ES2637795T3 - Material de administración de fármacos hidrofóbico, método para la fabricación del mismo y métodos para la administración de una composición de administración de fármacos - Google Patents
Material de administración de fármacos hidrofóbico, método para la fabricación del mismo y métodos para la administración de una composición de administración de fármacos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2637795T3 ES2637795T3 ES12794707.5T ES12794707T ES2637795T3 ES 2637795 T3 ES2637795 T3 ES 2637795T3 ES 12794707 T ES12794707 T ES 12794707T ES 2637795 T3 ES2637795 T3 ES 2637795T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hydrophobic
- pharmaceutically active
- drug delivery
- solid
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 162
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 title claims abstract description 151
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 69
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 title description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 71
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 71
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 27
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 21
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 21
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 15
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 15
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 claims description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 14
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 13
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 claims description 12
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- -1 cetyl palmitate Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 11
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 9
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 9
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 9
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 claims description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 8
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 7
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 7
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 7
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000004898 kneading Methods 0.000 claims description 7
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 7
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 7
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 7
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 7
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 6
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 claims description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 6
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 claims description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 5
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 5
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 5
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 4
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 4
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 4
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 claims description 4
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 claims description 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002364 anti-haemorrhagic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 4
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 4
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 claims description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 4
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 claims description 4
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 claims description 4
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 4
- 239000002544 virustatic Substances 0.000 claims description 4
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940124629 β-receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003555 analeptic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000567 anti-anemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002646 long chain fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940063002 magnesium palmitate Drugs 0.000 claims description 2
- ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L magnesium;hexadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012180 soy wax Substances 0.000 claims description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 claims description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 2
- 230000002959 anti-hypotensive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001733 anti-osteogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 claims 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940119170 jojoba wax Drugs 0.000 claims 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims 1
- 239000012660 pharmacological inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 claims 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 48
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 10
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 9
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 7
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000641 cold extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000005081 chemiluminescent agent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical group 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical group 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Botany (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
Abstract
Un método para fabricar una composición de administración de fármacos, que comprende: - proporcionar al menos una composición farmacéuticamente activa disuelta en una solución acuosa; - proporcionar una matriz hidrofóbica que comprende al menos un componente sólido hidrofóbico y un componente líquido hidrofóbico; y - mezclar la matriz hidrofóbica que comprende al menos el componente sólido hidrofóbico y el componente líquido hidrofóbico, y la composición farmacéuticamente activa disuelta en la solución acuosa para formar una composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida, en donde la matriz hidrofóbica se mantiene en un estado no fundido a lo largo del mezclado, - en donde mezclar comprende ciclos repetidos de prensado y plegamiento de la mezcla de la matriz hidrofóbica y la composición farmacéuticamente activa para formar una composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida.
Description
Material de administración de fármacos hidrofóbico, método para la fabricación del mismo y métodos para la administración de una composición de administración de fármacos
Campo de la invención
La presente invención pertenece al campo de la liberación controlada de fármacos, particularmente a métodos para fabricar composiciones de administración de fármacos que incluyen sustancias o compuestos farmacéuticamente activos, y a la liberación controlada de las mismas en organismos y tejidos vivos para fines terapéuticos.
Antecedentes de la invención
La mayoría de las formas farmacéuticas terapéuticas incluyen mezclas de uno o más ingredientes farmacéuticamente activos (API) con componentes adicionales denominados excipientes. Los API son sustancias que ejercen un efecto farmacológico en un tejido u organismo vivo, se usen para prevención, tratamiento o cura de una enfermedad. Los API pueden ser sustancias naturales o sintéticas, o se pueden producir por métodos recombinantes, o cualquier combinación de estos enfoques.
Se han ideado numerosos métodos para administrar API a organismos vivos, cada uno con más o menos éxito. Las formas farmacéuticas terapéuticas orales tradicionales incluyen tanto sólidos (comprimidos, cápsulas, píldoras, etc.) como líquidos (soluciones, suspensiones, emulsiones, etc.). Las formas farmacéuticas parenterales incluyen sólidos y líquidos, así como aerosoles (administrados por inhaladores, etc.), inyectables (administrados con jeringas, haces de microagujas, etc.), tópicos (espumas, pomadas, etc.), y supositorios, entre otras formas farmacéuticas. Aunque estas formas farmacéuticas podrían ser eficaces para administrar los API de bajo peso molecular, cada uno de estos varios métodos padece uno o más inconvenientes, incluyendo la falta de biodisponibilidad, así como la incapacidad para controlar por completo el componente espacial o el temporal de la administración de los API cuando se refiere a API de alto peso molecular. Estos inconvenientes son especialmente desafiantes para administrar agentes bioterapéuticos, es decir, péptidos farmacéuticamente activos (por ejemplo, factores de crecimiento), proteínas (por ejemplo, enzimas, anticuerpos), oligonucleótidos y ácidos nucleicos (por ejemplo, ARN, ADN, APN, aptámeros, spiegelmeros), hormonas y otras sustancias naturales o sustancias sintéticas que imitan tales, ya que muchos tipos de biomoléculas farmacológicamente activas se degradan al menos parcialmente ya sea en el aparato digestivo o en el sistema sanguíneo y se administran subóptimamente al sitio diana.
Por tanto, existe una necesidad continua para métodos de administración de fármacos mejorados en las ciencias de la vida, incluyendo, pero no limitadas a medicina humana y veterinaria. Un fin importante para cualquier nuevo método de administración de fármacos es administrar el/los agente(s) terapéutico(s) deseado(s) a un lugar específico en el cuerpo durante un periodo de tiempo específico y controlable, es decir, controlar la administración de una o más sustancias a órganos y tejidos específicos en el cuerpo de una manera tanto espacial como temporal. Los métodos para lograr esta administración espacial y temporalmente controlada se conocen como métodos de administración de fármacos de liberación controlada. Administrar API a órganos y tejidos específicos en el cuerpo ofrece varias ventajas potenciales incluyendo cumplimiento mejorado del paciente, extender la actividad, disminución de la dosis requerida, minimizar los efectos secundarios, y permitir el uso de agentes terapéuticos más potentes. En algunos casos, los métodos de administración de fármacos de liberación controlada pueden incluso permitir la administración de agentes terapéuticos que de otra manera serían demasiado tóxicos o ineficaces para uso.
Hay cinco tipos amplios de formas farmacéuticas sólidas para administración oral de administración controlada: disolución difusiva en depósito y matriz, osmótica, resinas de intercambio iónico y profármacos. Para agentes parenterales, la mayoría de las formas farmacéuticas sólidas anteriores están disponibles, así como inyecciones (intravenosa, intramuscular, etc.), sistemas transdérmicos, e implantes. Se han desarrollado numerosos productos tanto para la administración oral como parenteral, incluyendo, depósitos, bombas, micro-y nanopartículas.
La incorporación de los API en matrices poliméricas que actúan como un depósito central es un enfoque para controlar su administración. Los enfoques contemporáneos para formular tales sistemas de administración de fármacos dependen de las capacidades tecnológicas, así como de los requisitos específicos de la aplicación. Para sistemas de administración sostenida hay dos enfoques estructurales principales: la liberación controlada por difusión a través de una barrera tal como cubierta, recubrimiento o membrana, y la liberación controlada por la fuerza de unión local intrínseca del/de los API al núcleo o a otros ingredientes de en depósito central.
Otra estrategia para la administración controlada de agentes terapéuticos, especialmente para administrar agentes bioterapéuticos, implica su incorporación en micro-y nanopartículas poliméricas ya sea por unión covalente o cortable o por captura o adsorción dentro de estructuras de redes porosas. Se pueden obtener varias arquitecturas de partículas, por ejemplo, estructuras núcleo/cubierta. Típicamente uno o más API están contenidos o bien en el núcleo, en la cubierta o en ambos componentes. Su concentración puede ser diferente a lo largo del componente respectivo para modificar el patrón de liberación. Aunque las nanoesferas poliméricas pueden ser eficaces en la
administración controlada de API, también padecen varias desventajas. Por ejemplo, su pequeño tamaño puede permitirles difundir dentro y fuera del tejido diana o ser atacadas con éxito por macrófagos. El uso de nanopartículas intravenosas también puede estar limitado debido a la rápida depuración por el sistema reticuloendotelial. A pesar de esto, las microesferas poliméricas permanecen un vehículo de administración importante.
En vista de lo anterior, hay una necesidad para mejorar métodos y composiciones de administración de fármacos.
Compendio de la invención
Según una forma de realización, se proporciona un método para fabricar una composición de administración de fármacos. El método incluye proporcionar al menos una composición farmacéuticamente activa, que incluye una matriz hidrofóbica y un líquido; y mezclar la matriz hidrofóbica y la composición farmacéuticamente activa para formar una composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida.
Según una forma de realización, se proporciona una composición de administración de fármacos, que comprende una mezcla de tipo pasta o semisólida que incluye al menos una matriz hidrofóbica y un compuesto farmacéuticamente activo.
Según una forma de realización, se proporciona un método para administrar una composición de administración de fármacos. El método incluye proporcionar una composición de administración de fármacos, que incluye una mezcla de tipo pasta o semisólida que comprende al menos una matriz hidrofóbica y un compuesto farmacéuticamente activo; y aplicar la composición de administración de fármacos a un cuerpo humano o animal.
Los expertos en la materia reconocerán características y ventajas adicionales tras leer la siguiente descripción detallada, y tras ver las figuras acompañantes.
