ES2323559T5 - Agentes farmacológicamente activos revestidos con proteína y su utilización - Google Patents
Agentes farmacológicamente activos revestidos con proteína y su utilización Download PDFInfo
- Publication number
- ES2323559T5 ES2323559T5 ES97944429T ES97944429T ES2323559T5 ES 2323559 T5 ES2323559 T5 ES 2323559T5 ES 97944429 T ES97944429 T ES 97944429T ES 97944429 T ES97944429 T ES 97944429T ES 2323559 T5 ES2323559 T5 ES 2323559T5
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- composition according
- pharmacologically active
- active agent
- protein
- paclitaxel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/906—Drug delivery
- Y10S977/907—Liposome
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/927—Diagnostic contrast agent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pediatric Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Una composición consistente en partículas de un agente farmacológicamente activo substancialmente insoluble en agua, sólido o líquido, revestidas con proteína, donde el diámetro medio de dichas partículas es inferior a 200 nm, donde dicho revestimiento proteico tiene proteína libre asociada al mismo y donde una porción de dicho agente farmacológicamente activo está contenida en dicho revestimiento proteico y una porción de dicho agente farmacológicamente activo está asociada a dicha proteína libre.
Description
Agentes farmacológicamente activos revestidos con proteína y su utilización
Campo de la invenci6n Se describen aquí métodos para la producción de vehículos particulados para la administración intravenosa de agentes farmacológicamente activos, así como nuevas composiciones producidas mediante los mismos. En particular, se describen aquí métodos para la administración in vivo de agentes farmacológicamente activos substancialmente insolubles en agua (v.g., el fármaco anticanceroso Taxol). Se describen sistemas coloidales dispersables que contienen agentes farmacológicamente activos insolubles en agua. Las partículas suspendidas están encerradas en una envuelta polimérica formulada a partir de un polímero biocompatible y tienen un diámetro menor de aproximadamente 1 micra. Dichos sistemas coloidales son preparados sin usar surfactante convencional o cualquier matriz nuclear polimérica. Se describe aquí un método para la preparación de partículas extremadamente pequeñas, que pueden ser esterilizadas por filtración. La envuelta polimérica contiene partículas de agente farmacológicamente activo y eventualmente un agente dispersante biocompatible en el que se puede disolver o suspender el agente farmacológicamente activo. Así, se puede disponer de un sistema de administración de fármacos en forma líquida o en forma de un polvo redispersable. Cualquiera de las formas proporciona tanto moléculas de fármaco inmediatamente biodisponibles (es decir, moléculas de fármaco que están molecularmente unidas a una proteína) como partículas de fármaco puro revestidas con una proteína.
La administración intravenosa de fármacos permite un equilibrio rápido y directo con el torrente sanguíneo, que lleva la medicación al resto del organismo. Para evitar los picos en los niveles de suero que se alcanzan en un corto período de tiempo tras inyección intravascular, la administración de fármacos transportados en soportes estables permitiría la liberación gradual de los fármacos dentro del compartimento intravascular tras una inyección intravenosa en bolo de las nanopartículas terapéuticas.
Las nanopartículas inyectables de liberación controlada pueden proporcionar una duración preprogramada de acción, que varía de días a semanas y a meses desde una sola inyección. También pueden ofrecer varias ventajas profundas con respecto a medicamentos convencionalmente administrados, incluyendo la aceptación asegurada automática por parte del paciente con el régimen de dosificación, así como el envío dirigido del fármaco a tejidos u órganos específicos (Tice y Gilley, Journal of Controlled Release 2:343-352 (1985)).
Las micropartículas y los cuerpos extraños presentes en la sangre son generalmente eliminados de la circulación por los “órganos filtradores de sangre”, a saber, el bazo, los pulmones y el hígado. La materia particulada contenida en la sangre entera normal consiste en glóbulos rojos (típicamente 8 micras de diámetro), glóbulos blancos (típicamente 6-8 micras de diámetro) y plaquetas (típicamente 1-3 micras de diámetro). La microcirculación en la mayoría de los órganos y tejidos permite el paso libre de estas células sanguíneas. Cuando hay presencia de microtrombos (coágulos sanguíneos) de un tamaño mayor de 10-15 micras en la circulación, se produce como resultado un riesgo de infarto o bloqueo de los capilares, que da lugar a isquemia o a deprivación de oxígeno y posiblemente a muerte del tejido. Se ha de evitar, por lo tanto, la inyección en la circulación de partículas mayores de 10-15 micras de diámetro. Una suspensión de partículas menores de 7-8 micras es, sin embargo, relativamente segura y se ha usado para la administración de agentes farmacológicamente activos en forma de liposomas y emulsiones, agentes nutricionales y medios de contraste para aplicaciones de imagen.
El tamaño de las partículas y su modo de administración determina su comportamiento biológico. Strand y col., (en Microspheres-Biomedical Applications, ed. A. Rembaum, pp. 193-227, CRC Press (1988)) han descrito que el destino de las partículas es dependiente de su tamaño. Partículas con un rango de tamaño de unos cuantos nanómetros (nm) a 100 nm entran en los capilares linfáticos tras inyección intersticial y se puede producir fagocitosis en los nódulos linfáticos. Tras inyección intravenosa/intraarterial, las partículas menores de aproximadamente 2 micras se eliminarán rápidamente del torrente sanguíneo por el sistema reticuloendotelial (SRE), también conocido como el sistema fagocítico mononuclear (SFM). Las partículas mayores de aproximadamente 7 micras quedarán atrapadas, tras inyección intravenosa, en los capilares del pulmón. Tras inyección intraarterial, las partículas quedan atrapadas en el primer lecho capilar alcanzado. Las partículas inhaladas son atrapadas por los macrófagos alveolares.
No se pueden administrar convencionalmente productos farmacéuticos insolubles en agua o poco solubles en agua y sensibles a los ambientes ácidos del estómago (v.g., por inyección intravenosa o administración oral). Se ha conseguido la administración parenteral de dichos productos farmacéuticos por emulsión del fármaco solubilizado en aceite con un líquido acuoso (tal como solución salina normal) en presencia de surfactantes o estabilizadores de la emulsión para producir microemulsiones estables. Se pueden inyectar estas emulsiones intravenosamente, siempre que los componentes de la emulsión sean farmacológicamente inertes. La Patente EE.UU. Nº 4.073.943 describe la administración de agentes farmacológicamente activos insolubles en agua disueltos en aceites y emulsionados con agua en presencia de surfactantes, tales como fosfátidos de huevo, Pluronics (copolímeros de polipropilenglicol y polietilenglicol), oleato de poliglicerol, etc. La Publicación Internacional PCT Nº WO85/0001 describe microgotitas farmacéuticas de un anestésico revestido con un fosfolípido, tal como dimiristoilfosfatidilcolina, que tienen dimensiones adecuadas para inyección intradérmica o intravenosa.
Un ejemplo de fármaco insoluble en agua es el Taxol, un producto natural aislado por primera vez del Tejo del Pacífico, Taxus brevifolia, por Wani y col., (J. Am. Chem. Soc. 93:2325 (1971)). Entre los agentes antimitóticos, el Taxol, que contiene un esqueleto de carbono diterpénico, exhibe un modo único de acción sobre las proteínas de los microtúbulos responsables de la formación del huso mitótico. Contrariamente a otros agentes antimitóticos, tales como la vinblastina o la colchicina, que evitan el ensamblaje de la tubulina, el Taxol es el único producto vegetal que se sabe inhibe el proceso de despolimerización de la tubulina, evitando así el proceso de replicación celular.
El Taxol, un diterpenoide natural, ha mostrado tener efectos antineoplásicos y anticancerosos significativos en el cáncer de ovario refractario a fármacos. El Taxol ha mostrado una excelente actividad antitumoral en una amplia variedad de modelos tumorales, tales como el melanoma B16, las leucemias L1210, los tumores mamarios MX-1 y los xenoinjertos de tumores de colon CS-1. Varios comunicados de prensa recientes han citado al Taxol como el nuevo fármaco anticanceroso milagroso. Ciertamente, el Taxol ha sido recientemente aprobado por la Federal Drug Administration para el tratamiento del cáncer de ovario. La baja solubilidad acuosa del Taxol, sin embargo, presenta un problema para administración a humanos. Ciertamente, la administración de fármacos que son inherentemente insolubles o poco solubles en un medio acuoso puede verse seriamente alterada si la administración oral no resulta efectiva. Por consiguiente, las formulaciones de Taxol actualmente empleadas requieren un Cremophor para solubilizar el fármaco. El rango de dosis clínico para humanos es de 200-500 mg. Esta dosis es disuelta en una solución 1:1 de etanol:Cremophor y diluida a un litro de líquido administrado por vía intravenosa. El Cremophor actualmente usado es el aceite de ricino polietoxilado.
En ensayos clínicos de fase I, el propio Taxol no mostró excesivos efectos excesivos, pero hubo severas reacciones alérgicas causadas por los emulsores empleados para solubilizar el fármaco. El régimen actual de administración incluye el tratamiento del paciente con antihistamínicos y esteroides antes de la inyección del fármaco para reducir los efectos colaterales alérgicos del Cremophor.
En un esfuerzo por mejorar la solubilidad en agua del Taxol, varios investigadores han modificado su estructura química con grupos funcionales que imparten una mayor solubilidad en agua. Entre ellos están los derivados sulfonados (Kingston y col., Patente EE.UU. 5.059.699 (1991)) y los ésteres de aminoácidos (Mathew y col., J. Med. Chem. 35:145-151 (1992)), que muestran una actividad biológica significativa. Las modificaciones para producir un derivado hidrosoluble facilitan la administración intravenosa de Taxol disuelto en un soporte inocuo, tal como solución salina normal. Dichas modificaciones, sin embargo, se suman al coste de la preparación del fármaco, pueden inducir reacciones colaterales y/o reacciones alérgicas no deseadas y/o pueden reducir la eficacia del fármaco.
Se han descrito microesferas proteicas en la literatura como soportes de agentes farmacológicos o diagnósticos. Se han preparado microesferas de albúmina por desnaturalización por calor o por entrecruzamiento químico. Se producen microesferas desnaturalizadas por calor a partir de una mezcla emulsionada (v.g., albúmina, el agente que se ha de incorporar, y un aceite adecuado) a temperaturas de entre 100ºC y 150ºC. Se lavan entonces las microesferas con un solvente adecuado y se almacenan. Leucuta y col., (International Journal of Pharmaceutics 41:213-217 (1988)) describen el método de preparación de microesferas desnaturalizadas por calor.
El procedimiento para preparar microesferas químicamente entrecruzadas incluye el tratamiento de la emulsión con glutaraldehído para entrecruzar la proteína, seguido de lavado y almacenamiento. Lee y col., (Science 213:233-235 (1981)) y Patente EE.UU. Nº 4.671.954 muestran este método de preparación.
Las técnicas anteriores para la preparación de microesferas proteicas como soportes de agentes farmacológicamente activos, aunque son adecuadas para la administración de agentes hidrosolubles, son incapaces de atrapar los que son insolubles en agua. Esta limitación es inherente en la técnica de preparación, que se basa en el entrecruzamiento o la desnaturalización por calor del componente proteico en la fase acuosa de una emulsión de agua-en-aceite. Cualquier agente hidrosoluble disuelto en la fase acuosa que contiene proteína puede quedar atrapado en la matriz proteica entrecruzada o desnaturalizada por calor resultante, pero un agente poco soluble en agua o soluble en aceite no puede incorporarse a una matriz proteica formada por estas técnicas.
EE.UU. 5.498.421 describe composiciones para la administración de productos biológicos en los que el producto biológico se asocia a una envuelta polimérica formulada a partir de un material biocompatible substancialmente entrecruzado por enlaces disulfuro. EE.UU. 5.498.421 describe que dichas envueltas pueden tener una dimensión mayor en sección transversal no superior a aproximadamente 10 micras.
Un método convencional para fabricar nanopartículas que contienen fármaco consiste en disolver ácido poliláctico (u otros polímeros hidroinsolubles biocompatibles) en un solvente inmiscible en agua (tal como cloruro de metileno u otro solvente clorado, alifático o aromático), disolver el agente farmacéuticamente activo en la solución polimérica, añadir un surfactante a la fase oleosa o a la fase acuosa, formar una emulsión de aceite-en-agua por medios adecuados y evaporar la emulsión lentamente a vacío. Si las gotitas de aceite son suficientemente pequeñas y estables durante la evaporación, se obtiene una suspensión del polímero en agua. Como el fármaco está inicialmente presente en la solución polimérica, es posible obtener por este método una composición en la que las moléculas de fármaco están atrapadas en partículas compuestas por una matriz polimérica. La formación de microesferas y nanopartículas utilizando el método de evaporación de solvente ha sido descrita por varios investigadores (véanse, por ejemplo, Tice y Gilley, en Journal of Controlled Release 2:343-352 (1985); Bodmeier y McGinity, en Int. J. Pharmaceutics 43:179 (1988); Cavalier y col., en J. Pharm. Pharmacol. 38:249 (1985); y D’Souza y col., WO 94/10980) utilizando diversos fármacos.
Bazile y col., en Biomaterials 13:1093 (1992), y Spenlehauer y col., en la Patente Francesa 2.660.556, han descrito la formación de nanopartículas utilizando dos polímeros biocompatibles, uno (v.g., polilactida) disuelto en la fase orgánica, junto con un componente activo tal como un fármaco, y el otro polímero, tal como albúmina, utilizado como el agente tensioactivo. Tras emulsión y eliminación del solvente, se forman nanopartículas, donde el fármaco está presente dentro de la matriz polimérica de las partículas de polilactida.
Las propiedades de la solución polimérica a partir de la cual se forma la matriz polimérica son muy importantes para obtener la emulsión apropiada en la primera etapa. Por ejemplo, la polilactida (el polímero comúnmente utilizado en la preparación de nanopartículas inyectables) tiene una actividad superficial que causa la rápida adsorción de la misma en la interfase diclorometano-agua, provocando una tensión interfásica reducida (véase, por ejemplo, Boury y col., en Langmuir 11:1636 (1995)), que a su vez mejora el proceso de emulsión. Además, los mismos investigadores vieron que la seroalbúmina bovina (BSA) interacciona con la polilactida y penetra en la monocapa de polilactida presente en la interfase aceite-agua. Por lo tanto, se espera, en base a la referencia anterior, que la emulsión durante el método de evaporación de solvente convencional se vea muy favorecida por la presencia del polímero tensioactivo (polilactida) en la fase orgánica no acuosa. De hecho, la presencia de polilactida es no sólo una condición suficiente, sino que es realmente necesaria para la formación de nanopartículas de tamaño adecuado. Otro procedimiento que se basa en el método de evaporación de solvente consiste en disolver el fármaco en un solvente hidrofóbico (v.g., tolueno o ciclohexano), sin ningún polímero disuelto en el solvente orgánico, añadir un surfactante convencional a la mezcla como emulsor, formar una emulsión de aceite-en-agua y evaporar luego el solvente para obtener partículas secas del fármaco (véase, por ejemplo, Sjostrom y col., en J. Dispersion Science and Technology 15:89-117 (1994)). Al eliminar el solvente no polar, se produce precipitación del fármaco dentro de las gotitas del solvente y se obtienen partículas submicrónicas.
Se ha visto que el tamaño de las partículas es principalmente controlado por el tamaño inicial de las gotitas de la emulsión. Además, es interesante hacer notar que se dice que el tamaño final de la partícula disminuye al disminuir la concentración del fármaco en la fase orgánica. Este hallazgo está en contraposición a los resultados aquí descritos, donde no se usa ningún surfactante convencional para la preparación de nanopartículas. Además, los autores del artículo de Sjostrom hacen la observación de que el fármaco usado, el acetato de colesterilo, es tensioactivo en tolueno, y por ello puede orientarse en la interfase aceite-agua; por lo tanto, la concentración de fármaco en la interfase es mayor, aumentando así el potencial de precipitación.
También se ha conseguido la formación de partículas submicrónicas por un procedimiento de precipitación, como describen Calvo y col., en J. Pharm. Sci. 85:530 (1996). El procedimiento se basa en disolver el fármaco (v.g., indometacina) y el polímero (policaprolactona) en cloruro de metileno y acetona y verter luego la solución en una fase acuosa que contiene un surfactante (Poloxámero 188), para obtener partículas de tamaño submicrónico (216 nm). Sin embargo, se lleva a cabo el procedimiento a concentraciones de solvente a las cuales no se forma ninguna emulsión.
Así, es un objeto de esta invención administrar agentes farmacológicamente activos (v.g., Taxol, taxano, taxótero y similares) en forma no modificada en una composición que no causa reacciones alérgicas debidas a la presencia de emulsores y agentes solubilizantes añadidos, tal como se emplean actualmente en la administración de fármacos. Es otro objeto de la presente invención administrar agentes farmacológicamente activos en una composición de micropartículas o nanopartículas, eventualmente suspendidas en un líquido biocompatible adecuado.
Es aún otro objeto de la presente invención facilitar un método para la formación de partículas submicrónicas (nanopartículas) de agentes farmacológicamente activos por una técnica de evaporación de solvente a partir de una emulsión de aceite-en-agua usando proteínas como agentes estabilizadores en ausencia de ningún surfactante convencional y en ausencia de cualquier material nuclear polimérico.
Estos y otros objetos de la invención resultarán aparentes al revisar la descripción y las reivindicaciones.
Según la presente invención, hemos descubierto que se pueden administrar agentes farmacológicamente activos substancialmente insolubles en agua en forma de micropartículas o nanopartículas que resultan adecuadas para administración parenteral en suspensión acuosa. Este modo de administración obvia la necesidad de administración de agentes farmacológicamente activos substancialmente insolubles en agua (v.g., Taxol) en una emulsión que contiene, por ejemplo, etanol y aceite de ricino polietoxilado, diluidos en solución salina normal (véase, por ejemplo, Norton y col., en Abstracts of the 2nd National Cancer Institute Workshop on Taxol & Taxus, 23-24 de Septiembre de 1992). Un inconveniente de dichas composiciones conocidas es su propensión a producir efectos colaterales alérgicos.
Así, se describen aquí métodos para la formación de nanopartículas de agentes farmacológicamente activos por una técnica de evaporación de solvente a partir de una emulsión de aceite-en-agua preparada en condiciones de altas fuerzas de cizallamiento (v.g., sonicación, homogeneización a alta presión o similares) sin utilizar ningún surfactante convencional y sin utilizar ningún material nuclear polimérico para formar la matriz de la nanopartícula. En lugar de ello, se emplean proteínas (v.g., seroalbúmina humana) como agente estabilizante.
Se describe aquí además un método para la formación reproducible de nanopartículas inusualmente pequeñas (menores de 200 nm de diámetro), que pueden ser esterilizadas por filtración a través de un filtro de 0,22 micras. Se consigue esto por adición de un solvente hidrosoluble (v.g., etanol) a la fase orgánica y seleccionando cuidadosamente el tipo de fase orgánica, la fracción de fase y la concentración del fármaco en la fase orgánica. La capacidad para formar nanopartículas de un tamaño que sea filtrable a través de filtros de 0,22 micras tiene gran importancia y significación, ya que las formulaciones que contienen una cantidad significativa de cualquier proteína (v.g., albúmina) no pueden ser esterilizadas por métodos convencionales, tales como el autoclavado, debido a la coagulación de la proteína por el calor.
