KR100703254B1 - 나노 캡슐화를 이용한 핵 및 쉘 구조를 갖는 나노 미립구제조방법 - Google Patents

나노 캡슐화를 이용한 핵 및 쉘 구조를 갖는 나노 미립구제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 천연 콩 (Soy bean)으로부터 얻어지는 레시틴 (lecithin) 을 나노크기의 미립구로 제조하고 여기에 폴락사머 (polaxamer) 를 흡착하여 안정화된 핵 (core)/ 쉘 (shell) 구조를 갖는 나노 미립구의 제조방법 및 이에 의해 제조된 약물 전달용 나노 미립구에 관한 것이다. 여기서 핵 물질로는 레시틴을, 쉘 물질로는 폴락사머를 사용하고, 이에 따라 제조된 핵 및 쉘 구조를 갖는 나노 미립구는 그 사용되는 물질이 인체에 사용이 허가된 물질이며, 수용액 중에서 제조 공정이 진행되기 때문에 약물전달체나 진단용 제제로 사용하기에 적합하다.
나노 미립구, 나노 캡슐화, 레시틴, 나노 지질, 폴락사머

Description

나노 캡슐화를 이용한 핵 및 쉘 구조를 갖는 나노 미립구 제조방법 {PREPARATION OF CORE/SHELL NANOPARTICLES WITH DRUG-LOADED LIPID CORE USING NANOENCAPSULATION}
도 1 은 본 발명에 따라 제조되는 핵 및 쉘 구조를 갖는 나노 미립구를 표현하는 모식도이고, 도 2 는 핵 및 쉘 구조를 갖는 나노 미립구의 냉동 주사 전자 현미경 (Cryo-SEM : Cryo-scanning electron microscopy) 사진이다
본 발명은 생체적합성 고분자 및 생분해성 천연물 복합체를 분자조립 기법을 이용하여 약물 전달용 나노 미립구로 제조하는 방법 및 이렇게 제조된 약물 전달용 나노 미립구에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 콩으로부터 추출한 레시틴을 치료용 약물 및 단백질과 혼합하여 나노 크기의 미립구를 제조하고, 이들의 안정성 및 약물 방출 특성의 조절을 위하여 분자 조립 기법을 이용하여 핵 및 쉘 구조를 갖는 약물 전달용 나노 미립구의 제조방법에 관한 것이다.
약물전달체계는 의학기술에 있어서 가장 활발하게 연구되고 있는 분야 중의 하나이며, 지난 십수년간 의약품 연구 및 개발에 있어서 중요한 분야로 부상되고 있다. 인체 내에서 서서히 약물이 방출되어 약효가 지속되게 하는 서방성 또는 지효성 약물전달체계가 많이 연구되었으며, 생분해성 및 생체적합성 고분자로부터 제조된 미립구에 약물을 주입한 서방성 또는 지속성 약물전달체계가 우수한 장점으로 인해 많이 각광받고 있다.
생분해성 중합체 폴리(d,l-락티드-co-글리코리드) (PLGA)는 지난 수년간 제약산업에서 수용성 또는 수난용성의 고분자 약물 (drugs) 및 예방, 진단, 치료용 백신 혈청 등과 같은 생물제제 (biologicals)를 미립자 형태로 생체 내에 전달하는 물질로서 사용되어 왔다 (USP 5,876,761, USP 6,201,065, USP 6,270,795, USP 6,238,702, 및 USP 6,248,345). 최근, 미국 FDA는 류프로리드 아세테이트 (leuprolide acetate, Lupran Depot (등록상표)) 용 PLGA 미소구 30일 전달체계를 전립선암 치료에 사용하는 것을 승인했다. 백신 용도용 중합체 미소캡슐 기법의 잠재력에 관한 유익한 리뷰를 문헌 (Vaccine, 1994, volume 12, number 1, pages 5-11, by William Morris et al) 에서 참조할 수 있다.
