CN109316440B - 一种温敏性液晶纳米水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种温敏性液晶纳米水凝胶及其制备方法与应用，属于药物制剂技术领域。所述水凝胶含有5‑20wt％的液晶材料、0.2‑2wt％的表面活性剂、12‑25wt％的温敏性材料和60‑70wt％的去离子水。制备方法为先将液晶材料溶解于助溶剂中，并加入表面活性剂，得到液晶前体；在超声或高压乳匀条件下，将液晶前体逐滴加入去离子水或水溶性药物溶液中，得到液晶纳米水凝胶；向该液晶纳米水凝胶中加入温敏性材料，即得到温敏性液晶纳米水凝胶。该水凝胶制剂可通过肿瘤原位注射或介入技术对血管进行栓塞，并利用包含液晶纳米粒的水凝胶的外部网络结构以及内部独特的液晶相结构可达到有效控制不同包载药物的释放，增加靶部位的血药浓度，从而提高生物利用度。

Description

一种温敏性液晶纳米水凝胶及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地，涉及一种温敏性液晶纳米水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
液晶是长程有序、短程无序的分子聚合体，是物质三态之外的第四态，是介于固态和液态之间的热力学稳定的中间相态，它一方面具有像液体一样的流动性和连续性，另一方面又具有像晶体一样的各向异性，是一类具有特殊结构的物质。液晶可分为溶致液晶和热致液晶，溶致液晶主要是由两种或以上组分在一定条件下形成的体系，这一体系多为两亲分子与溶剂组成，当两亲分子与溶剂混合时，溶剂浸入两亲分子的固体晶格中，分布在亲水基的双层之间，从而破坏了晶体的取向有序性。随着溶剂的不断加入，该体系可以转变为不同的液晶相。而溶致液晶为单组分的纯化合物或均匀混合物，体系在一定的温度范围内形成液晶相，分子形状多为盘状或棒状。液晶一般表现为三种相态，分别是层状、六方相和立方相，其中，备受瞩目的为立方相液晶，该体系是以立方晶格为结构单元，在空间上三维延伸，属于双连续的网格结构，立方液晶能够包载各种不同极性和剂量的药物，水溶性药物可以包结在立方液晶的水道中，而脂溶性的药物能包结在立方液晶的脂质双层膜中。层状液晶的粘度较低，可以用于注射，当层状液晶进入体内后遇到水分就会转变成高粘度高强度的立方液晶。
泊洛沙姆(poloxamer)是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的非专利名，其商品名为普朗尼克(Pluronic)。美国药典28版共收载了5种不同规格的泊洛沙姆，分别为：poloxamer124、poloxamer 188、poloxamer 237、poloxamer 338、poloxamer 407。泊洛沙姆作为一种无毒、无刺激性的药用辅料已被广泛应用于口服、注射和局部用药物制剂中。泊洛沙姆407(poloxamer 407，Pluronic F127)是其家族中最具潜力的成员之一。泊洛沙姆407为无臭，无味，白色，可自由流动的球状颗粒，其相对分子质量为9840～14600，包括70％的聚氧乙烯和30％的聚氧丙烯，熔点52～57℃，在水、乙醇(95％)、异丙醇中易溶。近年来，泊洛沙姆407在药剂学中应用日益广泛。