Según la presente invención, hemos desarrollado composiciones útiles para administración in vivo de agentes farmacológicamente activos substancialmente insolubles en agua. Las composiciones de la invención incluyen agentes farmacológicamente activos substancialmente insolubles en agua (como sólido o líquido) contenidos en una envuelta polimérica. La envuelta polimérica es un polímero biocompatible entrecruzado. La envuelta polimérica, que contiene agentes farmacológicamente activos substancialmente insolubles en agua en su interior puede ser entonces suspendida en un líquido acuoso biocompatible para administración.
La invención se relaciona además con un sistema de administración de fármacos en el que parte de las moléculas de agente farmacológicamente activo se unen a la proteína (v.g., seroalbúmina humana) y son por lo tanto inmediatamente biodisponibles tras su administración a un mamífero. La otra porción del agente farmacológicamente activo está contenida en nanopartículas revestidas de proteína. Las nanopartículas que contienen el agente farmacológicamente activo están presentes como un componente activo puro, sin dilución por ninguna matriz polimérica.
Así, la presente invención proporciona una composición que incluye partículas de un agente farmacológicamente activo sólido o líquido substancialmente insoluble en agua, revestidas con proteína, donde el diámetro medio de dichas partículas es menor de 200 nm, donde dicho revestimiento proteico tiene proteína libre asociada al mismo y donde una porción de dicho agente farmacológicamente activo está contenida en dicho revestimiento proteico y una porción de dicho agente farmacológicamente activo se asocia a dicha proteína libre, y donde dichas partículas no tienen una matriz nuclear polimérica.
Un gran número de agentes farmacológicamente activos convencionales circulan en el torrente sanguíneo unidos a proteínas de soporte (a través de interacciones hidrofóbicas o iónicas), de las que el ejemplo más común es la seroalbúmina. Las composiciones de la invención proporcionan un agente farmacológicamente activo que está “preunido” a una proteína (por interacciones hidrofóbicas o iónicas) antes de su administración.
La presente descripción demuestra ambos modos antes descritos de biodisponibilidad para el Taxol (Paclitaxel), un fármaco anticanceroso capaz de unirse a la seroalbúmina humana (véase, por ejemplo, Kumar y col., en Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology 80:337 (1993)). La alta concentración de albúmina en las partículas de la invención, en comparación con el Taxol, proporciona una cantidad significativa del fármaco en forma de moléculas unidas a albúmina, la cual es también el soporte natural del fármaco en el torrente sanguíneo.
Además, se aprovecha la capacidad de la seroalbúmina humana para unirse al Taxol, así como a otros fármacos, la cual aumenta la capacidad del Taxol para absorberse sobre la superficie de las partículas. Como la albúmina está presente sobre las partículas coloidales de fármaco (formadas al eliminarse el solvente orgánico), se facilita la formación de una dispersión coloidal estable durante períodos prolongados, debido a una combinación de repulsión eléctrica y estabilización estérica.
Según la presente invención, se proporcionan también composiciones que contienen partículas submicrónicas en forma de polvo, que pueden ser fácilmente reconstituidas en agua o solución salina. Se obtiene el polvo tras la eliminación del agua por liofilización. La seroalbúmina humana sirve como componente estructural de las nanopartículas de la invención y también como crioprotector y ayuda de reconstitución. La preparación de partículas filtrables a través de un filtro de 0,22 micras según el método aquí descrito, seguida de desecación o liofilización, produce una formulación sólida estéril útil para inyección intravenosa.
La invención proporciona, en un aspecto particular, una composición de fármacos anticancerosos, v.g., Taxol, en forma de nanopartículas en una dispersión líquida o como un sólido que puede ser fácilmente reconstituido para administración. Debido a las propiedades específicas de ciertos fármacos, v.g., Taxol, dichas composiciones no pueden ser obtenidas por métodos convencionales de evaporación de solvente, que se basan en el uso de surfactantes. En presencia de diversos surfactantes, se forman cristales muy grandes de fármaco (v.g., de un tamaño de aproximadamente 5 micras a varios centenares de micras) en unos cuantos minutos de almacenamiento, después del proceso de preparación. El tamaño de dichos cristales es típicamente mucho mayor que el tamaño permitido para inyección intravenosa.
Aunque se reconoce que las partículas producidas por los métodos aquí descritos pueden ser cristalinas, amorfas o una mezcla de las mismas, se prefiere en general que el fármaco esté presente en la formulación en forma amorfa. Esto daría lugar a una mayor facilidad de disolución y absorción, dando como resultado una mejor biodisponibilidad.
La Figura 1 presenta los resultados de la administración intravenosa de nanopartículas de paclitaxel a ratones portadores de tumores (n=5 en cada grupo), mostrando una completa regresión del tumor en el grupo de tratamiento (_) en comparación con un grupo control que recibió solución salina (.). Se observa un crecimiento tumoral virtualmente incontrolado en el grupo control. La dosis para el grupo de tratamiento es de 20 mg/kg de paclitaxel administrados como un bolo intravenoso durante cinco días consecutivos.
La Figura 2 presenta los resultados de la administración intraperitoneal de nanopartículas de paclitaxel en ratas que han desarrollado artritis en los pies tras inyección intradérmica de colágeno. Se miden los volúmenes de los pies y éstos indican la severidad de la enfermedad. Se normalizan los volúmenes de los pies al 100% al comienzo del tratamiento. El Día 0 representa la iniciación del tratamiento. Hay 3 grupos - grupo control que recibe solución salina (n=2, mostrado como una línea delgada y marcado en la figura como “sin tratamiento”); un primer grupo de tratamiento que recibe nanopartículas de paclitaxel a una dosis de 1 mg/kg (n=4, mostrado como una línea gruesa y marcado en la figura como “nanopartículas de paclitaxel 1,0 mg/kg”), y un segundo grupo de tratamiento que recibe terapia combinatoria de nanopartículas de paclitaxel a una dosis de 0,5 mg/kg y prednisona a una dosis de 0,2 mg/kg (n=4, mostrado como una línea gruesa y marcado en la figura como “prednisona 0,2 mg/kg + nanopartículas de paclitaxel 0,5 mg/kg”). Los dos grupos de tratamiento muestran una reducción dramática en el volumen del pie con el tiempo, lo que indica una regresión de la artritis, mientras que el grupo control mostró un aumento en el volumen del pie a lo largo del mismo período.
Se describen aquí métodos para la preparación de agentes farmacológicamente activos substancialmente insolubles
en agua para administración in vivo, cuyos métodos consisten en:
someter una mezcla consistente en:
una fase orgánica que contiene dicho agente farmacológicamente activo disperso en
ella y
un medio acuoso que contiene polímero biocompatible,
donde dicha mezcla no contiene substancialmente surfactantes,
en un homogeneizador de alta presión a una presión de desde aproximadamente 3.000 hasta
30.000 psi. Eventualmente, las fases orgánica y/o acuosa son a continuación eliminadas de la mezcla tras haber sido sometida a condiciones de alto cizallamiento.
También se describen aquí composiciones preparadas por el método antes descrito.
Según la presente invención, se facilita una composición que incluye partículas de un agente farmacológicamente
activo sólido o líquido, substancialmente insoluble en agua, revestidas con una proteína,
donde dicho revestimiento proteico tiene proteína libre asociada al mismo,
donde una porción de dicho agente farmacológicamente activo está contenida en dicho
revestimiento proteico y una porción de dicho agente farmacológicamente activo está asociada
a dicha proteína libre y
donde el diámetro medio de dichas partículas es menor de 200 nm y donde dichas partículas
no tienen una matriz nuclear polimérica.
Las composiciones antes descritas son particularmente ventajosas, ya que se ha observado que proporcionan una forma de muy baja toxicidad de una variedad de agentes farmacológicamente activos; v.g., la combinación de Taxol y albúmina (como polímero biocompatible) es una combinación actualmente preferida debido a su baja toxicidad. La combinación de Taxol y albúmina tiene también la ventaja añadida de ser substancialmente no mielosupresora.
El diámetro medio de las partículas antes descritas es menor de 200 nm. Dichas partículas son particularmente ventajosas, ya que pueden ser sometidas filtración estéril, obviando así la necesidad de un tratamiento más vigoroso para conseguir la esterilización de soluciones que contienen el agente farmacológicamente activo deseado.
Tal como se usa aquí, el término “administración in vivo” se refiere a la administración de un agente farmacológicamente activo por las vías de administración oral, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intratecal, intramuscular, inhalatoria, tópica, transdérmica, por supositorio (rectal), por pesario (vaginal) y similares.
Tal como se usa aquí, el término “micra” se refiere a una unidad de medida de una milésima parte de un milímetro. Tal como se usa aquí, el término “biocompatible” describe una substancia que no altera apreciablemente o afecta en modo adverso alguno al sistema biológico en el que se introduce.
Las diferencias clave entre los agentes farmacológicamente activos contenidos en una envuelta polimérica según la invención y las microesferas proteicas de la técnica anterior están en la naturaleza de la formación y en el estado final de la proteína tras la formación de la partícula, y en su capacidad para transportar agentes poco hidrosolubles o substancialmente insolubles en agua. Según la presente invención, el polímero (v.g., una proteína) puede resultar entrecruzado debido a la exposición a condiciones de alto cizallamiento en un homogeneizador de alta presión. Se usa un elevado cizallamiento para dispersar un agente dispersante que contiene un agente farmacológicamente activo disuelto o suspendido en una solución acuosa de un polímero biocompatible, eventualmente portador de grupos sulfhidrilo o disulfuro (v.g., albúmina), mediante lo cual se forma una envuelta de polímero entrecruzado alrededor de finas gotitas de medio no acuoso. Las condiciones de elevado cizallamiento producen cavitación en el líquido, que provoca un tremendo calentamiento local y da lugar a la formación de iones superóxido que son capaces de entrecruzar el polímero, por ejemplo por oxidación de los residuos de sulfhidrilo (y/o ruptura de los enlaces disulfuro existentes) para formar nuevos enlaces disulfuro entrecruzantes.
Contrariamente al procedimiento de la invención, el método de la técnica anterior del entrecruzamiento con glutaraldehído es inespecífico y esencialmente reactivo con cualquier grupo nucleófilo presente en la estructura de la proteína (v.g., aminas e hidroxilos). La desnaturalización por calor mostrada por la técnica anterior altera significativa e irreversiblemente la estructura de la proteína. Por el contrario, la formación de disulfuros contemplada por la presente invención no desnaturaliza substancialmente la proteína. Además, las partículas de agentes farmacológicamente activos substancialmente insolubles en agua contenidas en una envuelta difieren las microesferas proteicas entrecruzadas o desnaturalizadas por calor de la técnica anterior, ya que la envuelta polimérica producida por el procedimiento de la invención es relativamente delgada en comparación con el diámetro de la partícula revestida. Se ha determinado (por microscopía de transmisión de electrones) que el “grosor de la envuelta” del revestimiento polimérico es de aproximadamente 25 nanómetros para una partícula revestida con un diámetro de 1 micra (1.000 nanómetros). Por el contrario, las microesferas de la técnica anterior no tienen envueltas proteicas, sino que más bien tienen proteína dispersa por todo el volumen de la microesfera.
Así, según los métodos aquí descritos se disuelve un agente farmacológicamente activo en un solvente adecuado (v.g., cloroformo, cloruro de metileno, acetato de etilo, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, acetona, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, metilpirrolidinona o similares, así como mezclas de cualesquiera dos o más de éstos). Como solventes adicionales contemplados para uso en la práctica de la presente invención, se incluyen aceite de soja, aceite de coco, aceite de oliva, aceite de cártamo, aceite de semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de naranja, aceite de limoneno, alcoholes C1-C20, ésteres C2-C20, cetonas C3-C20, polietilenglicoles, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados y sus combinaciones.
A diferencia de los métodos convencionales para la formación de nanopartículas, no se disuelve un polímero (v.g., ácido poliláctico) en el solvente. La fase oleosa empleada en la preparación de las composiciones de la invención contiene sólo el agente farmacológicamente activo disuelto en solvente.
A continuación, se añade una proteína (v.g., seroalbúmina humana) (a la fase acuosa) para que actúe como un agente estabilizador para la formación de nanogotitas estables. Se añade la proteína a una concentración de aproximadamente un 0,05 a un 25% (p/v), más preferiblemente de aproximadamente un 0,5% -5% (p/v). A diferencia de los métodos convencionales para la formación de nanopartículas, no se añade ningún surfactante (v.g., laurilsulfato de sodio, lecitina, Tween 80, Pluronic F-68 y similares) a la mezcla.
A continuación, se forma una emulsión por homogeneización a alta presión y altas fuerzas de cizallamiento. Dicha homogeneización es convenientemente llevada a cabo en un homogeneizador de alta presión, típicamente operado a presiones de desde aproximadamente 3.000 hasta 30.000 psi. Preferiblemente, dichos procedimientos son
llevados a cabo a presiones de desde aproximadamente 6.000 hasta 25.000 psi. La emulsión resultante consiste en nanogotitas muy pequeñas del solvente no acuoso (que contienen el agente farmacológicamente activo disuelto) y nanogotitas muy pequeñas del agente estabilizador proteico. Como métodos aceptables de homogeneización, se incluyen procedimientos que imparten alto cizallamiento y cavitación, tales como la homogeneización a alta presión, las mezcladoras de alto cizallamiento, la sonicación, los propulsores de alto cizallamiento y similares.
Finalmente, se evapora el solvente a presión reducida para obtener un sistema coloidal compuesto por nanopartículas revestidas de proteína de agente farmacológicamente activo y proteína. Como métodos aceptables de evaporación, se incluyen el uso de evaporadores rotatorios, evaporadores de película descendente, secadores por aspersión, liofilizadores y similares.
Tras la evaporación del solvente, se puede secar la suspensión líquida para obtener un polvo que contiene el agente farmacológicamente activo y proteína. El polvo resultante puede redispersarse en cualquier momento adecuado en un medio acuoso adecuado, tal como solución salina, solución salina tamponada, agua, medios acuosos tamponados, soluciones de aminoácidos, soluciones de vitaminas, soluciones de carbohidratos o similares, así como combinaciones de cualesquiera dos o más de éstos, para obtener una suspensión que puede ser administrada a mamíferos. Como métodos contemplados para obtener este polvo, se incluyen la liofilización, la desecación por aspersión y similares.
Según un método específico aquí descrito, se pueden formar partículas submicrónicas partículas (nanopartículas) inusualmente pequeñas, es decir, partículas menores de 200 nanómetros de diámetro. Dichas partículas son capaces de ser esterilizadas por filtración antes de su uso en forma de suspensión líquida. La capacidad para esterilizar por filtración el producto final del procedimiento de formulación de la invención (es decir, las partículas de fármaco) tiene una gran importancia, ya que es imposible esterilizar dispersiones que contienen altas concentraciones de proteína (v.g., seroalbúmina) por medios convencionales, tales como el autoclavado.
Con objeto de obtener partículas esterilizables por filtración (es decir, partículas <200 nm), se disuelve inicialmente el agente farmacológicamente activo en un solvente orgánico substancialmente inmiscible en agua (v.g., un solvente que tiene menos de aproximadamente un 5% de solubilidad en agua, tal como, por ejemplo, el cloroformo) a alta concentración, formando así una fase oleosa que contiene el agente farmacológicamente activo. Se han expuesto anteriormente solventes adecuados. A diferencia de los métodos convencionales para la formación de nanopartículas, no se disuelve un polímero (v.g., ácido poliláctico) en el solvente. La fase oleosa empleada en el procedimiento aquí descrito contiene sólo el agente farmacológicamente activo disuelto en solvente.
A continuación, se añade un solvente orgánico miscible en agua (v.g., un solvente que tiene una solubilidad en agua mayor de aproximadamente un 10%, tal como, por ejemplo, el etanol) a la fase oleosa a una concentración final de aproximadamente un 1%-99% v/v, más preferiblemente de aproximadamente un 5%-25% v/v de la fase orgánica total. Se puede seleccionar el solvente orgánico miscible en agua entre solventes tales como el acetato de etilo, el etanol, el tetrahidrofurano, el dioxano, el acetonitrilo, la acetona, el sulfóxido de dimetilo, la dimetilformamida, la metilpirrolidinona y similares. Alternativamente, se prepara primeramente la mezcla de solvente inmiscible en agua con solvente miscible en agua, seguido de disolución del agente farmacéuticamente activo en la mezcla.
A continuación, se disuelve seroalbúmina humana o cualquier otro agente estabilizador adecuado como se ha descrito anteriormente en medio acuoso. Este componente actúa como agente estabilizador para la formación de nanogotitas estables. Eventualmente, se disuelve suficiente cantidad del primer solvente orgánico (v.g., cloroformo) en la fase acuosa para llevarla próxima a la concentración de saturación. Se añade una cantidad aparte medida de la fase orgánica (que ahora contiene el agente farmacológicamente activo, el primer solvente orgánico y el segundo solvente orgánico) a la fase acuosa saturada, de tal forma que la fracción de fase de la fase orgánica sea de entre un 0,5% y un 15% v/v y más preferiblemente de entre un 1% y un 8% v/v.
A continuación, se forma una mezcla compuesta por micro- y nanogotitas por homogeneización a fuerzas de bajo cizallamiento. Se puede conseguir esto en una variedad de formas, como pueden identificar fácilmente los expertos en la técnica, empleando, por ejemplo, un homogeneizador de laboratorio convencional operado en el rango de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 15.000 rpm. Esto va seguido de homogeneización a alta presión (es decir, en el rango de aproximadamente 3.000 a 30.000 psi). La mezcla resultante consiste en una solución acuosa de proteína (v.g., seroalbúmina humana), el agente farmacológicamente activo insoluble en agua, el primer solvente y el segundo solvente. Finalmente, se evapora rápidamente el solvente a vacío para obtener un sistema de dispersión coloidal (agente farmacológicamente activo y proteína) en forma de nanopartículas extremadamente pequeñas (es decir, partículas en el rango de aproximadamente 10 nm-200 nm de diámetro), y por lo tanto se puede esterilizar por filtración. El rango preferido de tamaños de las partículas es de aproximadamente 50 nm-170 nm, dependiendo de la formulación y de los parámetros operativos.
Los sistemas coloidales preparados según los métodos aquí descritos pueden ser aún convertidos en forma de polvo por eliminación del agua de los mismos, v.g., por liofilización a un perfil adecuado de temperatura-tiempo. La
propia proteína (v.g., seroalbúmina humana) actúa como un crioprotector y el polvo es fácilmente reconstituido por
adición de agua, solución salina o tampón, sin necesidad de usar crioprotectores convencionales tales como el
manitol, la sacarosa, la glicina y similares. Aunque no sea necesario, se entiende, por supuesto, que se pueden
añadir crioprotectores convencionales a las formulaciones de la invención si así se desea.
La envuelta polimérica que contiene núcleos sólidos o líquidos de agente farmacológicamente activo permite la
administración de altas dosis del agente farmacológicamente activo en volúmenes relativamente pequeños. Esto
minimiza la incomodidad del paciente al recibir grandes volúmenes de líquido y minimiza la estancia hospitalaria.
Además, las paredes de la envuelta o revestimiento polimérico son en general completamente degradables in vivo
por enzimas proteolíticas (v.g., cuando el polímero es una proteína), dando como resultado la ausencia de efectos
colaterales derivados del sistema de administración, como es el caso con las formulaciones actuales.
