav值)为230nm、D10值为129nm、D50值为198nm、D90值为309nm。
<实施例5>
实验2含有氟甲松龙的滴眼剂的制造
(1)混合工序和粉碎工序
将氟甲松龙(生产商：Sicor Biotech公司)8g、实施例1中使用的D-甘露糖醇32g、粉碎盐(品名：Tomitasoruto K-30、日本富田制药株式会社生产)40g以及甘油(日本和光纯药工业株式会社生产)14g，装入实施例1中使用的三臂行星搅拌机(TRI-MIX)中，并以与实施例1相同的条件进行混合搅拌。在混合工序前利用实施例1中使用的粒度分布测量装置测量出的氟甲松龙的粒度分布如下：平均粒径(Dav值)为3148nm、D10值为1389nm、D50值为2636nm、D90值为5709nm。
在50mL的细颈瓶中量取部分(60mg)混合搅拌后得到的捏塑体，并在其中加入0.1％SDS(十二烷基硫酸钠)与0.1％氢化大豆卵磷脂的混合液5mL，然后利用上述浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。在该分散处理后利用上述粒度分布测量装置测量出的粒度分布如下：平均粒径(Dav值)为136nm、D10值为68nm、D50值为114nm、D90值为202nm。
(2)分散工序
在通过上述工序得到的捏塑体4.5g中，添加1.0％HCO-60(36g)和1.0％HEC(36g)以及0.01％苯扎氯铵(36g)，并利用探针式超声波分散机(型号：Probe Type 406 HWS、Amp.30、4min、S4000型、ASTRASON公司生产)进行分散处理。然后，在添加6％磷酸氢二钠十二水合物-0.6％磷酸二氢钠二水合物-0.1％EDTA二钠混合液(36g)和1.0％甲基纤维素(36g)后，加入净水调制成360g，并利用探针式超声波分散机(型号：Probe Type406 HWS、Amp.30、1min、S4000型、ASTRASON公司生产)进行分散处理。得到的处方制剂为几乎全部通过0.2μm膜过滤器的品质(通过率为90％以上的HPLC(high performance liquid chromatography、高效液相色谱)分析值)，其与检测捏塑体时的粒径结果完全一致。另外，该处方制剂的渗透压力比为约1(0.3Osmol/kg H2O)，能够直接用作滴眼剂。
<实施例6>
实验3含有克拉霉素的药物的制造
(1)混合工序和粉碎工序
将克拉霉素(Assia Chemical Industries Ltd.生产)10g、实施例1中使用的D-甘露糖醇60g、实施例5中使用的粉碎盐10g、聚乙烯基吡咯烷酮3g、氢化大豆卵磷脂(H.Holstien公司生产)5.0g以及甘油20g，装入实施例1中使用的三臂行星搅拌机(TRI-MIX)中，并以与实施例1相同的条件进行混合搅拌。在混合工序前利用实施例1中使用的粒度分布测量装置测量出的克拉霉素的粒度分布如下：平均粒径(Dav值)为10160nm、D10值为2277nm、D50值为6872nm、D90值为22850nm。
在50mL的细颈瓶中量取部分(100mg)混合搅拌后得到的捏塑体，在其中加入3mL的0.1％HCO-60，并利用上述浴槽式超声波分散机进行3分钟分散处理。在该分散处理后利用上述粒度分布测量装置测量出的粒度分布如下：平均粒径(Dav值)为145nm、D10值为81nm、D50值为125nm、D90值为197nm。
(2)分散工序
在得到的捏塑体1.3g中添加0.1％HCO-60(65g)和2.0％羟丙基甲基纤维素(13g)，并利用上述浴槽式超声波分散机进行10分钟分散，然后加入净水调制成130g，进而利用上述浴槽式超声波分散机进行1分钟分散处理。得到的处方制剂为几乎全部通过0.2μm膜过滤器的品质(通过率为90％以上的HPLC分析值)，其与检测捏塑体时的粒径结果完全一致。另外，该处方制剂的渗透压力比为约1(0.3Osmol/kg H2O)，能够直接用作滴眼剂。
这样，在使用甘露糖醇这样的糖类化合物进行粉碎工序时，能够通过省略水洗工序后的简单的工序制得有机化合物纳米粉体、或者含有该粉体的悬浮液，并且也不会产生粉体的回收损耗等。另外，由于未经过水洗工序，因此，有机化合物的颗粒也不易发生凝集，从而能够保持刚粉碎后得到的捏塑体中的颗粒的粒径不变。
将以下各实验中使用的颗粒状糖类化合物表示于表2中。在表2中，“Dav”是指平均粒径(Dav值)，“D10”是指在粒度分布中从粒径小的一侧开始按照0(最小)～100％(最大)的顺序依次进行计算时位于10％的位置处的粒径(D10值)，“D50”是指基于某一粒径将粉体分为两部分时粒径大于该粒径的部分的量与粒径小于该粒径的部分的量相等的粒径(D50值)，“D90”是指在粒度分布中从粒径小的一侧开始按照0(最小)～100％(最大)的顺序依次进行计算时位于90％的位置处的粒径(D90值)。这在之后的表中也相同。
[表2]
实验4使用D-甘露糖醇进行的粉碎
<实施例7>
(姜黄素纳米粉末的制造)
将姜黄粉末(姜黄素含量为70％以上或者类姜黄色素含量为90％以上、日本BIO ACTIVES JAPAN株式会社生产)100mg、实施例1中使用的D-甘露糖醇325mg、蔗糖脂肪酸酯(品名：DK Ester SS、日本第一工业制药株式会社生产)50mg、羧甲基纤维素钠(品名：Cellogen F-3H、日本第一工业制药株式会社生产)9mg以及净水110mg，放入真空吸尘自动研磨机(日本株式会社井元制作所生产)的玻璃盘中，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对姜黄粉末进行粉碎。之后，由于姜黄素是姜黄粉末的主要成分，因而也将姜黄粉末称为姜黄素。
在50mL的细颈瓶中量取10mg粉碎后的捏塑体，在其中加入0.1％十二烷基硫酸钠(日本和光纯药工业株式会社生产)与0.01％氢化大豆卵磷脂(品名：phospholipon 90H，Lipiod公司生产)的混合液5mL，并利用浴槽式超声波分散机(型号：US 100III、日本ASONE株式会社生产、下同)进行1～2分钟分散处理。利用与实施例1相同的粒度分布测量装置测量出的姜黄素的粒度分布如下：Dav值为384nm、D10值为154nm、D50值为280nm、D90值为569nm。
<实施例8>
(甲芬那酸纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为甲芬那酸(日本东京化成工业株式会社生产)100mg以外，以与实施例7相同的条件进行甲芬那酸的粉碎以及之后的分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为247nm、D10值为99nm、D50值为198nm、D90值为403nm。
<实施例9>
(对乙酰氨基酚纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为对乙酰氨基酚(日本东京化成工业株式会社生产)100mg，且将蔗糖脂肪酸酯改为单硬脂酸十甘油酯(decaglycerylmonostearate)(品名：Decaglyn 1-SV，日本NIKKO CHEMICALS株式会社生产)以外，以与实施例7相同的条件进行对乙酰氨基酚的粉碎。接着，量取100mg粉碎后的捏塑体，并且，除了仅加入5mL的0.1％十二烷基硫酸钠(与实施例7中使用的物质相同。之后的实验中也相同。)而未加入0.01％氢化大豆卵磷脂(与实施例7中使用的物质相同。之后的实验中也相同。)以外，以与实施例7相同的条件进行分散处理。其结果是，对乙酰氨基酚的粒度分布如下：Dav值为443nm、D10值为92nm、D50值为286nm、D90值为886nm。
<实施例10>
(布洛芬纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为布洛芬(日本东京化成工业株式会社生产)100mg，且将蔗糖脂肪酸酯改为氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例7相同的条件进行布洛芬的粉碎。接着，除了加入0.1％十二烷基硫酸钠与0.01％氢化大豆卵磷脂的混合液10mL以外，以与实施例7相同的条件进行分散处理。其结果是，布洛芬的粒度分布如下：Dav值为286nm、D10值为71nm、D50值为122nm、D90值为257nm。
<实施例11>
(两性霉素B纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为两性霉素B(日本和光纯药工业株式会社生产)100mg，且将蔗糖脂肪酸酯改为氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例7相同的条件进行两性霉素B的粉碎。接着，除了仅加入5mL的0.1％十二烷基硫酸钠而未加入0.01％氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例7相同的条件进行分散处理。其结果是，两性霉素B的粒度分布如下：Dav值为242nm、D10值为87nm、D50值为195nm、D90值为397nm。
<实施例12>
(双氯芬酸钠纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为双氯芬酸钠(日本东京化成工业株式会社生产)100mg，且将蔗糖脂肪酸酯改为单硬脂酸十甘油酯(与实施例9中使用的物质相同。之后的实验中也相同。)以外，以与实施例7相同的条件进行双氯芬酸钠的粉碎。接着，量取100mg粉碎后的捏塑体，并且，除了仅加入5mL的0.1％十二烷基硫酸钠而未加入0.01％氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例7相同的条件进行分散处理。其结果是，双氯芬酸钠的粒度分布如下：Dav值为303nm、D10值为99nm、D50值为228nm、D90值为536nm。
<实施例13>
(吲哚美辛纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为吲哚美辛(日本和光纯药工业株式会社生产)100mg以外，以与实施例7相同的条件进行吲哚美辛的粉碎。接着，除了仅加入10mL的0.1％十二烷基硫酸钠而未加入0.01％氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例7相同的条件进行分散处理。其结果是，吲哚美辛的粒度分布如下：Dav值为353nm、D10值为155nm、D50值为289nm、D90值为539nm。
<实施例14>
(联苯乙酸纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为联苯乙酸(日本和光纯药工业株式会社生产)100mg以外，以与实施例7相同的条件进行联苯乙酸的粉碎。接着，除了仅加入10mL的0.1％十二烷基硫酸钠而未加入0.01％氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例7相同的条件进行分散处理。其结果是，联苯乙酸的粒度分布如下：Dav值为335nm、D10值为170nm、D50值为279nm、D90值为481nm。
<实施例15>