介入栓塞治疗术是通过插入动脉的导管将化疗栓塞剂输送到靶组织或器官的手术，是目前临床中晚期肝癌首选的治疗方法。该手术可栓塞肿瘤供血动脉，造成肿瘤组织缺血缺氧而坏死，并同时提高局部药物浓度，延长药物与肿瘤组织的接触时间，使肿瘤处于高浓度化疗药物环境中却不引起明显的全身不良反应。
栓塞材料是介入栓塞疗法成功的关键所在。目前临床上常用的栓塞材料有明胶海绵、聚乙烯醇微球及氰丙烯酸正丁酯液体栓塞材料等。但是，上述栓塞材料都存在一定的缺陷，明胶海绵流动性差，微球弥散不良，液体栓塞材料易致血管毒性等。基于两亲性液晶材料与水可自组装成不同结构热力学稳定体系的理论基础，科学家利用立方液晶独特的结构、生物亲和性及稳定特性，采用原位凝胶技术，制备溶剂诱导的液晶溶液，但大多数都是采用单油酸甘油酯和植烷三醇等液晶材料来制备凝胶，虽然具有较好的栓塞性能，且有良好的生物相容性，但一定浓度的不饱和单脂肪酸甘油酯可导致动物体内溶血现象。
发明内容
本发明解决了现有技术中水凝胶制剂缓释作用不强，生物相容性差，导致溶血现象，且不具备温度敏感性的技术问题。
根据本发明的第一方面，提供了一种温敏性液晶纳米水凝胶，所述温敏性液晶纳米水凝胶含有5-20wt％的液晶材料、0.2-2wt％的表面活性剂、12-25wt％的温敏性材料和60-70wt％的去离子水；所述温敏性液晶纳米水凝胶内含有所述液晶材料形成的液晶纳米粒。
优选地，所述液晶纳米粒内部包载有药物A，和/或所述温敏性液晶纳米水凝胶中液晶纳米粒外部包载有药物B；所述药物B是水溶性的。
优选地，所述药物A为化疗药物、光敏剂、光热剂、多肽类药物、蛋白类药物、抗体和核酸类药物中的至少一种；
优选地，所述化疗药物为紫杉醇、喜树碱、5-氟尿嘧啶、顺铂、多柔比星、丝裂霉素或表柔比星；所述光敏剂为硼二吡咯、二氢卟吩或孟加拉红；所述光热剂为吲哚菁绿、新吲哚菁绿或金纳米粒棒。
优选地，所述液晶材料为二酰基甘油和磷脂酰胆碱的混合物；
优选地，所述二酰基甘油为二油酸甘油酯；所述磷脂酰胆碱为大豆磷脂酰胆碱或蛋黄卵磷脂。
优选地，所述表面活性剂为吐温80、吐温20和司盘80中的至少一种。
优选地，所述温敏性材料为泊洛沙姆407或聚N-异丙基丙烯酰胺。
按照本发明的另一方面，提供了一种温敏性液晶纳米水凝胶的制备方法，含有以下步骤：
(1)将液晶材料在25℃-50℃条件下溶解于助溶剂中，并加入表面活性剂，得到液晶前体；
(2)在超声分散或高压乳匀条件下，将步骤(1)所述的液晶前体逐滴加入去离子水或药物B的水溶液中，得到液晶纳米水溶液；所述药物B是水溶性的；步骤(1)所述液晶材料在该液晶纳米水溶液中的浓度为50mg/mL-200mg/mL；采用透析或旋蒸除去所述液晶纳米水溶液中的助溶剂；在4℃-15℃条件下，向除去了助溶剂的液晶纳米水溶液中加入温敏性材料，即得到温敏性液晶纳米水凝胶；所述温敏性材料在温敏性液晶纳米水凝胶中的浓度为130mg/mL-250mg/mL。
优选地，步骤(1)还包括向所述液晶前体中加入药物A；
优选地，所述药物A为化疗药物、光敏剂、光热剂、多肽类药物、蛋白类药物、抗体和核酸类药物中的至少一种；