Las partículas de agentes farmacológicamente activos substancialmente insolubles en agua producidas de este
modo pueden tener un diámetro transversal no mayor de aproximadamente 10 micras. Se prefiere mejor un diámetro
transversal menor de 5 micras, mientras que un diámetro transversal menor de 1 micra es actualmente el más
preferido para la vía de administración intravenosa.
Como agentes farmacológicamente activos substancialmente insolubles en agua contemplados para uso en la
práctica de la presente invención, se incluyen agentes farmacéuticamente activos, agentes diagnósticos, agentes de
valor nutricional y similares. Como ejemplos de agentes farmacéuticamente activos, se incluyen:
Analgésicos/antipiréticos (v.g., aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno sodio, clorhidrato de buprenorfina,
clorhidrato de propoxifeno, napsilato de propoxifeno, clorhidrato de meperidina, clorhidrato de hidromorfona, sulfato
de morfina, clorhidrato de oxicodona, fosfato de codeína, bitartrato de dihidrocodeína, clorhidrato de pentazocina,
bitartrato de hidrocodona, tartrato de levorfanol, diflunisal, salicilato de trolamina, clorhidrato de nalbufina, ácido
mefenámico, tartrato de butorfanol, salicilato de colina, butalbital, citrato de feniltoloxamina, citrato de difenhidramina,
metotrimeprazina, clorhidrato de cinamedrina, meprobamato y similares);
anestésicos (v.g., ciclopropano, enflurano, halotano, isoflurano, metoxiflurano, óxido nitroso, propofol y similares);
antiasmáticos (v.g., Azelastina, Ketotifeno, Traxanox y similares);
antibióticos (v.g., neomicina, estreptomicina, cloranfenicol, cefalosporina, ampicilina, penicilina, tetraciclina y
similares);
antidepresivos (v.g., nefopam, oxipertina, clorhidrato de doxepina, amoxapina, clorhidrato de trazodona, clorhidrato
de amitriptilina, clorhidrato de maprotilina, sulfato de fenelzina, clorhidrato de desipramina, clorhidrato de nortriptilina,
sulfato de tranilcipromina, clorhidrato de fluoxetina, clorhidrato de doxepina, clorhidrato de imipramina, pamoato de
imipramina, nortriptilina, clorhidrato de amitriptilina, isocarboxazid, clorhidrato de desipramina, maleato de
trimipramina, clorhidrato de protriptilina y similares);
antidiabéticos (v.g., biguanidas, hormonas, derivados de sulfonilurea y similares);
agentes antifúngicos (v.g., griseofulvina, keloconazol, anfotericina B, nistatina, candicidina y similares);
agentes antihipertensores (v.g., propanolol, propafenona, oxiprenolol, nifedipina, reserpina, camsilato de trimetafán,
clorhidrato de fenoxibenzamina, clorhidrato de pargilina, deserpidina, diazoxida, monosulfato de guanetidina,
minoxidil, rescinamina, nitroprusida sódica, Rauwolfia serpentina, alseroxilón, mesilato de fentolamina, reserpina y
similares);
antiinflamatorios (v.g., (no esteroideos) indometacina, naproxeno, ibuprofeno, ramifenazona, piroxicam, (esteroideos)
cortisona, dexametasona, fluazacort, hidrocortisona, prednisolona, prednisona y similares);
antineoplásicos (v.g., adriamicina, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina,
epirrubicina, mitomicina, metotrexato, fluorouracilo, carboplatina, carmustina (BCNU), metil-CCNU, cisplatina,
etopósido, interferones, camptotecina y sus derivados, fenesterina, Taxol y sus derivados, taxótero y sus derivados,
vinblastina, vincristina, tamoxifeno, etopósido, piposulfano y similares);
agentes ansiolíticos (v.g., lorazepam, clorhidrato de buspirona, prazepam, clorhidrato de clordiazepóxido, oxazepam,
clorazepato dipotásico, diazepam, pamoato de hidroxizina, clorhidrato de hidroxizina, alprazolam, droperidol,
halazepam, clormezanona, dantroleno y similares);
agentes inmunosupresores (v.g., ciclosporina, azatioprina, mizoribina, FK506 (tacrolimo) y similares);
agentes antimigraña (v.g., tartrato de ergotamina, clorhidrato de propanolol, mucato de isometepteno,
dicloralfenazona y similares);
sedantes/hipnóticos (v.g., barbituratos (v.g., pentobarbital, pentobarbital sodio, secobarbital sodio), benzodiazapinas
(v.g., clorhidrato de flurazepam, triazolam, tomazepam, clorhidrato de midazolam y similares);
agentes antiangina (v.g., bloqueantes beta-adrenérgicos, bloqueantes de los canales del calcio (v.g., nifedipina,
clorhidrato de diltiazem y similares), nitratos (v.g., nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol,
tetranitrato de eritritilo y similares));
agentes antipsicóticos (v.g., haloperidol, succinato de loxapina, clorhidrato de loxapina, tioridazina, clorhidrato de
tioridazina, tiotixeno, clorhidrato de flufenazina, decanoato de flufenazina, enantato de flufenazina, clorhidrato de
trifluoperazina, clorhidrato de clorpromazina, perfenazina, citrato de litio, proclorperazina y similares);
agentes antimaníacos (v.g., carbonato de litio);
antiarrítmicos (v.g., tosilato de bretilio, clorhidrato de esmolol, clorhidrato de verapamilo, amiodarona, clorhidrato de
encainida, digoxina, digitoxina, clorhidrato de mexiletina, fosfato de disopiramida, clorhidrato de procainamida,
sulfato de quinidina, gluconato de quinidina, poligalacturonato de quinidina, acetato de flecainida, clorhidrato de
tocainida, clorhidrato de lidocaína y similares);
agentes antiartríticos (v.g., fenilbutazona, sulindaco, penicilamina, salsalato, piroxicam, azatioprina, indometacina,
meclofenamato sodio, tiomalato de oro y sodio, ketoprofeno, auranofina, aurotioglucosa, tolmetina sodio y similares);
agentes antigota (v.g., colchicina, alopurinol y similares);
anticoagulantes (v.g., heparina, heparina sodio, warfarina sodio y similares);
agentes trombolíticos (v.g., urokinasa, estreptokinasa, altoplasa y similares);
agentes antifibrinolíticos (v.g., ácido aminocaproico);
agentes hemorreológicos (v.g., pentoxifilina);
agentes antiplaquetarios (v.g., aspirina, empirina, ascriptina y similares);
anticonvulsivantes (v.g., ácido valproico, divalproato sodio, fenitoína, fenitoína sodio, clonazepam, primidona,
fenobarbitol, fenobarbitol sodio, carbamazepina, amobarbital sodio, metsuximida, metarbital, mefobarbital,
mefenitoína, fensuximida, parametadiona, etotoína, fenacemida, secobarbitol sodio, clorazepato dipotásico,
trimetadiona y similares);
agentes antiparkinsonianos (v.g., etosuximida y similares);
antihistamínicos/antipruríticos (v.g., clorhidrato de hidroxizina, clorhidrato de difenhidramina, maleato de
clorfeniramina, maleato de bromfeniramina, clorhidrato de ciproheptadina, terfenadina, fumarato de clemastina,
clorhidrato de triprolidina, maleato de carbinoxamina, clorhidrato de difenilpiralina, tartrato de fenindamina, maleato
de azatadina, clorhidrato de tripelenamina, maleato de dexclorfeniramina, clorhidrato de metdilazina, tartrato de
trimprazina y similares);
agentes útiles para la regulación del calcio (v.g., calcitonina, hormona paratiroidea y similares);
agentes antibacterianos (v.g., sulfato de amikacina, aztreonam, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol, succinato
de cloranfenicol sodio, clorhidrato de ciprofloxacina, clorhidrato de clindamicina, palmitato de clindamicina, fosfato de
clindamicina, metronidazol, clorhidrato de metronidazol, sulfato de gentamicina, clorhidrato de lincomicina, sulfato de
tobramicina, clorhidrato de vancomicina, sulfato de polimixina B, colistimetato sodio, sulfato de colistina y similares);
agentes antivíricos (v.g., gamma-interferón, zidovudina, clorhidrato de amantadina, ribavirina, aciclovir y similares);
antimicrobianos (v.g., cefalosporinas (v.g., cefazolina sodio, cefradina, cefaclor, cefapirina sodio, ceftizoxima sodio,
cefoperazona sodio, cefotetano disódico, cefutoxima azotilo, cefotaxima sodio, cefadroxilo monohidrato, ceftazidima,
cefalexina, cefalotina sodio, clorhidrato de cefalexina monohidrato, nafato de cefamandol, cefoxitina sodio, cefonicid
sodio, ceforanida, ceftriaxona sodio, ceftazidima, cefadroxilo, cefradina, cefuroxima sodio y similares), penicilinas
(v.g., ampicilina, amoxicilina, penicilina G benzatina, ciclacilina, ampicilina sodio, penicilina G potasio, penicilina V
potasio, piperacilina sodio, oxacilina sodio, clorhidrato de bacampicilina, cloxacilina sodio, ticarcilina disódica,
azlocilina sodio, carbenicilina indanilo sodio, penicilina G potasio, penicilina G procaína, meticilina sodio, nafcilina
sodio y similares), eritromicinas (v.g., etilsuccinato de eritromicina, eritromicina, estolato de eritromicina, lactobionato
de eritromicina, siearato de eritromicina, etilsuccinato de eritromicina y similares), tetraciclinas (v.g., clorhidrato de
tetraciclina, hiclato de doxiciclina, clorhidrato de minociclina y similares), y similares);
antiinfecciosos (v.g., GM-CSF);
broncodilatadores (v.g., simpaticomiméticos (v.g., clorhidrato de epinefrina, sulfato de metaproterenol, sulfato de
terbutalina, isoetarina, mesilato de isoetarina, clorhidrato de isoetarina, sulfato de albuterol, albuterol, bitolterol,
clorhidrato de mesilato de isoproterenol, sulfato de terbutalina, bitartrato de epinefrina, sulfato de metaproterenol,
epinefrina, bitartrato de epinefrina), agentes anticolinérgicos (v.g., bromuro de ipratropio), xantinas (v.g., aminofilina,
difilina, sulfato de metaproterenol, aminofilina), estabilizadores de células cebadas (v.g., cromolín sodio),
corticosteroides inhalatorios (v.g., dipropionato de flurisolidebeclometasona, dipropionato de beclometasona
monohidrato), salbutamol, dipropionato de beclometasona (BDP), bromuro de ipratropio, budesonida, ketotifeno,
salmeterol, xinafoato, sulfato de terbutalina, triamcinolona, teofilina, nedocromil sodio, sulfato de metaproterenol,
albuterol, flunisolida y similares);
hormonas (v.g., andrógenos (v.g., danazol, cipionato de testosterona, fluoximesterona, etiltestosterona, enanihato de
testosterona, metiltestosterona, fluoximesterona, cipionato de testosterona), estrógenos (v.g., estradiol, estropipato,
estrógenos conjugados), progestinas (v.g., acetato de metoxiprogesterona, acetato de noretindrona),
corticosteroides (v.g., triamcinolona, betametasona, fosfato de betametasona sodio, dexametasona, fosfato de
dexametasona sodio, acetato de dexametasona, prednisona, suspensión de acetato de metilprednisolona,
triamcinolona acetónido, metilprednisolona, fosfato de prednisolona sodio, succinato de metilprednisolona sodio,
succinato de hidrocortisona sodio, succinato de metilprednisolona sodio, triamcinolona hexacatónido, hidrocortisona,
cipionato de hidrocortisona, prednisolona, acetato de fluorocortisona, acetato de parametasona, tebulato de
prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato de prednisolona sodio, succinato de hidrocortisona sodio y similares),
hormonas tiroideas (v.g., levotiroxina sodio) y similares), y similares;
agentes hipoglicémicos (v.g., insulina humana, insulina bovina purificada, insulina porcina purificada, gliburida,
clorpropamida, glipizida, tolbutamida, tolazamida y similares);
agentes hipolipémicos (v.g., clofibrato, dextrotiroxina sodio, probucol, lovastatina, niacina y similares);
proteínas (v.g., ADNasa, alginasa, superóxido dismutasa, lipasa y similares);
ácidos nucleicos (v.g., ácidos nucleicos sentido o antisentido codificantes de cualquier proteína terapéuticamente
útil, incluyendo cualquiera de las proteínas aquí descritas, y similares);
agentes útiles para la estimulación de la eritropoyesis (v.g., eritropoyetina);
agentes antiulcerosos/antirreflujo (v.g., famotidina, cimetidina, clorhidrato de ranitidina y similares);
antinauseantes/antieméticos (v.g., clorhidrato de meclizina, nabilona, proclorperazina, dimenhidrinato, clorhidrato de
prometazina, tietilperazina, escopolamina y similares);
vitaminas liposolubles (v.g., vitaminas A, D, E, K y similares);
así como otros fármacos tales como mitotano, visadina, halonitrosoureas, antrociclinas, elipticina y similares.
Como ejemplos de agentes diagnósticos contemplados para uso en la práctica de la presente invención, se incluyen
los agentes de contraste para ultrasonidos, los agentes de radiocontraste (v.g., yodooctanos, halocarburos,
renografina y similares), agentes de contraste magnético (v.g., fluorocarburos, compuestos paramagnéticos solubles
en lípidos y similares), así como otros agentes diagnósticos que no pueden ser fácilmente administrados sin alguna
modificación física y/o química para acomodarse a su naturaleza substancialmente insoluble en agua.
Como ejemplos de agentes de valor nutricional contemplados para uso en la práctica de la presente invención, se
incluyen aminoácidos, azúcares, proteínas, carbohidratos, vitaminas liposolubles (v.g., vitaminas A, D, E, K y
similares) o grasa, o combinaciones de cualesquiera dos o más de ellos.
Se pueden emplear una serie de polímeros biocompatibles en la práctica de la presente invención para la formación
de la envuelta polimérica que rodea los agentes farmacológicamente activos substancialmente insolubles en agua.
Se puede utilizar esencialmente cualquier polímero, natural o sintético, eventualmente portador de grupos sulfhidrilo
o de enlaces disulfuro en su estructura, para la preparación de una envuelta entrecruzada con disulfuro alrededor de partículas de agentes farmacológicamente activos substancialmente insolubles en agua. Los grupos sulfhidrilo o uniones disulfuro pueden preexistir en la estructura del polímero o pueden ser introducidos por una modificación química adecuada. Por ejemplo, polímeros naturales tales como proteínas, péptidos, ácidos polinucleicos, polisacáridos (v.g., almidón, celulosa, dextranos, alginatos, quitosano, pectina, ácido hialurónico y similares), proteoglicanos, lipoproteínas, etc., son candidatos a dicha modificación.
Las proteínas contempladas para uso como agentes estabilizantes según la presente invención incluyen albúminas (que contienen 35 residuos de cisteína), inmunoglobulinas, caseínas, insulinas (que contienen 6 cisteínas), hemoglobinas (que contienen 6 residuos de cisteína por unidad a2�2), lisozimas (que contienen 8 residuos de cisteína), inmunoglobulinas, a-2-macroglobuli-na, fibronectinas, vitronectinas, fibrinógenos, lipasas y similares. Las proteínas, los péptidos, las enzimas, los anticuerpos y sus combinaciones son clases generales de estabilizadores contemplados para uso en la presente invención.
Una proteína actualmente preferida para uso en la formación de una envuelta polimérica es la albúmina. Eventualmente, proteínas tales como la a-2-macroglobulina, una conocida opsonina, podrían ser usadas para aumentar la captación de las partículas de agentes farmacológicamente activos substancialmente insolubles en agua encerradas en envuelta por células de tipo macrófago, o para aumentar la captación de las partículas encerradas en envuelta en el hígado y el bazo. También se pueden utilizar anticuerpos específicos para dirigir las nanopartículas a localizaciones específicas.
De forma similar, los polipéptidos sintéticos que contienen residuos de cisteína son también buenos candidatos para la formación de una envuelta alrededor de los agentes farmacológicamente activos substancialmente insolubles en agua. Además, el alcohol polivinílico, el metacrilato de polihidroxietilo, el ácido poliacrílico, la polietiloxazolina, la poliacrilamida, la polivinilpirrolidinona y similares son buenos candidatos para la modificación química (por ejemplo, por introducción de uniones sulfhidrilo y/o disulfuro) y la formación de la envuelta (provocando su entrecruzamiento). Así, por ejemplo, se contemplan para uso en la práctica de la presente invención materiales tales como poliaminoácidos sintéticos que contienen residuos de cisteína y/o grupos disulfuro; alcohol polivinílico modificado para contener grupos sulfhidrilo y/o grupos disulfuro libres; metacrilato de polihidroxietilo modificado para contener grupos sulfhidrilo y/o grupos disulfuro libres; ácido poliacrílico modificado para contener grupos sulfhidrilo y/o grupos disulfuro libres; polietiloxazolina modificada para contener grupos sulfhidrilo y/o grupos disulfuro libres; poliacrilamida modificada para contener grupos sulfhidrilo y/o grupos disulfuro libres; polivinilpirrolidinona modificada para contener grupos sulfhidrilo y/o grupos disulfuro libres; polialquilenglicoles modificados para contener grupos sulfhidrilo y/o grupos disulfuro libres; polilactidas, poliglicolidas, policaprolactonas o sus copolímeros, modificados para contener grupos sulfhidrilo y/o grupos disulfuro libres; así como mezclas de cualesquiera dos o más de éstos.
En la preparación de las composiciones de la invención, se pueden emplear una amplia variedad de medios orgánicos para suspender o disolver el agente farmacológicamente activo substancialmente insoluble en agua. Los medios orgánicos contemplados para uso en la práctica de la presente invención incluyen cualquier líquido no acuoso capaz de suspender o disolver el agente farmacológicamente activo, pero que no reaccione químicamente con el polímero empleado para producir la envuelta o con el mismo agente farmacológicamente activo. Como ejemplos, Como ejemplos, se incluyen aceites vegetales (v.g., aceite de soja, aceite de oliva y similares), aceite de coco, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de naranja, aceite de limoneno, hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos de 4-30 átomos de carbono (v.g., n-dodecano, n-decano, nhexano, ciclohexano, tolueno, benceno y similares), alcoholes alifáticos o aromáticos de 2-30 átomos de carbono (v.g., octanol y similares), ésteres alifáticos o aromáticos de 2-30 átomos de carbono (v.g., caprilato (octanoato) de etilo y similares), éteres alquílicos, arílicos o cíclicos de 2-30 átomos de carbono (v.g., éter dietílico, tetrahidrofurano y similares), haluros de alquilo o arilo de 1-30 átomos de carbono (y eventualmente más de un substituyente halógeno, v.g., CH3Cl, CH2Cl2, CH2Cl-CH2Cl y similares), cetonas de 3-30 átomos de carbono (v.g., acetona, metiletilcetona y similares), polialquilenglicoles (v.g., polietilenglicol y similares), o combinaciones de cualesquiera dos o más de éstos.
Las combinaciones especialmente preferidas de medios orgánicos contempladas para uso en la práctica de la presente invención típicamente tienen un punto de ebullición no mayor de aproximadamente 200ºC e incluyen líquidos volátiles, tales como diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, benceno y similares (es decir, solventes que tienen un alto grado de solubilidad para el agente farmacológicamente activo y son solubles en el otro medio orgánico empleado), junto con un medio orgánico de peso molecular superior (menos volátil). Cuando se añaden al otro medio orgánico, estos aditivos volátiles ayudan a conducir la solubilidad del agente farmacológicamente activo en el medio orgánico. Esto es deseable, ya que esta etapa normalmente consume tiempo. Tras la disolución, el componente volátil puede ser eliminado por evaporación (eventualmente a vacío).
