CN103536533B - 一种水溶性药物脂质体制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种简单有效的水溶性药物的脂质体制备方法,该方法是将磷脂、胆固醇和亲水聚合物修饰的脂类溶解于有机溶剂中,形成脂相,然后通过小孔三通装置高速注入水相,形成粒度均一的空白脂质体,进行孵育,最后采用主动载药法得到脂质体。使用该方法制备得到的脂质体具有较高的包封效率。
Description
技术领域
本发明涉及一种简单有效的水溶性药物的脂质体制备方法, 以及由该方法制得的脂质体,及其在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是世界上死亡率排名第一的疾病,药物化疗是最常用的一种肿瘤治疗方式。目前临床上应用的抗肿瘤药物众多,大致可分为细胞毒类、激素类、生物反应调节剂、单克隆抗体以及其他抗肿瘤药物这五类。其中细胞毒类药物占市场份额最大,其按照作用机制可以分为以下五类:(1)直接破坏DNA并阻止其复制的药物,如:烷化剂、铂类、喜树碱类;(2)影响核酸生物合成的药物,如:甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等;(3)作用于核酸转录的药物,如:多柔比星、表阿霉素、米托蒽醌等;(4)影响蛋白质合成的药物,如:紫杉烷类、长春碱类;(5)其他细胞毒药物。以上细胞毒类药物虽然疗效显著,但由于选择性较差,并且给药后在机体内非特异性分布,通常具有较为严重的临床毒性,如骨髓抑制、消化道反应、脱发等,对患者的身心健康产生极为不利的影响。
脂质体是避免抗肿瘤药物毒副作用的最好的方式之一,其作为抗肿瘤药物的载体可以使药物特异性的靶向肿瘤区并滞留于其中缓慢释放,减少在正常组织中的分布,从而起到减毒、增效的作用。
脂质体的适宜粒度是脂质体得以向肿瘤区靶向的主要原因,也是控制药物从脂质体中释放的关键因素。得到粒度合适并且分布均匀的脂质体,是脂质体制剂研究者的共同理想。自1965年Bangham发现脂质体以来,已经发展了近几十种脂质体制备技术,目前比较常用的有薄膜分散法、反相蒸发法、注入法、复乳法、冷冻干燥法等。以上这些制备技术大多只适用于实验室的研究工作,能够产业化的并不多,并且以上制备方法的共同特点是最初形成的脂质体为多室脂质体,需要经过整粒步骤才能获得理想粒径的单室脂质体,即脂质体的形成和粒度的降低分两步进行。目前应用较为广泛的的整粒方法包括超声法、挤出法和均质法,该三种方法均需配备专用的设备,价格高昂,且各有优缺点和适用范围。其中超声法和均质法适合制备小粒径脂质体,但该两种方法产生热量较高,容易导致生物大分子和一些敏感药物分解,且超声探头在高频震动下极易掉屑,造成体系的污染。挤出法适合制备较大粒径(通常大于80nm)的脂质体,因为当使用小孔径滤膜时挤出压力非常大,有时高达150~500psi,并且挤压速率非常低,操作过程很容易堵膜,导致挤出无法继续。
美国专利US6843942提供了一种简单易行的脂质体制备方法,以下简称为“小孔三通法”,使脂质体的形成和粒度降低合并为一步。该方法设计了一种特殊的装置,该装置包括一条传输极性水相的管路,一条传输含脂有机相的管路和一个将水相管路和含脂有机相管路按垂直方向以小孔连接起来的元件(下面简称为小孔三通)。该制备方法的原理为脂相乙醇溶液通过小孔被高速注射到与它流动方向垂直的水相溶液中,形成非常小的脂相液滴,随后乙醇迅速扩散,导致磷脂聚集形成闭合的双分子层,即脂质体。发明人将重组人超氧化物歧化酶(rh-SOD)的磷酸盐缓冲溶液(PBS溶液)作为水相,将二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、胆固醇、硬脂酰胺的乙醇溶液作为有机相,两相溶液加压通过小孔三通后,即可形成粒径分布均匀的载药脂质体,包封率为87.5-90.5%。
上述专利采用被动载药法一步完成了脂质体的形成、整粒和载药,虽简单快捷,但包封率不高,其原因在于rh-SOD为水溶性药物,脂质体形成初期未包裹于脂质体内的药物可以良好的分散于脂质体外的溶液中,脂质体形成后药物也无法进行跨膜转运而进入脂质体内部。由于我们所关心的药物为水溶性抗肿瘤药物,如盐酸多柔比星、盐酸米托蒽醌、酒石酸长春瑞滨和盐酸拓扑替康等,为更好的降低毒性考虑,该类药物脂质体的包封率通常要求大于90%(如楷莱标准),因此该专利所述的被动载药的脂质体制备方法并不理想。