优选地，所述化疗药物为紫杉醇、喜树碱、5-氟尿嘧啶、顺铂、多柔比星、丝裂霉素或表柔比星；所述光敏剂为硼二吡咯、二氢卟吩或孟加拉红；所述光热剂为吲哚菁绿、新吲哚菁绿或金纳米粒棒。
优选地，所述液晶材料为二酰基甘油和磷脂酰胆碱的混合物；所述二酰基甘油和磷脂酰胆碱的质量比为(3-7)：(3-7)；所述表面活性剂为吐温80、吐温20和司盘80中的至少一种；所述助溶剂为乙醇、丙醇或异丙醇；所述温敏性材料为泊洛沙姆407或聚N-异丙基丙烯酰胺；
优选地，所述二酰基甘油为二油酸甘油酯；所述磷脂酰胆碱为大豆磷脂酰胆碱或蛋黄卵磷脂。
按照本发明的另一方面，提供了所述温敏性液晶纳米水凝胶应用于控释药物的载体。
按照本发明的另一方面，提供了所述温敏性液晶纳米水凝胶在原位注射剂或介入栓塞剂方面的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)通过调节脂类分子的组成、配比等形成不同的液晶相，并将液晶纳米粒与温敏性材料如泊洛沙姆407形成的水凝胶联用，可依此来调节药物分子在不同液晶相中以及水凝胶中的存贮方式和释放速率，增加难溶药物的载药量和包封率，从而实现药物的可控释放。水凝胶内含有的液晶材料形成的液晶纳米粒内部可以包载脂溶性或水溶性药物，水凝胶中液晶纳米粒外部可以包载水溶性的药物；液晶纳米粒内部包载的药物和外部包载的药物具有协同作用和缓释作用的效果。本发明提供的温敏性液晶纳米水凝胶制剂可通过肿瘤原位注射或介入技术对血管进行栓塞，并利用包含液晶纳米粒的水凝胶的外部网络结构以及内部独特的液晶相结构可达到有效控制不同包载药物的释放，增加靶部位的血药浓度，从而提高生物利用度；且具有长效缓释作用，可用于栓塞和注射。
(2)本发明含液晶纳米粒的温敏性水凝胶栓塞剂选用的都是天然来源的材料，无免疫原性，生物相容性好，所选用的二油酸甘油酯、大豆磷脂酰胆碱相较于单油酸甘油酯和植烷三醇更为安全可靠。
(3)本发明含液晶纳米粒的温敏性水凝胶栓塞剂的制备方法简单，原料易得到，生产工艺低能耗，设备成本和原料成本较低，易于产业化。
附图说明
图1为温敏性液晶纳米水凝胶制备流程图。
图2为温敏性液晶纳米水凝胶的溶胶-凝胶转化图。
图3为不添加活性剂和添加活性剂的凝胶图。
图4为纳米粒粒径稳定性直方图。
图5为温敏性液晶纳米水凝胶体系的相转变过程图。
图6为温敏性液晶纳米水凝胶体系黏度-温度测试曲线。
图7为5-氟尿嘧啶凝胶释放曲线。
图8为5-氟尿嘧啶凝胶体外溶蚀实验。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
一种温敏性液晶纳米水凝胶的制备方法，流程图参见图1。
(1)将液晶材料二油酸甘油酯(GDO)和大豆磷脂酰胆碱(SPC)在25℃-50℃条件下溶解于助溶剂中，二油酸甘油酯(GDO)和大豆磷脂酰胆碱(SPC)的质量比例为1:1，并加入表面活性剂，得到液晶前体；
(2)在超声条件下，将步骤(1)所述的液晶前体逐滴加入去离子水或水溶性药物溶液中，得到液晶纳米水凝胶；采用旋蒸的方法除去助溶剂后，加入温敏性材料，即得到温敏性液晶纳米水凝胶。
取已配置好的SPC/GDO液晶前体制剂，按表1中的处方分别制备50mg/mL、75mg/mL和100mg/mL的纳米溶液待用。
表1不同浓度的纳米溶液制备
Figure BDA0001817277360000061