Se administran partículas de agente farmacológicamente activo asociadas a una envuelta polimérica, preparadas como se ha descrito anteriormente, en forma de una suspensión en un líquido acuoso biocompatible. Este líquido puede ser seleccionado entre agua, solución salina, una solución que contenga tampones apropiados, una solución que contenga agentes nutricionales tales como aminoácidos, azúcares, proteínas, carbohidratos, vitaminas o grasa y similares.
Los expertos en la técnica reconocerán que son posibles diversas variaciones en el alcance de esta invención. Se puede variar el medio orgánico del interior de la envuelta polimérica, se puede utilizar una gran variedad de agentes farmacológicamente activos y se puede usar un gran rango de proteínas, así como de otros polímeros naturales y sintéticos, en la formación de las paredes de la envuelta polimérica. Las aplicaciones varían también con bastante amplitud. Aparte de aplicaciones biomédicas, tales como la administración de fármacos, agentes diagnósticos (en aplicaciones de imagen), sangre artificial y agentes nutricionales parenterales, las estructuras de envuelta polimérica del tipo aquí descrito pueden ser también incorporadas en aplicaciones cosméticas, tales como cremas para la piel o productos para el cuidado del cabello, en aplicaciones de perfumería, en tintas sensibles a la presión y similares. La invención será ahora descrita con mayor detalle en relación a los siguientes ejemplos no limitativos.
Preparación de nanopartículas por homogeneización a alta presión Se disuelven 30 mg de paclitaxel en 3,0 ml de cloruro de metileno. Se añadió la solución a 27,0 ml de solución de seroalbúmina humana (1% p/v). Se homogeneizó la mezcla durante 5 minutos a bajas RPM (homogeneizador Vitris, modelo: Tempest I. Q.) para formar una emulsión bruta y se transfirió después a un homogeneizador de alta presión (Avestin). Se llevó a cabo la emulsión a 9.000-18.000 psi al tiempo que se reciclaba la emulsión durante al menos 5 ciclos. Se transfirió el sistema resultante a un evaporador rotatorio y se eliminó rápidamente el cloruro de metileno a 40ºC y a presión reducida (30 mm Hg) durante 20-30 minutos. La dispersión resultante era translúcida y el diámetro típico de las partículas resultantes de paclitaxel era de 160-220 (media Z, Malvern Zetasizer).
Se liofilizó después la dispersión durante 48 h sin añadir ningún crioprotector. Se pudo reconstituir fácilmente la torta resultante para obtener la dispersión original por adición de agua o solución salina estéril. El tamaño de partícula tras la reconstitución era el mismo que antes de la liofilización.
Preparación de nanopartículas por sonicación El objetivo de este ejemplo es demostrar la formación de nanopartículas de Paclitaxel utilizando cavitación y fuerzas de alto cizallamiento durante un proceso de sonicación. Así, se disuelven 20 mg de paclitaxel en 1,0 ml de cloruro de metileno. Se añade la solución a 4,0 ml de solución de seroalbúmina humana (5% p/v). Se homogeneiza la mezcla durante 5 minutos a bajas RPM (homogeneizador Vitris, modelo: Tempest I.Q.) para formar una emulsión bruta y se transfiere luego a una célula sonicadora de 40 kHz. Se opera el sonicador a una potencia del 60-90% a 0 grados durante 1 min. (550 Sonic Dismembrator). Se transfiere la mezcla a un evaporador rotatorio y se elimina rápidamente el cloruro de metileno a 40ºC y a presión reducida (30 mm Hg) durante 20-30 minutos. El diámetro típico de las partículas resultantes de paclitaxel era de 350-420 nm (media Z, Malvern Zetasizer).
Se liofilizó después la dispersión durante 48 h sin añadir ningún crioprotector. La torta resultante pudo ser fácilmente reconstituida para obtener la dispersión original por adición de agua o solución salina estéril. El tamaño de partícula tras la reconstitución era el mismo que antes de la liofilización.
Ejemplo 3 (Ejemplo Comparativo)
El uso de surfactantes convencionales y de proteínas da como resultado la formación de grandes cristales
El siguiente ejemplo demuestra el efecto de la adición de surfactantes utilizados en el método convencional de evaporación de solvente. Se realizaron una serie de experimentos empleando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, pero se añadió un surfactante tal como el Tween 80 (de un 1% a un 10%) al solvente orgánico. Se vio que, después de la eliminación del cloruro de metileno, se obtenía un gran número de cristales de paclitaxel con un tamaño medio de 1-2 micras, según se vio por microscopía óptica y bajo luz polarizada. Los cristales crecen en unas cuantas horas para formar cristales muy grandes de tipo aguja, con un tamaño en el rango de aproximadamente 515 micras. Se observa un fenómeno similar con otros surfactantes de uso común, tales como el Pluronic F-68, el Pluronic F 127, el Cremophor EL y el Brij 58.
A partir de estos resultados, se puede concluir que el método convencional de evaporación de solvente utilizando surfactantes convencionales en combinación con una proteína tal como la albúmina no es adecuado para la formación de partículas de fármaco (v.g., Paclitaxel) submicrónicas sin un núcleo polimérico, utilizando un solvente polar (v.g., cloruro de metileno).
Ejemplo 4 (Ejemplo Comparativo)
El uso de surfactantes convencionales por sí solos da como resultado la formación de grandes cristales Este ejemplo demuestra que no es posible formar nanopartículas utilizando surfactantes convencionales sin un material de núcleo polimérico con agentes farmacológicamente activos que son solubles en solventes polares inmiscibles en agua (v.g., cloroformo).
Se disuelven 30 mg de Taxol en 0,55 ml de cloroformo y 0,05 ml de etanol. Se añade la solución a 29,4 ml de solución de Tween 80 (1% p/v), que está presaturada con un 1% de cloroformo. Se homogeneiza la mezcla durante 5 minutos a bajas RPM (homogeneizador Vitris, modelo: Tempest I. Q.) para formar una emulsión bruta y se transfiere después a un homogeneizador de alta presión (Avestin). Se lleva a cabo la emulsión a 9.000-18.000 psi, al tiempo que se recicla la emulsión durante al menos 6 ciclos. Se transfirió el sistema resultante a un evaporador rotatorio y se eliminó rápidamente el cloroformo a 40ºC y a presión reducida (30 mm Hg) durante 15-30 minutos. La dispersión resultante era opaca y contenía grandes cristales de tipo aguja del fármaco. El tamaño inicial de los cristales (observado también por luz polarizada) era de 0,7-5 micras. El almacenamiento de la dispersión durante varias horas a temperatura ambiente dio lugar a un mayor aumento del tamaño del cristal y en último lugar a precipitación.
Ejemplo 5
Preparación de nanopartículas esterilizables por filtración de menos de 200 nm Este ejemplo describe el procedimiento mediante el cual se pueden obtener partículas de fármaco esterilizables por filtración. Así, se disuelven 30 mg de Taxol en 0,55 ml de cloroformo y 0,05 ml de etanol. Se añade la solución a 29,4 ml de solución de seroalbúmina humana (1% p/v), que está presaturada con un 1% de cloroformo. Se homogeneiza la mezcla durante 5 minutos a bajas RPM (homogeneizador Vitris, modelo: Tempest I. Q.) para formar una emulsión bruta y se transfiere después a un homogeneizador de alta presión (Avestin). Se lleva a cabo la emulsión a 9.000-18.000 psi al tiempo que se recicla la emulsión durante al menos 6 ciclos. Se transfiere el sistema resultante a un evaporador rotatorio y se elimina rápidamente el cloroformo a 40ºC y a presión reducida (30 mm Hg) durante 15-30 minutos. La dispersión resultante es translúcida y el diámetro típico de las partículas resultantes de Taxol es de 140-160 nm (media Z, Malvern Zeta Sizer). Se filtra la dispersión a través de un filtro de 0,22 micras (Millipore), sin ningún cambio significativo en la turbidez o en el tamaño de partícula. El análisis de HPLC del contenido en Taxol reveló que se había recuperado más del 97% del Taxol tras la filtración, obteniéndose así una dispersión de Taxol estéril.
Se liofilizó luego la dispersión estéril durante 48 h sin añadir ningún crioprotector. Se pudo reconstituir fácilmente la torta resultante a la dispersión original por adición de agua o solución salina estéril. El tamaño de partícula tras la reconstitución era el mismo que antes de la liofilización.
Ejemplo 6
Preparación de nanopartículas esterilizables por filtración menores de 200 nm Este ejemplo describe el procedimiento mediante el cual se pueden obtener partículas de fármaco esterilizables por filtración. Así, se disuelven 225 mg de Taxol en 2,7 ml de cloroformo y 0,3 ml de etanol. Se añade la solución a 97 ml de solución de seroalbúmina humana (3% p/v). Se homogeneiza la mezcla durante 5 minutos a bajas RPM (homogeneizador Vitris, modelo: Tempest I. Q.) para formar una emulsión bruta y se transfiere luego a un homogeneizador de alta presión (Avestin). Se lleva a cabo la emulsión a 9.000-18.000 psi al tiempo que se recicla la emulsión durante al menos 6 ciclos. Se transfiere el sistema resultante a un evaporador rotatorio y se elimina rápidamente el cloroformo a 40ºC y a presión reducida (30 mm Hg) durante 15-30 minutos. La dispersión resultante es translúcida y el diámetro típico de las partículas resultantes de Taxol es de 140-160 nm (media Z, Malvern Zeta Sizer). Se filtra la dispersión a través de un filtro de 0,22 micras (Sartorius, sartobran 300), sin cambio alguno
significativo en la turbidez o en el tamaño de partícula. El análisis de HPLC del contenido en Taxol típicamente reveló que se podía recuperar un 70-100% del Taxol tras la filtración, dependiendo de las condiciones empleadas. Se obtuvo así una dispersión estéril de Taxol.
Se introdujo la dispersión estéril asépticamente en viales de vidrio estériles y se liofilizó sin añadir ningún crioprotector. Se pudo reconstituir fácilmente la torta resultante a la dispersión original por adición de agua o solución salina estéril. El tamaño de partícula tras la reconstitución era el mismo que antes de la liofilización.
Ejemplo 7
Efecto de la fracción de fase del solvente orgánico sobre el tamaño de partícula El siguiente ejemplo demuestra la importancia de tener una fracción de fase inusualmente baja de solvente orgánico en el sistema. Así, se realizaron una serie de experimentos siguiendo un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 5, excepto por el hecho de que se alteró la fracción de fase del solvente orgánico y de que se mantuvo el contenido en etanol al 10% v/v en la fase orgánica. Se vio que el aumento de la fracción de fase daba lugar a un aumento significativo del tamaño de partícula: a un 4% v/v de fracción de fase (por encima de la concentración de saturación,
o 5% v/v de concentración total de cloroformo), las partículas resultantes tienen un diámetro de 250 nm; a un 3% v/v de fracción de fase, las partículas tienen un diámetro de 200 nm, y a un 2% v/v de fracción de fase, las partículas tienen un diámetro de 150 nm.
Claramente, sólo las partículas preparadas a una fracción de fase muy baja podían ser esterilizadas por filtración.
Ejemplo 8
Efecto de la concentración del fármaco sobre el tamaño de las partículas Se demuestra el papel de la concentración del fármaco en la fase orgánica en el siguiente ejemplo. Se realizaron dos experimentos, en los cuales la concentración de Taxol en la fase orgánica era de 50 mg/ml o de 75 mg/ml, mientras que el resto de los parámetros eran los mismos que los descritos en el Ejemplo 3. Se vio que la baja concentración de fármaco daba partículas con un diámetro de aproximadamente 150 nm, mientras que las preparadas a la carga superior de fármaco eran de menor tamaño, es decir, de 130-138 nm. Cuando se realizó un experimento similar, pero con una concentración de etanol en la fase orgánica de aproximadamente un 50%, se observó una tendencia similar, es decir, que las partículas tenían un diámetro de 210 nm y 156 nm, para una concentración de fármaco de 25 mg/ml y 50 mg/ml, respectivamente.
Estos hallazgos contradicen directamente los descritos por Sjostrom y col., antes citado, para la formación de nanopartículas en presencia de surfactantes.
Ejemplo 9
Formación de nanopartículas de un fármaco modelo Se disuelven 30 mg de iso-reserpina (un fármaco modelo) en 3,0 ml de cloruro de metileno. Se añade la solución a 27,0 ml de solución de seroalbúmina humana (1% p/v). Se homogeneiza la mezcla durante 5 minutos a bajas RPM (homogeneizador Vitris, modelo: Tempest I. Q.) para formar una emulsión bruta y se transfiere luego a un homogeneizador de alta presión (Avestin). Se lleva a cabo la emulsión a 9.000-18.000 psi al tiempo que se recicla la emulsión durante al menos 5 ciclos. Se transfiere el sistema resultante a un evaporador rotatorio y se elimina rápidamente el cloruro de metileno a 40ºC y a presión reducida (30 mm Hg) durante 20-30 minutos. La dispersión resultante es translúcida y el diámetro típico de las partículas resultantes de paclitaxel es de 120-140 nm (media Z, Malvern Zetasizer). Se filtra la dispersión a través de un filtro de 0,22 micras (Millipore).
Se liofiliza después la dispersión estéril durante 48 h sin añadir ningún crioprotector. Se puede reconstituir fácilmente la torta resultante a la dispersión original por adición de agua o solución estéril. El tamaño de partícula tras la reconstitución es el mismo que antes de la liofilización.
Ejemplo 10
Formación de partículas extremadamente pequeñas con un fármaco modelo Se demuestra el efecto de la adición de etanol sobre la reducción del tamaño de partícula para la iso-reserpina. Así, se disuelven 30 mg de iso-reserpina en 2,7 ml de cloruro de metileno y 0,3 ml de etanol. Se añade la solución a 27,0 ml de solución de seroalbúmina humana (1% p/v). Se homogeneiza la mezcla durante 5 minutos a bajas RPM (homogeneizador Vitris, modelo: Tempest I.Q.) para formar una emulsión bruta y se transfiere después a un homogeneizador de alta presión (Avestin). Se lleva a cabo la emulsión a 9.000-18.000 psi al tiempo que se recicla la emulsión durante al menos 5 ciclos. Se transfiere el sistema resultante a un evaporador rotatorio y se elimina rápidamente el cloruro de metileno a 40ºC y a presión reducida (30 mm Hg) durante 20-30 minutos. La dispersión
resultante es translúcida y el diámetro típico de las partículas resultantes de paclitaxel es de 90-110 nm (media Z, Malvern Zetasizer). Se filtra la dispersión a través de un filtro de 0,22 micras (Millipore).
Se liofiliza después la dispersión estéril durante 48 h sin añadir ningún crioprotector. Se puede reconstituir fácilmente la torta resultante a la dispersión original por adición de agua o solución salina estéril. El tamaño de partícula tras la reconstitución es el mismo que antes de la liofilización.
Ejemplo 11 (Ejemplo Comparativo)
Uso de sólo un solvente miscible en agua, sobresaturado con fármaco - No adecuado para el procedimiento de la invención Se dispersan 30 mg de Taxol en 0,6 ml de etanol. A esta concentración (50 mg/ml), el Taxol no es completamente soluble y forma una dispersión sobresaturada. Se añade la dispersión a 29,4 ml de solución de seroalbúmina humana (1% p/v). Se homogeneiza la mezcla durante 5 minutos a bajas RPM (homogeneizador Vitris, modelo: Tempest I. Q.) para formar una dispersión bruta y se transfiere luego a un homogeneizador de alta presión (Avestin). Se lleva a cabo la emulsión a 9.000-18.000 psi al tiempo que se recicla la emulsión durante al menos 6 ciclos. Se transfiere el sistema resultante a un evaporador rotatorio y se elimina rápidamente el etanol a 40ºC y a presión reducida (30 mm Hg) durante 15-30 minutos. El tamaño de partícula de la dispersión resultante es extremadamente amplio, variando entre aproximadamente 250 nm y varias micras.
La observación al microscopio reveló la presencia de grandes partículas y de cristales típicos en forma de aguja de Taxol. Estas partículas eran demasiado grandes para inyección intravenosa. Este experimento demuestra que el uso de solventes tales como el etanol, que son libremente miscibles en agua, en el procedimiento de la invención da lugar a la formación de grandes partículas con una distribución muy amplia del tamaño de partícula, y como tales no pueden ser usados solos para el procedimiento de la invención. Por lo tanto, el procedimiento de la invención excluye específicamente el uso de solventes miscibles en agua cuando se usan solos para la disolución o dispersión del componente farmacológico. El procedimiento de la invención requiere mezclar dichos solventes, cuando se utilizan, con solventes esencialmente inmiscibles en agua para permitir la producción de las nanopartículas de la invención.
Ejemplo 12 (Ejemplo Comparativo)
Uso de sólo un solvente miscible en agua que contiene fármaco disuelto - No adecuado para el procedimiento de la invención Se dispersan 30 mg de Taxol en 1,3 ml de etanol. A esta concentración (aprox. 24,5 mg/ml), el Taxol es completamente soluble en etanol. Se añade la solución a 28,7 ml de solución de seroalbúmina humana (1% p/v). Se homogeneiza la mezcla durante 5 minutos a bajas RPM (homogeneizador Vitris, modelo: Tempest I. Q.) para formar una dispersión bruta y se transfiere después a un homogeneizador de alta presión (Avestin). Se lleva a cabo la emulsión a 9.000-18.000 psi al tiempo que se recicla la emulsión durante al menos 6 ciclos. Se transfiere el sistema resultante a un evaporador rotatorio y se elimina rápidamente el etanol a 40ºC y a presión reducida (30 mm Hg) durante 15-30 minutos. El tamaño de partícula de la dispersión resultante es extremadamente amplio, variando entre aproximadamente 250 nm y varias micras. La observación al microscopio revela la presencia de grandes partículas y de cristales típicos con forma de aguja de Taxol. Estas partículas son demasiado grandes para inyección intravenosa.
Este ejemplo, además del Ejemplo 11 anterior, demuestra que el uso en el procedimiento de la invención de solventes tales como el etanol, que son libremente miscibles en agua, da lugar a la formación de grandes partículas con una distribución muy amplia de tamaños de partícula, y como tales no pueden ser usados por sí solos para el procedimiento de la invención. Por lo tanto, el procedimiento de la invención excluye específicamente el uso de solventes miscibles en agua cuando se usan solos para la disolución o dispersión del componente farmacológico. El procedimiento de la invención requiere mezclar dichos solventes, cuando se utilizan, con solventes esencialmente inmiscibles en agua para permitir la formación de las nanopartículas de la invención.
Ejemplo 13
Determinación del estado físico del Paclitaxel en forma de nanopartículas por difracción de polvo por rayos X La materia prima del paclitaxel está habitualmente presente como cristales en forma de agujas de tamaños variables, típicamente de entre 5-500 micras. La presencia de cristales en una formulación de fármaco para inyección intravenosa es obviamente perjudicial si los cristales están presentes en un tamaño superior a varias micras, debido a un bloqueo potencial de los capilares. Además, la solubilidad de los cristales de fármaco en general sería menor que para el fármaco amorfo, disminuyendo así la biodisponibilidad del fármaco tras administración intravenosa. También se sabe que, al aumentar la carga del fármaco en una formulación, también aumenta la tendencia a la cristalización. Es, por lo tanto, ventajoso que la formulación contenga el fármaco en forma esencialmente amorfa.