그러나 상기의 방법들에서 얻어지는 고분자 미립구들은 소수성인 폴리(d,l-락티드-co-글리코리드) (PLGA) 로 이루어져 있어 친수성 조건이 요구되는 단백질 의약의 전달체로는 부적합하다는 지적을 받아 왔고 (USP 5,019,400), 단일 고분자체계로 이루어져 있어 초기 약물 방출에서 과다 방출 (Burst effect) 을 하는 부작용이 보고되고 있다 (Journal of Colloid and Interface Science, 2004, volume 270, pages 187-194).
본 발명에서는 이와 같은 문제점을 해결하기 위하여 핵 및 쉘 구조를 갖는 이중층 나노 미립구를 제조하여 약물방출 형태를 조절하였고, 쉘 물질로 친수성 고분자를 사용하여 친수성 환경을 유지할 수 있는 나노 미립구를 제조하였다. 수용성 고분자를 이용한 대부분의 미립구의 경우 안정한 네트워크를 유지하기 위하여 화학적 가교를 사용하지만 (USP 6,586,011) 본 개발에서의 나노 미립구는 지질을 중심으로 물리적 결합에 의한 체계 형성이 유지되기 때문에 화학적 가교에 의한 독성 유발 및 번거로움이 없는 간편한 미립구 제조 방법을 제공한다.
본 발명자는, 레시틴 및 약물의 혼합체로 이루어진 나노 지질 (nanolipid) 을 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 트리블록공중합체 (폴락사머 (polaxamer))의 수용액에서 냉동보호제 (cryoprotectant) 존재 하에 동결건조를 수행할 경우, 약물이 충진되어있는 레시틴 나노 지질 (nanolipid) 에 의해 형성된 핵과, 상기 트리블록공중합체의 유형 및 유화제 등과 같은 첨가제의 종류에 의해 형성된 고분자 쉘로 이루어진 새로운 구조를 갖는 핵 및 쉘 구조를 갖는 나노 미립구를 제조하였고 이를 통하여 약물방출 형태의 조절 및 단백질 약물의 전달체로서의 가능성이 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 콩에서 추출한 하기 화학식 1 의 레시틴으로 이루어진 나노 지질 (nanolipid)과 하기 화학식 2 의 폴락사머 (polaxamer)를 혼합하여 균질한 혼합체를 형성하고, 냉동보호제 존재 하에 동결건조를 수행하여, 상기 폴락사머 (polaxamer) 매트릭스 내에 나노 지질이 약물과 함께 핵을 형성하고, 핵의 표면에 는 폴락사머 (polaxamer)의 흡착이 유도되어 고분자 쉘이 형성되는 것으로 구성된 약물이 충진된 핵 및 쉘 구조를 갖는 나노 미립구 제조방법 및 이렇게 제조된 약물이 충진된 핵 및 쉘 구조를 갖는 나노 미립구를 제공하는 것이다.
Figure 112005035745317-pat00001
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH
( 식 중, b 는 10 또는 그 이상의 수이고, a 및 c 의 합은 이들 말단 부분이 중합체의 5 내지 95 중량%, 바람직하게는 20 내지 90 중량% 를 포함하도록 하는 수이다).
이하에 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
콩에서 추출하는 하기 화학식 1 의 레시틴은 그 물성이 잘 정의되어 있으며 수술 후 환자들에게 공급되는 영양분으로 가장 널리 사용되고 있다. 이는 대부분 주사제 (linger 액) 형태로 체내에 투여되기 때문에 인체 이용에는 아무런 문제점이 없다. 레시틴에 약물을 혼합하여 투여하는 연구는 이미 진행되고 있지만, 단 일 지질에 약물이 분산되어 있는 형태로 투여되기 때문에 초기 과다 방출 (Burst effect) 이 문제가 되고 있다 (Langmuir, 2002 volume 18, pages4061-4070).
상기 화학식 2 의 트리블록공중합체는, 예를 들면 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 트리블록공중합체로서, 통상 폴락사머 (polaxamer) 라 지칭된다. 폴락사머는 문헌에 기재된 방법으로 제조할 수 있거나 시판되는 제품을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 폴락사머는 1000 내지 16000의 분자량을 가지며, 이들의 성질은 폴리옥시프로필렌 블록 및 폴리옥시에틸렌의 비율, 즉 화학식 2 에서 a+c 및 b 의 비율에 좌우된다.