分别取上述三种纳米溶液200uL，各加入30mg泊洛沙姆407，制备成含15wt％泊洛沙姆407的混合纳米凝胶体系，置于4℃冰箱中，使泊洛沙姆407完全溶解，然后将各组分完全混匀。将样品置于室温下，发现50mg/mL纳米粒的混合纳米凝胶体系具有良好的流动性，而75mg/mL和100mg/mL纳米粒的混合纳米凝胶体系已经凝胶化。
另分别取上述三种纳米溶液各200uL，各加入27mg泊洛沙姆407，制成含13.5wt％泊洛沙姆407的混合纳米凝胶体系，置于4℃冰箱中24h，使泊洛沙姆407完全溶解，混匀后置于室温下观察各样品的状态，发现50mg/mL和75mg/mL纳米粒的混合纳米凝胶体系具有良好的流动性，而100mg/mL纳米粒的混合纳米凝胶体系黏度很大，流动性极差。将各个样品置于金属浴中，缓慢加热至37℃，发现50mg/mL纳米粒的混合纳米凝胶体系黏度明显增大，但是仍未凝胶化，100mg/mL纳米粒的混合纳米凝胶体系稍稍加热即凝胶化，75mg/mL纳米粒的混合纳米凝胶体系在34℃左后发生凝胶化。
由此可以确定，该混合纳米凝胶体系中，泊洛沙姆的浓度越高，凝胶化的温度越低，液晶纳米粒的浓度越高，凝胶化温度越低。
考虑到SPC/GDO纳米粒子浓度过高时，超声条件下不好分散，纳米粒粒径会偏大，SPC/GDO纳米粒子浓度过低时，后期载药量偏小，因此选用75mg/mLSPC/GDO液晶前体的纳米溶液。可知在SPC/GDO纳米粒子浓度为75mg/mL时，含有15％泊洛沙姆407的混合纳米凝胶体系在37℃可以凝胶化。为进一步确定能够在接近人体温度实现相转变的泊洛沙姆浓度，制备75mg/mL的SPC/GDO纳米溶液，分别取200uL纳米溶液，按照表2中所示质量配置含不同比例泊洛沙姆的混合纳米凝胶体系。
表2泊洛沙姆407配置比例
Figure BDA0001817277360000071
将上述制备好混合纳米凝胶体系之后，将各样品置于金属浴中，从室温(29℃)开始缓慢加热至37℃，每次升温1℃，升温一次恒温加热5分钟。观察各样品的凝胶化情况，结果见表3，可以确定75mg/mL纳米粒的混合纳米凝胶体系中泊洛沙姆407的比例在12.8％左右时，整个体系在35℃至37℃之间能够形成稳定的凝胶，如图2(b)和图2(d)所示,；未形成凝胶状态之前的溶胶状态如图2(a)和图2(c)所示。
表3泊洛沙姆407处方凝胶化状态
(×标示未凝胶化 √标示凝胶化)
Figure BDA0001817277360000072
Figure BDA0001817277360000081
实施例2
称取0.5g二油酸甘油酯和0.5g大豆磷脂酰胆碱，在40℃条件下，将其加入到0.2g的无水乙醇中溶解，得到液晶前体；由于上述比例的大豆磷脂酰胆碱和二油酸甘油酯液晶前体遇水后能够迅速形成强度较高的液晶凝胶，因此理论上在超声条件下将上述大豆磷脂酰胆碱和二油酸甘油酯液晶前体缓慢、逐滴的加入水相中，能够使其分散得到均匀的液晶纳米凝胶溶液。
操作过程中发现，用单道移液器吸取液晶前体滴入水中的时候，由于液晶前体粘稠度较大，移液枪枪头口径狭小，极易造成堵塞，几乎无法将液晶前体滴入水中，因此可以在油相中加入适量的无水乙醇，以增加体系的流动性，便于滴加。在滴加过程中，由于超声的作用，多余的乙醇会挥发掉，对凝胶化无太大影响。