Se usó difracción del polvo por rayos X para determinar la naturaleza cristalina o no cristalina del paclitaxel en la formulación de polvo liofilizado. Se analizaron las siguientes muestras: Muestra 1 - paclitaxel en polvo; Muestra 2 seroalbúmina liofilizada; Muestra 3 - una mezcla física de paclitaxel y albúmina; y Muestra 4 - paclitaxel formulado. Se sometió cada muestra a rayos X a ángulos de 2º a 70º 28 usando radiación CuKa, un voltaje de aceleración de 40 KeV/30 mA, un tamaño de paso de 0,05º 28 y un tiempo de adquisición de datos de 2,0 segundos por paso. La Muestra 1 mostró fuertes picos típicos de una muestra cristalina. El pico más intenso de paclitaxel se localizaba a 5,1º 28. La Muestra 2 mostró amplias crestas típicas de material amorfo. La Muestra 3 mostró en gran parte las amplias crestas de la Muestra 2, pero además el pico a 5,1º 28del paclitaxel era visible. La Muestra 4, el paclitaxel formulado, no mostró evidencia de cristalinidad característica del paclitaxel y parecía idéntica a la Muestra 2, lo que indica la presencia de agente farmacológicamente activo substancialmente amorfo en la muestra formulada.
La naturaleza amorfa de las nanopartículas producidas según la invención está en contraste directo con los productos producidos por otros métodos descritos en la técnica para producir nanopartículas. Por ejemplo, el uso de técnicas de trituración, como se describe en la Patente EE.UU. 5.145.684 (Liversidge y col.) y como describen Liversidge-Merisko y col., Pharmaceutical Research 13(2):272-278 (1996), produce un producto substancialmente cristalino.
Ejemplo 14
Tratamiento de tumores en un modelo animal con nanopartículas de paclitaxel Se prepararon nanopartículas de paclitaxel (Taxol) como se ha descrito antes en el Ejemplo 1. Se estudió esta formulación del fármaco en un modelo de xenoinjerto de tumor mamario humano MX-1 en ratones. Se implantó a los ratones subcutáneamente el tumor mamario MX-1 y se inició el tratamiento cuando el tumor alcanzó aproximadamente 150-300 mg de tamaño. Esto ocurrió hacia el día 12 y se inició el tratamiento el día 13 tras la siembra inicial.
Se trataron ratones portadores de tumores con nanopartículas de paclitaxel a una dosis de 20 mg/kg, dada por inyección intravenosa en bolo como una suspensión en solución salina durante cinco días consecutivos. El grupo tratado incluía cinco animales. El grupo portador de tumor control de cinco animales recibió sólo solución salina según el mismo protocolo. Se monitorizó el tamaño de los tumores en función del tiempo. El grupo control mostró un tremendo aumento en el peso del tumor. Todos los animales de este grupo fueron sacrificados entre el día 28 y el día 39. El grupo de tratamiento, por otra parte, mostró una notable eficacia, ya que ninguno de los animales tenía tumores mensurables hacia el día 25. Todos los animales de este grupo fueron sacrificados el día 39, en cuyo momento no mostraban evidencia de recurrencia ni evidencia de tumor. En la Figura 1 se muestran los resultados.
Ejemplo 15
Tratamiento de la artritis reumatoide en un modelo animal con nanopartículas de paclitaxel Se usó el modelo de artritis inducida por colágeno en rata Louvain para estudiar el efecto terapéutico de las nanopartículas de paclitaxel sobre la artritis. Se monitorizaron los tamaños del pie de los animales experimentales para evaluar la gravedad de la artritis.
Después de que la artritis se hubo desarrollado por completo (normalmente ~9-10 días después de la inyección de colágeno), los animales experimentales fueron divididos en diferentes grupos para recibir o bien nanopartículas de paclitaxel a 1 mg/kg en días alternos, o bien nanopartículas de paclitaxel a 0,5 mg/kg + Prednisona a 0,2 mg/kg en días alternos (tratamiento de combinación) intraperitonealmente durante 6 dosis y luego a razón de una dosis por semana durante tres semanas. Se midieron los tamaños de los pies al comienzo del tratamiento (día 0) y cada vez que se inyectaba el fármaco. Un grupo recibió sólo solución salina normal como control. Hacia el final del experimento, el grupo que recibió nanopartículas de paclitaxel alcanzó una reducción del 42% en el tamaño del pie y el grupo del tratamiento de combinación mostró una reducción del 33% en el tamaño del pie, mientras que el grupo control tenía un aumento de aproximadamente el 20% en el tamaño del pie. El tamaño original del pie antes de inducir la artritis era del 50%. En la Figura 2 se muestran los resultados.
En conclusión, las nanopartículas que contenían paclitaxel demostraron un efecto terapéutico sobre la artritis. Para evitar los efectos colaterales del uso a largo plazo tanto del paclitaxel como del esteroide, es probablemente mejor seleccionar un tratamiento de combinación para obtener un efecto similar, pero sólo con la mitad de la dosificación de cada fármaco.
Ejemplo 16
Envío dirigido in vivo de nanopartículas Mediante incorporación de ciertos restos de abordaje, tales como proteínas, anticuerpos, enzimas, péptidos, oligonucleótidos, azúcares, polisacáridos y similares, al revestimiento proteico de las nanopartículas, es posible abordar sitios específicos del organismo. Esta capacidad de abordaje puede ser utilizada para fines terapéuticos o
diagnósticos.
Ejemplo 17
Sistemas de administración intravenosa formulados a partir de una variedad de materiales Los materiales usados para la preparación de sistemas administración intravenosa pueden ser poliméricos (v.g., tubos de polietileno, polivinilo o polipropileno y similares) o de vidrio. Se sabe que los tubos de grado médico estándar contienen restos hidrofóbicos en sus superficies internas. Estos restos están, por lo tanto, disponibles para entrar en contacto con la solución de inyección. Ciertamente, dichos tubos están específicamente confeccionados, al igual que los catéteres, para presentar restos hidrofóbicos en contacto con la solución de tratamiento para reducir la absorción de material acuoso hacia el tubo. Sin embargo, cualquier resto hidrofóbico en la solución de tratamiento se unirá probablemente tanto al tubo del catéter como a otros componentes del sistema de administración. Como resultado, una porción substancial de un agente farmacológicamente activo hidrofóbico puede quedar secuestrada en las paredes internas del tubo del catéter y del recipiente de administración. Por consiguiente, la dosificación de los agentes farmacológicamente activos hidrofóbicos puede ser errática, ya que una porción substancial del agente activo puede absorberse hacia las paredes del tubo. En tratamientos terapéuticos críticos, donde el agente farmacológicamente activo hidrofóbico es usado para tratar una enfermedad, una reducción significativa en la dosis efectiva del agente activo puede dar lugar a un fallo terapéutico. El fallo es particularmente sorprendente cuando se emplean restos terapéuticos que requieren que el agente activo esté presente por encima de un cierto nivel, y sin embargo la ventana terapéutica es estrecha.
Se ha desarrollado ahora un nuevo método para la introducción intravenosa de un agente farmacológicamente activo hidrofóbico. Protegiendo los restos hidrofóbicos del agente activo, por asociación con los restos hidrofóbicos con un revestimiento biocompatible (v.g., albúmina), se reduce dramáticamente la propensión del agente activo a unirse al tubo. Así, la presente invención permite el uso de fármacos altamente hidrofóbicos, en combinación con polímeros de grado médico estándar y vidrios hidrofóbicos, donde el fármaco está protegido y por lo tanto no se absorbe sobre la superficie. El método de la invención consiste en poner un revestimiento protector de un polímero biocompatible (v.g., albúmina) alrededor del fármaco hidrofóbico y en poner la composición resultante en un sistema de administración polimérico hidrofóbico. Los métodos de la invención son, por lo tanto, capaces de mejorar la administración de una variedad de agentes terapéuticos hidrofóbicos.
Ejemplo 18
Administración intravenosa de agentes terapéuticos La administración intravenosa de agentes terapéuticos, por ejemplo fármacos, agentes de imagen y similares, predispone al agente terapéutico a al menos un paso a través del hígado. Al filtrarse ese agente terapéutico a través del hígado, una porción significativa de ese agente terapéutico es captada y secuestrada por el hígado y, por lo tanto, no queda disponible para distribución sistémica. Más aún, una vez captado por el hígado, es probable que se metabolice y los subproductos metabólicos resultantes tienen con frecuencia toxicidades sistémicas generales. Encapsulando el fármaco u otro agente terapéutico en un revestimiento según la invención (v.g., usando una proteína tal como albúmina), se palia el secuestro por el hígado tras la administración intravenosa. Se sabe que la albúmina, por ejemplo, pasa a través del hígado y se distribuye generalmente por todo el paciente. Así, el secuestro de la albúmina por el hígado no se produce en el mismo grado que los compuestos tóxicos o los fármacos que tienen receptores hepáticos (u otros mecanismos) que inician procesos que dan lugar a su eliminación del torrente sanguíneo. Protegiendo el agente terapéutico con un revestimiento de un polímero biocompatible (v.g., un revestimiento de albúmina humana), el fármaco circunvala entonces el hígado y se distribuye generalmente por todos los sistemas orgánicos. Según un aspecto de la presente invención, se facilita un nuevo método para evitar el paso por el hígado, que consiste en encapsular un fármaco en una albúmina hepática humana (esencialmente un componente fisiológico). De este modo, queda más fármaco disponible para terapia sistémica. Además de la mayor disponibilidad del fármaco, se produce una disminución en la producción de subproductos metabólicos de la degradación hepatocelular del fármaco. Tanto el aumento en la circunvalación hepática como la disminución en los subproductos del metabolismo del fármaco proporcionan un mejoramiento sinérgico de la eficacia global del fármaco. Esta mejor eficacia se extiende a todos los fármacos y materiales que están encapsulados en albúmina humana.
Ejemplo 19
Reducción de los efectos mielosupresores y de la toxicidad general de los fármacos Diversos fármacos quimioterápicos tienen una toxicidad limitante de dosis debido a sus efectos mielosupresores. El Taxol (paclitaxel) es un ejemplo clásico de tal fármaco. Cuando se administra en su formulación actualmente aprobada de Cremophor/etanol, el Taxol produce efectos mielosupresores que limitan la administración repetida del fármaco e impiden el retratamiento de un paciente durante al menos 3 semanas para permitir que los recuentos sanguíneos del paciente vuelvan a la normalidad. Se postuló que, debido a la naturaleza compatible no tóxica del soporte del fármaco de la presente invención, a saber, la albúmina humana, se puede reducir en gran medida el efecto colateral tóxico de mielosupresión.
Se dio paclitaxel a ratas Sprague-Dawley en una formulación comercial (de Bristol Myers Squibb (BMS) en Cremophor/etanol) o preparado por el método de la invención como nanopartículas con albúmina. Ambas formulaciones fueron administradas por inyección en la vena de la cola. Se administró un solo nivel de dosis de 5 mg/kg para la formulación BMS, mientras que se administraron dos niveles de dosis de 5 mg/kg y 12 mg/kg para la formulación de la invención (Capxol). Se monitorizaron los recuentos de leucocitos de las ratas diariamente tras la administración como índice de mielosupresión.
Para la formulación BMS (5 mg/kg), se vio que los recuentos de leucocitos caían en un 47,6% y un 63,5% el día 1 y el día 2 después de la administración, respectivamente, mientras que, para la formulación de Capxol a 5 mg/kg, los recuentos de leucocitos aumentaron en un 14,7% y un 2,4% el día 1 y el día 2, respectivamente. Para la dosis superior de Capxol a 12 mg/kg, los recuentos de leucocitos aumentaron en un 6,5% y un 3,6% el día 1 y el día 2, respectivamente.
Estos resultados indican que la mielosupresión a corto plazo se reduce mucho por administración del fármaco en la formulación de la presente invención.
Otro indicador de toxicidad general es el peso corporal del animal. Se monitorizaron también los pesos corporales de las ratas tras la administración de paclitaxel. A una dosis de 5 mg/kg, la formulación BMS dio lugar a una reducción del peso corporal de un 10,4% en 3 días después de la administración, mientras que la misma dosis de paclitaxel administrada en la formulación de la invención (Capxol) dio lugar a una reducción del peso corporal de sólo un 3,9%, lo que indica la muy reducida toxicidad de la formulación de la invención.
Ejemplo 20
Administración de dosis en bolo de formulación de nanopartículas El fármaco anticanceroso, paclitaxel, en sus formulaciones comerciales BMS con Cremophor/etanol, no puede ser administrado como un bolo intravenoso. Esto es debido a la gran toxicidad del vehículo, que da lugar a reacciones anafilácticas severas y requiere que los pacientes que reciben el fármaco estén premedicados con esteroides, antihistamínicos y similares. La formulación BMS es administrada como una infusión intravenosa que puede durar entre 1 hora y 24 horas. Por el contrario, las formulaciones según la presente invención, debido al uso de un soporte no tóxico, pueden ser administradas a un paciente fácilmente como un bolo intravenoso (es decir, en un período menor de 1 hora) sin los problemas de toxicidad observados en la formulación BMS usada en la clínica actualmente. La dosis efectiva de paclitaxel para un paciente es típicamente de entre 200 y 500 mg, dependiendo del peso corporal o de la superficie corporal del paciente. La formulación BMS ha de ser administrada a una concentración de dosificación final de 0,6 mg/ml, lo que requiere grandes volúmenes de infusión (típicamente del orden de aproximadamente 300-1.000 ml. Por el contrario, las formulaciones de la invención (v.g., Capxol) no tienen estas limitaciones y pueden ser administradas a una concentración deseada. Ello permite a los clínicos tratar a los pacientes mediante un rápido bolo intravenoso, que puede ser administrado en tan sólo unos minutos. Por ejemplo, si la formulación de la invención es reconstituida a una concentración de dosificación de 20 mg/ml, el volumen de infusión para una dosis total de 200-500 mg es de sólo 10-25 ml, respectivamente. Esto supone una gran ventaja en la práctica clínica.
Ejemplo 21
Reducción de la toxicidad del Paclitaxel en la formulación de nanopartículas en comparación con la formulación comercial de Cremophor/etanol Es bien sabido que el fármaco anticanceroso, paclitaxel, en su formulación comercial BMS con Cremophor/etanol, tiene una amplia toxicidad que da lugar a reacciones anafilácticas severas y requiere que los pacientes que reciben el fármaco sean premedicados con esteroides, antihistamínicos y similares. Se comparó la toxicidad de la formulación BMS con la formulación de nanopartículas de la presente invención.
Así, se inyectaron las formulaciones intravenosamente en la vena de la cola de ratones C57BL a diferentes niveles de dosis y se monitorizaron los efectos tóxicos por observación general de los ratones tras la inyección.
Para la formulación BMS, una dosis de 30 mg/kg era letal de manera uniforme en los 5 minutos siguientes a la administración intravenosa. Para la misma dosis, la formulación de nanopartículas según la invención no mostró efectos tóxicos aparentes. La formulación de nanopartículas a una dosis de 103 mg/kg mostró alguna reducción en el peso corporal de los ratones, pero incluso esta elevada dosis no resultó letal. Dosis de aproximadamente 1.000 mg/kg, 800 mg/kg y 550 mg/kg resultaron todas letales, pero diferían en el tiempo necesario para la letalidad, que variaba entre unas cuantas horas y 24 horas. La dosis letal de la formulación de la invención es superior a 103 mg/kg, pero inferior a 550 mg/kg.
Por lo tanto, la dosis letal de la formulación de la invención de paclitaxel es substancialmente superior a la de la formulación BMS comercial. Esto tiene un gran significado en la práctica clínica, donde se pueden administrar dosis superiores de fármacos quimioterápicos para una actividad oncolítica más efectiva con toxicidad muy reducida.
Ejemplo 22
Preparación de nanopartículas de ciclosporina (Capsorine I.V.) por homogeneización a alta presión Se disuelven 30 mg de ciclosporina en 3,0 ml de cloruro de metileno. Se añade entonces la solución a 27,0 ml de solución de seroalbúmina humana (1% p/v). Se homogeneiza la mezcla durante 5 minutos a bajas RPM (homogeneizador Vitris, modelo: Tempest I.Q.) para formar una emulsión bruta y se transfiere después a un homogeneizador de alta presión (Avestin). Se lleva a cabo la emulsión a 9.000-18.000 psi al tiempo que se recicla la emulsión durante al menos 5 ciclos. Se transfiere el sistema resultante a un Rotavap y se elimina rápidamente el cloruro de metileno a 40ºC y a presión reducida (30 mm Hg) durante 20-30 minutos. La dispersión resultante es translúcida y el diámetro típico de las partículas de ciclosporina resultantes es de 160-220 (media Z, Malvern Zetasizer).
Se liofilizó luego la dispersión durante 48 horas, sin añadir ningún crioprotector. Se pudo reconstituir fácilmente la torta resultante a la dispersión original por adición de agua o solución salina estéril. El tamaño de partícula tras la reconstitución era el mismo que antes de la liofilización.
Ejemplo 23
Preparación de nanogotitas de ciclosporina (Capsorine Oral) por homogeneización a alta presión Se disuelven 30 mg de ciclosporina en 3,0 ml de un aceite adecuado (aceite de sésamo que contiene un 10% de aceite de naranja). Se añade entonces la solución a 27,0 ml de solución de seroalbúmina humana (1% v/p). Se homogeneiza la mezcla durante 5 minutos a bajas RPM (homogeneizador Vitris, modelo: Tempest I.Q.) para formar una emulsión bruta y se transfiere luego a un homogeneizador de alta presión (Avestin). Se lleva a cabo la emulsión a 9.000-18.000 psi al tiempo que se recicla la emulsión durante al menos 5 ciclos. La dispersión resultante tiene un diámetro típico de 160-220 (media Z, Malvern Zetasizer).
Se puede usar la dispersión directamente o liofilizarla durante 48 horas añadiendo eventualmente un crioprotector adecuado. Se pudo reconstituir fácilmente la torta resultante a la dispersión original por adición de agua o solución salina estéril.
Ejemplo 24
Datos farmacocinéticos (FC) para nanopartículas de ciclosporina (Capsorine I.V.) tras administración intravenosa Comparación con Sandimmune I.V. (formulación actualmente comercializada por Sandoz) Se reconstituyeron nanopartículas de ciclosporina (Capsorine I.V.) preparadas como se ha descrito anteriormente (Ejemplos 22 y 23) en solución salina y se administraron a un primer grupo de 3 ratas Sprague-Dawley por bolo intravenoso. Un segundo grupo de 3 ratas recibieron Sandimmune I.V., que contiene Cremophor/etanol, tras dilución en solución salina. Cada grupo recibió la misma dosis de 2,5 mg/kg. Se tomaron muestras de sangre a tiempos de 0, 5, 15, 30 (minutos) 1, 2, 4, 8, 24, 36 y 48 (horas). Se estudiaron los niveles de ciclosporina en sangre por HPLC y se determinaron los parámetros FC típicos. Las curvas FC mostraron una caída típica en el tiempo como sigue:
Caída en el tiempo___
ABC, mg-h/mlCmáx, ng/ml Capsorine I.V. 12.228 2.853 Sandimmune I.V. 7.791 2.606
Además, debido a la toxicidad de la formulación de Sandimmune I.V., 2 de 3 ratas en ese grupo murieron dentro de las 4 horas siguientes a la administración de la dosis. Por lo tanto, la formulación de nanopartículas (Capsorine I.V.) según la presente invención muestra una mayor ABC y una ausencia de toxicidad en comparación con la formulación comercial (Sandimmune I.V.).