Breve descripción de las figuras
Las figuras acompañantes se incluyen para fomentar un entendimiento de las formas de realización que se incorporan y constituyen parte de esta especificación. Las figuras ilustran formas de realización y junto con la descripción sirven para explicar los principios de las formas de realización. Otras formas de realización y muchas de las ventajas pretendidas de las formas de realización serán fácilmente apreciadas, según se entiendan mejor mediante referencia a la siguiente descripción detallada. Los elementos de las figuras no están necesariamente a escala relativos unos a otros.
La figura 1 ilustra la liberación de anticuerpos de matrices hidrofóbicas a temperatura ambiente.
La figura 2 ilustra la liberación del anticuerpo 2 de una matriz hidrofóbica a temperatura corporal.
La figura 3 muestra una comparación entre la matriz hidrofóbica que libera el anticuerpo 3 mecánicamente tratada y la matriz hidrofóbica que libera el anticuerpo 3 autoorganizada.
La figura 4 muestra la liberación del anticuerpo 1 de una matriz hidrofóbica que contiene palmitato de cetilo y alfatocoferol a temperatura corporal.
Descripción detallada de la invención
El siguiente vocabulario y descripciones de ciertas formas de realización preferidas de la presente invención se proporcionan para fomentar un entendimiento de los principios de la presente invención. Sin embargo, se entenderá que no se pretenden limitaciones de la presente invención, y que también se incluyen alteraciones, modificaciones y aplicaciones adicionales de los principios de la presente invención.
Para el fin de esta especificación, el término “mezclar” pretende describir un proceso mecánico o un tratamiento mecánico de los componentes. Por ejemplo, mezclar puede ser en el sentido de llevar a cabo ciclos repetidos de prensado y plegamiento o etapas de procesamiento similares que producen una compresión intensa y mezcla de las matrices hidrofóbicas proporcionadas. Los componentes farmacéuticamente activos se denominan de aquí en adelante ingredientes farmacéuticos activos (API).
Según una forma de realización se fabrica una composición de administración de fármacos proporcionando al menos una composición farmacéuticamente activa o API; proporcionando un matriz hidrofóbica; y mezclando la matriz hidrofóbica y la composición farmacéuticamente activa para formar una composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólido. Una ventaja de tal método de fabricación consiste en alcanzar una formulación de liberación sostenida para ingredientes farmacéuticamente activos con características de liberación mejoradas. En particular, el método permite preparar composiciones de administración de fármacos para la liberación sostenida de los ingredientes caracterizados por una actividad biológica específica que de otra manera podría disminuir o incluso terminar.
Según una forma de realización se fabrica una composición de administración de fármacos, en donde proporcionar la matriz hidrofóbica comprende mezclar al menos un componente sólido hidrofóbico y un componente líquido hidrofóbico. Ventajosamente mezclar un componente hidrofóbico líquido determinado con un componente hidrofóbico sólido determinado, permite preparar una amplia gama de consistencias, es decir, propiedades reológicas como viscosidades de la composición de tipo pasta o semisólida dependiendo de su relación cuantitativa. Por otra parte, seleccionando cuidadosamente un componente hidrofóbico sólido y un componente hidrofóbico líquido, se pueden alcanzar consistencias similares, es decir, propiedades reológicas, como viscosidades de la composición de tipo pasta o semisólida. Además, dependiendo del tipo y cantidad de los API seleccionados, diferentes componentes hidrofóbicos se pueden combinar para formar una composición de tipo pasta o semisólida con las propiedades deseadas.
Según una forma de realización se fabrica una composición de administración de fármacos, en donde la composición farmacéuticamente activa se proporciona como un polvo farmacéuticamente activo seco. En ella, la matriz hidrofóbica se mezcla homogéneamente con la composición farmacéuticamente activa seca para formar una composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida. Esto permite llegar a una composición de administración de fármacos con la composición farmacéuticamente activa que está homogéneamente distribuida en la matriz hidrofóbica. Tales composiciones de administración de fármacos permiten administrar el API durante periodos de tiempo prolongados.
Según una forma de realización se fabrica una composición de administración de fármacos, en donde el polvo de la composición farmacéuticamente activa comprende partículas en un intervalo de tamaño desde aproximadamente 100 nm hasta aproximadamente 50 µm. Tales tamaños de partícula se proporcionan aplicando, por ejemplo, proteínas liofilizadas.
Según una forma de realización se fabrica una composición de administración de fármacos, en donde la composición farmacéuticamente activa se proporciona en un estado disuelto. Se mezcla homogéneamente con la matriz hidrofóbica para formar una composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida. Ventajosamente, al menos una sustancia hidrofóbica sólida y una sustancia hidrofóbica líquida se mezclan simultáneamente con el API disuelto para formar una composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida. Opcionalmente, los API disueltos se pueden añadir a las sustancias hidrofóbicas ya premezcladas para formar la composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida.
Según una forma de realización se fabrica la composición de administración de fármacos como se ha descrito anteriormente, en donde la composición farmacéuticamente activa comprende al menos el compuesto farmacéuticamente activo y al menos un excipiente seleccionado del grupo que consiste en monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos como ácido hialurónico, pectina, goma arábiga y otras gomas, albúmina, quitosano, colágeno, colágeno-n-hidroxisuccinimida, fibrina, fibrinógeno, gelatina, globulina, poliaminoácidos, poliuretano que comprende aminoácidos, prolamina, polímeros basados en proteínas, copolímeros y derivados de los mismos, y mezclas de los mismos. Una ventaja de la misma consiste en modificar adicionalmente las características de liberación de la composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida.
Según una forma de realización se fabrica una composición de administración de fármacos, en donde la composición farmacéuticamente activa disuelta comprende al menos un compuesto farmacéuticamente activo sin ningún excipiente.
Según una forma de realización se fabrica una composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida, en donde la formación de la composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida incluye ciclos repetidos de prensado y plegamiento, por ejemplo, prensado y plegamiento de una manera algorítmica de la matriz hidrofóbica misma y/o mezclada con la composición farmacéuticamente activa.
Según una forma de realización, no se usa calor para transferir el componente sólido hidrofóbico a un estado líquido. En particular la matriz hidrofóbica sólida se mantiene a lo largo del tratamiento mecánico en un estado no fundido.
Según una forma de realización, se usa enfriamiento activo para mantener la matriz hidrofóbica en un estado no fundido a lo largo de los ciclos de prensado y plegamiento. Este enfoque previene que se produzcan procesos de autoorganización.
Según una forma de realización la temperatura de la mezcla durante los ciclos de prensado y plegamiento se puede mantener por debajo de cierto valor de temperatura enfriando. Ventajosamente, eso permite proteger sustancias biológicamente activas susceptibles tal como proteínas de la desnaturalización, por ejemplo, manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 37ºC, debajo de 45ºC, debajo de 50ºC, o especialmente debajo de 60ºC.
Según una forma de realización la composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida se fabrica de forma escalonada añadiendo el API disuelto durante el prensado y plegamiento repetido de la mezcla de las
sustancias hidrofóbicas que forman la matriz hidrofóbica. Es una ventaja de esa forma de realización particular que los API se puedan distribuir en la matriz hidrofóbica homogéneamente aplicando ese proceso.
Según una forma de realización del proceso de fabricación, se aplican presiones de no más de 106 N·m-2 durante los ciclos de prensado y plegamiento descritos.
Según una forma de realización se fabrica una composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida usando API en estado disuelto, en donde la composición farmacéuticamente activa se disuelve en una solución acuosa antes de mezclarse con la matriz hidrofóbica.
Según una forma de realización la composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida se fabrica a partir de API y componentes hidrofóbicos, en donde la composición farmacéuticamente activa se disuelve en una solución acuosa y o bien se mezcla simultáneamente con al menos un componente sólido hidrofóbico y un componente líquido hidrofóbico para formar una composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida; o la composición farmacéuticamente activa disuelta en una solución acuosa se añade después de la mezcla de al menos un componente sólido hidrofóbico y al menos un componente líquido hidrofóbico.
Según una forma de realización la composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida se fabrica a partir de API(s) y componentes hidrofóbicos, en donde la matriz hidrofóbica comprende un componente sólido y un componente hidrofóbico líquido. En ella el componente sólido se selecciona de ceras, cera de fruta, cera carnauba, cera de abeja, alcoholes céreos, ceras vegetales, ceras de soja, ceras sintéticas, triglicéridos, lípidos, ácidos grasos de cadena larga y sus sales como estearato de magnesio, palmitato de magnesio, ésteres de ácidos grasos de cadena larga, alcoholes de cadena larga como palmitato de cetilo, alcoholes céreos, alcoholes de cadena larga como alcohol cetílico, aceites vegetales oxetilados, alcoholes grasos oxetilados.
Según una forma de realización la composición farmacéuticamente activa para preparar la composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida se selecciona del grupo que consiste en: inmunoglobulinas, fragmentos o fracciones de inmunoglobulinas, sustancias sintéticas que imitan inmunoglobulinas o fragmentos o fracciones de las mismas, proteínas, péptidos que tienen una masa molecular igual a o mayor de 3.000 dalton, ácidos ribonucleicos (ARN), ácidos desoxirribonucleicos (ADN), aptámeros, spiegelmeros, plásmidos, ácidos peptidonucleicos (APN), esteroides, y corticoesteroides, y combinaciones de los mismos.