单纯的大豆磷脂酰胆碱和二油酸甘油酯液晶前体遇水后能够迅速形成强度较高的凝胶半固体，在超声条件下很难分散成均匀的纳米颗粒，而是形成肉眼可见的大块颗粒，状态如图3(a)所示，得到的液晶纳米水凝胶的分散性差，使用超声频率更大的细胞破碎仪也无法将固体状凝胶分散开；为使大豆磷脂酰胆碱和二油酸甘油酯液晶前体在超声条件下能够分散形成均匀的纳米溶液，拟向液晶前体中加入20％的表面活性剂吐温80，以使大豆磷脂酰胆碱和二油酸甘油酯液晶前体在超声下滴入水中时能够分散开，形成均匀的纳米溶液，制得的纳米溶液的状态如图3(b)所示，形成分散性好的液晶纳米水凝胶。
将加入了表面活性剂吐温80后得到的液晶纳米水凝胶定时用激光仪测量纳米粒径的大小，结果如图4所示，可知纳米粒粒径在200nm左右，加入亲水性表面活性剂吐温80后制备的纳米溶液保存4周以上纳米粒粒径仍然保持在200nm左右，仍然呈均一透明的溶液，证明其具有良好的粒径稳定性。
实施例3
对于能够凝胶化的样品，当样品温度降低时，样品能够重新变成流动态，温度升高时又能够凝胶化，说明该混合纳米凝胶体系凝胶化过程具有良好的可逆性。
为更直观的表现出混合纳米凝胶体系的相转变温度，拟使用流变仪测量混合纳米凝胶体系的弹性模量(G’)和粘性模量(G”)，当tan(δ)＝1，即损耗角正切＝G”/G’＝1时，此时对应的温度视为混合纳米凝胶体系的相转变温度。
取表2中组别3的样品200uL，加入流变仪的测试盘中，频率设置为1Hz，应变0.3％，升温范围：20℃至40℃。升温速率1℃/min。为防止混合纳米凝胶体系中的水分挥发对结果产生影响，使用Solvent Trap。测试之前所有样品均在4℃冰箱中放置半小时，以使样品呈流动性良好的状态，便于加至测试盘中，测试结果如图5所示，可知通过弹性模量(G’)和粘性模量(G”)之间的关系图可以很清晰的看出混合纳米凝胶体系的相转变过程。温度比较低时，混合纳米凝胶体系具有良好的流动性，此时体系显示出的特征类似于粘性液体；当温度升高时，弹性模量和粘性模量均增大，但粘性模量增加速度小于弹性模量增加速度，损耗角正切tan(δ)减小，混合纳米凝胶体系的流动性降低，而弹性固体的特征增大；当温度继续升高，混合纳米凝胶体系主要表现出弹性固体的特征，体系逐渐由流动状转变成半固态的凝胶；继续升高温度，弹性模量和粘性模量近乎恒定，此时体系完全转变成半固态的凝胶。
另使用流变仪对表2中的各样品进行黏度-温度测试，结果如图6所示。该结果说明各样品具有显著地温度敏感性，在24℃左右黏度开始增大，在35℃左右趋于稳定，因为此时样品已完全转变成半固态的凝胶，说明在体温下能够形成稳定的凝胶。而且在此过程中，能够看出，升温之后混合纳米凝胶体系的表观黏度能够很好地恢复，说明升温对其性质影响不大，待温度降低时，又能够恢复至流动性良好的状态。
实施例4：释药性检测
称取75mg SPC/GDO，加入20％的吐温80和1mg5-氟尿嘧啶，充分混匀后，按照实施例1中所示的方法制备成1mL含13％泊洛沙姆407的混合纳米凝胶体系；另取15％泊洛沙姆407水溶液，向其中加入1mg5-氟尿嘧啶，充分混匀使其溶解，制备载有5-氟尿嘧啶的泊洛沙姆纳米凝胶溶液。