Ejemplo 25
Datos farmacocinéticos (FC) para nanogotitas de ciclosporina (Capsorine Oral) tras administración oral Comparación con Neoral (formulación actualmente comercializada por Sandoz) Se administraron nanogotitas de ciclosporina preparadas como se ha descrito anteriormente en zumo de naranja a un primer grupo de 3 ratas Sprague-Dawley por sondaje oral. Un segundo grupo de 3 ratas recibió Neoral, una formulación en microemulsión comercial que contiene emulsores, tras dilución en zumo de naranja, también por sondaje oral. Cada grupo recibió la misma dosis de 12 mg/kg en un volumen idéntico de zumo de naranja. Se tomaron muestras de sangre a tiempos de 0, 5, 15, 30 (minutos) 1, 2, 4, 8, 24, 36 y 48 (horas). Se estudiaron los niveles de ciclosporina en sangre por HPLC y se determinaron los parámetros FC típicos. Las curvas FC mostraron
una caída típica en el tiempo como sigue:
Caída en el tiempo___
ABC, mg-h/mlCmáx, ng/ml
Capsorine I.V. 3.195 887
5 Neoral 3.213 690
Por lo tanto, la formulación de nanogotitas (Capsorine Oral) de la presente invención muestra un comportamiento FC similar a la formulación comercial (Neoral).
10 Aunque la invención ha sido descrita con detalle en relación a determinadas realizaciones preferidas de la misma, se entenderá que sus modificaciones y variaciones quedan dentro del espíritu y alcance de la que se describe y reivindica.
Claims (35)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Una composición consistente en partículas de un agente farmacológicamente activo substancialmente insoluble en agua, sólido o líquido, revestidas con proteína, donde el diámetro medio de dichas partículas es inferior a 200 nm, donde dicho revestimiento proteico tiene proteína libre asociada al mismo y donde una porción de dicho agente farmacológicamente activo está contenida en dicho revestimiento proteico y una porción de dicho agente farmacológicamente activo está asociada a dicha proteína libre, y donde dichas partículas no tienen una matriz nuclear polimérica.
-
- 2.
- Una composición según la reivindicación 1, donde las partículas tienen un rango de tamaño de 50 a 170 nm.
-
- 3.
- Una composición según la reivindicación 1 ó 2, que es esterilizada por filtración.
-
- 4.
- Una composición según la reivindicación 1, donde dichas partículas son amorfas, cristalinas o una mezcla de las mismas.
-
- 5.
- Una composición según la reivindicación 4, donde dichas partículas son amorfas.
-
- 6.
- Una composición según la reivindicación 1, donde dichas partículas son substancialmente amorfas.
-
- 7.
- Una composición según la reivindicación 1, donde dichas partículas revestidas son suspendidas en un líquido acuoso biocompatible.
-
- 8.
- Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho agente farmacológicamente activo substancialmente insoluble en agua es seleccionado entre un agente farmacéuticamente activo, un agente diagnóstico o un agente de valor nutricional.
-
- 9.
- Una composición según la reivindicación 8, donde dicho agente farmacéuticamente activo es un antineoplásico.
-
- 10.
- Una composición según la reivindicación 9, donde dicho antineoplásico es seleccionado entre adriamicina, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina, metotrexato, fluorouracilo, carboplatina, carmustina (BCNU), metil-CCNU, cisplatina, etopósido, interferón, camptotecina y sus derivados, fenesterina, taxano, paclitaxel y sus derivados, taxótero y sus derivados, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, etopósido y piposulfano.
-
- 11.
- Una composición según la reivindicación 8, donde dicho agente farmacéuticamente activo es un agente inmunosupresor seleccionado entre ciclosporina, azatioprina, mizoribina y FK506 (tacrolimo).
-
- 12.
- Una composición según la reivindicación 8, donde dicho agente diagnóstico es seleccionado entre agentes de contraste para ultrasonidos, agentes de radiocontraste y agentes de contraste magnético.
-
- 13.
- Una composición según la reivindicación 8, donde dicho agente de valor nutricional es seleccionado entre aminoácidos, azúcares, proteínas, carbohidratos, vitaminas liposolubles y grasas, o combinaciones de cualesquiera dos o más de éstos.
-
- 14.
- Una composición según la reivindicación 8, donde dicho agente farmacológicamente activo es paclitaxel.
-
- 15.
- Una composición según la reivindicación 8, donde dicho agente farmacológicamente activo es taxano.
-
- 16.
- Una composición según la reivindicación 8, donde dicho agente farmacológicamente activo es taxótero.
-
- 17.
- Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha proteína es la albúmina.
-
- 18.
- Una composición según la reivindicación 17, donde dicha proteína es la seroalbúmina humana.
-
- 19.
- Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde dicho agente farmacológicamente activo es paclitaxel y dicha proteína es albúmina.
-
- 20.
- Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que no contiene surfactante.
-
- 21.
- Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que es adecuada para administración in vivo.
-
- 22.
- Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la fabricación de un medicamento para reducir el efecto mielosupresor de dicho agente farmacológicamente activo o para reducir el secuestro hepático de dicho agente farmacológicamente activo.
-
- 23.
- Uso según la reivindicación 22, donde dicho agente farmacológicamente activo es paclitaxel y dicha proteína es albúmina.
-
- 24.
- Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la fabricación de un medicamento para eliminar células cancerosas, donde dicho medicamento está libre de Cremophor y dicho agente farmacológicamente activo es un antineoplásico.
-
- 25.
- Uso según la reivindicación 24, donde dicho antineoplásico es paclitaxel y dicha proteína es albúmina.
-
- 26.
- Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la fabricación de un medicamento para la eliminación de células cancerosas, donde dicho medicamento está libre de Cremophor y dicho agente farmacológicamente activo es paclitaxel.
-
- 27.
- Uso según la reivindicación 26, donde dicho medicamento es usado en forma de una solución de dosificación que contiene > 1 mg/ml de paclitaxel.
-
- 28.
- Uso según la reivindicación 26, donde dicho medicamento es usado en un volumen de infusión total para cada dosis efectiva de < 300 ml de medio que contiene paclitaxel.
-
- 29.
- Un catéter intravenoso que contiene una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
-
- 30.
- Un catéter según la reivindicación 29, donde dicha composición contiene paclitaxel incorporado en un sistema de administración basado en albúmina.
-
- 31.
- Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para uso en la eliminación de células cancerosas, donde dicha composición está libre de Cremophor y dicho agente farmacológicamente activo es un antineoplásico.
-
- 32.
- Una composición según la reivindicación 31, donde dicho antineoplásico es paclitaxel y dicha proteína es albúmina.
-
- 33.
- Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para uso en la eliminación de células cancerosas, donde dicha composición está libre de Cremophor y dicho agente farmacológicamente activo es paclitaxel.
-
- 34.
- Una composición según la reivindicación 33, donde dicha composición es usada en forma de una solución de dosificación que contiene > 1 mg/ml de paclitaxel.
-
- 35.
- Una composición según la reivindicación 33, donde dicha composición es usada en un volumen de infusión total para cada dosis efectiva de < 300 ml de medio que contiene paclitaxel.
Tamaro del pie antes V despues del tratamiento
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US720756 | 1996-10-01 | ||
US08/720,756 US5916596A (en) | 1993-02-22 | 1996-10-01 | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
PCT/US1997/017157 WO1998014174A1 (en) | 1996-10-01 | 1997-09-24 | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2323559T3 ES2323559T3 (es) | 2009-07-20 |
ES2323559T5 true ES2323559T5 (es) | 2012-12-03 |
Family
ID=24895164
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES97944429T Expired - Lifetime ES2323559T5 (es) | 1996-10-01 | 1997-09-24 | Agentes farmacológicamente activos revestidos con proteína y su utilización |
ES08006374.6T Expired - Lifetime ES2609853T3 (es) | 1996-10-01 | 1997-09-24 | Método para la preparación de agentes farmacológicamente activos estabilizados con proteína |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES08006374.6T Expired - Lifetime ES2609853T3 (es) | 1996-10-01 | 1997-09-24 | Método para la preparación de agentes farmacológicamente activos estabilizados con proteína |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5916596A (es) |
EP (3) | EP0961612B2 (es) |
JP (2) | JP4837809B2 (es) |
CN (2) | CN1157185C (es) |
AT (1) | ATE427739T1 (es) |
AU (1) | AU718753B2 (es) |
BR (2) | BRPI9715297B8 (es) |
CA (2) | CA2512487C (es) |
DE (2) | DE122009000065I1 (es) |
DK (1) | DK0961612T4 (es) |
ES (2) | ES2323559T5 (es) |
FR (1) | FR09C0050I2 (es) |
HK (1) | HK1024866A1 (es) |
LU (1) | LU91613I2 (es) |
NL (1) | NL300417I1 (es) |
NO (1) | NO328689B1 (es) |
NZ (1) | NZ335133A (es) |
PT (1) | PT961612E (es) |
WO (1) | WO1998014174A1 (es) |
Families Citing this family (325)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030068362A1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-04-10 | American Bioscience, Inc. | Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents |
US6096331A (en) | 1993-02-22 | 2000-08-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
US20070117863A1 (en) * | 1993-02-22 | 2007-05-24 | Desai Neil P | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US20030133955A1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-07-17 | American Bioscience, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
US6537579B1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-03-25 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds |
US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
US6749868B1 (en) * | 1993-02-22 | 2004-06-15 | American Bioscience, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US6753006B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-22 | American Bioscience, Inc. | Paclitaxel-containing formulations |
DK0693924T4 (da) * | 1993-02-22 | 2008-08-04 | Abraxis Bioscience Inc | Fremgangsmåde til (in vivo) levering af biologiske materialer og sammensætninger, der er egnede dertil |
US6774278B1 (en) | 1995-06-07 | 2004-08-10 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US6143211A (en) * | 1995-07-21 | 2000-11-07 | Brown University Foundation | Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena |
US8137684B2 (en) | 1996-10-01 | 2012-03-20 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
GB9703673D0 (en) * | 1997-02-21 | 1997-04-09 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
SG165156A1 (en) * | 1997-06-27 | 2010-10-28 | Abraxis Bioscience Llc | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
CN100462066C (zh) * | 1997-06-27 | 2009-02-18 | 美国生物科学有限公司 | 药剂的新制剂及其制备和应用方法 |
US20030199425A1 (en) * | 1997-06-27 | 2003-10-23 | Desai Neil P. | Compositions and methods for treatment of hyperplasia |
US8853260B2 (en) * | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
EP1010435B1 (en) * | 1997-09-05 | 2010-11-03 | Maruho K.K. | Nanocapsule preparations for treating intraarticular diseases |
HUP9701554D0 (en) * | 1997-09-18 | 1997-11-28 | Human Oltoanyagtermeloe Gyogys | Pharmaceutical composition containing plazma proteins |
US6884842B2 (en) | 1997-10-14 | 2005-04-26 | Alnis Biosciences, Inc. | Molecular compounds having complementary surfaces to targets |
US20030059465A1 (en) * | 1998-05-11 | 2003-03-27 | Unger Evan C. | Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives |
WO2000006152A1 (en) * | 1998-07-30 | 2000-02-10 | Novopharm Biotech, Inc. | Pharmaceutically acceptable composition comprising an aqueous solution of paclitaxel and albumin |
GB9820746D0 (en) † | 1998-09-23 | 1998-11-18 | Pharmax Limited | Micronised pharmaceutical compositions |
EP1117384A1 (en) * | 1998-10-01 | 2001-07-25 | Elan Pharma International Limited | Controlled release nanoparticulate compositions |
US20040013613A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-01-22 | Jain Rajeev A | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
US8236352B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
US8293277B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
AT406054B (de) * | 1998-11-04 | 2000-02-25 | Andreas Bernkop-Schnuerch | Verfahren zur verbesserung der mucoadhäsion von polymeren sowie deren herstellung und verwendung |
US7521068B2 (en) * | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
US20040141925A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-07-22 | Elan Pharma International Ltd. | Novel triamcinolone compositions |
US6428814B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
DE19856432A1 (de) | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Basf Ag | Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen |
WO2002085337A1 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | The University Of British Columbia | Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs |
DE19919769A1 (de) | 1999-04-30 | 2000-11-02 | Henkel Kgaa | Verwendung nanoskaliger antimikrobieller Wirkstoffe in Körperdeodorantien |
GB9910975D0 (en) * | 1999-05-13 | 1999-07-14 | Univ Strathclyde | Rapid dehydration of proteins |
EP1178786A4 (en) * | 1999-05-21 | 2006-03-01 | American Bioscience Inc | PHARMACOLOGICALLY ACTIVE PROTEIN STABILIZING AGENTS; METHODS OF MANUFACTURE AND METHODS OF USE |
US7919119B2 (en) * | 1999-05-27 | 2011-04-05 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
GB2350297A (en) * | 1999-05-27 | 2000-11-29 | Abbott Lab | Injectable halogenated anesthetic formulation in emulsion form |
US6610317B2 (en) | 1999-05-27 | 2003-08-26 | Acusphere, Inc. | Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof |
US20090104273A1 (en) * | 1999-06-22 | 2009-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nifedipine compositions |
US20040115134A1 (en) * | 1999-06-22 | 2004-06-17 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nifedipine compositions |
DE19932157A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln |
US6656504B1 (en) | 1999-09-09 | 2003-12-02 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions |
US6534064B1 (en) * | 1999-10-13 | 2003-03-18 | Chiron Corporation | Stabilized protein particles for inducing cellular immune responses |
WO2001049268A1 (en) * | 2000-01-05 | 2001-07-12 | Imarx Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility |
US20040009229A1 (en) * | 2000-01-05 | 2004-01-15 | Unger Evan Charles | Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives |
US20020041898A1 (en) * | 2000-01-05 | 2002-04-11 | Unger Evan C. | Novel targeted delivery systems for bioactive agents |
GB2359747B (en) * | 2000-02-29 | 2002-04-24 | Maelor Pharmaceuticals Ltd | Anaesthetic formulations |
AU2001245947A1 (en) * | 2000-03-23 | 2001-10-03 | Collaborative Technologies, Inc | Method for preparing high pressure/high shear dispersions containing physiologically active ingredients |
ITMI20001107A1 (it) * | 2000-05-18 | 2001-11-18 | Acs Dobfar Spa | Metodo per il trattamento di tumori solici mediante microparticelle di albumina incorporanti paclitaxel |
US20040156872A1 (en) * | 2000-05-18 | 2004-08-12 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nimesulide compositions |
DE10036871A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-14 | Pharmasol Gmbh | Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe |
US6623765B1 (en) * | 2000-08-01 | 2003-09-23 | University Of Florida, Research Foundation, Incorporated | Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs |
US7198795B2 (en) | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
US20040033267A1 (en) * | 2002-03-20 | 2004-02-19 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
US6541030B2 (en) | 2000-09-27 | 2003-04-01 | Verion Inc. | Instant water dissolvable encapsulate and process |
WO2002028659A2 (en) * | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Recording medium with nanoparticles and methods of making the same |
CA2427467C (en) | 2000-11-09 | 2010-01-12 | Neopharm, Inc. | Sn-38 lipid complexes and methods of use |
GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
US6869617B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-22 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
US20040256749A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-12-23 | Mahesh Chaubal | Process for production of essentially solvent-free small particles |
US6884436B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
US9700866B2 (en) * | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
US7193084B2 (en) * | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
US20030096013A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-05-22 | Jane Werling | Preparation of submicron sized particles with polymorph control |
US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
US6951656B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
US20050048126A1 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
US6977085B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
US7115565B2 (en) | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
US20040022861A1 (en) * | 2001-01-30 | 2004-02-05 | Williams Robert O. | Process for production of nanoparticles and microparticles by spray freezing into liquid |
US20030157170A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-08-21 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
CA2440935A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
DE10115740A1 (de) | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Ulrich Speck | Zubereitung für die Restenoseprophylaxe |
WO2002080881A2 (en) * | 2001-04-05 | 2002-10-17 | UNIVERSITé LAVAL | Process for making protein delivery matrix and uses thereof |
SG126676A1 (en) * | 2001-05-09 | 2007-01-30 | Nanomaterials Tech Pte Ltd | Process for the controlled production of organic particles |
WO2003030864A1 (en) * | 2001-05-29 | 2003-04-17 | Neopharm, Inc. | Liposomal formulation of irinotecan |
CA2451187C (en) * | 2001-06-22 | 2012-08-14 | Southern Biosystems, Inc. | Zero-order prolonged release coaxial implants |
GB0116074D0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Univ Strathclyde | Nanoparticle structures |
US20040013698A1 (en) * | 2001-07-09 | 2004-01-22 | Aust Duncan T | Method for preparing topical preparations containing skin protective agents with enhanced barrier properties |
TWI332943B (en) * | 2001-07-10 | 2010-11-11 | Synta Pharmaceuticals Corp | Taxol enhancer compounds |
TWI252847B (en) * | 2001-07-10 | 2006-04-11 | Synta Pharmaceuticals Corp | Synthesis of taxol enhancers |
TWI297335B (en) | 2001-07-10 | 2008-06-01 | Synta Pharmaceuticals Corp | Taxol enhancer compounds |
US20040018250A1 (en) * | 2001-07-11 | 2004-01-29 | Ceccoli Joseph D. | Methods for preparing high pressure/high shear dispersions containing waxes and other semi-solids and oils |
US6746635B2 (en) * | 2001-08-08 | 2004-06-08 | Brown University Research Foundation | Methods for micronization of hydrophobic drugs |
US20030199587A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-23 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique Cmax properties |