发明内容
本发明提供一种新的脂质体制备方法,该脂质体含有作为活性成分的水溶性药物和脂质体的双分子层,双分子层含有一种或多种磷脂、胆固醇和一种或多种亲水聚合物修饰的脂类,该方法的特征在于先采用小孔三通装置制备空白脂质体,然后采用主动载药法完成药物装载。
该方法包括如下步骤:(1)将磷脂、胆固醇和亲水聚合物修饰的脂类溶解于有机溶剂中,形成脂相,然后通过小孔三通装置高速注入水相,形成粒度均一的空白脂质体;(2)将形成的空白脂质体进行孵育;(3)采用硫酸铵梯度法、pH梯度法、络合梯度法等主动载药法完成药物装载。
其中所述水溶性药物为抗肿瘤药。
其中所述抗肿瘤药为盐酸多柔比星、盐酸米托蒽醌、酒石酸长春瑞滨或盐酸拓扑替康的一种或多种。
其中步骤(2)的孵育在40-70℃进行。
其中步骤(2)的孵育需进行20-60分钟。
其中小孔三通的孔径为0.05-1.5mm,优选0.2-0.5mm。
其中所述磷脂选自卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂或双硬脂酸卵磷脂或者其任意组合。
其中所述亲水聚合物修饰的脂类选自聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰甘油、聚乙二醇修饰的胆固醇、聚维酮修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚维酮修饰的二硬脂酰磷脂酰甘油、聚维酮修饰的胆固醇或者其任意组合。
其中所述水相溶液选自乳糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖或海藻糖水溶液。
本发明还提供一种脂质体药物制剂,其特征在于含有按照上述方法得到的脂质体,和药学上可接受的载体和/或赋型剂。
该脂质体药物制剂还含有改变渗透压的盐、缓冲物质和/或抗氧剂。
本发明还提供上述脂质体药物制剂在制备用于治疗肿瘤患者的药物中的用途。
虽然上述美国专利US6843942提供了一种简单易行的脂质体制备方法(小孔三通法),其中采用被动载药法装载药物;并且现有技术已教导使用主动载药法可以使水溶性药物获得更高的包封率。这似乎启示我们可以将小孔三通法和主动载药法结合以制备水溶性药物的脂质体,但本发明的发明人发现,这种结合——首先采用简单易行的小孔三通法制备空白脂质体,然后采用主动载药法进行药物的装载——却并未如所愿的那样获得较高的包封效率。
本发明的发明人通过调整三通孔径,脂相浓度,亲水性聚合物修饰的磷脂的含量,脂相和水相溶液的流速,制备得到粒径范围为50-120nm,粒径的多分散指数(PDI)小于0.16的空白脂质体。将得到的空白脂质体采用硫酸铵梯度法装载多柔比星、米托蒽醌、长春瑞滨和拓扑替康,最优处方的包封率均大于95%。采用同样处方对比挤出法、均质法制备的多柔比星和米托蒽醌脂质体时观察到一个现象,当药脂比提高时,小孔三通法制备的脂质体包封率下降;而采用挤出法制备得到的脂质体的包封率随药脂比变化不大。
采用进口盐酸多柔比星脂质体(楷莱)的标准测定多柔比星脂质体的体外释放率,结果显示小孔三通法制备的脂质体3小时释放率不符合标准;而挤出法、均质法制备得到的多柔比星脂质体的体外释放率则符合标准。由此看出,小孔三通法虽然简单易行,但对于装载水溶性药物却存在着明显的缺陷。
本发明的发明人分析小孔三通法脂质体的形成过程,认为由于脂质体瞬间形成,因此脂膜很可能水化不完全,从而导致用该方法制备得到的脂质体的包封率和释放均与挤出法不同。发明人出乎意料的发现,在三通制备脂质体后载药前增加一个孵育的步骤,结果显示高药脂比时脂质体的包封率与挤出法一致,仍然能达到95%以上,并且其释放结果也符合要求。
具体实施方式
下面所述实施例的目的是为了更好的说明本发明,但不应对本发明的范围构成限定。
实施例1
空白脂质体制备的一般方案
1. 一般方案1