取300mg载药混合纳米凝胶体系和300mg载药泊洛沙姆407水溶液各三份，分别将其置于透析袋中，然后将透析袋放入50mL离心管中，并将离心管置于37℃环境下，待各个样品完全凝胶化之后，向各个离心管中分别加入10mL37℃的pH7.4的PBS缓冲液，然后将装有样品的离心管置于37℃，100r/min的恒温摇床中，在规定时间于离心管中取1mL释放介质，同时向各个离心管中加入1mL 37℃的pH7.4的PBS缓冲液。然后将每个取得的释放样品用pH7.4的PBS缓冲液稀释至3mL，用紫外分光光度计测定各个释放样品在268nm处的吸光度值，并根据所建立的5-氟尿嘧啶标准曲线计算出5-氟尿嘧啶的累计释放量，绘制时间-累计释放率曲线，如图7所示，根据5-氟尿嘧啶体外释放曲线来看，两种样品均有一定的突释，但混合纳米凝胶体系的突释率明显比泊洛沙姆水凝胶的低。且在整个释放过程中，混合纳米凝胶体系的释放均比泊洛沙姆水凝胶慢，这可能是由于在混合纳米凝胶体系中，5-氟尿嘧啶被载入SPC/GDO液晶纳米粒中，对药物具有双层缓释作用。SPC/GDO混合纳米凝胶体系具有非常独特的三维网状结构，SPC/GDO的液晶结构复杂，而药物的释放速率受液晶凝胶内部水通道的孔径以及晶格维数的影响较大，泊洛沙姆407水溶液形成凝胶主要和泊洛沙姆407溶于水后形成的胶束有关，凝胶结构相对于SPC/GDO混合纳米凝胶体系而言更简单，因此药物释放更容易，所以从图中可以看出，混合纳米凝胶体系的体外药物释放速率相对于泊洛沙姆水凝胶来说更慢，可以释放更长的时间。
实施例5：溶蚀性检测
分别按照实施例1中的的制备方法，制备得到泊洛沙姆水凝胶体系和混合纳米凝胶体系，每组三份置于2mL EP管中，然后将其放在37℃下使其凝胶化，待各样品形成稳定的凝胶之后，向各个EP管中沿着管壁缓慢小心加入1.5mL37℃的pH7.4的PBS缓冲液，再将EP管置于37℃、100r/min的恒温摇床上，然后在规定时间每次取0.5mL上层溶蚀介质置于已经称量记录过质量的空白EP管中，并向其中缓慢小心的加入0.5mL37℃的空白介质。然后将装有溶蚀介质的EP管敞开置于60℃烘箱中，待溶蚀介质完全烘干后，称量整个EP管的质量，计算混合纳米凝胶体系和泊洛沙姆水溶液的单次溶蚀量为Wt-W0-Wp，Wt为烘干后的EP管的总质量，W0为EP管的质量，Wp为介质中磷酸盐的质量。然后计算混合纳米凝胶体系和泊洛沙姆水凝胶的累积溶蚀量，结果如图8所示。
结果显示，在体外溶蚀实验中，制备的混合纳米凝胶体系溶蚀速率相较于泊洛沙姆水凝胶更慢，泊洛沙姆水凝胶大约在6天左右就能够完全溶蚀掉，而混合纳米凝胶体系在6天左右还剩余20％左右。在人体内，混合纳米凝胶体系和体液直接接触，会时刻导致凝胶溶蚀，而药物释放量会随着凝胶溶蚀量的增加而增加，通过前面的药物体外释放实验我们可以看出，与释放介质接触的混合纳米凝胶体系药物释放速率很快，同时混合纳米凝胶体系在介质中的溶蚀速率和时间呈现出良好的线性关系，因此可以得出结论，在体内环境下，混合纳米凝胶体系的药物释放速率和时间能够呈现出较好的线性关系，在混合纳米凝胶体系开始溶蚀时，包载于其中的药物开始释放，当混合纳米凝胶体系完全溶蚀时，药物释放完毕。