폴락사머는 실온에서 고체이고, 물과 에탄올에 용해성이며, 폴락사머 68, 127, 237, 338, 및 407 등이 시판되고 있다.
본 발명에 있어서, 레시틴을 초음파를 이용하여 나노 입자화 하고 동시에 계면활성제인 트윈 80 (Tween 80) 에 지용성 약물 (모델 약물: 파크리탁셀 (Paclitaxel)) 을 혼합하여 얻어진 두 액체를 초음파를 이용하여 혼합하게 되면 파크리탁셀이 충진된 레시틴 나노 입자 (nanolipid) 가 얻어진다. 이를 냉동보호제 (모델 냉동 보호제: 트레할로즈 (trehalose)) 가 용해되어 있는 폴라서머 수용액에 첨가하여 균질한 용액상태를 유지한 후 냉동건조를 하여 약물이 충진되어 있는 핵 및 쉘 구조를 갖는 나노 미립구를 제조한다.
단백질 약물을 충진 시킬 때에는 다른 형태의 공법이 요구된다. 단백질 약물의 경우 약물 충진 위치가 핵에서 쉘 쪽으로 변경되기 때문에 이러한 제조 조건 에 맞추어 공정의 변화가 있어야 한다. 우선 레시틴 나노 입자를 초음파를 이용하여 제조하고 이를 냉동보호제 (모델 냉동 보호제: 트레할로즈), 단백질 약물, 폴락서머가 용해되어 있는 수용액에 첨가하여 균질한 용액상태를 유지한 후 냉동건조를 하여 단백질 약물이 충진되어 있는 핵 및 쉘 구조를 갖는 나노 미립구를 제조한다.
레시틴 및 폴락사머의 비율은 특별하게 한정되지는 않지만, 일반적으로 6:4 ~ 1:99, 바람직하게는 3:7 ~ 1:9 이다. 레시틴/약물/각종 첨가제:폴락사머의 비율이 상기 범주를 벗어나면 미소구 제조시의 수득율이 저하되는 단점이 있다.
미립구의 크기를 조절하기 위한 첨가제로는, 바람직하게는 생체적합성 유화제, 분산제 또는 계면활성제 등을 언급할 수 있으며, 이의 유형 및 첨가양은 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다. 유화제, 분산제 또는 계면활성제 등은 폴락사머 매트릭스와 레시틴 나노 미립구의 계면에 존재한다.
본 발명에 따르면, 원하는 입자크기 및 입도 분포를 가지며 각종 약물 및 생물제제를 나노캡슐 형태로 포함하는 핵 및 쉘 구조를 갖는 미립구를 간편하고 저렴하게 제조할 수 있다. 본 발명에 따라 제조된 핵 및 쉘 구조를 갖는 미립구는 제조 공정에서 유기용매를 사용하지 않기 때문에 이의 사용으로 인한 잔류 물질이 없어 안정성이 높다.
이하에, 본 발명은 실시 예를 참조로 더욱 상세히 설명되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 (일반의약품의 경우: 파크리탁셀)
0.25g 의 레시틴을 1g 의 증류수에 첨가하고 초음파를 이용하여 용해시킨다. 이때 50 nm 크기의 레시틴 입자가 생성된다. 0.25 g 의 트윈 80 (용해 보조제 및 유화제) 및 0.02 g 의 파크리탁셀을 혼합하여 초음파 처리를 하여 균질한 용액을 제조한다. 이후 두 용액을 혼합하고 초음파로 재처리 하여 약물이 충진된 나노 지질 (nanolipid)을 제조한다. 이때 100 nm 크기의 약물이 충진된 레시틴 입자가 생성된다. 0.7 g 의 폴락사머 (폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 트리블록공중합체, 상품명 F-127) 및 0.2 g 의 트레할로즈 (냉동 보호제)를 4g 의 증류수에 첨가하여 수용액에 제조하고 상기에서 얻어진 지질 미립구를 첨가하여 혼합한 최종 용액을 제조하고 이후 동결 건조를 실시하여 약물이 충진된 핵 및 쉘 구조를 갖는 나노 미립구를 제조한다 .