Según una forma de realización, el compuesto farmacéuticamente activo puede ser uno o más de inmunoglobulinas, fragmentos o fracciones de inmunoglobulinas, sustancias sintéticas que imitan inmunoglobulinas o fragmentos o fracciones sintéticas, simisintéticas o biosintéticas de las mismas, anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados o humanos, fragmentos Fab, proteínas de fusión o antagonistas de receptores (por ejemplo, anti TNF alfa, Interleuquina-1, Interleuquina-6 etc.), compuestos antiangiogénicos (por ejemplo, anti-VEGF, anti-PDGF etc.), inhibidores de señalización intracelular (por ejemplo, inhibidores de JAK1,3 y SYK), péptidos que tienen una masa molecular igual a o mayor de 3 kDa, ácidos ribonucleicos (ARN), ácidos desoxirribonucleicos (ADN), plásmidos, ácidos peptidonucleicos (APN), esteroides, corticoesteroides, un adrenocorticoestático, un antibiótico, un antidepresivo, un antimicótico, un [beta]-adrenolítico, un andrógeno o antiandrógeno, un antianémico, un anabólico, un anestésico, un analéptico, un antialérgico, un antiarrítmico, un antiarteroesclerótico, un antibiótico, un antifibrinolítico, un anticonvulsivo, un fármaco antinflamatorio, un anticolinérgico, un antihistamínico, un antihipertensivo, un antihipotensivo, un anticoagulante, un antiséptico, un antihemorrágico, un antimiasténico, un antiflogístico, un antipirético, un antagonista de receptor beta, un antagonista de canal de calcio, una célula, un factor de diferenciación celular, una quimioquina, una agente quimioterapéutico, un coenzima, un agente citotóxico, un profármaco de un agente citotóxico, un citostático, una enzima y sus análogo sintético o biosintético, un glucocorticoide, un factor de crecimiento, un hemostático, una hormona y su análogo sintético o biosintético, un inmunosupresor, un inmunoestimulante, un mitógeno, un inhibidor fisiológico o farmacológico de mitógenos, un mineralocorticoide, un relajante muscular, un narcótico, un neurotransmisor, un precursor de un neurotransmisor, un oligonucleótido, un péptido, un (para)-simpaticomimético, un (para)-simpatolítico, una proteína, un agente sedante, un espasmolítico, un vasoconstrictor, un vasodilatador, un vector, un virus, una partícula similar a virus, un virustático, una sustancia cicatrizante, y combinaciones de los mismos.
Según una forma de realización una composición de administración de fármacos se fabrica como se ha descrito anteriormente, que comprende además formar la composición de administración de fármacos en una forma aplicable. En particular, el cuerpo de administración de fármacos hidrofóbico resultante se puede transferir a la forma farmacéutica final, es decir, en cuerpos o micropartículas de forma, tamaño y distribución de tamaño deseados por medio de técnicas de formación de coloides y otros procedimientos tecnológicos. Las técnicas de formación de coloides comprenden, por ejemplo, molienda, extrusión en frio, emulsión, dispersión, sonicación. Las composiciones formadas por los métodos descritos en el presente documento mantienen las propiedades de liberación de fármacos durante un tiempo prolongado tal como semanas y meses. Los API permanecen protegidos en las mezclas de tipo pasta o semisólidas de modo que su actividad biológica específica se puede mantener. Si se desea, se pueden formar capas barrera adicionales alrededor de la mezcla de tipo pasta o semisólida.
Según una forma de realización, una membrana microporosa hecha de copolímero de etileno/acetato de vinilo u otros materiales para uso ocular se puede formar alrededor de la mezcla de tipo pasta o semisólida. Las opciones adicionales incluyen el uso de polímeros biodegradables para inyección subcutánea e intramuscular, polisacáridos bioerosionables, hidrogeles, etc.
Según una forma de realización se proporciona una composición de administración de fármacos, que comprende una mezcla de tipo pasta o semisólida que comprende al menos una matriz hidrofóbica y un compuesto farmacéuticamente activo.
Según una forma de realización se proporciona una composición de administración de fármacos, en donde el compuesto farmacéuticamente activo se dispersa en la matriz hidrofóbica en forma particulada.
Según una forma de realización se proporciona una composición de administración de fármacos, en donde el compuesto farmacéuticamente activo se dispersa en la matriz hidrofóbica en un estado disuelto.
Según una forma de realización se proporciona una composición de administración de fármacos, en donde el compuesto farmacéuticamente activo se disuelve en una solución que comprende agua y electrolitos.
Según una forma de realización se proporciona una composición de administración de fármacos, en donde el compuesto farmacéuticamente activo se disuelve en una solución que comprende agua, electrolitos y al menos uno de monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos como ácido hialurónico, pectina, goma arábiga y otras gomas, albúmina, quitosano, colágeno, colágeno-n-hidroxisuccinimida, fibrina, fibrinógeno, gelatina, globulina, poliaminoácidos, poliuretano que comprende aminoácidos, prolamina, polímeros basados en proteínas, copolímeros y derivados de los mismos, y mezclas de los mismos.
Según una forma de realización se proporciona una composición de administración de fármacos, en donde la mezcla de tipo pasta o semisólida tiene un módulo de elasticidad de al menos 10-4 N·mm-2 .
Según una forma de realización se proporciona una composición de administración de fármacos, en donde la mezcla de tipo pasta o semisólida tiene una viscosidad de al menos 100 mPa·s.
Según una forma de realización se proporciona una composición de administración de fármacos, en donde el compuesto farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en inmunoglobulinas, fragmentos o fracciones de inmunoglobulinas, sustancias sintéticas que imitan inmunoglobulinas o fragmentos o fracciones de las mismas, proteínas, péptidos que tienen una masa molecular igual a o mayor de 3 kDa, ácidos ribonucleicos (ARN), ácidos desoxirribonucleicos (ADN), plásmidos, ácidos peptidonucleicos (APN), aptámeros, spiegelmeros, esteroides, y corticoesteroides, y combinaciones de los mismos.
Según una forma de realización se proporciona una composición de administración de fármacos, en donde el compuesto farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en: inmunoglobulinas, fragmentos o fracciones de inmunoglobulinas, sustancias sintéticas que imitan inmunoglobulinas o fragmentos o fracciones sintéticas, simisintéticas o biosintéticas de las mismas, anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados o humanos, fragmentos Fab, proteínas de fusión o antagonistas de receptores (por ejemplo, anti TNF alfa, Interleuquina-1, Interleuquina-6 etc.), compuestos antiangiogénicos (por ejemplo, anti-VEGF, anti-PDGF etc.), inhibidores de señalización intracelular (por ejemplo, inhibidores de JAK1,3 y SYK), péptidos que tienen una masa molecular igual a o mayor de 3 kDa, ácidos ribonucleicos (ARN), ácidos desoxirribonucleicos (ADN), plásmidos, ácidos peptidonucleicos (APN), esteroides, corticoesteroides, un adrenocorticoestático, un antibiótico, un antidepresivo, un antimicótico, un [beta]-adrenolítico, un andrógeno o antiandrógeno, un antianémico, un anabólico, un anestésico, un analéptico, un antialérgico, un antiarrítmico, un antiarteroesclerótico, un antibiótico, un antifibrinolítico, un anticonvulsivo, un fármaco antinflamatorio, un anticolinérgico, un antihistamínico, un antihipertensivo, un antihipotensivo, un anticoagulante, un antiséptico, un antihemorrágico, un antimiasténico, un antiflogístico, un antipirético, un antagonista de receptor beta, un antagonista de canal de calcio, una célula, un factor de diferenciación celular, una quimioquina, una agente quimioterapéutico, un coenzima, un agente citotóxico, un profármaco de un agente citotóxico, un citostático, una enzima y sus análogo sintético o biosintético, un glucocorticoide, un factor de crecimiento, un hemostático, una hormona y su análogo sintético o biosintético, un inmunosupresor, un inmunoestimulante, un mitógeno, un inhibidor fisiológico o farmacológico de mitógenos, un mineralocorticoide, un relajante muscular, un narcótico, un neurotransmisor, un precursor de un neurotransmisor, un oligonucleótido, un péptido, un (para)-simpaticomimético, un (para)-simpatolítico, una proteína, un agente sedante, un espasmolítico, un vasoconstrictor, un vasodilatador, un vector, un virus, una partícula similar a virus, un virustático, una sustancia cicatrizante, y combinaciones de los mismos.
Según una forma de realización se proporciona una composición de administración de fármacos, en donde la matriz hidrofóbica comprende al menos un componente sólido hidrofóbico y un componente líquido hidrofóbico, en donde la proporción en masa del componente sólido hidrofóbico respecto al componente líquido hidrofóbico está por debajo de 100:1, en particular 20:1, y más particular 2,8:1.
Según una forma de realización se proporciona una composición de administración de fármacos, en donde la masa del compuesto farmacéuticamente activo es hasta el 25% (p/p) de la masa total de la mezcla de tipo pasta o semisólida.
Según una forma de realización se proporciona una composición de administración de fármacos, en donde la masa del compuesto farmacéuticamente activo es al menos el 0,1% (p/p) de la masa total de la mezcla de tipo pasta o semisólida.
Según una forma de realización se sugiere un método para administrar una composición de administración de fármacos, que comprende: proporcionar una composición de administración de fármacos que comprende una mezcla de tipo pasta o semisólida que comprende al menos una matriz hidrofóbica y un compuesto farmacéuticamente activo; y aplicar la composición de administración de fármacos a un cuerpo humano o animal.