(普仑司特水合物纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为普仑司特水合物(Harokemu公司、中国)100mg以外，以与实施例7相同的条件进行普仑司特水合物的粉碎。接着，除了仅加入10mL的0.1％十二烷基硫酸钠而未加入0.01％氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例7相同的条件进行分散处理。其结果是，普仑司特水合物的粒度分布如下：Dav值为152nm、D10值为85nm、D50值为132nm、D90值为208nm。
<实施例16>
(地塞米松纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为地塞米松(日本和光纯药工业株式会社生产)100mg以外，以与实施例7相同的条件进行地塞米松的粉碎。接着，量取20mg粉碎后的捏塑体，并且，除了仅加入5mL的0.1％聚氧乙烯硬化蓖麻油60(品名：NIKKOLHCO-60、日本NIKKO CHEMICALS株式会社生产)以外，以与实施例7相同的条件进行分散处理。其结果是，地塞米松的粒度分布如下：Dav值为179nm、D10值为102nm、D50值为155nm、D90值为240nm。
<比较例2>
(未使用D-甘露糖醇进行的姜黄素的粉碎)
除了未在实施例7中使用的姜黄粉末中添加D-甘露糖醇以外，以与实施例7相同的条件进行粉碎，并且，在50mL的细颈瓶中量取2mg粉碎后的捏塑体，并以与实施例7相同的条件进行分散处理。其结果是，姜黄素的粒度分布如下：Dav值为716nm、D10值为131nm、D50值为216nm、D90值为2983nm，Dav值大于500nm且D90值大于1500nm。
<比较例3>
(未使用D-甘露糖醇进行的甲芬那酸的粉碎)
除了未在实施例8中使用的甲芬那酸中添加D-甘露糖醇以外，以与实施例8相同的条件进行粉碎，并且，在50mL的细颈瓶中量取2mg粉碎后的捏塑体，并以与实施例8相同的条件进行分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为926nm、D10值为155nm、D50值为276nm、D90值为3673nm，Dav值大于500nm且D90值大于1500nm。
<比较例4>
(未使用D-甘露糖醇进行的对乙酰氨基酚的粉碎)
除了未在实施例9中使用的对乙酰氨基酚中添加D-甘露糖醇以外，以与实施例9相同的条件进行粉碎，并且，在50mL的细颈瓶中量取20mg粉碎后的捏塑体，并以与实施例9相同的条件进行分散处理。其结果是，对乙酰氨基酚的粒度分布如下：Dav值为1124nm、D10值为134nm、D50值为400nm、D90值为2899nm，Dav值大于500nm且D90值大于1500nm。
<比较例5>
(未使用D-甘露糖醇进行的布洛芬的粉碎)
除了未在实施例10中使用的布洛芬中添加D-甘露糖醇以外，以与实施例10相同的条件进行粉碎，并且，在50mL的细颈瓶中量取2mg粉碎后的捏塑体，并以与实施例10相同的条件进行分散处理。其结果是，布洛芬的粒度分布如下：Dav值为2873nm、D10值为403nm、D50值为619nm、D90值为10421nm，Dav值大于500nm且D90值大于1500nm。
<比较例6>
(未使用D-甘露糖醇进行的两性霉素B的粉碎)
除了未在实施例11中使用的两性霉素B中添加D-甘露糖醇以外，以与实施例11相同的条件进行粉碎，并且，在50mL的细颈瓶中量取2mg粉碎后的捏塑体，并以与实施例11相同的条件进行分散处理。其结果是，两性霉素B的粒度分布如下：Dav值为750nm、D10值为159nm、D50值为314nm、D90值为841nm，Dav值大于500nm。
<比较例7>
(未使用D-甘露糖醇进行的双氯芬酸钠的粉碎)
除了未在实施例12中使用的双氯芬酸钠中添加D-甘露糖醇以外，以与实施例12相同的条件进行粉碎，并且，在50mL的细颈瓶中量取20mg粉碎后的捏塑体，并以与实施例12相同的条件进行分散处理。其结果是，双氯芬酸钠的粒度分布如下：Dav值为589nm、D10值为78nm、D50值为196nm、D90值为2364nm，Dav值大于500nm且D90值大于1500nm。
<比较例8>
(未使用D-甘露糖醇进行的吲哚美辛的粉碎)
将实施例13中使用的吲哚美辛、聚乙烯基吡咯烷酮(品名：K25、日本和光纯药工业株式会社生产)30mg、氢化大豆卵磷脂50mg以及甘油(日本纯正化学株式会社生产)50mg放入真空吸尘自动研磨机(与实施例7中使用的装置相同。之后的实验中也相同。)的玻璃盘中，而在其中未添加D-甘露糖醇，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对吲哚美辛进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取2mg粉碎后的捏塑体，并以与实施例13相同的条件进行分散处理。其结果是，吲哚美辛的粒度分布如下：Dav值为1346nm、D10值为145nm、D50值为219nm、D90值为4154nm，Dav值大于500nm且D90值大于1500nm。
<比较例9>
(未使用D-甘露糖醇进行的联苯乙酸的粉碎)
将实施例14中使用的联苯乙酸、聚乙烯基吡咯烷酮(与比较例8中使用的物质相同。之后的实验中也相同。)30mg、氢化大豆卵磷脂50mg以及甘油(与比较例8中使用的物质相同。之后的实验中也相同。)50mg放入真空吸尘自动研磨机的玻璃盘中，而在其中未添加D-甘露糖醇，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对联苯乙酸进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取2mg粉碎后的捏塑体，并以与实施例14相同的条件进行分散处理。其结果是，联苯乙酸的粒度分布如下：Dav值为1457nm、D10值为154nm、D50值为309nm、D90值为5452nm，Dav值大于500nm且D90值大于1500nm。
<比较例10>
(未使用D-甘露糖醇进行的普仑司特水合物的粉碎)
将实施例15中使用的普仑司特水合物(之后的实验中也相同。)、聚乙烯基吡咯烷酮30mg、氢化大豆卵磷脂50mg以及甘油75mg放入真空吸尘自动研磨机的玻璃盘中，而在其中未添加D-甘露糖醇，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对普仑司特水合物进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取2mg粉碎后的捏塑体，并以与实施例15相同的条件进行分散处理。其结果是，普仑司特水合物的粒度分布如下：Dav值为1102nm、D10值为129nm、D50值为408nm、D90值为4226nm，Dav值大于500nm且D90值大于1500nm。
<比较例11>
(未使用D-甘露糖醇进行的地塞米松的粉碎)
将实施例16中使用的地塞米松、聚乙烯基吡咯烷酮30mg、氢化大豆卵磷脂50mg以及甘油50mg放入真空吸尘自动研磨机的玻璃盘中，而在其中未添加D-甘露糖醇，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对地塞米松进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取4mg粉碎后的捏塑体，并以与实施例16相同的条件进行分散处理。其结果是，地塞米松的粒度分布如下：Dav值为3704nm、D10值为138nm、D50值为852nm、D90值为12321nm，Dav值大于500nm且D90值大于1500nm。
将实施例7～16以及比较例2～11中得到的各种有机化合物粉体的粒度分布与粉碎前的粒度分布的比较表示于表3中。表3中的“Cur”表示姜黄素、“Mef”表示甲芬那酸、“Ace”表示对乙酰氨基酚、“Ibu”表示布洛芬、“Amp”表示两性霉素B、“Dic”表示双氯芬酸钠、“Ind”表示吲哚美辛、“Fel”表示联苯乙酸、“Pra”表示普仑司特水合物、“Dex”表示地塞米松。这在之后的表中也相同。
[表3]
如表3所示，在作为糖类化合物而使用D-甘露糖醇进行粉碎时，能够得到粒径非常小的有机化合物纳米粉体。另一方面，在未使用D-甘露糖醇的情况下，即使对有机化合物进行粉碎，也无法得到Dav值在500nm以下且D90值小于1500nm的纳米粉体。由此结果可知：糖类化合物对于提高有机化合物的粉碎效率有很大的贡献。
实验5使用木糖醇进行的粉碎
<实施例17>
(姜黄素纳米粉末的制造)
将姜黄粉末(与实施例7中使用的物质相同。之后的实验中也相同。)100mg、木糖醇325mg、蔗糖脂肪酸酯(与实施例7中使用的物质相同。之后的实验中也相同。)50mg、羧甲基纤维素钠(与实施例7中使用的物质相同。之后的实验中也相同。)9mg以及净水110mg放入真空吸尘自动研磨机的玻璃盘中，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对姜黄粉末进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取10mg粉碎后的捏塑体，在其中加入0.1％十二烷基硫酸钠与0.01％氢化大豆卵磷脂的混合液5mL，并利用浴槽式超声波分散机(与实施例7中使用的装置相同。之后的实验中也相同。)进行1～2分钟分散处理。其结果是，姜黄素的粒度分布如下：Dav值为283nm、D10值为138nm、D50值为234nm、D90值为418nm。
<实施例18>
(甲芬那酸纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为甲芬那酸(与实施例8中使用的物质相同。之后的实验中也相同。)100mg以外，以与实施例17相同的条件进行甲芬那酸的粉碎以及之后的分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为241nm、D10值为98nm、D50值为191nm、D90值为398nm。
<实施例19>
(布洛芬纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为布洛芬(与实施例10中使用的物质相同。之后的实验中也相同。)100mg以外，以与实施例17相同的条件进行布洛芬的粉碎。接着，除了加入0.1％十二烷基硫酸钠与0.01％氢化大豆卵磷脂的混合液10mL以外，以与实施例17相同的条件进行分散处理。其结果是，布洛芬的粒度分布如下：Dav值为321nm、D10值为150nm、D50值为265nm、D90值为477nm。
<实施例20>
(两性霉素B纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为两性霉素B(与实施例11中使用的物质相同。之后的实验中也相同。)100mg，且将蔗糖脂肪酸酯改为氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例17相同的条件进行两性霉素B的粉碎。接着，除了仅加入5mL的0.1％十二烷基硫酸钠而未加入0.01％氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例17相同的条件进行分散处理。其结果是，两性霉素B的粒度分布如下：Dav值为343nm、D10值为107nm、D50值为170nm、D90值为326nm。
<实施例21>