同时通过图7可以看出，混合纳米凝胶体系比单纯的泊洛沙姆水凝胶溶蚀更慢，在体内可以停留更长时间，缓释持续时间更长，可以减少给药操作，显著降低患者的痛苦。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种温敏性液晶纳米水凝胶，其特征在于，所述温敏性液晶纳米水凝胶含有5-20wt％的液晶材料、0.2-2wt％的表面活性剂、12-25wt％的温敏性材料和60-70wt％的去离子水；所述液晶材料为二酰基甘油和磷脂酰胆碱的混合物，所述二酰基甘油为二油酸甘油酯，所述磷脂酰胆碱为大豆磷脂酰胆碱或蛋黄卵磷脂；所述温敏性液晶纳米水凝胶内含有所述液晶材料形成的液晶纳米粒；所述液晶纳米粒内部包载有药物A，和所述温敏性液晶纳米水凝胶中液晶纳米粒外部包载有药物B；所述药物B是水溶性的；所述药物A为化疗药物、光敏剂、光热剂、多肽类药物、蛋白类药物、抗体和核酸类药物中的至少一种。
2.如权利要求1所述的温敏性液晶纳米水凝胶，其特征在于，所述化疗药物为紫杉醇、喜树碱、5-氟尿嘧啶、顺铂、多柔比星、丝裂霉素或表柔比星；所述光敏剂为硼二吡咯、二氢卟吩或孟加拉红；所述光热剂为吲哚菁绿、新吲哚菁绿或金纳米粒棒。
3.如权利要求1所述的温敏性液晶纳米水凝胶，其特征在于，所述表面活性剂为吐温80、吐温20和司盘80中的至少一种。
4.如权利要求1所述的温敏性液晶纳米水凝胶，其特征在于，所述温敏性材料为泊洛沙姆407或聚N-异丙基丙烯酰胺。
5.如权利要求1-4任一所述的温敏性液晶纳米水凝胶的制备方法，其特征在于，含有以下步骤：
(1)将液晶材料在25℃-50℃条件下溶解于助溶剂中，并加入表面活性剂，得到液晶前体；所述液晶材料为二酰基甘油和磷脂酰胆碱的混合物，所述二酰基甘油为二油酸甘油酯，所述磷脂酰胆碱为大豆磷脂酰胆碱或蛋黄卵磷脂；向所述液晶前体中加入药物A；所述药物A为化疗药物、光敏剂、光热剂、多肽类药物、蛋白类药物、抗体和核酸类药物中的至少一种；
(2)在超声分散或高压乳匀条件下，将步骤(1)所述的液晶前体逐滴加入去离子水或药物B的水溶液中，得到液晶纳米水溶液；所述药物B是水溶性的；步骤(1)所述液晶材料在该液晶纳米水溶液中的浓度为50mg/mL-200mg/mL；采用透析或旋蒸除去所述液晶纳米水溶液中的助溶剂；在4℃-15℃条件下，向除去了助溶剂的液晶纳米水溶液中加入温敏性材料，即得到温敏性液晶纳米水凝胶；所述温敏性材料在温敏性液晶纳米水凝胶中的浓度为130mg/mL-250mg/mL。
6.如权利要求5所述的温敏性液晶纳米水凝胶的制备方法，其特征在于，所述化疗药物为紫杉醇、喜树碱、5-氟尿嘧啶、顺铂、多柔比星、丝裂霉素或表柔比星；所述光敏剂为硼二吡咯、二氢卟吩或孟加拉红；所述光热剂为吲哚菁绿、新吲哚菁绿或金纳米粒棒。
7.如权利要求5所述的温敏性液晶纳米水凝胶的制备方法，其特征在于，所述二酰基甘油和磷脂酰胆碱的质量比为(3-7)：(3-7)；所述表面活性剂为吐温80、吐温20和司盘80中的至少一种；所述助溶剂为乙醇、丙醇或异丙醇；所述温敏性材料为泊洛沙姆407或聚N-异丙基丙烯酰胺。
8.如权利要求1所述温敏性液晶纳米水凝胶在原位注射剂或介入栓塞剂方面的应用。
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