실시예 2 (단백질 약물의 경우)
0.25g 의 레시틴을 1g 의 증류수에 첨가하고 초음파를 이용하여 용해시킨다. 이때 50 nm 크기의 레시틴 입자가 생성된다. 0.7g 의 폴락사머 (폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 트리블록공중합체, 상품명 F-127) 200ng 의 혈관내피성장인자 (VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor) 및 0.2 g 의 트레할로즈 (냉동 보호제)를 4g 의 증류수에 첨가하여 수용액을 제조한다. 이렇게 얻어진 두 가지 수용액을 혼합하여 동결 건조하여 단백질약물이 충진된 핵 및 쉘 구조를 갖는 나노 미립구를 제조한다.
도 2 는 이렇게 수득된 핵 및 쉘 구조를 갖는 나노 미립구의 냉동 주사 전자 현미경 사진을 보여준다.
본 발명에 따르면, 원하는 입자크기 및 입도분포를 가지며 각종 약물, 단백질 약물 및 생물제제를 나노 캡슐 형태로 포함하는 핵 및 쉘 구조를 갖는 나노 미립구를 간편하고 저렴하게 제조할 수 있다. 본 발명에 따라 제조된 핵 및 쉘 구조를 갖는 나노 미립구는 제조 공정에서 유기용매를 사용하지 않고 구성 성분이 인체내의 사용이 허가된 물질들이기 때문에 인체에 적용에 아무런 문제가 없다.

Claims (8)

  1. 약물 전달용 나노 미립구로서, 하기 화학식 2 의 트리블록공중합체 매트릭스 내에 하기 화학식 1 의 레시틴으로 이루어진 나노 지질이 약물과 함께 핵을 형성하고, 핵의 표면에는 상기 트리블록공중합체의 흡착이 유도되어 고분자 쉘이 형성되는 것으로 이루어진, 약물이 충진된 핵 및 쉘 구조를 갖는 약물 전달용 나노 미립구;
    [화학식 1]
    Figure 112006073370235-pat00002
    [화학식 2]
    HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH
    (식 중, b 는 10 내지 150 사이의 수이고, a 및 c 는 a 및 c 의 합이 80 내지 350 사이인 수임).
  2. 화학식 1 의 레시틴으로 이루어진 나노 지질과 화학식 2 의 트리블록공중합 체를 혼합하여 혼합체를 형성하고, 이를 냉동보호제의 존재 하에 냉동건조시켜, 제 1 항의 약물이 충진된 핵 및 쉘 구조를 갖는 약물 전달용 나노 미립구를 제조하는 방법.
  3. 제 1 항의 약물 전달용 나노 미립구의 제조방법으로서, 상기 약물이 지용성 약물인 경우 레시틴을 초음파를 이용하여 나노 입자화 하고, 이와 동시에 계면활성제 및 지용성 약물의 혼합물을 초음파를 이용하여 혼합하여 약물이 충진된 레시틴 나노 지질을 수득하고, 이를 냉동보호제가 용해되어 있는 트리블록공중합체 수용액에 첨가하여 균질한 용액상태를 유지한 후 냉동건조를 하여, 제 1 항의 약물이 충진된 핵 및 쉘 구조를 갖는 약물 전달용 나노 미립구를 제조하는 방법.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 레시틴 대 트리블록공중합체의 비율이 6 : 4 내지 1 : 99 인 약물전달용 나노 미립구.
  6. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서 레시틴 대 트리블록공중합체의 비율이 6 : 4 내지 1 : 99 인 약물 전달용 나노 미립구 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 미립구 크기의 조절을 위한 첨가제로서, 유화제, 분산제 또는 계면활성제 중 하나 이상을 추가로 포함하는 약물 전달용 나노 미립구.
  8. 제 2 항 또는 제 3 항에 따른 방법에 있어서, 추가로 미립구 크기의 조절을 위한 첨가제로서 유화제, 분산제 또는 계면활성제 중 하나 이상을 첨가하는 단계를 포함하는 약물 전달용 나노 미립구의 제조방법.
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