(双氯芬酸钠纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为双氯芬酸钠(与实施例12中使用的物质相同。之后的实验中也相同。)100mg，且将蔗糖脂肪酸酯改为单硬脂酸十甘油酯(与实施例9中使用的物质相同。之后的实验中也相同。)以外，以与实施例17相同的条件进行双氯芬酸钠的粉碎。接着，量取100mg粉碎后的捏塑体，并且，除了仅加入5mL的0.1％十二烷基硫酸钠而未加入0.01％氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例17相同的条件进行分散处理。其结果是，双氯芬酸钠的粒度分布如下：Dav值为200nm、D10值为58nm、D50值为178nm、D90值为300nm。
将实施例17～21中得到的各种有机化合物纳米粉体的粒度分布与粉碎前的粒度分布的比较表示于表4中。
[表4]
如表4所示，在作为糖类化合物而使用木糖醇进行粉碎时，能够得到粒径非常小的有机化合物纳米粉体。
实验6使用葡萄糖进行的粉碎
<实施例22>
(姜黄素纳米粉末的制造)
将姜黄粉末100mg、葡萄糖325mg、蔗糖脂肪酸酯50mg、羧甲基纤维素钠9mg以及净水110mg放入真空吸尘自动研磨机的玻璃盘中，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对姜黄粉末进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取10mg粉碎后的捏塑体，在其中加入0.1％十二烷基硫酸钠与0.01％氢化大豆卵磷脂的混合液5mL，并利用浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。其结果是，姜黄素的粒度分布如下：Dav值为345nm、D10值为96nm、D50值为242nm、D90值为648nm。
<实施例23>
(甲芬那酸纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为甲芬那酸100mg以外，以与实施例22相同的条件进行甲芬那酸的粉碎以及之后的分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为224nm、D10值为85nm、D50值为193nm、D90值为339nm。
<实施例24>
(布洛芬纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为布洛芬100mg，且将蔗糖脂肪酸酯改为氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例22相同的条件进行布洛芬的粉碎。接着，除了加入0.1％十二烷基硫酸钠与0.01％氢化大豆卵磷脂的混合液10mL以外，以与实施例22相同的条件进行分散处理。其结果是，布洛芬的粒度分布如下：Dav值为327nm、D10值为156nm、D50值为266nm、D90值为489nm。
<实施例25>
(双氯芬酸钠纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为双氯芬酸钠100mg，且将蔗糖脂肪酸酯改为单硬脂酸十甘油酯以外，以与实施例22相同的条件进行双氯芬酸钠的粉碎。接着，量取100mg粉碎后的捏塑体，并且，除了仅加入5mL的0.1％十二烷基硫酸钠而未加入0.01％氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例22相同的条件进行分散处理。其结果是，双氯芬酸钠的粒度分布如下：Dav值为244nm、D10值为78nm、D50值为130nm、D90值为266nm。
将实施例22～25中得到的各种有机化合物纳米粉体的粒度分布与粉碎前的粒度分布的比较表示于表5中。
[表5]
如表5所示，在作为糖类混合物而使用葡萄糖进行粉碎时，能够得到粒径非常小的有机化合物纳米粉体。
实验7使用果糖进行的粉碎
<实施例26>
(姜黄素纳米粉末的制造)
将姜黄粉末100mg、果糖325mg、蔗糖脂肪酸酯50mg、羧甲基纤维素钠9mg以及净水110mg放入真空吸尘自动研磨机的玻璃盘中，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对姜黄粉末进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取10mg粉碎后的捏塑体，在其中加入0.1％十二烷基硫酸钠与0.01％氢化大豆卵磷脂的混合液5mL，并利用浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。其结果是，姜黄素的粒度分布如下：Dav值为181nm、D10值为82nm、D50值为144nm、D90值为286nm。
<实施例27>
(甲芬那酸纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为甲芬那酸100mg以外，以与实施例26相同的条件进行甲芬那酸的粉碎以及之后的分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为205nm、D10值为84nm、D50值为165nm、D90值为328nm。
<实施例28>
(对乙酰氨基酚纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为对乙酰氨基酚(与实施例9中使用的物质相同。之后的实验中也相同。)100mg，且将蔗糖脂肪酸酯改为单硬脂酸十甘油酯以外，以与实施例26相同的条件进行对乙酰氨基酚的粉碎。接着，量取100mg粉碎后的捏塑体，并且，除了仅加入5mL的0.1％十二烷基硫酸钠而未加入0.01％氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例26相同的条件进行分散处理。其结果是，对乙酰氨基酚的粒度分布如下：Dav值为186nm、D10值为82nm、D50值为148nm、D90值为296nm。
<实施例29>
(布洛芬纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为布洛芬100mg以外，以与实施例26相同的条件进行布洛芬的粉碎。接着，除了加入0.1％十二烷基硫酸钠与0.01％氢化大豆卵磷脂的混合液10mL以外，以与实施例26相同的条件进行分散处理。其结果是，布洛芬的粒度分布如下：Dav值为434nm、D10值为176nm、D50值为335nm、D90值为711nm。
<实施例30>
(两性霉素B纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为两性霉素B 100mg，且将蔗糖脂肪酸酯改为氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例26相同的条件进行两性霉素B的粉碎。接着，除了仅加入5mL的0.1％十二烷基硫酸钠而未加入0.01％氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例26相同的条件进行分散处理。其结果是，两性霉素B的粒度分布如下：Dav值为376nm、D10值为132nm、D50值为298nm、D90值为625nm。
将实施例26～30中得到的各种有机化合物纳米粉体的粒度分布与粉碎前的粒度分布的比较表示于表6中。
[表6]
如表6所示，在作为糖类化合物而使用果糖进行粉碎时，能够得到粒径非常小的有机化合物纳米粉体。
实验8使用海藻糖进行的粉碎
<实施例31>
(姜黄素纳米粉末的制造)
将姜黄粉末100mg、海藻糖325mg、蔗糖脂肪酸酯50mg、羧甲基纤维素钠9mg以及净水110mg放入真空吸尘自动研磨机的玻璃盘中，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对姜黄粉末进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取10mg粉碎后的捏塑体，在其中加入0.1％十二烷基硫酸钠与0.01％氢化大豆卵磷脂的混合液5mL，并利用浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。其结果是，姜黄素的粒度分布如下：Dav值为263nm、D10值为86nm、D50值为211nm、D90值为444nm。
<实施例32>
(甲芬那酸纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为甲芬那酸100mg以外，以与实施例31相同的条件进行甲芬那酸的粉碎以及之后的分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为193nm、D10值为105nm、D50值为167nm、D90值为264nm。
<实施例33>
(对乙酰氨基酚纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为100mg对乙酰氨基酚，且将蔗糖脂肪酸酯改为单硬脂酸十甘油酯以外，以与实施例31相同的条件进行对乙酰氨基酚的粉碎。接着，量取100mg粉碎后的捏塑体，并且，除了仅加入5mL的0.1％十二烷基硫酸钠而未加入0.01％氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例31相同的条件进行分散处理。其结果是，对乙酰氨基酚的粒度分布如下：Dav值为238nm、D10值为87nm、D50值为196nm、D90值为381nm。
<实施例34>
(两性霉素B纳米粉末的制造)
除了将姜黄粉末改为两性霉素B 100mg，且将蔗糖脂肪酸酯改为氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例31相同的条件进行两性霉素B的粉碎。接着，除了仅加入5mL的0.1％十二烷基硫酸钠而未加入0.01％氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例31相同的条件进行分散处理。其结果是，两性霉素B的粒度分布如下：Dav值为162nm、D10值为83nm、D50值为137nm、D90值为229nm。
将实施例31～34中得到的各种有机化合物纳米粉体的粒度分布与粉碎前的粒度分布的比较表示于表7中。
[表7]
如表7所示，在作为糖类化合物而使用海藻糖进行粉碎时，能够得到粒径非常小的有机化合物纳米粉体。
实验9使用各种糖类化合物进行的粉碎
(1)姜黄素的粉碎
<实施例35>
糖类化合物：D-甘露糖醇
实施例35与实施例7相同。姜黄素的粒度分布如下：Dav值为384nm、D10值为154nm、D50值为280nm、D90值为569nm。
<实施例36>
糖类化合物：麦芽糖醇
除了糖类化合物使用麦芽糖醇以外，以与实施例35相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，姜黄素的粒度分布如下：Dav值为199nm、D10值为95nm、D50值为176nm、D90值为286nm。
<实施例37>
糖类化合物：赤藓糖醇
除了糖类化合物使用赤藓糖醇以外，以与实施例35相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，姜黄素的粒度分布如下：Dav值为275nm、D10值为98nm、D50值为201nm、D90值为483nm。