Según una forma de realización se sugiere un método para administrar una composición de administración de fármacos, en donde aplicar la mezcla al cuerpo humano o animal comprende al menos uno de: implantar o inyectar la mezcla en un cuerpo humano o animal; inyección intraocular de la mezcla en un cuerpo humano o animal; inyección subcutánea de la mezcla en un cuerpo humano o animal; inyección intramuscular de la mezcla en un cuerpo humano o animal; e inyección intraperitoneal de la mezcla en un cuerpo humano o animal, inyección intravenosa de la mezcla en un cuerpo humano o animal; administración por inhalación o intranasal de la mezcla en el cuerpo humano o animal.
Según formas de realización típicas el tratamiento descrito de las matrices hidrofóbicas comprende mezclar estrechamente un material hidrofóbico sólido y un material hidrofóbico líquido con los API para alcanzar un material semisólido que contiene API que posee propiedades de administración controlada superiores. Según una forma de realización, el/los API(s) se añaden a matrices hidrofóbicas ya tratadas o en una fase tardía de su tratamiento, es decir, su mezcla estrecha.
Sorprendentemente, el tratamiento mecánico que comprende ciclos repetidos de prensado y plegamiento ralentiza la cinética de liberación y hace la liberación del API más sostenida.
El método sugerido de procesos algorítmicos de prensado y plegamiento es especialmente adecuado para formular compuestos biológicamente activos. Los biopolímeros como proteínas, péptidos, poli-y oligonucleótidos son particularmente sensibles a cambios en su medio ambiente y pueden perder su actividad específica más fácilmente que los API de molécula pequeña. Los API sintéticos y excipientes de imitan biomacromoléculas pueden llevar grupos tanto aniónicos como catiónicos en el medio relevante o pueden poseer diferentes grupos funcionales en densidad variable en un esqueleto molecular.
El enfoque sugerido combina el beneficio de mezcla exhaustiva inicial de la matriz hidrofóbica con la liberación controlada de micropartículas, pero no padece las desventajas de cualquiera de estas formulaciones cuando se aplican solas.
La matriz formada por el tratamiento mecánico de los componentes sólido y líquido es típicamente una matriz hidrofóbica, pero también puede incluir una pequeña cantidad de excipientes/ingredientes hidrofílicos.
El método sugerido es diferente de otros enfoques en que la composición de tipo pasta o semisólida se forma por tratamiento mecánicos, es decir, ciclos repetidos de prensado y plegamiento. Particularmente, según una forma de realización, la composición de tipo pasta o semisólida se forma amasando que es un ejemplo de un ciclo de prensado-plegamiento algorítmico.
Según una forma de realización, la sustancia farmacéuticamente activa o API se proporciona como polvo de compuesto farmacéuticamente actico seco. Los componentes hidrofóbicos sólido y líquido se mezclan homogéneamente entre sí con o sin la presencia de compuesto farmacéuticamente activo seco para preparar un cuerpo de administración sostenida.
Los procedimientos mecánicos pueden incluir presionar y plegar repetidamente la mezcla de los materiales hidrofóbicos sólido y líquido. Los procedimientos mecánicos pueden empezar con prensado para llevar la masa a una forma más plana y después plegar la masa, por ejemplo, mediante una pala u otro medio adecuado. La masa plegada después se presiona de nuevo. Repitiendo estos procesos se puede alcanzar una mejor distribución del compuesto farmacéuticamente activo (API) en toda la matriz.
El/los API(s) se puede(n) añadir al sistema tratado durante todas las fases del proceso de preparación y, según una forma de realización, en una fase tardía después de formar un sistema de matriz excipiente establecido. La adición tardía de los API a la mezcla ya homogenizada de constituyentes hidrofóbicos minimiza la influencia del mezclado mecánico en los API.
Según una forma de realización, el procesamiento mecánico de la masa también puede incluir otros procesos tal como laminación, extrusión de o través de un hundimiento entre rodillos.
La fuerza que actúa en la masa puede estar limitada para evitar impacto mecánico excesivo, que podría afectar al API. Según una forma de realización, se aplica una presión de no más de 106 N·m-2 a la masa. Según formas de realización adicionales, se aplica una presión de no más de 5x105 N·m-2 a la masa.
Según una forma de realización, el tratamiento mecánico de los componentes de la matriz hidrofóbica da una distribución homogénea del API en la matriz.
Los API se pueden proporcionar como componente seco o los API se pueden disolver en una solución acuosa.
Según una forma de realización, los API se pueden proporcionar en forma particulada tal como micro-o nanopartículas. Los tamaños de partículas adecuados varían desde aproximadamente 100 nm hasta aproximadamente 50 µm, particularmente desde aproximadamente 500 nm hasta aproximadamente 30 µm, y más particularmente desde aproximadamente 1 µm hasta aproximadamente 10 µm.
En el enfoque descrito en el presente documento, la mezcla controlada de los componentes en una masa homogénea transforma la preparación en una consistencia de tipo pasta o masa, que es apropiada para la producción de composición de liberación lenta. Los procesos según una forma de realización incluyen mezclar todos los ingredientes hidrofóbicos sólidos en una primera etapa seguido por añadir el componente de matriz hidrofóbico líquido para generar la consisten de tipo pasta o semisólida durante el tratamiento mecánico. El API se añade, por ejemplo, como un polvo seco en la masa de tipo pasta y el tratamiento mecánico sigue para ganar homogeneidad de la masa de tipo pasta.
Según una forma de realización, los API pueden ser moléculas pequeñas, péptidos, proteínas, proteínas terapéuticas, anticuerpos, antígenos, enzimas, ligandos de receptores, nucleótidos o análogos de nucleótidos, oligonucleótidos y análogos de oligonucleótidos (aptámeros y spiegelmeros), genes o especies similares a genes, virus, partículas similares a virus, azúcares o polisacáridos o sus análogos, o cualquier otra composición física tal como orgánulos vivos, células o constituyentes de tejidos.
Según una forma de realización los excipientes pueden incluir casi cualquier miembro de estas mismas clases de especies. Con frecuencia actúan como tampón, relleno, aglutinante, agente osmótico, lubricante o cumplen funciones similares. Los polianfolitos son polímeros múltiplemente cargados, que tienen tanto grupos aniónicos como catiónicos en el medio relevante, por ejemplo, en una solución acuosa. Las varias clases y tipos de API, excipientes, polímeros, y polianfolitos son familiares para los expertos en la materia de la administración de fármacos.
Según una forma de realización, un ejemplo para un excipiente puede ser un azúcar seleccionado de monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos. Los excipientes pueden comprender además albúmina, quitosano, colágeno, colágeno-n-hidroxisuccinimida, fibrina, fibrinógeno, gelatina, globulina, poliaminoácidos, poliuretano que comprende aminoácidos, prolamina, polímeros, copolímeros basados en proteínas y derivados de los mismos, y mezclas de los mismos.
Según una forma de realización, el compuesto farmacéuticamente activo puede ser uno o más de inmunoglobulinas, fragmentos o fracciones de inmunoglobulinas, sustancias sintéticas que imitan inmunoglobulinas o fragmentos o fracciones sintéticas, simisintéticas o biosintéticas de las mismas, anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados o humanos, fragmentos Fab, proteínas de fusión o antagonistas de receptores (por ejemplo, anti TNF alfa, Interleuquina-1, Interleuquina-6 etc.), compuestos antiangiogénicos (por ejemplo, anti-VEGF, anti-PDGF etc.), inhibidores de señalización intracelular (por ejemplo, inhibidores de JAK1,3 y SYK), péptidos que tienen una masa molecular igual a o mayor de 3 kDa, ácidos ribonucleicos (ARN), ácidos desoxirribonucleicos (ADN), plásmidos, ácidos peptidonucleicos (APN), esteroides, corticoesteroides, un adrenocorticoestático, un antibiótico, un antidepresivo, un antimicótico, un [beta]-adrenolítico, un andrógeno o antiandrógeno, un antianémico, un anabólico, un anestésico, un analéptico, un antialérgico, un antiarrítmico, un antiarteroesclerótico, un antibiótico, un antifibrinolítico, un anticonvulsivo, un fármaco antinflamatorio, un anticolinérgico, un antihistamínico, un antihipertensivo, un antihipotensivo, un anticoagulante, un antiséptico, un antihemorrágico, un antimiasténico, un antiflogístico, un antipirético, un antagonista de receptor beta, un antagonista de canal de calcio, una célula, un factor de diferenciación celular, una quimioquina, una agente quimioterapéutico, un coenzima, un agente citotóxico, un profármaco de un agente citotóxico, un citostático, una enzima y su análogo sintético o biosintético, un glucocorticoide, un factor de crecimiento, un hemostático, una hormona y su análogo sintético o biosintético, un inmunosupresor, un inmunoestimulante, un mitógeno, un inhibidor fisiológico o farmacológico de mitógenos, un mineralocorticoide, un relajante muscular, un narcótico, un neurotransmisor, un precursor de un neurotransmisor, un oligonucleótido, un péptido, un (para)-simpaticomimético, un (para)-simpatolítico, una proteína, un agente sedante, un espasmolítico, un vasoconstrictor, un vasodilatador, un vector, un virus, una partícula similar a virus, un virustático, una sustancia cicatrizante, y combinaciones de los mismos.
Según una forma de realización, la composición de administración de fármacos se puede transformar en una forma implantable para formar una formulación de administración de fármacos implantable con cinética de liberación controlada. Según el enfoque propuesto novedoso la matriz hidrofóbica misma puede estar comprendida de ceras naturales, grasas y aceites, tocoferoles y derivados de los mismos, así como sustancias sintéticas o ceras naturales, grasas y aceites químicamente modificados. la formulación de administración de fármacos implantable se puede activar.