US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
CA2461349C (en) * | 2001-09-26 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
ES2625340T3 (es) * | 2001-10-15 | 2017-07-19 | Crititech, Inc. | Composiciones y métodos para la administración de fármacos escasamente solubles en agua y métodos de tratamiento |
WO2003034302A1 (fr) * | 2001-10-15 | 2003-04-24 | Stark Co., Ltd. | Serveur de fourniture de contenu et systeme de fourniture de contenu dote d'un tel serveur |
ES2326040T3 (es) | 2001-10-19 | 2009-09-29 | Isotechnika Inc. | Sintesis de analogos de ciclosporina. |
US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
WO2003037359A1 (fr) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Chengdu Somo Namotechnology Co., Ltd. | Nanoparticule de composants de medicaments insolubles et procede de production correspondant |
US20040101566A1 (en) * | 2002-02-04 | 2004-05-27 | Elan Pharma International Limited | Novel benzoyl peroxide compositions |
ATE464880T1 (de) * | 2002-02-04 | 2010-05-15 | Elan Pharma Int Ltd | Arzneistoffnanopartikel mit lysozym- oberflächenstabilisator |
US20080220075A1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-09-11 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
AU2003224808A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-13 | Imcor Pharmaceutical Company | Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates |
ITMI20020680A1 (it) * | 2002-03-29 | 2003-09-29 | Acs Dobfar Spa | Composizione antitumorale migliorata a base di paclitaxel e metodo per il suo ottenimento |
ITMI20020681A1 (it) * | 2002-03-29 | 2003-09-29 | Acs Dobfar Spa | Procedimento per la produzione di nanoparticelle di paclitaxel ed albumina |
US20040082521A1 (en) * | 2002-03-29 | 2004-04-29 | Azaya Therapeutics Inc. | Novel formulations of digitalis glycosides for treating cell-proliferative and other diseases |
WO2003090717A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Nanotherapeutics, Inc | Process of forming and modifying particles and compositions produced thereby |
GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
EP1521603B1 (en) * | 2002-07-12 | 2011-01-19 | Cook Incorporated | Coated medical device |
DK1521572T3 (da) * | 2002-07-15 | 2009-05-04 | Alcon Inc | Biologisk nedbrydelig film til indförsel af öjenlægemiddel |
US20040258757A1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-12-23 | Elan Pharma International, Ltd. | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
GB0216700D0 (en) * | 2002-07-18 | 2002-08-28 | Astrazeneca Ab | Process |
DE10234165B4 (de) * | 2002-07-26 | 2008-01-03 | Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale | Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material |
RU2005103625A (ru) | 2002-08-12 | 2005-08-20 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Фармацевтические композиции полуупорядоченных лекарств и полимеров |
AU2003296897A1 (en) * | 2002-08-20 | 2004-05-04 | Neopharm, Inc. | Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives |
US20060030578A1 (en) * | 2002-08-20 | 2006-02-09 | Neopharm, Inc. | Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan |
US7090868B2 (en) * | 2002-09-13 | 2006-08-15 | University Of Florida | Materials and methods for drug delivery and uptake |
DE10244847A1 (de) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Ulrich Prof. Dr. Speck | Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe |
US20050051922A1 (en) * | 2002-09-20 | 2005-03-10 | Avinash Nangia | Pharmaceutical composition with sodium lauryl sulfate as an extra-granular absorption/compression enhancer and the process to make the same |
AU2002342808A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-05-04 | Unibioscreen S.A. | Extract with anti-tumor and anti-poisonous activity |
EP1556011A1 (en) * | 2002-10-28 | 2005-07-27 | Polymerix Corporation | Therapeutic compositions |
US20040220081A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-11-04 | Spherics, Inc. | Nanoparticulate bioactive agents |
JP2006508126A (ja) * | 2002-11-06 | 2006-03-09 | アザヤ セラピューティクス インコーポレイティッド | 薬学的製剤のタンパク質安定化されたリポソーム製剤 |
US7550282B2 (en) | 2002-11-20 | 2009-06-23 | Bar-Ilan University | Biological glue based on thrombin-conjugated nanoparticles |
KR20190034694A (ko) * | 2002-12-09 | 2019-04-02 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 약리학적 물질의 조성물 및 그 전달방법 |
CN104587479A (zh) | 2002-12-09 | 2015-05-06 | 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 | 组合物和传递药剂的方法 |
RU2361615C2 (ru) * | 2002-12-09 | 2009-07-20 | Абраксис Байосайенс, Ллс. | Композиции и способы доставки фармакологических агентов |
US6780896B2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-08-24 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Stabilized photoinitiators and applications thereof |
US8409618B2 (en) | 2002-12-20 | 2013-04-02 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Odor-reducing quinone compounds |
US7666410B2 (en) | 2002-12-20 | 2010-02-23 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Delivery system for functional compounds |
TWI330079B (en) * | 2003-01-15 | 2010-09-11 | Synta Pharmaceuticals Corp | Treatment for cancers |
DE60311958T2 (de) * | 2003-02-03 | 2007-11-08 | Polaschegg, Hans-Dietrich, Dr. | Zusammensetzung zur Prävention von Infektionen durch subkutane Prothesen |
GB0302673D0 (en) | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
US7968115B2 (en) | 2004-03-05 | 2011-06-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal curcumin for treatment of cancer |
WO2004080396A2 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-23 | The University Of Texas Md Anderson Cancer Center | Liposomal curcumin for treatment of cancer |
US20040225022A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | Desai Neil P. | Propofol formulation containing reduced oil and surfactants |
US20040247624A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Unger Evan Charles | Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility |
US8476010B2 (en) * | 2003-07-10 | 2013-07-02 | App Pharmaceuticals Llc | Propofol formulations with non-reactive container closures |
US20050181018A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-08-18 | Peyman Gholam A. | Ocular drug delivery |
EP1670434A4 (en) * | 2003-10-02 | 2010-06-23 | Sembiosys Genetics Inc | PROCESSES FOR PREPARING OILY BODIES COMPRISING ACTIVE INGREDIENTS |
US7438875B2 (en) * | 2003-10-16 | 2008-10-21 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method for reducing odor using metal-modified silica particles |
US7678367B2 (en) | 2003-10-16 | 2010-03-16 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method for reducing odor using metal-modified particles |
US7879350B2 (en) * | 2003-10-16 | 2011-02-01 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method for reducing odor using colloidal nanoparticles |
US7413550B2 (en) | 2003-10-16 | 2008-08-19 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Visual indicating device for bad breath |
US7754197B2 (en) | 2003-10-16 | 2010-07-13 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method for reducing odor using coordinated polydentate compounds |
US7488520B2 (en) | 2003-10-16 | 2009-02-10 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | High surface area material blends for odor reduction, articles utilizing such blends and methods of using same |
US7837663B2 (en) * | 2003-10-16 | 2010-11-23 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Odor controlling article including a visual indicating device for monitoring odor absorption |
US7794737B2 (en) | 2003-10-16 | 2010-09-14 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Odor absorbing extrudates |
EP2520290B1 (en) | 2003-12-23 | 2014-12-10 | Abraxis BioScience, LLC | Propofol analogs, process for their preparation, and methods of use |
US7700612B2 (en) * | 2003-12-23 | 2010-04-20 | Abraxis Bioscience, Llc | Di-ester prodrugs of camptothecin, process for their preparation and their therapeutical applications |
US7674816B2 (en) * | 2003-12-23 | 2010-03-09 | Abraxis Bioscience, Llc | Substituted melatonin derivatives, process for their preparation, and methods of use |
US20050186230A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-25 | Sd Pharmaceuticals, Inc. | Elemene compositions containing liquid oil |
WO2005072710A2 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-11 | Johns Hopkins University | Drugs and gene carrier particles that rapidly move through mucous barriers |
EP1711163A2 (en) * | 2004-02-05 | 2006-10-18 | Baxter International Inc. | Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents |
US20080103213A1 (en) * | 2004-03-05 | 2008-05-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal curcumin for treatment of neurofibromatosis |
US8784881B2 (en) | 2004-03-05 | 2014-07-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal curcumin for treatment of diseases |
AU2005235075A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-11-03 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of fentany-based agents |
CA2469339A1 (en) * | 2004-06-07 | 2005-12-07 | Bernard Charles Sherman | Sustained release propafenone hydrochloride capsules |
ME01644B (me) * | 2004-06-23 | 2014-09-20 | Synta Pharmaceuticals Corp | BIS(TIO-HIDRAZID AMIDNE) SOLl ZA TRETMAN KANCERA |
JP4433918B2 (ja) * | 2004-07-15 | 2010-03-17 | コニカミノルタエムジー株式会社 | 画像形成方法 |
KR100578382B1 (ko) | 2004-07-16 | 2006-05-11 | 나재운 | 항암제의 전달체용 수용성 키토산 나노입자 및 그 제조방법 |
KR100651728B1 (ko) * | 2004-11-10 | 2006-12-06 | 한국전자통신연구원 | 정착기를 갖는 전자 소자용 화합물 및 이를 포함하는 전자소자와 이들의 제조 방법 |
US20060198891A1 (en) * | 2004-11-29 | 2006-09-07 | Francois Ravenelle | Solid formulations of liquid biologically active agents |
US20060159766A1 (en) * | 2004-12-15 | 2006-07-20 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate tacrolimus formulations |
US8735394B2 (en) | 2005-02-18 | 2014-05-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
US8026275B2 (en) | 2005-02-18 | 2011-09-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions, methods of use and preparation of 2,6-diisopropyl phenol and analogs for ischemic injury |
PT1853250E (pt) * | 2005-02-18 | 2012-02-03 | Abraxis Bioscience Llc | Combinações e modos de administração de agentes terapêuticos e terapia de combinação |
US20070166388A1 (en) | 2005-02-18 | 2007-07-19 | Desai Neil P | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
US8415388B2 (en) | 2005-02-22 | 2013-04-09 | Savvipharm Inc. | Pharmaceutical compositions containing paclitaxel orotate |
EP1868576A2 (en) * | 2005-03-17 | 2007-12-26 | Elan Pharma International Limited | Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds |
US20060229585A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-12 | Minu, L.L.C. | Drug delivery to the crystalline lens and other ocular structures |
US7722581B2 (en) * | 2005-04-11 | 2010-05-25 | Gholam A. Peyman | Crystalline lens drug delivery |
CA2604735A1 (en) | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate quinazoline derivative formulations |
MX2007012688A (es) * | 2005-04-15 | 2008-03-14 | Synta Pharmaceuticals Corp | Terapia de combinacion para el cancer con compuestos de bis(tiohidrazida) amida. |
US20060280787A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof |
MX2007015183A (es) * | 2005-06-14 | 2008-02-19 | Baxter Int | Formulaciones farmaceuticas para minimizar las interacciones farmaco-farmaco. |
NZ592132A (en) | 2005-08-31 | 2012-12-21 | Abraxis Bioscience Llc | Composition comprising nanoparticles of docitaxel and a citrate |
CN103054798B (zh) | 2005-08-31 | 2021-03-16 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法 |
GB2436745B8 (en) * | 2005-09-09 | 2019-03-13 | Jae Woon Nah | Method for enhancing the solubility of paclitaxel |
US20070098802A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-03 | Isaac Farr | Organic nanoparticles and associated methods |
US7942867B2 (en) * | 2005-11-09 | 2011-05-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Remotely controlled substance delivery device |
WO2008051245A2 (en) * | 2005-12-02 | 2008-05-02 | Novartis Ag | Nanoparticles for use in immunogenic compositions |
DE102005062440B4 (de) * | 2005-12-27 | 2011-02-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Proteinbasiertes Trägersystem zur Resistenzüberwindung von Tumorzellen |
EA017682B1 (ru) | 2005-12-28 | 2013-02-28 | Фресениус Каби Онколоджи Лтд. | Полимер и способ его получения, фармацевтическая композиция в форме наночастиц, способ и набор для ее получения и способ лечения патологических состояний у людей или животных |
SE0600091L (sv) | 2006-01-18 | 2007-04-17 | Bows Pharmaceuticals Ag | Förfarande för framställning av en dextranmatris för kontrollerad frisättning av insulin |
AR054215A1 (es) | 2006-01-20 | 2007-06-13 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit |
JP4974533B2 (ja) * | 2006-01-30 | 2012-07-11 | 富士フイルム株式会社 | ジスルフィド架橋したタンパク質ナノ粒子 |
US8367112B2 (en) * | 2006-02-28 | 2013-02-05 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate carverdilol formulations |
US7458953B2 (en) * | 2006-06-20 | 2008-12-02 | Gholam A. Peyman | Ocular drainage device |
JP5571380B2 (ja) * | 2006-07-24 | 2014-08-13 | ルミナス バイオサイエンシズ,インコーポレイテッド | オストワルド熟成を減少させた水不溶性の医薬品物質の固体ナノ粒子処方物 |
NZ575350A (en) | 2006-08-21 | 2012-02-24 | Synta Pharmaceuticals Corp | Bis(phenylcarbonothioyl)hydrazide derivatives |
JP2010502616A (ja) * | 2006-08-31 | 2010-01-28 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 癌を治療するためのビス(チオヒドラジドアミド)の組み合わせ |
US20080280987A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-11-13 | Desai Neil P | Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases |
DE602007012559D1 (de) * | 2006-09-08 | 2011-03-31 | Univ Johns Hopkins | H die schleimhaut |
US9498528B2 (en) * | 2006-09-13 | 2016-11-22 | Genzyme Corporation | Treatment of multiple sclerosis (MS) |
AR063704A1 (es) | 2006-09-14 | 2009-02-11 | Makhteshim Chem Works Ltd | Nanoparticulas de pesticida obtenida obtenidas a partir de microemulsiones y nanoemulsiones |
US20110021592A1 (en) * | 2006-09-14 | 2011-01-27 | Shlomo Magdassi | Organic nanoparticles obtained from microemulsions by solvent evaporation |
US20080119820A1 (en) | 2006-09-20 | 2008-05-22 | Phan Phillip C | Methods for Delivering Volatile Anesthetics for Regional Anesthesia and/or Pain Relief |
JP5099545B2 (ja) * | 2006-10-17 | 2012-12-19 | 公立大学法人大阪府立大学 | 化合物の溶解補助剤とそれを含む組成物 |
PL2091919T3 (pl) * | 2006-11-15 | 2011-12-30 | Abraxis Bioscience Llc | Pochodne analogów hydrokwinonu geldanamycyny podstawionych 18-amino, o aktywności cytotoksycznej do leczenia raka |
US7799954B2 (en) * | 2006-11-17 | 2010-09-21 | Abraxis Bioscience, Llc | Dicarbonyl derivatives and methods of use |
AU2007334360B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-10-17 | Abraxis Bioscience, Llc | Breast cancer therapy based on hormone receptor status with nanoparticles comprising taxane |
ES2699585T3 (es) | 2006-12-15 | 2019-02-11 | Nantbio Inc | Derivados de triazina y sus aplicaciones terapéuticas |
HUE039643T2 (hu) | 2007-03-07 | 2019-01-28 | Abraxis Bioscience Llc | Rapamicin rákellenes szert és albumint tartalmazó nanorészecske |
CA2686736A1 (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Abraxis Bioscience, Llc | Nanoparticle compositions comprising rapamycin for treating pulmonary hypertension |
US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
EP2155188B1 (en) * | 2007-06-01 | 2013-10-09 | Abraxis BioScience, LLC | Methods and compositions for treating recurrent cancer |
JP2010539245A (ja) * | 2007-09-14 | 2010-12-16 | 日東電工株式会社 | 薬物担体 |
AR063111A1 (es) | 2007-10-03 | 2008-12-30 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de taxano |
JP5789100B2 (ja) | 2008-01-22 | 2015-10-07 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 抽出溶媒を含む、局部的な麻酔および/または疼痛低減のための揮発性麻酔薬組成物 |
KR20150136137A (ko) * | 2008-04-10 | 2015-12-04 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 소수성 탁산 유도체의 조성물 및 그의 용도 |
WO2009126401A1 (en) * | 2008-04-10 | 2009-10-15 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof |
US9126025B2 (en) * | 2008-05-01 | 2015-09-08 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Method of coating a folded catheter balloon |
CN101658516B (zh) * | 2008-08-26 | 2011-10-05 | 齐鲁制药有限公司 | 紫杉醇类药物组合物及其制备方法 |
EP2367425B1 (en) | 2008-12-11 | 2018-02-28 | Abraxis BioScience, LLC | Combination therapy including a taxane and a further therapeutic agent |
US20120189701A1 (en) | 2009-03-13 | 2012-07-26 | Desai Neil P | Combination therapy with thiocolchicine derivatives |
US7828996B1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-11-09 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Method for the manufacture of stable, nano-sized particles |
WO2010121000A1 (en) | 2009-04-15 | 2010-10-21 | Abraxis Bioscience, Llc | Prion-free nanoparticle compositions and methods |
WO2010144586A1 (en) | 2009-06-09 | 2010-12-16 | Abraxis Bioscience, Llc | Isoquinoline, quinoline, and quinazoline derivatives as inhibitors of hedgehog signaling |
CA2765044A1 (en) | 2009-06-09 | 2010-12-16 | California Capital Equity, Llc | Benzyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications |
BRPI1011318A2 (pt) | 2009-06-09 | 2019-09-24 | California Capital Equity Llc | derivados de triazina e suas aplicações terapêuticas |
CN101653611B (zh) * | 2009-07-23 | 2012-05-09 | 复旦大学 | 一种白蛋白-阿霉素纳米制剂及其制备方法和应用 |
WO2011017835A1 (en) * | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Nanjing University | Preparation method of protein or peptide nanoparticles for in vivo drug delivery by unfolding and refolding |
SG178873A1 (en) | 2009-08-25 | 2012-04-27 | Abraxis Bioscience Llc | Combination therapy with nanoparticle compositions of taxane and hedgehog inhibitors |
US10350364B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-07-16 | Windgap Medical, Inc. | Portable Drug Mixing and Delivery Device and Associated Methods |
US9211283B2 (en) | 2009-12-11 | 2015-12-15 | Biolitec Pharma Marketing Ltd | Nanoparticle carrier systems based on human serum albumin for photodynamic therapy |
ES2702400T3 (es) * | 2010-02-03 | 2019-02-28 | Oncbiomune Inc | Composiciones que contienen un taxano o un taxoide y una proteína |
PL2552438T3 (pl) | 2010-03-26 | 2016-12-30 | Sposoby leczenia raka wątrobowokomórkowego | |
CA2794147A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Use of a composition comprising nanoparticles comprising a taxane and an albumin to improve uptake of chemotherapeutics by tumors and for treating a cancer that is highly fibrotic and/or has a dense stroma |
MX364637B (es) | 2010-03-29 | 2019-05-03 | Abraxis Bioscience Llc Star | Platino y nanopartículas que incluyen placlitaxel/albúmina para usarse en el trartamiento de nsclc. |
JP2013525285A (ja) | 2010-04-08 | 2013-06-20 | サンフォード−バーナム メディカル リサーチ インスティテュート | 化合物の送達を増強するための方法および組成物 |
NZ604029A (en) | 2010-06-02 | 2015-07-31 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of treating bladder cancer |
KR20190130050A (ko) | 2010-06-04 | 2019-11-20 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 췌장암의 치료 방법 |
RU2016103126A (ru) | 2010-06-07 | 2018-11-22 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | Способы комбинированной терапии для лечения пролиферативных заболеваний |
CN103202812B (zh) * | 2010-08-09 | 2015-10-28 | 南京大学 | 一种制备用于体内递送药理活性物质的蛋白纳米粒的方法 |