<实施例38>
糖类化合物：木糖醇
实施例38与实施例17相同。姜黄素的粒度分布如下：Dav值为283nm、D10值为138nm、D50值为234nm、D90值为418nm。
<实施例39>
糖类化合物：葡萄糖
实施例39与实施例22相同。姜黄素的粒度分布如下：Dav值为345nm、D10值为96nm、D50值为242nm、D90值为648nm。
<实施例40>
糖类化合物：果糖
实施例40与实施例26相同。姜黄素的粒度分布如下：Dav值为181nm、D10值为82nm、D50值为144nm、D90值为286nm。
<实施例41>
糖类化合物：乳糖一水合物
除了糖类化合物使用乳糖一水合物以外，以与实施例35相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，姜黄素的粒度分布如下：Dav值为320nm、D10值为102nm、D50值为232nm、D90值为574nm。
<实施例42>
糖类化合物：海藻糖
实施例42与实施例31相同。姜黄素的粒度分布如下：Dav值为263nm、D10值为86nm、D50值为211nm、D90值为444nm。
<实施例43>
糖类化合物：纤维二糖
除了糖类化合物使用纤维二糖以外，以与实施例35相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，姜黄素的粒度分布如下：Dav值为273nm、D10值为41nm、D50值为241nm、D90值为435nm。
(2)甲芬那酸的粉碎
<实施例44>
糖类化合物：D-甘露糖醇
实施例44与实施例8相同。甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为247nm、D10值为99nm、D50值为198nm、D90值为403nm。
<实施例45>
糖类化合物：麦芽糖醇
除了糖类化合物使用麦芽糖醇以外，以与实施例44相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为209nm、D10值为115nm、D50值为185nm、D90值为284nm。
<实施例46>
糖类化合物：赤藓糖醇
除了糖类化合物使用赤藓糖醇以外，以与实施例44相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为185nm、D10值为119nm、D50值为164nm、D90值为230nm。
<实施例47>
糖类化合物：木糖醇
实施例47与实施例18相同。甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为241nm、D10值为98nm、D50值为191nm、D90值为398nm。
<实施例48>
糖类化合物：葡萄糖
实施例48与实施例23相同。甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为224nm、D10值为85nm、D50值为193nm、D90值为339nm。
<实施例49>
糖类化合物：果糖
实施例49与实施例27相同。甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为205nm、D10值为84nm、D50值为165nm、D90值为328nm。
<实施例50>
糖类化合物：乳糖一水合物
除了糖类化合物使用乳糖一水合物以外，以与实施例44相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为261nm、D10值为114nm、D50值为207nm、D90值为417nm。
<实施例51>
糖类化合物：海藻糖
实施例51与实施例32相同。甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为193nm、D10值为105nm、D50值为167nm、D90值为264nm。
<实施例52>
糖类化合物：纤维二糖
除了糖类化合物使用纤维二糖以外，以与实施例44相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为271nm、D10值为122nm、D50值为217nm、D90值为424nm。
<实施例53>
糖类化合物：肌醇
除了糖类化合物使用肌醇以外，以与实施例44相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为223nm、D10值为101nm、D50值为183nm、D90值为341nm。
将实施例35～43以及实施例44～53中得到的各种有机化合物纳米粉体的粒度分布与粉碎前的粒度分布的比较分别表示于表8和表9中。表8和表9中的“Man”表示D-甘露糖醇、“Mal”表示麦芽糖醇、“Ery”表示赤藓糖醇、“Xyl”表示木糖醇、“Glu”表示葡萄糖、“Fru”表示果糖、“Lac”表示乳糖、“Tre”表示海藻糖、“Cel”表示纤维二糖、“Ino”表示肌醇。这在之后的表中也相同。
[表8]
[表9]
如表8和表9所示，使用D-甘露糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇等的糖醇；肌醇、葡糖糖、果糖等的单糖类；乳糖、海藻糖、纤维二糖等的二糖类，也能够得到粒径非常小的有机化合物纳米粉体。
实验10使用糖类化合物的混合物进行的粉碎
(1)姜黄素的粉碎
<实施例54>
混合物：D-甘露糖醇+山梨糖醇
将姜黄粉末100mg、D-甘露糖醇162.5mg与山梨糖醇162.5mg的混合糖(质量比＝1∶1)、蔗糖脂肪酸酯50mg、羧甲基纤维素钠9mg以及净水110mg放入真空吸尘自动研磨机的玻璃盘中，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对姜黄粉末进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取10mg粉碎后的捏塑体，在其中加入0.1％十二烷基硫酸钠与0.01％氢化大豆卵磷脂的混合液5mL，并利用浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。其结果是，姜黄素的粒度分布如下：Dav值为421nm、D10值为80nm、D50值为199nm、D90值为685nm。
<实施例55>
混合物：D-甘露糖醇+木糖醇
除了取代D-甘露糖醇162.5mg与山梨糖醇162.5mg的混合糖(质量比＝1∶1)而使用D-甘露糖醇162.5mg与木糖醇162.5mg的混合糖(质量比＝1∶1)以外，以与实施例54相同的条件进行粉碎和分散处理。其结果是，姜黄素的粒度分布如下：Dav值为237nm、D10值为98nm、D50值为183nm、D90值为394nm。
<实施例56>
混合物：D-甘露糖醇+糊精
除了取代D-甘露糖醇162.5mg与山梨糖醇162.5mg的混合糖(质量比＝1∶1)而使用D-甘露糖醇162.5mg与糊精162.5mg的混合糖(质量比＝1∶1)以外，以与实施例54相同的条件进行粉碎和分散处理。其结果是，姜黄素的粒度分布如下：Dav值为254nm、D10值为83nm、D50值为189nm、D90值为454nm。
(2)甲芬那酸的粉碎
<实施例57>
混合物：D-甘露糖醇+山梨糖醇
除了使用甲芬那酸取代姜黄粉末以外，以与实施例54相同的条件进行粉碎和分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为365nm、D10值为127nm、D50值为239nm、D90值为518nm。
<实施例58>
混合物：D-甘露糖醇+木糖醇
除了使用甲芬那酸取代姜黄粉末以外，以与实施例55相同的条件进行粉碎和分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为226nm、D10值为105nm、D50值为182nm、D90值为350nm。
<实施例59>
混合物：D-甘露糖醇+糊精
除了使用甲芬那酸取代姜黄粉末以外，以与实施例56相同的条件进行粉碎和分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为238nm、D10值为123nm、D50值为193nm、D90值为351nm。
将实施例54～56以及实施例57～59中得到的各种有机化合物纳米粉体的粒度分布与粉碎前的粒度分布的比较分别表示于表10和表11中。表10和表11中的“Sor”表示山梨糖醇、“Dext”表示糊精。
[表10]
[表11]
由表10和表11可知，与D-甘露糖醇与山梨糖醇的混合物相比，D-甘露糖醇与木糖醇的混合物以及D-甘露糖醇与糊精的混合物的粉碎能力更为出色。
实验11使用糖类化合物与盐的混合物进行的粉碎
使用糖类化合物与盐的混合物对各种有机化合物进行粉碎。
(1)吲哚美辛纳米粉末的制造
<实施例60>
使用呈D-甘露糖醇∶氯化钠＝6∶1的糖类化合物与盐的混合物和氢化大豆卵磷脂，并以如下条件进行粉碎。
将吲哚美辛100mg、D-甘露糖醇600mg、氯化钠(品名：TomitasorutoK30、日本富田制药株式会社生产)100mg、聚乙烯基吡咯烷酮30mg、氢化大豆卵磷脂50mg以及甘油200mg，放入真空吸尘自动研磨机的玻璃盘中，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对吲哚美辛进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取10mg粉碎后的捏塑体，在其中加入10mL的0.1％十二烷基硫酸钠，并利用浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。其结果是，吲哚美辛的粒度分布如下：Dav值为283nm、D10值为104nm、D50值为204nm、D90值为500nm。
<实施例61>
除了使用呈D-甘露糖醇∶氯化钠＝6∶1的糖类化合物与盐的混合物，而未使用氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例60相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，吲哚美辛的粒度分布如下：Dav值为253nm、D10值为98nm、D50值为189nm、D90值为432nm。
<实施例62>
除了使用呈D-甘露糖醇∶氯化钠＝1∶1的糖类化合物与盐的混合物(D-甘露糖醇为350mg、氯化钠为350mg)以外，以与实施例60相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，吲哚美辛的粒度分布如下：Dav值为340nm、D10值为171nm、D50值为296nm、D90值为474nm。
<实施例63>
除了使用呈D-甘露糖醇∶氯化钠＝1∶1的糖类化合物与盐的混合物(D-甘露糖醇为350mg、氯化钠为350mg)，且未使用氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例61相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，吲哚美辛的粒度分布如下：Dav值为255nm、D10值为100nm、D50值为199nm、D90值为419nm。
(2)联苯乙酸纳米粉末的制造
<实施例64>