La presente invención abarca no solo el uso de materiales de matriz hidrofóbicos puros, sino que puede comprender también cantidades minoritarias de soluciones acuosas. El método y la composición descritos en el presente documento pueden usar cualquier sustancia que pueda ejercer un efecto terapéutico, incluyendo moléculas pequeñas, macromoléculas sintéticas o biológicas tal como péptidos, proteínas, ácidos nucleicos, oligonucleótidos, hidratos de carbono, y otras familiares al experto en la materia.
Los materiales hidrofóbicos de la presente invención opcionalmente se pueden marcar con cualquiera de una amplia variedad de agentes, que conocen los expertos en la materia. Como ejemplos, colorantes, fluoróforos, agentes quimioluminiscentes, isótopos, átomos o grupos metálicos, radionúclidos, enzimas, anticuerpos o compañeros de unión estrecha tal como biotina y avidina se pueden usar todos para marcar la composición de administración de fármacos hidrofóbica para la detección, localización, imagenología, o cualquier otro fin analítico o médico. La composición de administración hidrofóbica, particularmente un componente líquido de la matriz, puede también estar opcionalmente conjugado con una amplia variedad de moléculas para modificar su función, modificar su estabilidad,
o modificar adicionalmente la velocidad de liberación de los API. Como ejemplos, la composición de administración de fármacos se puede recubrir con una capa unida de forma covalente o no covalente de una especie tal como moléculas pequeñas, hormonas, péptidos, proteínas, fosfolípidos, polisacáridos, mucinas, o polímeros biocompatibles tal como polietilenglicol (PEG), dextrano, o cualquiera de un número de materiales comparables. La amplia gama de materiales, que se pueden usar de esta manera, y los métodos para lograr estos procesos, los conocen bien los expertos en la materia.
Los varios componentes de partida tal como la matriz hidrofóbica y los API se pueden manipular y procesar adicionalmente usando una amplia variedad de métodos, procesos, y equipo familiares a un experto en la materia. Por ejemplo, los componentes de la matriz hidrofóbica se pueden mezclar exhaustivamente usando cualquiera de un número de métodos y equipo conocidos, tal como trituración con un mortero y mano o mezclado en una mezcladora de doble carcasa Patterson-Kelley, antes de añadir el API. Además, se pueden formar una variedad de formas, tamaños, morfologías y composiciones de superficie de la composición de administración de fármacos. Por ejemplo, se pueden preparar micropartículas o cuerpos cilíndricos con diferentes relaciones de aspecto por medio de molido mecánico, moldeo, y extrusión o procesos similares del material de tipo pasta o semisólido, o incluso semisólido. Las partículas resultantes se pueden tratar adicionalmente para prepararlas para aplicaciones específicas tal como, por ejemplo, sistemas de administración de fármacos. Como otro ejemplo, transformar la mezcla, pasta o masa en micropartículas o cuerpos por medio de extrusión en frío, homogenización a presión enfriada, moldeo y/u otros procedimientos bien establecidos puede producir una amplia gama de productos finales. Como otro ejemplo, la composición de administración de fármacos polimérica se puede estrujar a través de un disco tamizador (es decir, un troquel) que contiene poros o canales predefinidos con geometría y diámetro de poro uniformes mediante un proceso de extrusión.
Según una forma de realización, la composición de administración de fármacos mezcla de tipo pasta o semisólida tiene un módulo de elasticidad de al menos 10-4 N·mm-2 . Según una forma de realización, la composición de administración de fármacos mezcla de tipo pasta o semisólida tiene un módulo de elasticidad de al menos 10-3 N·mm-2, y particularmente 10-2 N·mm-2, y más particularmente 10-1 N·mm-2 .
Según una forma de realización, la mezcla de tipo pasta o semisólida tiene una viscosidad de no más de 500 Pa·s, y particularmente de no más de 250 Pa·s. Según una forma de realización, la mezcla de tipo pasta o semisólida tiene una viscosidad de no menos de unos pocos mPa·s, por ejemplo 100 mPa·s, y particularmente no menos de 1 Pa·s.
Según una forma de realización, el compuesto farmacéutico activo se proporciona como polvo que tiene partículas en un intervalo de aproximadamente 100 nm hasta aproximadamente 50 µm, particularmente desde aproximadamente 500 nm hasta aproximadamente 30 µm, y más particularmente desde aproximadamente 1 µm hasta aproximadamente 10 µm.
Según una forma de realización, un método para fabricar una composición de administración de fármacos incluye proporcionar una suspensión acuosa del fármaco que contiene un polvo de un fármaco macromolecular farmacéuticamente activo de igual a o mayor de 3.000 dalton, seleccionado del grupo que consiste en una proteína bioactiva y un ácido nucleico, que se ha mezclado al menos con agua para obtener la suspensión acuosa del fármaco; proporcionar una matriz hidrofóbica que contiene, a temperatura ambiente o a una temperatura por debajo de la ambiente pero por encima del punto de congelación del agua, una fase hidrofóbica líquida o una mezcla de una fase hidrofóbica sólida y una fase hidrofóbica líquida seleccionada del grupo que consiste en cera, éster y aceite, en donde la proporción entre la fase hidrofóbica sólida y la fase hidrofóbica líquida es mayor que o igual a 0 y menor que o igual a 20, particularmente mayor que o igual a 0 y menor que o igual a 10, y más particularmente mayor que
- o igual a 0 y menor que o igual a 2,5; amasar la matriz hidrofóbica y la suspensión, a temperatura ambiente o a una temperatura por debajo de la ambiente pero por encima del punto de congelación del agua, para formar una composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida que contiene el fármaco macromolecular farmacéuticamente activo distribuido homogéneamente como partículas a lo largo de toda la matriz hidrofóbica, en donde la composición de administración de fármacos está compuesta de al menos el 90% en peso de componentes hidrofóbicos, en donde las partículas tienen un tamaño medio entre 100 nm y 5 µm; en donde amasar comprende realizar ciclos repetidos de prensado y plegamiento, de una manera algorítmica, de la matriz hidrofóbica y la suspensión con eliminación parcial de agua de la composición.
Según una forma de realización, un método para fabricar una composición de administración de fármacos incluye proporcionar una suspensión acuosa del fármaco que contiene al menos agua y un fármaco macromolecular farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en una proteína bioactiva y un ácido nucleico, y agua, en donde la proporción en peso entre el agua y el fármaco es mayor que o igual a 4:1 y menor que o igual a 100:1; proporcionar una matriz hidrofóbica que contiene, a temperatura ambiente o a una temperatura por debajo de la ambiente pero por encima del punto de congelación del agua, una fase hidrofóbica líquida o una mezcla de una fase hidrofóbica sólida y una fase hidrofóbica líquida seleccionada del grupo que consiste en cera, éster y aceite, en donde la proporción entre la fase hidrofóbica sólida y la fase hidrofóbica líquida es mayor que o igual a 0 y menor que o igual a 20, particularmente mayor que o igual a 0 y menor que o igual a 10, y más particularmente mayor que
- o igual a 0 y menor que o igual a 2,5; amasar la matriz hidrofóbica y la solución del fármaco, a temperatura ambiente
- o a una temperatura por debajo de la ambiente pero por encima del punto de congelación del agua, para formar una composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida que comprende el fármaco macromolecular farmacéuticamente activo distribuido homogéneamente como partículas a lo largo de toda la matriz hidrofóbica, en donde la composición de administración de fármacos está compuesta de al menos el 90% en peso de componentes hidrofóbicos, y en donde amasar comprende realizar ciclos repetidos de prensado y plegamiento, de una manera algorítmica, de la matriz hidrofóbica y la solución de fármaco con eliminación parcial de agua de la composición.
Según una forma de realización, la proporción en peso entre el agua y el fármaco es mayor que o igual a 4:1 y menor que o igual a 100:1, particularmente mayor que o igual a 9:1 y menor que o igual a 100:1, más particularmente mayor que o igual a 19:1 y menor que o igual a 100:1.
Según una forma de realización, un método para fabricar una composición de administración de fármacos incluye proporcionar un polvo de un fármaco macromolecular farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en una proteína bioactiva y un ácido nucleico; proporcionar una matriz hidrofóbica que contiene, a temperatura ambiente o a una temperatura por debajo de la ambiente pero por encima del punto de congelación del agua, una fase hidrofóbica líquida o una mezcla de una fase hidrofóbica sólida y una fase hidrofóbica líquida seleccionada del grupo que consiste en cera, éster y aceite, en donde la proporción entre la fase hidrofóbica sólida y la fase hidrofóbica líquida es mayor que o igual a 0 y menor que o igual a 20, particularmente mayor que o igual a 0 y menor que o igual a 10, y más particularmente mayor que o igual a 0 y menor que o igual a 2,5; amasar la matriz hidrofóbica y el polvo, a temperatura ambiente o a una temperatura por debajo de la ambiente pero por encima del punto de congelación del agua, para formar una composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida que contiene el fármaco macromolecular farmacéuticamente activo distribuido homogéneamente a lo largo de toda la matriz hidrofóbica, en donde la composición de administración de fármacos está compuesta de al menos el 90% en peso de componentes hidrofóbicos, y en donde amasar comprende realizar ciclos repetidos de prensado y plegamiento, de una manera algorítmica, de la matriz hidrofóbica y el polvo.