CN103202813B (zh) * | 2010-08-09 | 2015-09-30 | 南京大学 | 一种制备用于体内递送药理活性物质的蛋白纳米粒的方法 |
KR101223484B1 (ko) | 2010-10-05 | 2013-01-17 | 한국과학기술연구원 | 사람 혈청 알부민-siRNA 나노입자 전달체 |
US8884027B2 (en) | 2010-10-22 | 2014-11-11 | University Of Rochester | Melampomagnolide B derivatives as antileukemic and cytotoxic agents |
US9808030B2 (en) | 2011-02-11 | 2017-11-07 | Grain Processing Corporation | Salt composition |
WO2012118778A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Truncated car peptides and methods and compositions using truncated car peptides |
RU2475247C2 (ru) * | 2011-03-05 | 2013-02-20 | Республика Северная Осетия-Алания "Всероссийское общество изобретателей и рационализаторов" ("ВОИР") | Способ профилактики несостоятельности кишечного анастомоза |
CN102133190A (zh) * | 2011-03-16 | 2011-07-27 | 中国药科大学 | 一种转铁蛋白纳米粒及其制备方法和用途 |
CO6540157A1 (es) | 2011-04-15 | 2012-10-16 | Univ Antioquia | Proceso continuo para la elaboracion de nanoparticulas y nanoparticulas obtenidas mediante dicho proceso |
KR20200051841A (ko) | 2011-04-28 | 2020-05-13 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 나노입자 조성물의 혈관내 전달 및 그의 용도 |
US10179801B2 (en) | 2011-08-26 | 2019-01-15 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Truncated LYP-1 peptides and methods and compositions using truncated LYP-1 peptides |
JP6162709B2 (ja) | 2011-11-01 | 2017-07-12 | セルジーン コーポレイション | シチジンアナログの経口製剤を使用して癌を治療する方法 |
WO2013085902A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-13 | The University Of Texas M.D. | Combination therapy methods for treating an inflammatory breast cancer |
WO2013084207A1 (pt) | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Universidade Do Minho | Formulações micelares proteicas e respectivo método de produção |
CN109771377A (zh) | 2011-12-14 | 2019-05-21 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 用于颗粒冻干或冷冻的聚合物赋形剂 |
RU2499991C2 (ru) * | 2011-12-14 | 2013-11-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северный государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ дифференциальной диагностики типа гепаторенального синдрома алкогольного генеза |
EP2844227B1 (en) | 2012-05-03 | 2020-11-18 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
US9827191B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-28 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
EP4008355A1 (en) | 2012-05-03 | 2022-06-08 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
US11596599B2 (en) | 2012-05-03 | 2023-03-07 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
AU2013295549B2 (en) | 2012-07-27 | 2018-04-19 | Izumi Technology, Llc | Efflux inhibitor compositions and methods of treatment using the same |
KR20150105302A (ko) | 2012-11-05 | 2015-09-16 | 난트 홀딩스 아이피, 엘엘씨 | 헤지 호그 신호 경로의 억제제로서 환상 술폰아미드 함유 유도체 |
CN104955459B (zh) | 2012-11-05 | 2019-02-01 | 南特知识产权控股有限责任公司 | 取代的吲哚-5-酚衍生物及其治疗应用 |
US9149455B2 (en) | 2012-11-09 | 2015-10-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating melanoma |
HUE051406T2 (hu) * | 2012-11-14 | 2021-03-01 | Grace W R & Co | Biológiailag aktív anyagot és rendezetlen szervetlen oxidot tartalmazó kompozíciók |
JP5999765B2 (ja) * | 2012-12-07 | 2016-09-28 | バイオアバイラビリティ,インク. | 栄養学的に使用するための高濃度自己マイクロエマルジョン化コエンザイムq10調製物 |
PT106738B (pt) * | 2013-01-09 | 2015-06-08 | Hovione Farmaciencia Sa | Método para o controlo do fenómeno de degradação difusional de ostwald (ostwald ripening) no processamento de partículas de um ingrediente farmacêutico |
US9511046B2 (en) | 2013-01-11 | 2016-12-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating pancreatic cancer |
MX2015010312A (es) | 2013-02-11 | 2015-11-18 | Abraxis Bioscience Llc | Metodos para tratamiento del melanoma. |
ITBN20130001A1 (it) * | 2013-02-19 | 2014-08-20 | Prodal S C A R L | Particelle biopolimeriche sub-micrometriche per la veicolazione di composti attivi in campo alimentare, farmaceutico e cosmetico e procedimento per la loro preparazioneparticelle biopolimeriche sub-micrometriche per la veicolazione di composti attivi |
KR102191311B1 (ko) | 2013-03-12 | 2020-12-15 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 폐암의 치료 방법 |
MX2015011783A (es) | 2013-03-13 | 2015-12-01 | Abraxis Bioscience Llc | Metodos para tratar tumores solidos pediatricos. |
CA2903548A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating bladder cancer |
US10569017B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-02-25 | Windgap Medical, Inc. | Portable drug mixing and delivery device and associated methods |
CA2906185A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Nantbioscience, Inc. | Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutic applications |
EP2968770B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-30 | Windgap Medical, Inc. | Portable drug mixing and delivery system and method |
US9907910B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-03-06 | Windgap Medical, Inc. | Portable drug mixing and delivery device and associated methods |
KR101329646B1 (ko) * | 2013-05-02 | 2013-11-14 | 주식회사 지니스 | 표적지향증폭형 항암나노입자 및 이의 제조방법 |
CN103393632B (zh) * | 2013-07-26 | 2015-05-13 | 齐鲁制药(海南)有限公司 | 一种卡巴他赛药物组合物及其制备方法 |
CN104368007A (zh) * | 2013-08-12 | 2015-02-25 | 于湛 | 可注射蛋白基花样结构载药微纳材料与内耳跨膜给药缓释制剂及其制备方法 |
KR20150047336A (ko) | 2013-10-24 | 2015-05-04 | 삼성전자주식회사 | 나노입자, 이를 제조하는 방법, 및 이의 용도 |
CN104758942A (zh) * | 2014-01-02 | 2015-07-08 | 国家纳米科学中心 | 基于蛋白质的药理活性物质组合物及其制备方法和应用 |
CN103705469B (zh) * | 2014-01-03 | 2016-01-20 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 一种和厚朴酚纳米粒及其制备方法 |
JP6280996B2 (ja) * | 2014-02-14 | 2018-02-14 | ボストン サイエンティフィック サイムド,インコーポレイテッドBoston Scientific Scimed,Inc. | 治療剤の放出を伴う急速分解性塞栓粒子および同塞栓粒子を含む医療用組成物 |
CN103861115B (zh) * | 2014-03-18 | 2017-04-19 | 常州市第一人民医院 | 一种血红蛋白纳米粒及其制备方法 |
US20150359810A1 (en) | 2014-06-17 | 2015-12-17 | Celgene Corporation | Methods for treating epstein-barr virus (ebv) associated cancers using oral formulations of 5-azacytidine |
CN104434808A (zh) * | 2014-07-03 | 2015-03-25 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种治疗性纳米粒子及其制备方法 |
US11116903B2 (en) | 2014-08-18 | 2021-09-14 | Windgap Medical, Inc | Compression seal for use with a liquid component storage vial of an auto-injector |
CN107106771B (zh) | 2014-08-18 | 2021-03-19 | 温德加普医疗股份有限公司 | 便携式药物混合和递送装置及相关方法 |
US10471011B2 (en) * | 2014-12-05 | 2019-11-12 | Toshifumi Takeuchi | In vivo stealth nanoparticle |
CN105727303B (zh) * | 2014-12-12 | 2019-06-28 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 一种高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物及其制剂和制备方法 |
CN104490797A (zh) * | 2014-12-22 | 2015-04-08 | 深圳海王药业有限公司 | 一种多相稳定的白蛋白结合型卡巴他塞 |
WO2016137506A1 (en) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Nantbioscience, Inc. | Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors and their therapeutical applications |
US10527604B1 (en) | 2015-03-05 | 2020-01-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and paclitaxel |
US10705070B1 (en) | 2015-03-05 | 2020-07-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and poorly water soluble drug |
CN106137969B (zh) * | 2015-04-03 | 2020-05-15 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 多西他赛白蛋白纳米粒药物组合物及其制备方法及应用 |
EP3268068B1 (en) | 2015-04-15 | 2024-10-16 | Windgap Medical, Inc. | Removable actuating cap for use with an auto-injector assembly |
US10071141B2 (en) | 2015-05-08 | 2018-09-11 | Spectral Platforms, Inc. | Albumin-based non-covalent complexes and methods of use thereof |
US20160346219A1 (en) | 2015-06-01 | 2016-12-01 | Autotelic Llc | Phospholipid-coated therapeutic agent nanoparticles and related methods |
WO2016210423A2 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-29 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Compositions for delivery to and treatment of atherosclerotic plaques |
KR102606071B1 (ko) | 2015-06-29 | 2023-11-27 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 상피양 세포 종양을 치료하는 방법 |
CN105055341A (zh) * | 2015-08-13 | 2015-11-18 | 黑龙江泰华源生物技术有限责任公司 | 一种紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂及其制备方法 |
EP3313478B1 (en) | 2015-08-13 | 2020-11-04 | Windgap Medical, Inc. | Mixing and injection device with sterility features |
CN105816885A (zh) * | 2016-04-15 | 2016-08-03 | 北京大学 | 一种药物白蛋白纳米粒的制备及其应用方法 |
BE1023653B1 (nl) * | 2016-04-29 | 2017-06-07 | Rousselot B.V. | Eiwit gebaseerd excipient voor actieve farmaceutische stoffen |
ES2925656T3 (es) * | 2016-04-29 | 2022-10-19 | Rousselot B V | Excipiente basado en proteínas para principios farmacéuticos activos |
CN105944109B (zh) * | 2016-05-03 | 2019-06-11 | 四川大学 | 一种肾小球靶向的蛋白纳米颗粒药物组合物及其用途 |
CN106310221B (zh) * | 2016-08-25 | 2019-11-22 | 齐鲁制药有限公司 | 一种含有卡非佐米的药物组合物及其制备方法 |
CN109890422A (zh) * | 2016-09-06 | 2019-06-14 | 梅约医学教育与研究基金会 | 紫杉醇-白蛋白-结合剂组合物及使用和制备该组合物的方法 |
MA46474A (fr) * | 2016-10-10 | 2019-08-14 | Abraxis Bioscience Llc | Formulations nanoparticulaires et leurs procédés de production et d'utilisation |
EP3548001B1 (en) * | 2016-11-30 | 2022-04-13 | Dukebox SP. Z O.O. | A method of manufacturing a solution of nanoparticles of acetylsalicylic acid or diosmin or drotaverine |
WO2018175346A1 (en) | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Spectral Platforms, Inc. | Spectroscopic methods to detect and characterize microorganisms |
EP3615011A4 (en) * | 2017-04-24 | 2021-01-06 | ZY Therapeutics Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR IN VIVO ADMINISTRATION, PROCESS FOR THE PREPARATION OF A PHARMACOLOGICALLY ACTIVE PRINCIPLE SENSITIVELY INSOLUBLE IN WATER |
CN107412783B (zh) * | 2017-04-28 | 2020-09-22 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种包裹有难溶于水药物的蛋白质颗粒的制备方法 |
WO2018204392A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Stanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Tumor associated monocyte/macrophage binding peptide and methods of use thereof |
US10800760B2 (en) | 2017-05-31 | 2020-10-13 | Nantbio, Inc. | Trk inhibition |
US10738033B2 (en) | 2017-05-31 | 2020-08-11 | Nantbio, Inc. | Trk inhibition |
WO2019016692A1 (en) * | 2017-07-21 | 2019-01-24 | Emcure Pharmaceuticals Limited | PARTICLE SIZE STABILIZATION OF PROTEIN-RELATED PARTICLES AND RELATED METHODS |
CN107412172A (zh) * | 2017-08-04 | 2017-12-01 | 南京拉克森生物医药科技有限公司 | 一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉及其制备工艺 |
KR20200072471A (ko) * | 2017-08-25 | 2020-06-22 | 날 파마슈티칼 그룹 리미티드 | 약학적 제제의 전달 조성물 및 방법 |
BR112020009055A2 (pt) | 2017-11-06 | 2020-11-03 | Rapt Therapeutics, Inc. | moduladores de receptor de quimiocina para tratamento de câncer positivo para vírus epstein barr |
RU2020134124A (ru) | 2018-03-20 | 2022-04-20 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПУТЕМ ВВЕДЕНИЯ СОДЕРЖАЩИХ ИНГИБИТОР mTOR И АЛЬБУМИН НАНОЧАСТИЦ |
CN108524452A (zh) * | 2018-05-08 | 2018-09-14 | 辽宁大学 | 一种紫杉醇白蛋白纳米粒的制备方法和应用 |
CA3100905A1 (en) | 2018-05-22 | 2019-11-28 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods and compositions for treating pulmonary hypertension |
US20220118057A1 (en) * | 2019-01-22 | 2022-04-21 | Novagenesis Therapeutix (Hk) Limited | Albumin nanoparticles, the making method, and uses thereof |
US20220119450A1 (en) | 2019-02-04 | 2022-04-21 | University Of Tartu | Bi-specific extracellular matrix binding peptides and methods of use thereof |
WO2020231855A1 (en) | 2019-05-10 | 2020-11-19 | Nant Holdings Ip, Llc | Nogapendekin alfa-inbakicept for immune stimulant therapies and treatment of viral infections |
AU2020375810A1 (en) | 2019-10-28 | 2022-05-12 | Abraxis Bioscience, Llc | Pharmaceutical compositions of albumin and rapamycin |
US11318189B1 (en) | 2020-05-13 | 2022-05-03 | Nantcell, Inc. | IL-15 agonist drug combinations for immune therapy |
CN114681408B (zh) * | 2020-12-26 | 2023-06-23 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 白蛋白结合型紫杉醇纳米粒的制备方法 |
EP4035655A1 (en) * | 2021-02-01 | 2022-08-03 | Oxford University Innovation Limited | Immune modulating particles |
EP4036580A1 (en) * | 2021-02-01 | 2022-08-03 | Oxford University Innovation Limited | Drug loaded cavitation agent |
WO2024081674A1 (en) | 2022-10-11 | 2024-04-18 | Aadi Bioscience, Inc. | Combination therapies for the treatment of cancer |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3959457A (en) * | 1970-06-05 | 1976-05-25 | Temple University | Microparticulate material and method of making such material |
GB1472793A (en) * | 1974-03-28 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
US4073943A (en) * | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
US4247406A (en) * | 1979-04-23 | 1981-01-27 | Widder Kenneth J | Intravascularly-administrable, magnetically-localizable biodegradable carrier |
US4572203A (en) * | 1983-01-27 | 1986-02-25 | Feinstein Steven B | Contact agents for ultrasonic imaging |
US4718433A (en) * | 1983-01-27 | 1988-01-12 | Feinstein Steven B | Contrast agents for ultrasonic imaging |
US4622219A (en) * | 1983-06-17 | 1986-11-11 | Haynes Duncan H | Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic |
EP0129619B1 (en) * | 1983-06-22 | 1988-05-18 | The Stolle Research And Development Corporation | Encapsulated cells, their method of preparation and use |
US4671954A (en) * | 1983-12-13 | 1987-06-09 | University Of Florida | Microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof |
CA1215922A (en) * | 1984-05-25 | 1986-12-30 | Connaught Laboratories Limited | Microencapsulation of living tissue and cells |
US4753788A (en) * | 1985-01-31 | 1988-06-28 | Vestar Research Inc. | Method for preparing small vesicles using microemulsification |
SE459005B (sv) * | 1985-07-12 | 1989-05-29 | Aake Rikard Lindahl | Saett att framstaella sfaeriska polymerpartiklar |
US5023271A (en) * | 1985-08-13 | 1991-06-11 | California Biotechnology Inc. | Pharmaceutical microemulsions |
WO1988001506A1 (en) * | 1986-08-28 | 1988-03-10 | Thomas Ko Sai Ying | Microgranular preparation useful in the delivery of biologically active materials to the intestinal regions of animals |
US4925678A (en) * | 1987-04-01 | 1990-05-15 | Ranney David F | Endothelial envelopment drug carriers |
IE59934B1 (en) * | 1987-06-19 | 1994-05-04 | Elan Corp Plc | Liquid suspension for oral administration |
SE8704158L (sv) * | 1987-10-26 | 1989-04-27 | Carbomatrix Ab C O Ulf Schroed | Mikrosfaerer, foerfarande foer framstaellning daerav och anvaendning daerav |
US4844882A (en) * | 1987-12-29 | 1989-07-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent |
NO176278C (no) * | 1988-08-24 | 1995-03-08 | Allied Colloids Ltd | Fremgangsmåte for fremstilling av en partikkelformig blanding av aktiv bestanddel i et polymert materiale |
US5026559A (en) * | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
EP0432232B1 (en) * | 1989-05-01 | 1994-01-05 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for producing small particles of biologically active molecules |
US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
FR2651680B1 (fr) * | 1989-09-14 | 1991-12-27 | Medgenix Group Sa | Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques. |
FR2660556B1 (fr) * | 1990-04-06 | 1994-09-16 | Rhone Poulenc Sante | Microspheres, leur procede de preparation et leur utilisation. |
CA2080014C (en) * | 1990-04-17 | 2001-09-18 | Stephen L. Kopolow | Preparation of discrete microdroplets of an oil in water stabilized by in situ polymerization of a water-soluble vinyl monomer |
US5059699A (en) * | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
US5110606A (en) * | 1990-11-13 | 1992-05-05 | Affinity Biotech, Inc. | Non-aqueous microemulsions for drug delivery |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
FR2683159B1 (fr) * | 1991-10-31 | 1994-02-25 | Coletica | Procede de fabrication de nanocapsules a paroi a base de proteines reticulees; nanocapsules ainsi obtenues et compositions cosmetiques, pharmaceutiques et alimentaires en comportant application. |
EP0646000A4 (en) * | 1992-11-16 | 1997-05-02 | Univ Mercer | COMPOSITIONS CONTAINING MICRO-ENCODED NEUTRALIZING ANTIBODIES. |
US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
DK0693924T4 (da) * | 1993-02-22 | 2008-08-04 | Abraxis Bioscience Inc | Fremgangsmåde til (in vivo) levering af biologiske materialer og sammensætninger, der er egnede dertil |
US5362478A (en) * | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
US5650156A (en) * | 1993-02-22 | 1997-07-22 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor |
US5665382A (en) * | 1993-02-22 | 1997-09-09 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery |
GB9405593D0 (en) * | 1994-03-22 | 1994-05-11 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
-
1996
- 1996-10-01 US US08/720,756 patent/US5916596A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-24 JP JP51665798A patent/JP4837809B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 BR BRPI9715297A patent/BRPI9715297B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 DE DE122009000065C patent/DE122009000065I1/de active Pending
- 1997-09-24 CN CNB971997209A patent/CN1157185C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 NZ NZ335133A patent/NZ335133A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 ES ES97944429T patent/ES2323559T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 DE DE69739348T patent/DE69739348D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 DK DK97944429.6T patent/DK0961612T4/da active
- 1997-09-24 PT PT97944429T patent/PT961612E/pt unknown
- 1997-09-24 AT AT97944429T patent/ATE427739T1/de active
- 1997-09-24 AU AU45929/97A patent/AU718753B2/en not_active Expired
- 1997-09-24 WO PCT/US1997/017157 patent/WO1998014174A1/en active Application Filing
- 1997-09-24 CA CA2512487A patent/CA2512487C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 BR BRPI9711856A patent/BRPI9711856B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 CA CA002267498A patent/CA2267498C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 EP EP97944429A patent/EP0961612B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 ES ES08006374.6T patent/ES2609853T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 EP EP08006374.6A patent/EP1944019B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 CN CN200310123461XA patent/CN1515244B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 EP EP10011100A patent/EP2286798A1/en not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-04-06 NO NO19991620A patent/NO328689B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-27 HK HK00103153.7A patent/HK1024866A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-01 JP JP2009089303A patent/JP5117439B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2009-10-06 FR FR09C0050C patent/FR09C0050I2/fr active Active
- 2009-10-06 NL NL300417C patent/NL300417I1/nl unknown
- 2009-10-07 LU LU91613C patent/LU91613I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2323559T5 (es) | Agentes farmacológicamente activos revestidos con proteína y su utilización | |
US6749868B1 (en) | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof | |
AU2006202836B2 (en) | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof | |
ES2435944T3 (es) | Nuevas formulaciones de agentes farmacológicos, métodos para su preparación y métodos para su uso | |
US8137684B2 (en) | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof | |
US20150104521A1 (en) | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof | |
US20070191473A1 (en) | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof | |
KR101180181B1 (ko) | 나노 입자 및 그의 제조 방법 |