使用呈D-甘露糖醇∶氯化钠＝6∶1的糖类化合物与盐的混合物和氢化大豆卵磷脂，并以如下条件进行粉碎。
将联苯乙酸(与实施例14中使用的物质相同。之后的实验中也相同。)100mg、D-甘露糖醇600mg、氯化钠(与实施例60中使用的物质相同。之后的实验中也相同。)100mg、聚乙烯基吡咯烷酮30mg、氢化大豆卵磷脂50mg以及甘油200mg，放入真空吸尘自动研磨机的玻璃盘中，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对联苯乙酸进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取10mg粉碎后的捏塑体，在其中加入10mL的0.1％十二烷基硫酸钠，并利用浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。其结果是，联苯乙酸的粒度分布如下：Dav值为246nm、D10值为137nm、D50值为212nm、D90值为330nm。
<实施例65>
除了使用呈D-甘露糖醇∶氯化钠＝6∶1的糖类化合物与盐的混合物，而未使用氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例64相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，联苯乙酸的粒度分布如下：Dav值为228nm、D10值为105nm、D50值为186nm、D90值为349nm。
<实施例66>
除了使用呈D-甘露糖醇∶氯化钠＝1∶1的糖类化合物与盐的混合物(D-甘露糖醇为350mg、氯化钠为350mg)以外，以与实施例64相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，联苯乙酸的粒度分布如下：Dav值为211nm、D10值为115nm、D50值为181nm、D90值为292nm。
<实施例67>
除了使用呈D-甘露糖醇∶氯化钠＝1∶1的糖类化合物与盐的混合物(D-甘露糖醇为350mg、氯化钠为350mg)以外，以与实施例65相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，联苯乙酸的粒度分布如下：Dav值为228nm、D10值为126nm、D50值为199nm、D90值为305nm。
(3)普仑司特水合物纳米粉末的制造
<实施例68>
使用呈D-甘露糖醇∶氯化钠＝6∶1的糖类化合物与盐的混合物和氢化大豆卵磷脂，并以如下条件进行粉碎。
将普仑司特水合物100mg、D-甘露糖醇600mg、氯化钠100mg、聚乙烯基吡咯烷酮30mg、氢化大豆卵磷脂50mg以及甘油200mg，放入真空吸尘自动研磨机的玻璃盘中，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对普仑司特水合物进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取10mg粉碎后的捏塑体，在其中加入10mL的0.1％十二烷基硫酸钠，并利用浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。其结果是，普仑司特水合物的粒度分布如下：Dav值为151nm、D10值为60nm、D50值为116nm、D90值为253nm。
<实施例69>
除了使用呈D-甘露糖醇∶氯化钠＝6∶1的糖类化合物与盐的混合物，而未使用氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例68相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，普仑司特水合物的粒度分布如下：Dav值为195nm、D10值为56nm、D50值为152nm、D90值为345nm。
<实施例70>
除了使用呈D-甘露糖醇∶氯化钠＝1∶1的糖类化合物与盐的混合物(D-甘露糖醇为350mg、氯化钠为350mg)以外，以与实施例68相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，普仑司特水合物的粒度分布如下：Dav值为192nm、D10值为90nm、D50值为158nm、D90值为295nm。
<实施例71>
除了使用呈D-甘露糖醇∶氯化钠＝1∶1的糖类化合物与盐的混合物(D-甘露糖醇为350mg、氯化钠为350mg)以外，以与实施例69相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，普仑司特水合物的粒度分布如下：Dav值为204nm、D10值为81nm、D50值为166nm、D90值为326nm。
(4)地塞米松纳米粉末的制造
<实施例72>
使用呈D-甘露糖醇∶氯化钠＝6∶1的糖类化合物与盐的混合物和氢化大豆卵磷脂，并以如下条件进行粉碎。
将地塞米松100mg、D-甘露糖醇600mg、氯化钠100mg、聚乙烯基吡咯烷酮30mg、氢化大豆卵磷脂50mg以及甘油200mg，放入真空吸尘自动研磨机的玻璃盘中，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对地塞米松进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取20mg粉碎后的捏塑体，在其中加入5mL的聚氧乙烯硬化蓖麻油60(NIKKOLHCO-60、日本NIKKO CHEMICALS株式会社生产)，并利用浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。其结果是，地塞米松的粒度分布如下：Dav值为217nm、D10值为74nm、D50值为158nm、D90值为389nm。
<实施例73>
除了使用呈D-甘露糖醇∶氯化钠＝6∶1的糖类化合物与盐的混合物，而未使用氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例72相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，地塞米松的粒度分布如下：Dav值为168nm、D10值为82nm、D50值为149nm、D90值为240nm。
<实施例74>
除了使用呈D-甘露糖醇∶氯化钠＝1∶1的糖类化合物与盐的混合物(D-甘露糖醇为350mg、氯化钠为350mg)以外，以与实施例72相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，地塞米松的粒度分布如下：Dav值为205nm、D10值为75nm、D50值为166nm、D90值为336nm。
<实施例75>
除了使用呈D-甘露糖醇∶氯化钠＝1∶1的糖类化合物与盐的混合物(D-甘露糖醇为350mg、氯化钠为350mg)以外，以与实施例73相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，地塞米松的粒度分布如下：Dav值为185nm、D10值为108nm、D50值为162nm、D90值为243nm。
(5)非诺贝特纳米粉末的制造
<实施例76>
使用呈D-甘露糖醇∶氯化钠＝6∶1的糖类化合物与盐的混合物和氢化大豆卵磷脂，并以如下条件进行粉碎。
将非诺贝特(Sigma-Aldrich公司生产，Dav值为48170nm、D10值为3520nm、D50值为33720nm、D90值为115590nm)100mg、D-甘露糖醇600mg、氯化钠100mg、聚乙烯基吡咯烷酮30mg、氢化大豆卵磷脂50mg以及甘油200mg，放入真空吸尘自动研磨机的玻璃盘中，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对非诺贝特进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取10mg粉碎后的捏塑体，在其中加入10mL的0.1％十二烷基硫酸钠，并利用浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。其结果是，非诺贝特的粒度分布如下：Dav值为320nm、D10值为149nm、D50值为265nm、D90值为474nm。
<实施例77>
除了使用呈D-甘露糖醇∶氯化钠＝6∶1的糖类化合物与盐的混合物，而未使用氢化大豆卵磷脂以外，以与实施例76相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，非诺贝特的粒度分布如下：Dav值为269nm、D10值为132nm、D50值为223nm、D90值为397nm。
<实施例78>
除了使用呈D-甘露糖醇∶氯化钠＝1∶1的糖类化合物与盐的混合物(D-甘露糖醇为350mg、氯化钠为350mg)以外，以与实施例76相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，非诺贝特的粒度分布如下：Dav值为368nm、D10值为182nm、D50值为298nm、D90值为547nm。
<实施例79>
除了使用呈D-甘露糖醇∶氯化钠＝1∶1的糖类化合物与盐的混合物(D-甘露糖醇为350mg、氯化钠为350mg)以外，以与实施例77相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，非诺贝特的粒度分布如下：Dav值为311nm、D10值为172nm、D50值为264nm、D90值为427nm。
将实施例60～79中得到的各种有机化合物纳米粉体的粒度分布表示于表12中。表12中的“Fen”表示非诺贝特。
[表12]
由表12可知，糖与盐的比率的不同、或者有无添加氢化大豆卵磷脂并未使各种有机化合物纳米粉体的粒度分布大幅变动。
实验12未添加抗凝集剂的体系下进行的粉碎
添加糖类化合物和多元醇、或者根据条件进而添加盐对各种有机化合物进行粉碎。
(1)吲哚美辛纳米粉末的制造
<实施例80>
将吲哚美辛100mg、D-甘露糖醇600mg、氯化钠100mg以及甘油200mg放入真空吸尘自动研磨机的玻璃盘中，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对吲哚美辛进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取10mg粉碎后的捏塑体，在其中加入10mL的0.1％十二烷基硫酸钠，并利用浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。其结果是，吲哚美辛的粒度分布如下：Dav值为335nm、D10值为115nm、D50值为237nm、D90值为609nm。
<实施例81>
除了将D-甘露糖醇改为350mg、氯化钠改为350mg以外，以与实施例80相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，吲哚美辛的粒度分布如下：Dav值为243nm、D10值为132nm、D50值为209nm、D90值为332nm。
<实施例82>
除了将D-甘露糖醇改为700mg且未添加氯化钠以外，以与实施例80相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，吲哚美辛的粒度分布如下：Dav值为283nm、D10值为128nm、D50值为231nm、D90值为433nm。