Según una forma de realización, una forma farmacéutica incluye una composición de administración de fármacos que contiene una matriz hidrofóbica que comprende, a temperatura ambiente o a una temperatura por debajo de la ambiente pero por encima del punto de congelación del agua, una fase hidrofóbica líquida o una mezcla de una fase hidrofóbica sólida y una fase hidrofóbica líquida seleccionada del grupo que consiste en cera, éster y aceite, en donde la proporción entre la fase hidrofóbica sólida y la fase hidrofóbica líquida es mayor que o igual a 0 y menor que o igual a 20, particularmente mayor que o igual a 0 y menor que o igual a 10, y más particularmente mayor que
o igual a 0 y menor que o igual a 2,5; un fármaco macromolecular farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en una proteína bioactiva y un ácido nucleico, en donde el fármaco macromolecular farmacéuticamente activo está homogéneamente distribuido como partículas a lo largo de toda la matriz hidrofóbica, las partículas tienen un tamaño medio entre 100 nm y 5 µm; la composición de administración de fármacos es líquida, de tipo pasta o semisólida y está compuesta de al menos el 90% en peso de componentes hidrofóbicos formados por la matriz hidrofóbica. La forma farmacéutica tiene un tamaño y forma adecuados para inyección en un ojo humano o de mamífero.
Según una forma de realización, la proporción entre la fase hidrofóbica sólida y la fase hidrofóbica líquida de las formas de realización anteriores es mayor que o igual a 0 y menor que o igual a 100, particularmente mayor que o igual a 0,5 y menor que o igual a 50, más particular mayor que o igual a 1 y menor que o igual a 20, e incluso más particular mayor que o igual a 1 y menor que o igual a 10.
Se describen ejemplos específicos a continuación. El “método de UV 280 nm” mencionado en los mismos comprende la detección de proteínas por su absorción a 280 nm en solución salina fisiológicamente isotónica (PBS)
frente a un blanco usando un espectrofotómetro UV/VIS y cubetas de cuarzo y usando calibraciones para diferentes API y diferentes concentraciones.
Ejemplo 1
Se añadieron 72 mg de una solución de anticuerpo 2 (de tipo gamma globulina) (25 mg/ml) a 170 mg de alcohol cetílico y 50 mg de aceite de ricino. Esta mezcla se trató mecánicamente y se mezcló usando un mortero y mano de ágata durante 7 minutos. Por último, se formó una partícula esférica a mano y se añadió a 3,3 g de una solución isotónica de cloruro de sodio que contenía el 0,01% de azida sódica. La liberación del anticuerpo 1 se determinó espectroscópicamente mediante el método de UV 280 nm en condiciones no alejadas de saturación (no sink) (véase la figura 1, muestra 1).
Ejemplo 2
Se añadieron 72 mg de un anticuerpo liofilizado 3 (de tipo gamma globulina) a 90 mg de alcohol cetílico y 50 mg de aceite de ricino. Esta mezcla se trató mecánicamente y se mezcló usando un mortero y mano de ágata durante 5 minutos. Por último, se formó una partícula esférica a mano y se añadió a 10 g de una solución isotónica de cloruro de sodio que contenía el 0,01% de azida sódica. La liberación del anticuerpo 3 se determinó espectroscópicamente mediante el método de UV 280 nm en condiciones no alejadas de saturación (véase la figura 1, muestra 2).
Ejemplo 3
Se añadieron 100 mg de una solución de anticuerpo 1 (de tipo gamma globulina) (50 mg/ml) a 95 mg de alcohol cetílico y 75 mg de aceite de ricino. Esta mezcla se trató mecánicamente y se mezcló usando un mortero y mano de ágata durante 7 minutos. Por último, se formó una partícula esférica a mano y se añadió a 6,4 g de una solución isotónica de cloruro de sodio que contenía el 0,01% de azida sódica. La liberación del anticuerpo 2 se determinó espectroscópicamente mediante el método de UV 280 nm en condiciones no alejadas de saturación. La actividad biológica del último valor de la concentración medida se midió por ELISA dada entre paréntesis (véase la figura 1, muestra 3).
Ejemplo 4
Se añadieron 76 mg de una solución de anticuerpo 2 (de tipo gamma globulina) (25 mg/ml) a 170 mg de alcohol cetílico y 45 mg de aceite de soja. Esta mezcla se trató mecánicamente y se mezcló usando un mortero y mano de ágata durante 6 minutos. Por último, se formó una partícula esférica a mano y se añadió a 3,3 g de una solución tamponada con fosfato que contenía el 0,01% de azida sódica. La liberación del anticuerpo 1 se determinó espectroscópicamente mediante el método de UV 280 nm en condiciones alejadas de saturación (sink). La actividad biológica del último valor de la concentración medida se midió por ELISA dada entre paréntesis (véase la figura 1, muestra 4).
Ejemplo 5
Se añadieron 101 mg de una solución de anticuerpo del anticuerpo 1 (de tipo gamma globulina) (25 mg/ml) a 101 mg de alcohol cetílico y 80 mg de aceite de soja. Esta mezcla se trató mecánicamente y se mezcló usando un mortero y mano de ágata durante 7 minutos. Por último, se formó una partícula esférica a mano y se añadió a 5,7 g de una solución tamponada con fosfato que contenía el 0,01% de azida sódica. La liberación del anticuerpo 2 se determinó espectroscópicamente mediante el método de UV 280 nm en condiciones alejadas de saturación. La actividad biológica del último valor de la concentración medida se midió por ELISA dada entre paréntesis (véase la figura 1, muestra 5).
Ejemplo 6
Se añadieron 116 mg de una solución de anticuerpo del anticuerpo 2 (de tipo gamma globulina) (25 mg/ml) a 170 mg de estearato de magnesio y 78 mg de aceite de soja. Esta mezcla se trató mecánicamente y se mezcló usando un mortero y mano de ágata durante 7 minutos. Por último, se formó una partícula esférica a mano y se añadió a 5,7 g de una solución tamponada con fosfato que contenía el 0,01% de azida sódica. La liberación del anticuerpo 1 se determinó espectroscópicamente mediante el método de UV 280 nm en condiciones alejadas de saturación. La actividad biológica del último valor de la concentración medida se midió por ELISA dada entre paréntesis (véase la figura 1, muestra 6).
Ejemplo 7
Se añadieron 98 mg de una solución de anticuerpo del anticuerpo 1 (de tipo gamma globulina) (50 mg/ml) a 97 mg de estearato de magnesio y 79 mg de aceite de soja. Esta mezcla se trató mecánicamente y se mezcló usando un mortero y mano de ágata durante 7 minutos. Por último, se formó una partícula esférica a mano y se añadió a 4,2 g de una solución tamponada con fosfato que contenía el 0,01% de azida sódica. La muestra se almacenó a 37ºC
durante el periodo experimental. La liberación del anticuerpo se determinó espectroscópicamente mediante el método de UV 280 nm en condiciones alejadas de saturación. La actividad biológica del último valor de la concentración medida se midió por ELISA dada entre paréntesis (véase la figura 2).
5 La diferencia entre matrices de administración de fármacos tratadas mecánicamente y las autoorganizadas se ha estudiado en el ejemplo 8 a continuación y se ilustra en la figura 3.
Ejemplo 8 (autoorganización)
10 Se añadieron 13 mg de un anticuerpo liofilizado 3 (de tipo gamma globulina) a 93 mg de palmitato de cetilo y 48 mg de aceite de ricino. Esta mezcla se homogenizó calentando con agitación usando un baño de agua y un agitador magnético para formar una masa fundida (45ºC). Después de enfriar la masa sólida obtenida se añadió a 3,0 g de una solución tamponada con fosfato que contenía el 0,1% de azida sódica. La liberación del anticuerpo 3 se determinó espectroscópicamente mediante el método de UV 280 nm en condiciones alejadas de saturación (véase
15 la figura 3, muestra 8).
Ejemplo 9 (tratamiento mecánico)
Se añadieron 11 mg de un anticuerpo liofilizado 3 (de tipo gamma globulina) a 83 mg de palmitato de cetilo y 38 mg
20 de aceite de ricino. Esta mezcla se trató mecánicamente y se mezcló usando un mortero y mano de ágata durante 7 minutos. Por último, se formó una partícula esférica amasando durante 1 minuto y se añadió a 3,0 g de una solución tamponada con fosfato que contenía el 0,1% de azida sódica. La liberación del anticuerpo 3 se determinó espectroscópicamente mediante el método de UV 280 nm en condiciones alejadas de saturación (véase la figura 3, muestra 9).
Ejemplo 10
Se añadieron 100 mg de una solución de anticuerpo 1 (de tipo gamma globulina) (50 mg/ml) a 287 mg de palmitato de cetilo y 26 mg de alfa-tocoferol. Esta mezcla se trató mecánicamente y se mezcló usando un mortero y mano de
30 ágata durante 7 minutos. Por último, se formó una partícula esférica a mano y se añadió a 1,5 g de una solución tamponada con fosfato que contenía el 0,01% de azida sódica. La muestra se almacenó a 37ºC durante el periodo experimental. La liberación del anticuerpo 1 se determinó espectroscópicamente mediante el método de UV 280 nm en condiciones alejadas de saturación (véase la figura 4).