将氢化大豆卵磷脂(HSPC)、胆固醇按照3: 1的质量比混合,同时加入聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-mPEG2000),其摩尔数为磷脂的0.1%至20%。将上述混合物溶解于95%叔丁醇中,冻干除去有机溶剂得到疏松的脂质粉末,以250mM硫酸铵溶液水化脂质粉末,60-65℃水化1小时,得到不均匀的多室脂质体。使用微射流设备或高压挤出设备降低脂质体的粒度,将所获得的样品用水稀释20-100倍,用NanoZS进行检测。使用超滤装置移去空白脂质体外相的硫酸铵,将外相置换成含290mM蔗糖和20mM组氨酸的水溶液,以便形成跨膜动力梯度。按照合适的药脂比,在空白脂质体中加入药物水溶液,60-65℃孵育1小时,使用凝胶排阻色谱测定包封效率。
2.一般方案2——小孔三通法
将HSPC、胆固醇按照3: 1的质量比混合,同时加入DSPE-mPEG2000,其摩尔数为磷脂的0.1%至20%。将上述混合物溶解于95%乙醇中为脂相,以250mM硫酸铵溶液为水相,将脂相和水相预热到60-65℃,以一定速度通过小孔三通装置混合后得到脂质体。将所获得的脂质体用水稀释20-100倍,用NanoZS进行检测。使用超滤装置移去空白脂质体外相的硫酸铵,将外相置换成含290mM蔗糖和20mM组氨酸的水溶液,以便形成跨膜动力梯度。按照合适的药脂比,在空白脂质体中加入药物水溶液,60-65℃孵育1小时,使用凝胶排阻色谱测定包封效率。
3. 一般方案3——小孔三通孵育法
按照上述一般方案2的方法,在“按照合适的药脂比,在空白脂质体中加入药物水溶液”操作前,将空白脂质体放入60-65℃水浴中孵育1小时。
实施例2
不同孔径三通制备得到的脂质体粒径对比
将HSPC、胆固醇、DSPE-mPEG2000按照3: 1: 1的质量比混合,溶解于95%乙醇中,脂相中HSPC浓度为90mg/ml。按照一般方案3的方法,分别采用0.2、0.4、0.5mm孔径的小孔三通,脂水相比为1:10(体积比),不同流速混合制备得到脂质体。各参数设置及脂质体粒径如表1所示,结果显示当流速相同时,随孔径增大,脂质体粒径逐渐增大,且均匀度变差;当孔径相同时,随流速增加,脂质体粒径和PDI逐渐减小;当孔径较小时,在较低的流速就能获得理想的粒径分布,有利于生产中节约成本。
表1:不同三通孔径制备得到脂质体粒径对比
PDI表示样品的粒径分散程度,数字越小代表粒子越均匀。
实施例3
相同孔径三通、不同HSPC浓度制备得到的脂质体粒径对比
将HSPC、胆固醇、DSPE-mPEG2000按照3∶1∶1的质量比混合,溶解于95%乙醇中,脂相中HSPC浓度不等。按照一般方案3的方法,采用0.2 mm孔径的小孔三通,脂水相比为1:10(体积比),制备得到脂质体。各参数设置及脂质体粒径如表2所示。
表2:不同脂相中HSPC浓度制备得到脂质体粒径对比
结果显示随脂相中HSPC浓度的增大,脂质体粒径逐渐增大,PDI略微变大。
实施例4
相同孔径三通、不同脂水相比制备多柔比星、米托蒽醌脂质体
将HSPC、胆固醇、DSPE-mPEG2000按照3∶1∶1的质量比混合,溶解于95%乙醇中,脂相中HSPC浓度为90mg/ml。按照一般方案3的方法,采用0.2mm孔径的小孔三通,不同脂水相比混合制备得到脂质体。以药脂比1:9.58载药米托蒽醌,以药脂比2:9.58载药多柔比星,各参数设置、脂质体粒径和包封率测定结果如表3所示。
表3:不同脂水相比制备得到脂质体粒径及包封率对比
结果显示当三通孔径相同时脂质体粒径随脂水相比减小而略有减小,PDI没有明显变化;随粒径减小,多柔比星脂质体和米托蒽醌脂质体的包封率有所下降,但都在85%以上。
实施例5
相同孔径三通、不同DSPE-mPEG2000含量制备长春瑞滨、拓扑替康脂质体
将HSPC、胆固醇、DSPE-mPEG2000分别按照3:1:1、3:1:0.333、3:1:0.06的质量比混合(DSPE-mPEG2000占HSPC的摩尔百分比含量分别为8.3、2.9、0.5%),溶解于95%乙醇中,脂相中HSPC浓度为90mg/ml。按照一般方案3的方法,采用0.2 mm孔径的小孔三通,脂水相比为1:10,制备得到脂质体。以药脂比3:9.58载药长春瑞滨,以药脂比0.5:9.58载药拓扑替康,各参数设置、脂质体粒径及包封率如表4所示。
表4:不同DSPE-mPEG2000含量制备得到脂质体粒径对比
结果显示当孔径相同时脂质体粒径随DSPE-mPEG2000含量减小而增大,PDI没有明显变化;长春瑞滨脂质体和拓扑替康脂质体包封率均达到95%以上。
实施例6
一般方案1、2和3制备多柔比星、米托蒽醌脂质体
将HSPC、胆固醇、DSPE-mPEG2000按照3∶1∶1的质量比混合,溶解于95%乙醇中,脂相中HSPC浓度为100mg/ml。按照一般方法1的方法,分别采用均质机均质5遍,采用50nm聚碳酸酯滤膜高压挤出10遍两种方法制备得到两份脂质体。
按照一般方案2的方法,采用0.2 mm孔径的小孔三通,脂水相比为1:10(体积比),制备得到小孔三通法的脂质体;
按照一般方案3的方法,采用0.2 mm孔径的小孔三通,脂水相比为1:10(体积比),再将该脂质体在60-65℃孵育1小时,得到小孔三通孵育法的脂质体。
以药脂比1:9.58、1.5:9.58载药米托蒽醌,以药脂比2:9.58、3:9.58载药多柔比星。如表5所示,四份脂质体粒径相差不大,挤出法制备得到脂质体粒径分布最均匀,三通孵育法较三通法制备得到的脂质体PDI进一步降低,且均优于均质法,即三通法及三通孵育法至少能够达到与均质法相似的脂质体破碎效果。
表5:不同制备方法得到脂质体粒径对比
包封率测定结果显示,四种方法制备得到的多柔比星药脂比2∶9.58脂质体和米托蒽醌药脂比1∶9.58脂质体包封率均大于95%,没有显著差异,但当多柔比星脂质体药脂比提高到3∶9.58,米托蒽醌脂质体药脂比提高到1.5∶9.58时,只有挤出法和三通孵育法制备得到的脂质体包封率大于95%,其他脂质体包封率均出现不同程度的下降,由此可知三通孵育法较单纯三通法更有利于药物的装载,能达到与挤出法同样的包封效率。
实施例7
不同方法制备得到的多柔比星脂质体体外释放比较
参照多柔比星脂质体市售制剂“楷莱”的进口药品质量标准进行体外释放对比实验。样品为实施例6中药脂比为2:9.58的四份多柔比星脂质体以及楷莱。释放率测定方法如下∶取脂质体3ml加入含有2M氯化铵和0.2M组氨酸,pH值为6.5的水溶液1ml,混匀,分别取1ml置2个试管中,于52±1℃水浴中放置0.5和3小时,分别立即取出置冰水浴中冷却,测定包封率,并按下式计算体外释放率:
体外释放率=初始包封率-释放试验后的包封率
进口质量标准要求为0.5小时的体外释放率不得过70%,3小时的体外释放率不得少于60%。释放率结果如表6所示。
表6:不同制备方法得到多柔比星脂质体释放率对比
可见挤出法、均质法、小孔三通孵育法制备得到的多柔比星脂质体的体外释放率与楷莱基本一致,小孔三通法制备得到的多柔比星脂质体释放较慢,3小时释放率不符合楷莱质量标准。
实施例8
小孔三通孵育法中孵育温度和时间的筛选
将HSPC、胆固醇、DSPE-mPEG2000按照3∶1∶1的质量比混合,溶解于95%乙醇中,脂相中HSPC浓度为100mg/ml。按照一般方案3的方法,采用0.2 mm孔径的小孔三通,脂水相比为1:10制备脂质体,然后将空白脂质体在40℃、50℃、60℃、70℃孵育20、40、60分钟,再以药脂比3:9.58载药多柔比星。各参数设置及脂质体包封率如表7所示。
表7:不同孵育温度时间得到的多柔比星脂质体包封率
结果显示随孵育温度的升高,脂质体包封率逐渐增加,当温度达到60℃时基本达到平衡;随孵育时间的延长,脂质体包封率也逐渐增加,当时间大于40分钟时基本达到平衡。
Claims (5)
1.一种脂质体制备方法,该脂质体含有作为活性成分的水溶性药物和脂质体的双分子层,双分子层含有磷脂、胆固醇和亲水聚合物修饰的脂类,该方法的特征在于包括如下步骤:(1)将磷脂、胆固醇和亲水聚合物修饰的脂类溶解于有机溶剂中,形成脂相,然后通过小孔三通装置注入水相溶液,形成粒度均一的空白脂质体;(2)将形成的空白脂质体进行孵育;(3)采用主动载药法完成药物装载;其中活性成分为多柔比星,药脂比为3:9.58,或活性成分为米托蒽醌,药脂比为1.5:9.58;其中步骤(2)的孵育在50-70℃进行,步骤(2)的孵育需进行20-60分钟,小孔三通的孔径为0.05-1.5mm。
2.根据权利要求1所述的脂质体制备方法,其特征在于小孔三通的孔径为0.2-0.5mm。
3.一种脂质体药物制剂,其特征在于含有按照权利要求1所述的脂质体制备方法得到的脂质体,和药学上可接受的载体和/或赋型剂。
4.根据权利要求3所述的脂质体药物制剂,其特征在于还含有改变渗透压的盐、缓冲物质和/或抗氧剂。
5.根据权利要求3-4中任一项所述的脂质体药物制剂在制备用于治疗肿瘤患者的药物中的用途。
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