(2)联苯乙酸纳米粉末的制造
<实施例83>
将联苯乙酸100mg、D-甘露糖醇600mg、氯化钠100mg以及甘油200mg放入真空吸尘自动研磨机的玻璃盘中，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对联苯乙酸进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取10mg粉碎后的捏塑体，在其中加入10mL的0.1％十二烷基硫酸钠，并利用浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。其结果是，联苯乙酸的粒度分布如下：Dav值为415nm、D10值为236nm、D50值为360nm、D90值为588nm。
<实施例84>
除了将D-甘露糖醇改为350mg、氯化钠改为350mg以外，以与实施例83相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，联苯乙酸的粒度分布如下：Dav值为479nm、D10值为257nm、D50值为414nm、D90值为690nm。
<实施例85>
除了将D-甘露糖醇改为700mg且未添加氯化钠以外，以与实施例83相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，联苯乙酸的粒度分布如下：Dav值为488nm、D10值为242nm、D50值为410nm、D90值为744nm。
(3)普仑司特水合物纳米粉末的制造
<实施例86>
将普仑司特水合物100mg、D-甘露糖醇600mg、氯化钠100mg以及甘油200mg放入真空吸尘自动研磨机的玻璃盘中，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对普仑司特水合物进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取10mg粉碎后的捏塑体，在其中加入10mL的0.1％聚氧乙烯硬化蓖麻油60，并利用浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。其结果是，普仑司特水合物的粒度分布如下：Dav值为286nm、D10值为95nm、D50值为171nm、D90值为327nm。
<实施例87>
除了将D-甘露糖醇改为350mg、氯化钠改为350mg以外，以与实施例86相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，普仑司特水合物的粒度分布如下：Dav值为190nm、D10值为93nm、D50值为158nm、D90值为282nm。
<实施例88>
除了将D-甘露糖醇改为700mg且未添加氯化钠以外，以与实施例86相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，普仑司特水合物的粒度分布如下：Dav值为188nm、D10值为100nm、D50值为159nm、D90值为265nm。
(4)地塞米松纳米粉末的制造
<实施例89>
将地塞米松100mg、D-甘露糖醇600mg、氯化钠100mg以及甘油200mg放入真空吸尘自动研磨机的玻璃盘中，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对地塞米松进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取20mg粉碎后的捏塑体，在其中加入5mL的0.1％聚氧乙烯硬化蓖麻油60，并利用浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。其结果是，地塞米松的粒度分布如下：Dav值为221nm、D10值为114nm、D50值为185nm、D90值为318nm。
<实施例90>
除了将D-甘露糖醇改为350mg、氯化钠改为350mg以外，以与实施例89相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，地塞米松的粒度分布如下：Dav值为227nm、D10值为133nm、D50值为198nm、D90值为295nm。
<实施例91>
除了将D-甘露糖醇改为700mg且未添加氯化钠以外，以与实施例89相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，地塞米松的粒度分布如下：Dav值为270nm、D10值为125nm、D50值为225nm、D90值为401nm。
将实施例80～91中得到的各种有机化合物纳米粉体的粒度分布表示于表13中。
[表13]
由表13明确可知，即使粉碎时未加入以氢化大豆卵磷脂或者聚乙烯基吡咯烷酮为代表的抗凝集剂，也能够实现有机化合物的纳米化。
实验13使用各种多元醇的体系下进行的粉碎
添加甘油以外的其他多元醇和糖类化合物对吲哚美辛进行粉碎。
(1)使用乙二醇进行的粉碎
<实施例92>
将吲哚美辛100mg、木糖醇700mg以及乙二醇(日本和光纯药工业株式会社生产)200mg放入真空吸尘自动研磨机的玻璃盘中，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对吲哚美辛进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取10mg粉碎后的捏塑体，在其中加入10mL的0.1％十二烷基硫酸钠，并利用浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。其结果是，吲哚美辛的粒度分布如下：Dav值为487nm、D10值为121nm、D50值为204nm、D90值为498nm。
<实施例93>
除了将木糖醇改为果糖以外，以与实施例92相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，吲哚美辛的粒度分布如下：Dav值为261nm、D10值为142nm、D50值为227nm、D90值为353nm。
<实施例94>
除了将木糖醇改为海藻糖以外，以与实施例92相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，吲哚美辛的粒度分布如下：Dav值为420nm、D10值为130nm、D50值为309nm、D90值为749nm。
(2)使用丙二醇进行的粉碎
<实施例95>
除了将乙二醇改为丙二醇(日本和光纯药工业株式会社生产。下同)以外，以与实施例92相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，吲哚美辛的粒度分布如下：Dav值为217nm、D10值为125nm、D50值为189nm、D90值为284nm。
<实施例96>
除了将木糖醇改为果糖以外，以与实施例95相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，吲哚美辛的粒度分布如下：Dav值为316nm、D10值为118nm、D50值为222nm、D90值为497nm。
<实施例97>
除了将木糖醇改为海藻糖以外，以与实施例95相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，吲哚美辛的粒度分布如下：Dav值为365nm、D10值为158nm、D50值为283nm、D90值为598nm。
(3)使用聚乙二醇进行的粉碎
<实施例98>
除了将乙二醇改为聚乙二醇400(日本和光纯药工业株式会社生产。下同)以外，以与实施例92相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，吲哚美辛的粒度分布如下：Dav值为456nm、D10值为136nm、D50值为278nm、D90值为726nm。
<实施例99>
除了将木糖醇改为果糖以外，以与实施例98相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，吲哚美辛的粒度分布如下：Dav值为368nm、D10值为145nm、D50值为281nm、D90值为616nm。
<实施例100>
除了将木糖醇改为海藻糖以外，以与实施例98相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，吲哚美辛的粒度分布如下：Dav值为454nm、D10值为151nm、D50值为351nm、D90值为776nm。
将实施例92～100中得到的吲哚美辛的粒度分布表示于表14中。
[表14]
由表14明确可知，即使使用甘油以外的其他多元醇，也能够实现有机化合物的纳米化。
实验14糖类化合物的添加比率的研究
改变糖类化合物对于有机化合物的添加比率而对甲芬那酸进行粉碎。
<比较例12>
未添加D-甘露糖醇且按照以下条件进行粉碎。
将实验4的实施例8中使用的甲芬那酸100mg、D-甘露糖醇0mg、蔗糖脂肪酸酯50mg、羧甲基纤维素钠9mg以及净水110mg，放入真空吸尘自动研磨机的玻璃盘中，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对甲芬那酸进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取2mg粉碎后的捏塑体，在其中加入0.1％十二烷基硫酸钠与0.01％氢化大豆卵磷脂的混合液5mL，并利用浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为926nm、D10值为155nm、D50值为276nm、D90值为3673nm。
<比较例13>
以按质量比计D-甘露糖醇为甲芬那酸的0.1倍的条件进行粉碎。具体而言，除了添加10mg的D-甘露糖醇进行粉碎，并且在细颈瓶中量取4mg粉碎后的捏塑体以外，以与比较例12相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为1013nm、D10值为212nm、D50值为467nm、D90值为1722nm。
<实施例101>
以按质量比计D-甘露糖醇为甲芬那酸的0.3倍的条件进行粉碎。具体而言，除了添加33mg的D-甘露糖醇进行粉碎，并且在细颈瓶中量取5mg粉碎后的捏塑体以外，以与比较例12相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为326nm、D10值为150nm、D50值为265nm、D90值为495nm。
<实施例102>
以按质量比计D-甘露糖醇为甲芬那酸的0.5倍的条件进行粉碎。具体而言，除了添加50mg的D-甘露糖醇进行粉碎，并且在细颈瓶中量取7mg粉碎后的捏塑体以外，以与比较例12相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为382nm、D10值为169nm、D50值为316nm、D90值为573nm。
<实施例103>
以按质量比计D-甘露糖醇为甲芬那酸的1.0倍的条件进行粉碎。具体而言，除了添加100mg的D-甘露糖醇进行粉碎，并且在细颈瓶中量取10mg粉碎后的捏塑体以外，以与比较例12相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为267nm、D10值为125nm、D50值为217nm、D90值为404nm。