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. Un método para fabricar una composición de administración de fármacos, que comprende:5 -proporcionar al menos una composición farmacéuticamente activa disuelta en una solución acuosa; -proporcionar una matriz hidrofóbica que comprende al menos un componente sólido hidrofóbico y uncomponente líquido hidrofóbico; y
- -
- mezclar la matriz hidrofóbica que comprende al menos el componente sólido hidrofóbico y el componente líquido hidrofóbico, y la composición farmacéuticamente activa disuelta en la solución acuosa para formar una composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida, en donde la matriz hidrofóbica se mantiene en un estado no fundido a lo largo del mezclado,
- -
- en donde mezclar comprende ciclos repetidos de prensado y plegamiento de la mezcla de la matriz hidrofóbica y la composición farmacéuticamente activa para formar una composición de administración de 15 fármacos de tipo pasta o semisólida.
- 2. El método según la reivindicación 1, que comprende además uno de:
- -
- mezclado simultaneo de al menos el componente sólido hidrofóbico, el componente líquido hidrofóbico, y la composición farmacéuticamente activa disuelta en la solución acuosa para formar una composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida; y
- -
- mezclado de al menos el componente sólido hidrofóbico y el componente líquido hidrofóbico para formar la matriz hidrofóbica, y añadir la composición farmacéuticamente activa disuelta en la solución acuosa a la matriz hidrofóbica para formar una composición de administración de fármacos de tipo pasta o
25 semisólida. - 3. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la composición farmacéuticamente activa comprende al menos un compuesto farmacéuticamente activo y al menos un excipiente seleccionado del grupo que consiste en monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos, polisacáridos como ácido hialurónico, pectina, goma arábiga y otras gomas, albúmina, quitosano, colágeno, colágeno-n-hidroxisuccinimida, fibrina, fibrinógeno, gelatina, globulina, poliaminoácidos, poliuretano que comprende aminoácidos, prolamina, polímeros basados en proteínas, copolímeros y derivados de los mismos, y mezclas de los mismos.
- 4. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la composición farmacéuticamente activa 35 comprende al menos un compuesto farmacéuticamente activo sin ningún excipiente.
-
- 5.
- El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composición farmacéuticamente activa disuelta se añade por etapas durante el mezclado que comprende prensado y plegamiento repetidos de la mezcla de la matriz hidrofóbica y la composición farmacéuticamente activa.
-
- 6.
- El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
- -
- en donde formar la matriz hidrofóbica incluye ciclos repetidos de prensado y plegamiento del componente sólido hidrofóbico y el componente líquido hidrofóbico. 45
-
- 7.
- El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el prensado aplica una presión de no más de 106 N·m-2 .
-
- 8.
- El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
en donde el componente sólido se selecciona de ceras, cera de fruta, cera carnauba, cera de abeja, alcoholes céreos, ceras vegetales, ceras de soja, ceras sintéticas, triglicéridos, lípidos, ácidos grasos de cadena larga y sus sales como estearato de magnesio, palmitato de magnesio, ésteres de ácidos grasos de cadena larga, alcoholes de cadena larga como palmitato de cetilo, alcoholes céreos, alcoholes de cadena larga como55 alcohol cetílico, aceites vegetales oxetilados, alcoholes grasos oxetilados, y en donde el componente líquido hidrofóbico se selecciona de aceites vegetales, aceite de ricino, aceite de jojoba, aceite de soja, aceites de silicona, aceites de parafina, y aceites minerales, cremophor, aceites vegetales oxetilados, alcoholes grasos oxetilados, tocoferol, lípidos, fosfolípidos. - 9. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la composición farmacéuticamente activa comprende un compuesto farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en inmunoglobulinas, fragmentos o fracciones de inmunoglobulinas, sustancias sintéticas que imitan inmunoglobulinas o fragmentos o fracciones de las mismas, proteínas, péptidos que tienen una masa molecular igual a o mayor de 3 kDa, ácidos ribonucleicos (ARN), ácidos desoxirribonucleicos (ADN),65 incluyendo aptámeros y spiegelmeros, plásmidos, ácidos peptidonucleicos (APN), esteroides, y corticoesteroides.
- 10. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la composición farmacéuticamente activa comprende un compuesto farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en: inmunoglobulinas, fragmentos o fracciones de inmunoglobulinas, sustancias sintéticas que imitan5 inmunoglobulinas o fragmentos o fracciones sintéticas, simisintéticas o biosintéticas de las mismas, anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados o humanos, fragmentos Fab, proteínas de fusión o antagonistas de receptores (por ejemplo, anti TNF alfa, Interleuquina-1, Interleuquina-6 etc.), compuestos antiangiogénicos (por ejemplo, anti-VEGF, anti-PDGF etc.), inhibidores de señalización intracelular (por ejemplo, inhibidores de JAK1,3 y SYK), péptidos que tienen una masa molecular igual a o mayor de 3 kDa,10 ácidos ribonucleicos (ARN), ácidos desoxirribonucleicos (ADN), plásmidos, ácidos peptidonucleicos (APN), esteroides, corticoesteroides, un adrenocorticoestático, un antibiótico, un antidepresivo, un antimicótico, un [beta]-adrenolítico, un andrógeno o antiandrógeno, un antianémico, un anabólico, un anestésico, un analéptico, un antialérgico, un antiarrítmico, un antiarteroesclerótico, un antibiótico, un antifibrinolítico, un anticonvulsivo, un fármaco antinflamatorio, un anticolinérgico, un antihistamínico, un antihipertensivo, un15 antihipotensivo, un anticoagulante, un antiséptico, un antihemorrágico, un antimiasténico, un antiflogístico, un antipirético, un antagonista de receptor beta, un antagonista de canal de calcio, una célula, un factor de diferenciación celular, una quimioquina, un agente quimioterapéutico, un coenzima, un agente citotóxico, un profármaco de un agente citotóxico, un citostático, una enzima y su análogo sintético o biosintético, un glucocorticoide, un factor de crecimiento, un hemostático, una hormona y su análogo sintético o biosintético,20 un inmunosupresor, un inmunoestimulante, un mitógeno, un inhibidor fisiológico o farmacológico de mitógenos, un mineralocorticoide, un relajante muscular, un narcótico, un neurotransmisor, un precursor de un neurotransmisor, un oligonucleótido, un péptido, un (para)-simpaticomimético, un (para)-simpatolítico, una proteína, un agente sedante, un espasmolítico, un vasoconstrictor, un vasodilatador, un vector, un virus, una partícula similar a virus, un virustático, una sustancia cicatrizante, y combinaciones de los mismos.
- 11. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende además:
- -
- formar la composición de administración de fármacos en una forma aplicable.
30 12. Un método para fabricar una composición de administración de fármacos, que comprende:- -
- proporcionar una solución acuosa de fármaco que comprende al menos agua y un fármaco macromolecular farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en una proteína bioactiva y un ácido nucleico, y agua, en donde la proporción en peso entre el agua y el fármaco es mayor que o igual a 4:1 y
35 menor que o igual a 100:1; -proporcionar una matriz hidrofóbica que contiene, a temperatura ambiente o a una temperatura por debajo de la ambiente pero por encima del punto de congelación del agua, una fase hidrofóbica líquida o una mezcla de una fase hidrofóbica sólida y una fase hidrofóbica líquida seleccionada del grupo que consiste en cera, éster y aceite, en donde la proporción entre la fase hidrofóbica sólida y la fase hidrofóbica líquida40 es mayor que o igual a 0 y menor que o igual a 20, particularmente mayor que o igual a 0 y menor que o igual a 10, y más particularmente mayor que o igual a 0 y menor que o igual a 2,5; -amasar la matriz hidrofóbica y la solución de fármaco, a temperatura ambiente o a una temperatura por debajo de la ambiente pero por encima del punto de congelación del agua, para formar una composición de administración de fármacos de tipo pasta o semisólida que contiene el fármaco macromolecular45 farmacéuticamente activo distribuido homogéneamente como partículas a lo largo de toda la matriz hidrofóbica, en donde la composición de administración de fármacos está compuesta de al menos el 90% en peso de componentes hidrofóbicos, y en donde amasar comprende realizar ciclos repetidos de prensado y plegamiento, de una manera algorítmica, de la matriz hidrofóbica y la solución de fármaco con eliminación parcial de agua de la composición.FIGURAS
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13/307,506 US9364549B2 (en) | 2011-11-30 | 2011-11-30 | Hydrophobic drug-delivery material, method for manufacturing thereof and methods for delivery of a drug-delivery composition |
| US201113307506 | 2011-11-30 | ||
| PCT/EP2012/073982 WO2013079604A1 (en) | 2011-11-30 | 2012-11-29 | Hydrophobic drug-delivery material, method for manufacturing thereof and methods for delivery of a drug-delivery composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2637795T3 true ES2637795T3 (es) | 2017-10-17 |
Family
ID=47278295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES12794707.5T Active ES2637795T3 (es) | 2011-11-30 | 2012-11-29 | Material de administración de fármacos hidrofóbico, método para la fabricación del mismo y métodos para la administración de una composición de administración de fármacos |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9364549B2 (es) |
| EP (1) | EP2785324B1 (es) |
| JP (1) | JP2014533740A (es) |
| KR (1) | KR20140097542A (es) |
| CN (1) | CN104105477A (es) |
| AU (1) | AU2012343853A1 (es) |
| BR (1) | BR112014011841A2 (es) |
| CA (1) | CA2856789A1 (es) |
| ES (1) | ES2637795T3 (es) |
| RU (1) | RU2014126346A (es) |
| SG (1) | SG11201401765TA (es) |
| WO (1) | WO2013079604A1 (es) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012019168A2 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
| CA2821992A1 (en) | 2010-10-01 | 2012-04-05 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
| DE12722942T1 (de) | 2011-03-31 | 2021-09-30 | Modernatx, Inc. | Freisetzung und formulierung von manipulierten nukleinsäuren |
| US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
| EP3492109B1 (en) | 2011-10-03 | 2020-03-04 | ModernaTX, Inc. | Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof |
| JP2015501844A (ja) | 2011-12-16 | 2015-01-19 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | 修飾ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸組成物 |
| EP2833923A4 (en) | 2012-04-02 | 2016-02-24 | Moderna Therapeutics Inc | MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF PROTEINS |
| US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
| US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
| US9878056B2 (en) | 2012-04-02 | 2018-01-30 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides |
| LT2922554T (lt) | 2012-11-26 | 2022-06-27 | Modernatx, Inc. | Terminaliai modifikuota rnr |
| US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
| WO2015048744A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
| EP3052521A1 (en) | 2013-10-03 | 2016-08-10 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
| US20170296673A1 (en) * | 2014-10-07 | 2017-10-19 | Andreas Voigt | Conservation of bioactivity by hydrophobic matrices |
| US20170290775A1 (en) * | 2014-10-07 | 2017-10-12 | Therakine Bio Delivery GmbH | Micronized delivery material and methods for manufacturing thereof |
| US20170290947A1 (en) * | 2014-10-08 | 2017-10-12 | Therakine Bio Delivery GmbH | Micronized hydrophilic cross-linked biopolymer systems and method of making same |
| EP3203986A4 (en) * | 2014-10-10 | 2018-08-08 | Andreas Voigt | Mg stearate - based composite nanoparticles, methods of preparation and applications |
| WO2017120612A1 (en) | 2016-01-10 | 2017-07-13 | Modernatx, Inc. | Therapeutic mrnas encoding anti ctla-4 antibodies |
| KR20190084207A (ko) * | 2016-02-12 | 2019-07-16 | 셀 케어 테라퓨틱스, 인크. | 지방 조직 유래의 중간엽 기질 세포 조정 배지 및 이것의 제조 및 사용 방법 |
| CN107375940B (zh) * | 2017-07-18 | 2020-11-03 | 福州大学 | 以粘附因子icam-1为靶点的纳米药物制备及其应用 |
| US10779525B2 (en) | 2018-01-16 | 2020-09-22 | Zin Research LLC | Treatment compound and method of application for hoof or foot disease in animals |
| KR102060421B1 (ko) * | 2018-03-15 | 2019-12-30 | 서울대학교산학협력단 | 난용성 항진균제가 봉입된 왁스 오일 비드 및 이의 제조방법 |
| IT201800007947A1 (it) | 2018-08-07 | 2020-02-07 | Vetagro Int Srl | Metodo per preparare una composizione di aminoacidi per consentire la corrispondenza dei singoli fabbisogni di amminoacidi ad un soggetto in base all'età, al genere, all'attività fisica e alla genetica |
| AU2020262309A1 (en) * | 2019-04-25 | 2021-10-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic multispecific polypeptides activated by polypeptide chain exchange |
| EP4069324A4 (en) * | 2019-12-06 | 2024-01-10 | Guangzhou Bioseal Biotech Co., Ltd. | FLUID FIBRINOGEN THROMBIN PASTE |
| WO2022166720A1 (zh) * | 2021-02-05 | 2022-08-11 | 华南理工大学 | 基于血清白蛋白的融合蛋白、纳米组装体及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4439420A (en) * | 1982-11-16 | 1984-03-27 | Ethicon, Inc. | Absorbable hemostatic composition |
| US4650665A (en) * | 1985-02-08 | 1987-03-17 | Ethicon, Inc. | Controlled release of pharmacologically active agents from an absorbable biologically compatible putty-like composition |
| US4837381A (en) | 1986-08-11 | 1989-06-06 | American Cyanamid Company | Compositions for parenteral administration and their use |
| US4803082A (en) | 1987-10-28 | 1989-02-07 | Warner-Lambert Company | Flavor and sweetness enhancement delivery systems and method of preparation |
| US5213810A (en) | 1990-03-30 | 1993-05-25 | American Cyanamid Company | Stable compositions for parenteral administration and method of making same |
| US5700410A (en) * | 1992-10-16 | 1997-12-23 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Method of manufacturing wax matrices |
| IT1297461B1 (it) | 1997-10-29 | 1999-12-17 | Ciocca Maurizio | Preparazione di compresse a rilascio controllato a base di complessi tra carragenano e farmaci basici solubili |
| US7141555B2 (en) | 2000-12-19 | 2006-11-28 | Cephalon, Inc. | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures |
| US6685971B2 (en) * | 2001-06-28 | 2004-02-03 | Rongxiang Xu | Method and composition for repairing and promoting regeneration of mucosal tissue in the gastrointestinal tract |
| WO2008098019A2 (en) * | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Carbylan Biosurgery, Inc. | Polymer formulations for delivery of bioactive agents |
| US8968323B2 (en) * | 2010-11-22 | 2015-03-03 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Bone graft injection syringe |
| US20140348923A1 (en) * | 2011-11-30 | 2014-11-27 | Therakine Biodelivery Gmbh | Polymeric Drug-Delivery Material, Method For Manufacturing Thereof And Method For Delivery Of A Drug-Delivery Composition |
-
2011
- 2011-11-30 US US13/307,506 patent/US9364549B2/en active Active
-
2012
- 2012-11-29 ES ES12794707.5T patent/ES2637795T3/es active Active
- 2012-11-29 BR BR112014011841A patent/BR112014011841A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-11-29 JP JP2014543892A patent/JP2014533740A/ja active Pending
- 2012-11-29 KR KR1020147018162A patent/KR20140097542A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-11-29 EP EP12794707.5A patent/EP2785324B1/en not_active Not-in-force
- 2012-11-29 CN CN201280058782.3A patent/CN104105477A/zh active Pending
- 2012-11-29 RU RU2014126346A patent/RU2014126346A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-11-29 AU AU2012343853A patent/AU2012343853A1/en not_active Abandoned
- 2012-11-29 WO PCT/EP2012/073982 patent/WO2013079604A1/en active Application Filing
- 2012-11-29 CA CA2856789A patent/CA2856789A1/en not_active Abandoned
- 2012-11-29 SG SG11201401765TA patent/SG11201401765TA/en unknown
- 2012-11-29 US US14/361,438 patent/US20140356435A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-03-29 US US15/083,879 patent/US20160250146A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20140097542A (ko) | 2014-08-06 |
| SG11201401765TA (en) | 2014-09-26 |
| EP2785324A1 (en) | 2014-10-08 |
| CN104105477A (zh) | 2014-10-15 |
| RU2014126346A (ru) | 2016-01-27 |
| JP2014533740A (ja) | 2014-12-15 |
| AU2012343853A1 (en) | 2014-05-08 |
| CA2856789A1 (en) | 2013-06-06 |
| US20130136775A1 (en) | 2013-05-30 |
| US9364549B2 (en) | 2016-06-14 |
| US20160250146A1 (en) | 2016-09-01 |
| EP2785324B1 (en) | 2017-03-29 |
| WO2013079604A1 (en) | 2013-06-06 |
| US20140356435A1 (en) | 2014-12-04 |
| BR112014011841A2 (pt) | 2017-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2637795T3 (es) | Material de administración de fármacos hidrofóbico, método para la fabricación del mismo y métodos para la administración de una composición de administración de fármacos | |
| ES2637379T3 (es) | Material polimérico de administración de fármacos, método para fabricar el mismo y método para la administración de una composición de administración de fármacos | |
| ES2321505T3 (es) | Composiciones de deposito de polimero multimodal inyectables y empleo de las mismas. | |
| JP2016530252A (ja) | 組成物および送達系 | |
| CN109316440A (zh) | 一种温敏性液晶纳米水凝胶及其制备方法与应用 | |
| JP2022520858A (ja) | 徐放性脂質前製剤およびそれを含む脂質溶液の形態の徐放性注射用医薬組成物 | |
| Kreye et al. | Lipid implants as drug delivery systems | |
| Sax et al. | In-vivo biodegradation of extruded lipid implants in rabbits | |
| Kumar et al. | Novel drug delivery system | |
| US20200316208A1 (en) | Mechanical processing of biopolymers | |
| Jadach | From the carrier of active substance to drug delivery systems | |
| US20140348923A1 (en) | Polymeric Drug-Delivery Material, Method For Manufacturing Thereof And Method For Delivery Of A Drug-Delivery Composition | |
| Yue et al. | An injectable in situ hydrogel platform for sustained drug release against Glioblastoma | |
| Hu et al. | Current advances in sustained-release injectable preparations | |
| Sax | Twin-screw extruded lipid implants for controlled protein drug delivery | |
| Ferozekhan et al. | A Comprehensive Review of Nanogel-Based Drug Delivery Systems | |
| Buracas | Water-in-oil-in-water emulsions of biopharmaceuticals for administration by injection | |
| Mirajkar et al. | FORMULATION OF AN INSITU FORMING INJECTABLE SUSTAINED RELEASE SPONGE OF GRANISETRON HYDROCHLORIDE | |
| US20160151286A1 (en) | Hydrophilic Microparticles, Drug-Delivery Material, Method For Manufacturing Thereof And Methods For Delivery of A Drug-Delivery Composition | |
| Kleinebudde et al. | Pellets–A universal tool for oral drug delivery | |
| Qian | Modulation of Drug Release from Polymeric Carriers and Systems | |
| Nerurkar | The effects of formulation variables on apparent solubility and release characteristics of ibuprofen |