<实施例104>
以按质量比计D-甘露糖醇为甲芬那酸的约3.3倍的条件进行粉碎。具体而言，除了添加325mg的D-甘露糖醇进行粉碎，并且在细颈瓶中量取10mg粉碎后的捏塑体以外，以与比较例12相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为247nm、D10值为99nm、D50值为198nm、D90值为403nm。
<实施例105>
以按质量比计D-甘露糖醇为甲芬那酸的30倍的条件进行粉碎。具体而言，将甲芬那酸10mg、D-甘露糖醇300mg、蔗糖脂肪酸酯5mg、羧甲基纤维素钠1mg以及净水200mg，放入真空吸尘自动研磨机的玻璃盘中，并反复使玻璃盘旋转五次且每次旋转20圈从而进行搅拌，在形成捏塑体的状态下对甲芬那酸进行粉碎。
在50mL的细颈瓶中量取100mg粉碎后的捏塑体，在其中加入0.1％十二烷基硫酸钠与0.01％氢化大豆卵磷脂的混合液5mL，并利用浴槽式超声波分散机进行1～2分钟分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为271nm、D10值为126nm、D50值为227nm、D90值为403nm。
<实施例106>
以按质量比计D-甘露糖醇为甲芬那酸的50倍的条件进行粉碎。具体而言，除了添加500mg的D-甘露糖醇进行粉碎，并且在细颈瓶中量取150mg粉碎后的捏塑体以外，以与实施例105相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为245nm、D10值为117nm、D50值为207nm、D90值为358nm。
<实施例107>
以按质量比计D-甘露糖醇为甲芬那酸的100倍的条件进行粉碎。具体而言，除了添加1000mg的D-甘露糖醇、250mg净水进行粉碎，并且在细颈瓶中量取300mg粉碎后的捏塑体以外，以与实施例105相同的条件进行粉碎以及之后的分散处理。其结果是，甲芬那酸的粒度分布如下：Dav值为264nm、D10值为132nm、D50值为217nm、D90值为386nm。
将比较例12、13以及实施例101～107中得到的甲芬那酸的粒度分布表示于表15中。
[表15]
由表15明确可知，在按质量比计糖类化合物的添加比率为有机化合物的0.3倍以上的条件进行粉碎时，能够制造平均粒径在500nm以下且90％径小于1500nm的有机化合物纳米粉体。
(工业上的可利用性)
本发明例如能够利用于药物、健康饮食品以及化妆品领域中。

Claims (17)

1.一种有机化合物纳米粉体，其特征在于，
至少含有颗粒状的有机化合物和糖类化合物，其中，
所述有机化合物的平均粒径在500nm以下且90％径小于1500nm，
所述糖类化合物由糖类和糖醇类中的至少任意一种构成，并且，按质量比计所述糖类化合物为所述有机化合物的0.3倍以上。
2.如权利要求1所述的有机化合物纳米粉体，其特征在于，按质量比计所述糖类化合物为所述有机化合物的0.5倍～30倍。
3.如权利要求1或2所述的有机化合物纳米粉体，其特征在于，所述有机化合物纳米粉体还含有生理学上允许的多元醇。
4.如权利要求1～3中任一项所述的有机化合物纳米粉体，其特征在于，
所述糖类化合物包含甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇，葡萄糖、果糖、肌醇，乳糖、海藻糖、纤维二糖以及糊精中的一种以上。
5.如权利要求1～4中任一项所述的有机化合物纳米粉体，其特征在于，所述有机化合物纳米粉体还含有生理学上允许的盐。
6.如权利要求5所述的有机化合物纳米粉体，其特征在于，所述生理学上允许的盐为氯化钠。
7.如权利要求1～6中任一项所述的有机化合物纳米粉体，其特征在于，
所述有机化合物是从由克拉霉素、盐酸非索非那定、氟甲松龙、类姜黄色素、姜黄素、芸香素、甲芬那酸、对乙酰氨基酚、布洛芬、两性霉素B、双氯芬酸钠、吲哚美辛、联苯乙酸、普仑司特水合物、地塞米松以及非诺贝特构成的群中选择的一种以上。
8.一种悬浮液，其特征在于，将权利要求1～7中任一项所述的有机化合物纳米粉体中至少含有的有机化合物分散在液体分散介质中而形成，其中，所述有机化合物不溶或者难溶于所述液体分散介质中。
9.一种有机化合物纳米粉体的制造方法，其特征在于，至少包括混合工序和粉碎工序，
在所述混合工序中，将颗粒状的有机化合物、颗粒状的糖类化合物以及所述有机化合物不溶或者难溶的液体加以混合，其中，所述糖类化合物由糖类和糖醇类中的至少任意一种构成，并且，按质量比计所述糖类化合物为所述有机化合物的0.3倍以上，
所述粉碎工序是在所述混合工序之后实施，在所述粉碎工序中，对所述有机化合物进行湿式粉碎，直到其平均粒径达到500nm以下且90％径小于1500nm为止。
10.如权利要求9所述的有机化合物纳米粉体的制造方法，其特征在于，按质量比计所述糖类化合物为所述有机化合物的0.5倍～30倍。
11.如权利要求9或10所述的有机化合物纳米粉体的制造方法，其特征在于，
在所述混合工序中，作为所述有机化合物不溶或者难溶的液体而混合生理学上允许的多元醇。
12.如权利要求9～11中任一项所述的有机化合物纳米粉体的制造方法，其特征在于，
所述粉碎工序是在搅拌机内搅拌所述混合工序后的混合物的同时对所述有机化合物进行粉碎的工序。
13.如权利要求9～12中任一项所述的有机化合物纳米粉体的制造方法，其特征在于，在所述粉碎工序后实施干燥工序。
14.如权利要求9～13中任一项所述的有机化合物纳米粉体的制造方法，其特征在于，
所述糖类化合物包含甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇，葡萄糖、果糖、肌醇，乳糖、海藻糖、纤维二糖以及糊精中的一种以上。
15.如权利要求9～14中任一项所述的有机化合物纳米粉体的制造方法，其特征在于，在所述混合工序中，进而还混合生理学上允许的盐。
16.如权利要求15所述的有机化合物纳米粉体的制造方法，其特征在于，所述生理学上允许的盐为氯化钠。
17.如权利要求9～16中任一项所述的有机化合物纳米粉体的制造方法，其特征在于，
所述有机化合物是从由克拉霉素、盐酸非索非那定、氟甲松龙、类姜黄色素、姜黄素、芸香素、甲芬那酸、对乙酰氨基酚、布洛芬、两性霉素B、双氯芬酸钠、吲哚美辛、联苯乙酸、普仑司特水合物、地塞米松以及非诺贝特构成的群中选择的一种以上。
CN201380017953.2A 2012-05-11 2013-05-11 有机化合物纳米粉体的制造方法 Active CN104203217B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012-108972 2012-05-11
JP2012108972 2012-05-11
PCT/JP2013/003023 WO2013168437A1 (ja) 2012-05-11 2013-05-11 有機化合物ナノ粉体、その製造方法ならびに懸濁液

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104203217A true CN104203217A (zh) 2014-12-10
CN104203217B CN104203217B (zh) 2017-02-15

Family

ID=49550500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380017953.2A Active CN104203217B (zh) 2012-05-11 2013-05-11 有机化合物纳米粉体的制造方法

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9278071B2 (zh)
EP (1) EP2848243B1 (zh)
JP (1) JP6054380B2 (zh)
KR (1) KR101772263B1 (zh)
CN (1) CN104203217B (zh)
AU (1) AU2013259150B2 (zh)
BR (1) BR112014028431B1 (zh)
CA (1) CA2867236C (zh)
ES (1) ES2952419T3 (zh)
IL (1) IL234327B (zh)
IN (1) IN2014MN02002A (zh)
MX (1) MX341663B (zh)
PL (1) PL2848243T3 (zh)
PT (1) PT2848243T (zh)
RU (1) RU2613109C2 (zh)
TW (1) TWI579004B (zh)
WO (1) WO2013168437A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105658203A (zh) * 2013-11-08 2016-06-08 株式会社活效制药 含有大环内酯类抗菌剂的纳米微粒的水性悬浮剂
CN106102719A (zh) * 2014-02-03 2016-11-09 阿普拉诺药品有限公司 天然材料的纳米混悬剂及其制备方法
CN107613985A (zh) * 2015-05-08 2018-01-19 株式会社活效制药 含有糖皮质激素的纳米微粒的水性悬浮液剂
CN107864621A (zh) * 2015-08-04 2018-03-30 阿普拉诺生命科学有限责任公司 包含天然材料之颗粒和提取物的纳米混悬液
CN111253498A (zh) * 2020-03-10 2020-06-09 中国科学院海洋研究所 一种褐藻多糖衍生物纳米胶束的制备
WO2022227865A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 青岛农业大学 一种负载两性霉素B与β-1，3-葡聚糖酶的双靶向复合纳米体系及其制备方法、应用
WO2023010762A1 (zh) * 2021-08-03 2023-02-09 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种高纯度小粒径普仑司特的制备方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2015137289A1 (ja) * 2014-03-10 2017-04-06 国立大学法人 東京大学 水分散性非晶質粒子及びその調製方法
EP3721868B1 (en) * 2015-01-26 2022-06-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic suspension composition
JP6612081B2 (ja) * 2015-07-31 2019-11-27 東洋精糖株式会社 α−グルコシルルチン含有プテリジン誘導体ナノ粒子の製造方法およびα−グルコシルルチン含有プテリジン誘導体ナノ粒子
CZ307916B6 (cs) * 2017-05-08 2019-08-21 mcePharma s. r. o. Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem a její použití
CA3178769A1 (en) 2020-05-18 2021-11-25 Jonas Savmarker New pharmaceutical composition for drug delivery
AR127780A1 (es) 2021-11-25 2024-02-28 Orexo Ab Nueva composición farmacéutica que comprende adrenalina

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008126797A1 (ja) * 2007-04-06 2008-10-23 Activus Pharma Co., Ltd. 微粉砕化有機化合物粒子の製造方法
WO2011118960A2 (ko) * 2010-03-22 2011-09-29 (주)바이오시네틱스 나노입자 제조방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
SK288117B6 (sk) 1998-11-20 2013-09-03 Skyepharma Canada Inc. Rapidly dispersing solid dry therapeutic dosage form
ATE424811T1 (de) * 2000-08-31 2009-03-15 Jagotec Ag Gemahlene partikel
JP2006089386A (ja) 2004-09-21 2006-04-06 Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk ステロイドまたはステロイド誘導体を含有する懸濁性医薬組成物
KR20090027734A (ko) * 2006-07-27 2009-03-17 (주)아모레퍼시픽 난용성 약물의 나노입자를 포함하는 분말의 제조방법
WO2010032434A1 (ja) 2008-09-19 2010-03-25 株式会社アクティバスファーマ 医療用複合有機化合物粉体、その製造方法ならびに懸濁液

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008126797A1 (ja) * 2007-04-06 2008-10-23 Activus Pharma Co., Ltd. 微粉砕化有機化合物粒子の製造方法
WO2011118960A2 (ko) * 2010-03-22 2011-09-29 (주)바이오시네틱스 나노입자 제조방법

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10792248B2 (en) 2013-11-08 2020-10-06 Activus Pharma Co., Ltd. Aqueous suspension preparation comprising nanoparticles of macrolide antibacterial agent
CN105658203A (zh) * 2013-11-08 2016-06-08 株式会社活效制药 含有大环内酯类抗菌剂的纳米微粒的水性悬浮剂
CN106102719A (zh) * 2014-02-03 2016-11-09 阿普拉诺药品有限公司 天然材料的纳米混悬剂及其制备方法
US11376262B2 (en) 2015-05-08 2022-07-05 Activus Pharma Co., Ltd. Method of treating an inflammatory or infectious disease
US10588913B2 (en) 2015-05-08 2020-03-17 Activus Pharma Co., Ltd. Aqueous suspension agent containing glucocorticosteroid nanoparticles
CN107613985B (zh) * 2015-05-08 2021-05-25 株式会社活效制药 含有糖皮质激素的纳米微粒的水性悬浮液剂
CN107613985A (zh) * 2015-05-08 2018-01-19 株式会社活效制药 含有糖皮质激素的纳米微粒的水性悬浮液剂
CN107864621A (zh) * 2015-08-04 2018-03-30 阿普拉诺生命科学有限责任公司 包含天然材料之颗粒和提取物的纳米混悬液
CN111253498A (zh) * 2020-03-10 2020-06-09 中国科学院海洋研究所 一种褐藻多糖衍生物纳米胶束的制备
CN111253498B (zh) * 2020-03-10 2021-11-09 中国科学院海洋研究所 一种褐藻多糖衍生物纳米胶束的制备
WO2022227865A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 青岛农业大学 一种负载两性霉素B与β-1，3-葡聚糖酶的双靶向复合纳米体系及其制备方法、应用
US11758905B2 (en) 2021-04-30 2023-09-19 Qingdao Agricultural University Amphotericin B and β-1,3-glucanase loaded bi-functional nano-system with both targets, preparation method and application thereof
WO2023010762A1 (zh) * 2021-08-03 2023-02-09 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种高纯度小粒径普仑司特的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104203217B (zh) 2017-02-15
BR112014028431B1 (pt) 2022-01-11
WO2013168437A1 (ja) 2013-11-14
TWI579004B (zh) 2017-04-21
EP2848243B1 (en) 2023-07-12
AU2013259150A1 (en) 2014-08-28
AU2013259150B2 (en) 2016-07-14
CA2867236C (en) 2017-02-28
JP6054380B2 (ja) 2016-12-27
EP2848243A1 (en) 2015-03-18
EP2848243A4 (en) 2015-12-23
US9278071B2 (en) 2016-03-08
ES2952419T3 (es) 2023-10-31
MX341663B (es) 2016-08-30
RU2014148792A (ru) 2016-06-27
IL234327B (en) 2018-06-28
PL2848243T3 (pl) 2024-04-08
US20140328917A1 (en) 2014-11-06
KR101772263B1 (ko) 2017-08-28
JPWO2013168437A1 (ja) 2016-01-07
BR112014028431A2 (pt) 2017-06-27
PT2848243T (pt) 2023-08-02
MX2014010772A (es) 2014-10-14
IN2014MN02002A (zh) 2015-08-07
CA2867236A1 (en) 2013-11-14
RU2613109C2 (ru) 2017-03-15
TW201400142A (zh) 2014-01-01
KR20150008376A (ko) 2015-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104203217B (zh) 有机化合物纳米粉体的制造方法
JP4884975B2 (ja) 微粒子含有組成物およびその製造方法
ES2365012T3 (es) Formas farmacéuticas sólidas de desintegración rápida que no son friables y que comprenden pululano.
CN101636150B (zh) 难水溶性医疗用有机化合物微粒子的制造方法
ES2302925T3 (es) Composiciones de nanoparticulas de inhibidores de proteina quinasa activada por mitogeno (map).
Kanikkannan Technologies to improve the solubility, dissolution and bioavailability of poorly soluble drugs
AU2007260822B2 (en) Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone
EP4279071A2 (en) Novel cannabinoid formulations
US20040258758A1 (en) Nanoparticulate topiramate formulations
CA2533163A1 (en) Novel compositions of sildenafil free base
TW201238495A (en) Process for preparing aqueous dispersions containing high concentration of nano/submicron, hydrophobic, functional compounds
KR20120089815A (ko) 나노 입자를 함유하는 경구용 고형 제형 및 어류 젤라틴을 사용하여 이를 제조하는 방법
CA2993612A1 (en) Methods of treatment using cadotril compositions
CN108498455A (zh) 一种油性水溶药物纳米晶及其制备方法
CN105193769B (zh) 一种盐酸苯海拉明口腔速溶膜剂的制备方法
CN104415340A (zh) 一种固体药物制剂及其制备方法
CN102772365B (zh) 4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶纳米混悬剂及其制法和应用
CN103536533B (zh) 一种水溶性药物脂质体制备方法
WO2023187599A1 (en) Methods and bioavailable highly permeable compounds for the treatment of viral diseases
WO2023037254A1 (en) Methods and compounds for treating coronaviridae virus infections
AU2020203541A1 (en) Compositions comprising quillaja extract and methods of preparations and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant