NO328689B1 - Proteinstabiliserte farmakologisk virksomme midler, fremgangsmate for fremstilling av disse og fremgangsmate for anvendelse av disse. - Google Patents
Proteinstabiliserte farmakologisk virksomme midler, fremgangsmate for fremstilling av disse og fremgangsmate for anvendelse av disse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO328689B1 NO328689B1 NO19991620A NO991620A NO328689B1 NO 328689 B1 NO328689 B1 NO 328689B1 NO 19991620 A NO19991620 A NO 19991620A NO 991620 A NO991620 A NO 991620A NO 328689 B1 NO328689 B1 NO 328689B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- composition according
- pharmacologically active
- active agent
- protein
- particles
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 95
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 69
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 130
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 104
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 104
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 100
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 99
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 66
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 66
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 62
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 37
- -1 methyl-CCNY Chemical compound 0.000 claims description 32
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 27
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 25
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 23
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 23
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 11
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical group CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 9
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical group O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 5
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 4
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 2
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 claims description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 claims description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 claims description 2
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 claims description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 claims 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 claims 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 abstract description 67
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 23
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract description 10
- 239000011162 core material Substances 0.000 abstract description 8
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 83
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 75
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 13
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 12
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 11
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 11
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 11
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 10
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 10
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 5
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKFFGUZYVNDHIH-UHFFFAOYSA-N [2-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-propan-2-ylazanium;sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 MKFFGUZYVNDHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 229940042006 metaproterenol sulfate Drugs 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-VPHNHGCZSA-N (1S,15S,17R,18R,19S,20S)-6,18-dimethoxy-17-[oxo-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]-1,3,11,12,14,15,16,17,18,19,20,21-dodecahydroyohimban-19-carboxylic acid methyl ester Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-VPHNHGCZSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000003505 heat denaturation Methods 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 3
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 3
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100033312 Alpha-2-macroglobulin Human genes 0.000 description 2
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010015078 Pregnancy-Associated alpha 2-Macroglobulins Proteins 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 2
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 2
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 2
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960001054 clorazepate dipotassium Drugs 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 2
- QCHSEDTUUKDTIG-UHFFFAOYSA-L dipotassium clorazepate Chemical compound [OH-].[K+].[K+].C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)[O-])N=C1C1=CC=CC=C1 QCHSEDTUUKDTIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 2
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 2
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003220 hydroxyzine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- HPFVBGJFAYZEBE-ZLQWOROUSA-N testosterone cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(CCC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-ZLQWOROUSA-N 0.000 description 2
- 229960000921 testosterone cypionate Drugs 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 2
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4R,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-17-[7-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-4-methyl-7-oxoheptan-2-yl]-1,3,5,7,37-pentahydroxy-18-methyl-9,13,15-trioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylic acid Chemical compound CC(CC(C)C1OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC2(O)CC(O)C(C(CC(O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N)[C@@H]3O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C1C)O2)C(O)=O)C(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N 0.000 description 1
- BKPRVQDIOGQWTG-FKXFVUDVSA-N (1r,2s)-2-phenylcyclopropan-1-amine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 BKPRVQDIOGQWTG-FKXFVUDVSA-N 0.000 description 1
- ZERWDZDNDJBYKA-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZERWDZDNDJBYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CEMAWMOMDPGJMB-CYBMUJFWSA-N (2r)-1-(propan-2-ylamino)-3-(2-prop-2-enoxyphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- ZEUUPKVZFKBXPW-TWDWGCDDSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-4-amino-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,5s,6r)-3-amino-6-(aminomethyl)-5-hydroxyoxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N ZEUUPKVZFKBXPW-TWDWGCDDSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2r)-2-[2-[1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCC[C@@H]1CCOC(C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N 0.000 description 1
- XOZLRRYPUKAKMU-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyl-2-phenyl-4-(propan-2-ylamino)-3-pyrazolone Chemical compound O=C1C(NC(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 XOZLRRYPUKAKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 1-[(z)-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N/N1C(=O)NC(=O)C1 OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 0.000 description 1
- GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-4-(4-pentylcyclohexyl)benzene Chemical compound C1CC(CCCCC)CCC1C1=CC=C(OCC)C=C1 GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- WFXURHIXPXVPGM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-methyl-9-phenyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]pyridine Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1N(C)CCC(C2=CC=CC=C22)=C1C2C1=CC=CC=C1 WFXURHIXPXVPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)guanidine Chemical compound NC(N)=NNC(N)=N ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INGWEZCOABYORO-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-7-methyl-1h-1,8-naphthyridin-4-one Chemical compound N=1C2=NC(C)=CC=C2C(O)=CC=1C1=CC=CO1 INGWEZCOABYORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTMYLWJKCAXMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloroquinazolin-4-yl)amino]ethanol Chemical compound C1=CC=C2C(NCCO)=NC(Cl)=NC2=C1 VZTMYLWJKCAXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-L 2-mercaptosuccinate Chemical compound OC(=O)CC([S-])C([O-])=O NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PPWLAQVKIFDULF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 PPWLAQVKIFDULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUVRZKNLXYTJX-UHFFFAOYSA-N 3-benzylazetidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CNC1 AKUVRZKNLXYTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGISPSHIFXEHZ-UHFFFAOYSA-N 3beta-acetoxy-cholest-5-ene Natural products C1C=C2CC(OC(C)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 XUGISPSHIFXEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYCQJVCAMFWCO-UHFFFAOYSA-N 3beta-cholesteryl formate Natural products C1C=C2CC(OC=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 YEYCQJVCAMFWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 4-carbamoylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonate;(4-methyl-1-oxo-1-phenylmethoxypentan-2-yl)azanium Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)CC(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKETZVBQTUSNLM-UHFFFAOYSA-N 6-(3-bromophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound BrC1=CC=CC(C2N=C3SCCN3C2)=C1 RKETZVBQTUSNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 7-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2s,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 0.000 description 1
- NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,3-dimethyl-7H-purine-2,6-dione 2-(diphenylmethyl)oxy-N,N-dimethylethanamine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Cl)=N2.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSXBVMKACNEMKY-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)benzo[b][1,4]benzoxazepine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 JSXBVMKACNEMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000724 Berberis vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)[C@H](C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 GTEBGKZZGCBLNT-RVWNTZLHSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIRCDOVJWUGTMW-ZWNOBZJWSA-N Chloramphenicol succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC[C@@H](NC(=O)C(Cl)Cl)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LIRCDOVJWUGTMW-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- CVBMAZKKCSYWQR-BPJCFPRXSA-N Deserpidine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cccc3 CVBMAZKKCSYWQR-BPJCFPRXSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- FGPGANCDNDLUST-CEGNMAFCSA-N Ethyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](CC)(O)[C@@]1(C)CC2 FGPGANCDNDLUST-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- LRWSFOSWNAQHHW-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine enanthate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 LRWSFOSWNAQHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIJJOPLRSCQNX-UHFFFAOYSA-N Flurazepam hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F ZIIJJOPLRSCQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N Halazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- DLVOSEUFIRPIRM-KAQKJVHQSA-N Hydrocortisone cypionate Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(CCC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCC1CCCC1 DLVOSEUFIRPIRM-KAQKJVHQSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical group [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- KDLHYOMCWBWLMM-UHFFFAOYSA-N Meclizine hydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 KDLHYOMCWBWLMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N Metharbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide sulfuric acid Polymers OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XCWPUUGSGHNIDZ-UHFFFAOYSA-N Oxypertine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2NC(C)=C1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 XCWPUUGSGHNIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VQASKUSHBVDKGU-UHFFFAOYSA-N Paramethadione Chemical compound CCC1(C)OC(=O)N(C)C1=O VQASKUSHBVDKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004186 Penicillin G benzathine Substances 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- XPFRXWCVYUEORT-UHFFFAOYSA-N Phenacemide Chemical compound NC(=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 XPFRXWCVYUEORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXBKMJIPNDOHFR-UHFFFAOYSA-N Phenelzine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.NNCCC1=CC=CC=C1 RXBKMJIPNDOHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLWFNJKHKGIJNW-UHFFFAOYSA-N Phensuximide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 WLWFNJKHKGIJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 244000061121 Rauvolfia serpentina Species 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- UFUVLHLTWXBHGZ-MGZQPHGTSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(1s,2s)-2-chloro-1-[[(2s,4r)-1-methyl-4-propylpyrrolidine-2-carbonyl]amino]propyl]-4,5-dihydroxy-2-methylsulfanyloxan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](SC)O1 UFUVLHLTWXBHGZ-MGZQPHGTSA-N 0.000 description 1
- DPHFJXVKASDMBW-RQRKFSSASA-N [2-[(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate;hydrate Chemical compound O.C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DPHFJXVKASDMBW-RQRKFSSASA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N [4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexyl]-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-methylazanium;chloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N acetic acid;(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC(O)=O.C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- 229940024223 alseroxylon Drugs 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229960001656 amikacin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000151 anti-reflux effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002255 antigout agent Substances 0.000 description 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 229960001799 aurothioglucose Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002617 azatadine maleate Drugs 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- BVGLIYRKPOITBQ-ANPZCEIESA-N benzylpenicillin benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC[NH2+]CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BVGLIYRKPOITBQ-ANPZCEIESA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000004791 biological behavior Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960004895 bretylium tosylate Drugs 0.000 description 1
- KVWNWTZZBKCOPM-UHFFFAOYSA-M bretylium tosylate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1Br KVWNWTZZBKCOPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N butalbital Chemical compound CC(C)CC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002546 butalbital Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229960004348 candicidin Drugs 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- GVNWHCVWDRNXAZ-BTJKTKAUSA-N carbinoxamine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 GVNWHCVWDRNXAZ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 229960000456 carbinoxamine maleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- 229960001065 cefadroxil monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001805 chloramphenicol palmitate Drugs 0.000 description 1
- PXKHGMGELZGJQE-ILBGXUMGSA-N chloramphenicol palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](NC(=O)C(Cl)Cl)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PXKHGMGELZGJQE-ILBGXUMGSA-N 0.000 description 1
- 229960002579 chloramphenicol sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- DMLFJMQTNDSRFU-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide hydrochloride Chemical compound Cl.O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 DMLFJMQTNDSRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004725 chlordiazepoxide hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WEQAYVWKMWHEJO-UHFFFAOYSA-N chlormezanone Chemical compound O=S1(=O)CCC(=O)N(C)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WEQAYVWKMWHEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002810 chlormezanone Drugs 0.000 description 1
- 229960001657 chlorpromazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- XUGISPSHIFXEHZ-VEVYEIKRSA-N cholesteryl acetate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(C)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XUGISPSHIFXEHZ-VEVYEIKRSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001229 ciprofloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229960002689 clemastine fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960004714 clindamycin palmitate Drugs 0.000 description 1
- OYSKUZDIHNKWLV-PRUAPSLNSA-N clindamycin palmitate Chemical compound O1[C@H](SC)[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1[C@@H]([C@H](C)Cl)NC(=O)[C@H]1N(C)C[C@H](CCC)C1 OYSKUZDIHNKWLV-PRUAPSLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002291 clindamycin phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229950011148 cyclopropane Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960001987 dantrolene Drugs 0.000 description 1
- ISMCNVNDWFIXLM-WCGOZPBSSA-N deserpidine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ISMCNVNDWFIXLM-WCGOZPBSSA-N 0.000 description 1
- 229960001993 deserpidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960005372 dexchlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 229960001767 dextrothyroxine Drugs 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- ATKXDQOHNICLQW-UHFFFAOYSA-N dichloralphenazone Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ATKXDQOHNICLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005422 dichloralphenazone Drugs 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002819 diprophylline Drugs 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CGDDQFMPGMYYQP-UHFFFAOYSA-N disopyramide phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 CGDDQFMPGMYYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001863 disopyramide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- KSCFJBIXMNOVSH-UHFFFAOYSA-N dyphylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)CO)C=N2 KSCFJBIXMNOVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000305 enflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960003072 epinephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001903 ergotamine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 229960001015 esmolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- HZEQBCVBILBTEP-ZFINNJDLSA-N estropipate Chemical compound C1CNCCN1.OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HZEQBCVBILBTEP-ZFINNJDLSA-N 0.000 description 1
- 229940081345 estropipate Drugs 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003533 ethotoin Drugs 0.000 description 1
- SZQIFWWUIBRPBZ-UHFFFAOYSA-N ethotoin Chemical compound O=C1N(CC)C(=O)NC1C1=CC=CC=C1 SZQIFWWUIBRPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLBOSDDUMKFYAP-UHFFFAOYSA-N ethyl octanoate;octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(=O)OCC MLBOSDDUMKFYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011552 falling film Substances 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N fludrocortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N fluphenazine decanoate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001374 fluphenazine decanoate Drugs 0.000 description 1
- 229960000787 fluphenazine enanthate Drugs 0.000 description 1
- 229960001258 fluphenazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003628 flurazepam hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960002096 guanethidine monosulfate Drugs 0.000 description 1
- YUFWAVFNITUSHI-UHFFFAOYSA-N guanethidine monosulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.NC(=N)NCCN1CCCCCCC1 YUFWAVFNITUSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002158 halazepam Drugs 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960003331 hydrocortisone cypionate Drugs 0.000 description 1
- 229960001401 hydrocortisone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001560 hydroxyzine pamoate Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- XVQUOJBERHHONY-UHFFFAOYSA-N isometheptene Chemical compound CNC(C)CCC=C(C)C XVQUOJBERHHONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003046 isometheptene Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003918 levothyroxine sodium Drugs 0.000 description 1
- ANMYAHDLKVNJJO-LTCKWSDVSA-M levothyroxine sodium hydrate Chemical compound O.[Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 ANMYAHDLKVNJJO-LTCKWSDVSA-M 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004990 loxapine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940018415 meclizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940013798 meclofenamate Drugs 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N mephobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N methoxyflurane Chemical compound COC(F)(F)C(Cl)Cl RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002455 methoxyflurane Drugs 0.000 description 1
- 229960001703 methylphenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- PLYSCVSCYOQVRP-UHFFFAOYSA-N midazolam hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F PLYSCVSCYOQVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002853 midazolam hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O ZESIAEVDVPWEKB-ORCFLVBFSA-N 0.000 description 1
- 229940094933 n-dodecane Drugs 0.000 description 1
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003753 nitric oxide Drugs 0.000 description 1
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960002841 oxypertine Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003274 paramethadione Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056365 penicillin g benzathine Drugs 0.000 description 1
- 229940090663 penicillin v potassium Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229960003396 phenacemide Drugs 0.000 description 1
- 229960004790 phenelzine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960003956 phenindamine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- HCTVWSOKIJULET-LQDWTQKMSA-M phenoxymethylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 HCTVWSOKIJULET-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 229960004227 phensuximide Drugs 0.000 description 1
- 229960003056 phentolamine mesylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 108010004131 poly(beta-D-mannuronate) lyase Proteins 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229960003548 polymyxin b sulfate Drugs 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N promethazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002244 promethazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 229940124272 protein stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 229960004482 quinidine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229950000385 ramifenazone Drugs 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 1
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- SZLZWPPUNLXJEA-QEGASFHISA-N rescinnamine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)\C=C\C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 SZLZWPPUNLXJEA-QEGASFHISA-N 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000002884 skin cream Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- ICZOIXFFVKYXOM-UHFFFAOYSA-M sodium;7-[(2-formyloxy-2-phenylacetyl)amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CN1N=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)C(NC(=O)C(OC=O)C=3C=CC=CC=3)C2SC1 ICZOIXFFVKYXOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YUSMZDVTEOAHDL-NTMALXAHSA-N tert-butyl (3z)-3-(dimethylaminomethylidene)-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CN(C)\C=C1\CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O YUSMZDVTEOAHDL-NTMALXAHSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N thiethylperazine Chemical compound C12=CC(SCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004869 thiethylperazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 description 1
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 1
- 229960004477 tobramycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960003797 tranylcypromine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229950011638 traxanox Drugs 0.000 description 1
- MLCGWPUVZKTVLO-UHFFFAOYSA-N traxanox Chemical compound C=1C(C(C2=CC=CN=C2O2)=O)=C2C(Cl)=CC=1C=1N=NNN=1 MLCGWPUVZKTVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000315 trifluoperazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960000881 verapamil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/906—Drug delivery
- Y10S977/907—Liposome
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/927—Diagnostic contrast agent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pediatric Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåter for fremstillingen av partikkelformede vehikler for intravenøs administrering av farmakologisk virksomme midler, såvel som nye sammensetninger fremstilt derav Et spesielt trekk ved oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter for in vivo administrering av i alt vesentlig vannuløselige, farmakologisk virksomme midler (f eks anticancerlegemidlet taxol) Ved et ytterligere trekk tilveiebringes dispergerbare, kolloidale systemer som inneholder vannløselige, farmakologisk virksomme midler De suspenderte partiklene er innkapslet i et polymerskall formulert fra en biokompatibel polymer, og har en diameter som er mindre enn ca 1 mikron Kolloidale systemer ifølge oppfinnelsen fremstilles uten anvendelse av vanlige overflateaktive midler eller noen som helst polymer kjernematnks Ved en i dag foretrukket trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av særlig små partikler som kan stenlfiltreres Det polymere skallet inneholder partikler av farmakologisk virksomt middel, og eventuelt et biokompatibelt dispergeringsmiddel hvor farmakologisk virksomt middel enten kan være oppløst eller suspendert Oppfinnelsen tilveiebringer således et legemiddeladmimstrasjonssystem enten i eskeform eller i form av et pulver som lar seg dispergere på nytt Begge formene tilveiebringer både umiddelbare biologisk tilgjengelige legenuddelmolekyler (dvs legemiddelmolekyler som er molekylært bundet til et protein), og rene legemiddelpartikler som er belagt med protein
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Intravenøs legemiddeladministrasjon muliggjør hurtig og direkte hkevektsinnstilling med blodstrømmen som fører medikamentet til resten av legemet For å unngå de høye serumnivåene som oppnås på kort tid etter intravaskulær injeksjon vil administrasjonen av legemidler som inneholdes i stabile bærere muliggjøre gradvis frigjøring av lege-midlene i det intravaskulære området etter en bolusintravenøs injeksjon av de terapeutiske nanopartiklene
Injiserbare nanopartikler med kontrollert frigjøring kan tilveiebringe en på forhånd programmert virkningsvanghet, som kan vare fra dager til uker til måneder av en enkelt injeksjon De kan også ha store fordeler fremfor vanlig administrerte medikamenter, som omfatter at man automatisk sikrer at pasienten retter seg etter doseringsregimet, såvel som målretting av legemidlet mot bestemte vev eller organer (Tice og Gilley, Journal of Controlled Release 2 343-352 (1985))
Mikropartikler og fremmedlegemer som er tilstede i blodet fjernes vanligvis fra blod-omløpet ved hjelp av "blodfiltrenngsorganer", nemmelig milt, lunger og lever Det partikkelformede materialet som finnes i normalt helblod består av røde blodlegemer (vanligvis 8 mikron i diameter), hvite blodceller (vanligvis 6-8 mikron i diameter), og blodplater, (vanligvis 1-3 mikron i diameter) Mikroomløpet i de fleste organer og vev muliggjør fh passasje av disse blodceller Når mikrotromber (blodkoageler) som er større enn 10-15 mikron er tilstede i blodsirkulasjonen, fører dette til en risiko for infarkt eller blokkering av kappilærene, og fører til iskemi eller oksygenmangel og mulig vevsdød Injeksjon i blodomløpet av partikler som er større enn 10-15 mikron i diameter må derfor unngås En suspensjon av partikler som er mindre enn 7-8 mikron er imidlertid relativt sikkert og er blitt anvendt for administrering av farmakologisk virksomme midler i form av hposomer og emulsjoner, næringsmidler og kontrastmidler for anvendelse for billeddannelse
Størrelsen av partiklene og deres administreringsmåte bestemmer deres biologiske oppførsel Strand et al (i Microspheres-Biomedical Applications, ed A Rembaum, sider 193-227, CRC Press (1988)) har beskrevet av skjebnen til partiklene er avhengig av deres størrelse Partikler i størrelsesområdet på noen få nanometer (nm) til 100 nm går inn i de lymfatiske kappilærene etter interstitiell injeksjon og fagocytose kan finne sted inne i lymfeknutene Etter intravenøs/interarteriell injeksjon vil partikler som er mindre enn ca 2 mikron hurtig fjernes fra blodstrømmen av det retikuloendotehale system (RES) også kjent som det mononukleære fatocyttsystem (MPS) Partiklene som er større enn 7 mikron vil, etter intravenøs injeksjon, bh fanget i lungekappilærene Etter intraaitenell injeksjon fanges partiklene i den første kappilærsengen som nås Inhalerte partikler fanges av de alveolære makrofagene
Farmasøytika som er vannuløselige eller lite vannløsehge og følsomme overfor sure omgivelser i mavesekken kan ikke administreres på vanlig måte (f eks ved intravenøs injeksjon eller oral administrering) Den parenterale administrering av slike farmasøytika er oppnådd ved emulgeimg av det oljeløsehggjorte legemiddel med en vandig væske (slik som vanlig saltløsmng) i nærvær av overflateaktive midler eller emulsjonsstabihsenngsmidler for å gi stabile mikroemulsjoner Disse emulsjoner kan injiseres intravenøst, forutsatt at bestanddelene i emulsjonen er farmakologisk inerte US patent nr 4 073 943 beskriver administreringen av vannløsehge, farmakologisk virksomme midler oppløst i oljer og emulgert med vann i nærvær av et overflateaktivt middel slik som eggfosfatider, plurorucs (kopolymerer av polypropylenglykol og polyetylenglykol) polyglyserololeat etc PCT International Pubhcation Nr WO 85/00011 beskriver farmasøytiske små mikrodråper av et bedøvelsesmiddel belagt med et fosfohpid slik som dim<y>nsto<y>lfosfoatid<y>lcholin har egnede størrelser for intradermal eller intravenøs injeksjon
Et eksempel på et vannuløsehg legemiddel er taxol, et naturprodukt som først ble isolert fra vanlig barhndtre i Stillehavet, Taxus brevifoha av Wam et al (J Am Chem Soc 93 2325 (1971)) Blant antimitosemidler utviser taxol, som inneholder et diterpenkarbon-skjelett en unik virkmngsmåte på mikrotubule proteiner som er ansvarlig for dannelsen av mitosespindelen I motsetning til andre antimitosemidler slik som vinoblastin eller kolchicin, som hindrer ansamlingen av tubuhn, er taxol det eneste planteproduktet som er kjent for å hemme det polymensasjonsprosessen av tubuhn, og således forhindre cellerephkasjonsprosessen
Taxol, et naturlig forekommende diterpenoid, har vist seg å ha signifikant antineoplastisk og anticancervirkninger i legemiddel-refraktær ovanal cancer Taxol har vist utmerket antitumorvirkning i en rekke forskjellige tumorformer slik som B16 melanoma, L1210 leukemi, MX-1 mammatumorer og CS-1 colontumorxenografter En rekke presseomtaler i den senere tid har betegnet taxol som det nye anticancer vidunder legemiddel Taxol har virkelig i senere tid blitt godkjent av Federal Drug Administration for behandling av ovarialcancer Den dårlige vandige løseligheten av taxol har imidlertid vært et problem for administrering til mennesker Administreringen av legemidler som i seg selv er uløselige eller dårlige løsehge i et vandig medium kan sterkt forringes dersom den orale administrering ikke er virksom Følgelig har taxolformulennger for tiden behov for en cremafor for å løsehggjøre legemidlet Det kliniske doseområdet for mennesker er 200 til 500 mg Denne dosen oppløses i en 1 1 løsning av etanol cremafor og fortynnes til en liter væske som gis intravenøst Cremaforen som for tiden anvendes er polyetoksylert lakserolje
I fase I kliniske forsøk viser taxol selv ikke usedvanlige store toksiske virkninger, men alvorlige allergiske reaksjoner som er forårsaket av emulgenngsmidlene som anvendes for å løsehggjøre legemidlet Administreruigsregimet omfatter for tiden behandling av pasienten med antihistaminer og steroider før injeksjon av legemidlet for å redusere de allergiske bivirkninger av cremaforen
I et forsøk på å forbedre vannløsehgheten av taxol har flere forskere modifisert dens kjemiske struktur med funksjonelle grupper som gir forbedret vannløsehghet Blant disse er sulfonerte derivater (Kingston et al, US patent 5 059 699 (1991) og aminosyreestere
(Mathew et al, J Med Chem 35 145-151 (1992)) som viser signifikant biologisk virkning Modifikasjoner for å fremstille et vannløsehg derivat letter den intravenøse administreringen av taxol oppløst i en uskadelig bærer slik som vanlig saltløsmng Slike modifikasjoner øker imidlertid kostandene for legemiddelrfemstilling, kan fremkalle uønskede bireaksjoner og/eller allergiske reaksjoner, og/eller kan redusere legemiddelvirkningen
Det er i litteraturen omtalt proteinmikrokuler som bærere av farmakologiske eller diagnostiske midler Mikrokuler av albumin er fremstilt enten ved hjelp av varmedenaturenng eller kjemisk tverrbinding Varmedenaturerte mikrokuler fremstilles fra en emulgert blanding (f eks albumin, midlet som skal innarbeides, og en egnet olje) ved temperaturer mellom 100°C og 150°C Mikrokulene vaskes deretter med et egnet løsningsmiddel og lagres Leucuta et al (International Journal of Pharmaceutics 41 213-217 (1988)) beskn ver fremgangsmåten for fremstilling av varmedenaturerte mikrokuler
Fremgangsmåten for fremstilling av kjemisk tverrbundne mikrokuler omfatter behandlingen av emulsjon med glutaraldehyd for å tverrbinde proteinet, etterfulgt av vasking og lagring Lee et al (Science 213 233-235 (1981)) og US patent nr 4 671 954 omtaler metoden og fremstillingen
De ovenfor angitte teknikker for fremstillingen av proteinmikrokuler som bærere for farmakologisk virksomme midler, selv om de er egnet for administrering av vannløsehge midler, er ikke i stand til å omslutte vannuløselige midler Denne begrensningen er uløselig knyttet til teknikken for fremstillingen som er avhengig av tverrbinding eller varmedenaturenng av proteinbestanddelen i den vandige fasen av en vann-i-olje-emulsjon Ethvert vannløsehg middel oppløst i det proteinholdige vandige fasen kan omsluttes inne i den resulterende tverbundne eller varmedenaturerte proteinmatnksen, men en lite vannløsehg eller oljeløsehg middel kan ikke innebygges i en proteinmatnks fremstilt etter disse teknikker
En vanlig metode for å fremstille legemiddelholdige nanopartikler omfatter å oppløse polymelkesyre (eller andre biokompatible, vannuløselige polymerer) i et vannuløselig løsningsmiddel (slik som metylenklond eller et annet klorert, ahfatisk eller aromatisk løsningsmiddel), og oppløse det farmasøytisk virksomme middel i polymerløsmngen, og tilsette et overflateaktivt middel til oljefasen eller den vandige fasen, fremstille en olje-i-vann-emulsjon ved egnede nudler og fordampe emulsjonen langsomt under vakuum Dersom de små oljedråpene er tilstrekkelig små og stabile under fordampningen får man en suspensjon av polymeren i vann Siden legemidlet opprinnelig er tilstede i polymerløsningen er det etter denne fremgangsmåten mulig å oppnå en sammensetning hvor legemiddelmolekylene er omsluttet inne i partiklene som består av en polymer matnks Dannelsen av mikrokuler og nanopartikler ved å anvende løsningsmiddelfordampningsfremgangsmåten er beskrevet av en rekke forskere (se f eks Tice and Gilley i Journal of Controlled Release 2 343-352 (1985), Bodmeier og McGmity i Int J Pharmaceutics 43 179 (1988), Cavaher et al i J Pharm Pharmacol
38 249 (1985), og D'Souza et al, WO 94/10980) ved anvendelse av forskjellige legemidler
Bazile et al, i Biomatenals 13 1093 (1992) og Spenlehauer et al i Fr patent 2 660 556 har rapportert dannelsen av nanopartikler ved anvendelse av to biokompatible polymerer, en (f eks polylaktid) oppløses i den organiske fasen, sammen med en virksom bestanddel slik som et legemiddel, og den andre polymeren, slik som albumin anvendes som det overflateaktive midlet Etter emulgenng og fjernelse av løsningsmidlet, dannes nanopartikler, hvor legemidlet er tilstede inne i polymermatnksen av polylaktidpartiklene
Egenskapene av polymerløsmngen samt den polymere matnksen er laget av er meget viktig for å oppnå den egnede emulsjonen i det første trinnet For eksempel har polylaktid (polymeren som vanligvis anvendes ved fremstillingen av injiserbare nanopartikler) en overflateaktivitet som forårsaker hurtig absorpsjon derav ved diklormetan-vann-grenseflaten, og forårsaker redusert grenseflatespenmng (se f eks Boury et al i Langmuir 11 1636 (1995)), som igjen forbedrer emulgenngsfremgangsmåten I tillegg har de samme forskerene funnet at okseserumalbumin (BSA) påvirker polylaktidet, og penetrerer inn i polylaktidmonosjiktet som finnes ved olje-vann-grenseflaten Det er derfor på basis av de ovenfor angitte litteraturhenvisninger forventet at emulsjonen ved den vanlige løsningsmiddelfordampningsfremgangsmåten i høy grad begunstiges ved nærvær den overflateaktive polymeren (polylaktid) i den ikke-vandige organiske fasen I virkeligheten er tilstedeværelsen av polylaktid ikke bare en tilstrekkelig betingelse, men det er virkelig nødvendig for dannelsen av nanopartikler av egnet størrelse
En annen fremgangsmåte er basert på løsningsfordampmngsfremgangsmåten og omfatter å oppløse legemidlet i et hydrofobt løsningsmiddel (f eks toluen eller cykloheksan), uten noen polymer oppløst i det organiske løsningsmidlet, og tilsette et vanlig overflateaktivt middel til blandingen som et emulgermgsmiddel, og fremstille en olje-i-vann-emulsjon, og deretter fordampe løsningsmidlet, for å oppnå tørre partikler av legemidlet (se f eks Sjøstrøm et al, i J Dispersion Science and Technology 15 89-117 (1994)) Etter fjernelsen av det ikke polare løsningsmiddel finner det sted utfelning av legemidlet inne i de små løsmngsmiddeldråpene og man oppnår submikronpartikler
Det har vist seg at størrelsen av partiklene hovedsakehg er bestemt av den opprinnelige størrelsen av de små emulsjonsdråpene I tillegg er det interessant å bemerke at den resulterende partikkelstørrelsen er rapportert å avta med en reduksjon i legemiddelkonsentrasjonen i den organiske fasen Dette resultatet er motsatt resultatene som oppnås her, hvor det ikke anvendes noe vanlig overflateaktivt middel for fremstillingen av nanopartikler I tillegg er det bemerket av forfatterene av Sjøstrøm artikkelen at det anvendte legemidlet kolesterylacetat, er overflatevirksom i toluen, og således kan orienteres ved olje-vann-grenseflaten, derfor er konsentrasjonen av legemidlet ved grenseflaten høyere, og således øker potensialet for utfelning
Dannelsen av submikronpartikler er også oppnådd ved en utfelmngsfremgangsmåte, som beskrevet av Calvo et al i J Pharm Sa 85 530 (1996) Fremgangsmåten er basert på å oppløse legemidlet (f ekslndometacin) og polymeren (poly-kaprolakton) i metylenklond og aceton, og deretter helle løsningen ned i en vandig fase som inneholder et overflateaktivt middel (Poloxamer 188), og man far partikler av submikronstørrelse (216 nm) Imidlertid utføres fremgangsmåten ved løsningsmiddelkonsentrasjoner hvor det ikke dannes noen emulsjon
KORT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Det er et mål med foreliggende oppfinnelse å administrere farmakologisk virksomme midler (f eks taxol, taxan, taxoter og lignende) i ikke-modifisert form i en sammensetning som ikke forårsaker allergiske reaksjoner som skyldes tilstedeværelsen av tilsatte emulgenngsmidler og løsehggjørende midler, som i dag anvendes ved legemiddel-administrenng
Det er et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse å administrere farmakologisk virksomme midler i en sammensetning av mikropartikler eller nanopartikler, som eventuelt er suspendert i en egnet biokompatibel væske
Det er enda et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av submikronpartikler (nanopartikler) av farmakologisk virksomme midler ved en løsmngsmiddelfordampningsteknikk fra en olje-i-vann-emulsjon ved anvendelse av proteiner som stabihsenngsmidler i fravær av noen vanlige overflateaktive nudler, og i nærvær av noe polymert kjernematenale
Disse og andre mål ifølge oppfinnelsen vil fremgå av beskrivelsen og kravene
Ifølge foreliggende oppfinnelse har vi funnet at i alt vesentlig vannuløselige, farmakologisk virksomme midler kan administreres i form av mikropartikler eller nanopartikler som er egnet for parenteral administrering i vandig suspensjon Ved denne admmistrenngsmåten unngår man å måtte administrere i alt vesentlig vannuløselige, farmakologisk virksomme midler (f eks taxol) i en emulsjon som inneholder f eks etanol og polyetoksylert lakserolje, fortynnes i vanlig saltløsning (se f eks Norton et al, i Abstracts of teh 2nd National Cancer Institute Workshop on Taxol & Taxus, 23-24 september 1992) En ulempe ved slike kjente sammensetninger er deres tilbøyelighet til å gi allergiske bivirkninger
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således skaffet tilveie fremgangsmåter for fremstillingen av nanopartikler av farmakologisk virksomme midler ved en løsningsmiddel-fordampmngsteknikk fra en olje-i-vann-emulsjon fremstilt under betingelser som gir høye skjærkrefter (f eks høyfrekvente lydbølger, høytrykks homogenisering eller lignende) uten anvendelse av noen vanlige overflateaktive midler, og uten anvendelsen av noe polymert kjernematenale for å fremstille matnksen av nanopartikkelen I steden anvendes proteiner (f eks menneske serum albumin) som et stabilisenngsmiddel
Oppfinnelsen tilveiebringer dessuten en fremgangsmåte for reproduserbar dannelse av usedvanlig små nanopartikler (mindre enn 200 nm i diameter), som kan stenlfiltreres gjennom et 0,22 mikron filter Dette oppnås ved tilsetning av et vannløsehg løsnings-middel (f eks etanol) til den organiske fasen og ved omhyggelig utvelgelse av typen av organisk fase, fasefraksjon og legemiddelkonsentrasjon i den organiske fasen Evnen til å danne nanopartikler av en størrelse som er filtrerbart gjennom 0,22 mikron filtere er av største viktighet og betydning, siden sammensetninger som inneholder en vesenthg mengde av et protein (f eks albumin), ikke kan steriliseres ved vanlige metoder slik som i autoklav, som skyldes varmekoagulenng av proteinet Ifølge en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse har vi utviklet sammensetninger som er nyttige for in vivo admimstrenng av i alt vesenthg vannuløselige, farmakologisk virksomme midler Sammensetningene ifølge oppfinnelsen omfatter i alt vesentlig vannuløselige, farmakologisk virksomme midler (som et fast stoff eller en væske) som inneholdes i et polymerskall Polymerskallet er et tverrbundet biokompatibelt polymer Polymerskallet, som inneholder i alt vesentlig vannuløselige, farmakologisk virksomme midler i dette, kan deretter suspenderes i en biokompatibel, vandig væske for administrering
Oppfinnelsen tilveiebringer dessuten et legemiddeladministrenngssystem hvor en del av molekylene av farmakologisk virksomt middel er bundet til proteinet (f eks menneske serum albumin), og er derfor umiddelbart biotilgjengehg ved administreringen til et pattedyr Den andre delen av det farmakologisk virksomme midlet inneholdes inne i nanopartiklene som er belagt med protein Nanopartiklene som inneholder det farmakologisk virksomme middel er tilstede som en ren aktiv bestanddel, uten fortynning med noen polymer matnks
Et stort antall vanlige farmakologiske virksomme midler sirkulerer i blodstrømmen bundet til bærerproteiner (ved gjensidig hydrofob eller ionisk påvirkning) hvor det mest vanlige eksempel er serumalbumin Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og sammensetningene som fremstilles tilveiebringer et farmakologisk virksomt middel som er "på forhånd bundet" til et protein (ved gjensidig hydrofob eller ionisk påvirkning) før administreringen
Den forehggende beskrivelse viser både den ovenfor omtalte måte for biotilgjengehghet for taxol (Pakhtaxel), et anticancerlegemiddel som er i stand til å binde seg til menneskeserumalbumin (se f eks Kumar et al, i Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology 80 337 (1993)) Den høye konsentrasjonen av albumin i partiklene i følge oppfinnelsen, sammenlignet med taxol, tilveiebringer en vesentlig mengde av legemidlet i form av molekyler bundet til albumin, som også er den naturlige bærer av legemidlet i blodstrømmen
Dessuten er det dratt fordel av evnen til menneskeserumalbumin å binde taxol, så vel som andre legemidler, som forbedrer taxols evne til å absorbere på overflaten av partiklene Siden albumin er tilstede på de kolloidale legemiddelpartiklene (fremstilt ved å fjerne det organiske løsningsmidlet), gjøres dannelsen av en kolloidal dispersjon som er stabil i lengre perioder lettere, noe som skyldes kombinasjon av elektrisk frastøtmng og stensk stabilisering
Ifølge forehggende oppfinnelse tilveiebringes også submikronpartikler i pulverform, som lett kan rekonstitueres i vann eller saltløsning Pulveret oppnås etter fjernelse av vann ved lyofilisenng Menneskeserumalbumin tjener som strukturbestanddel av nanopartiklene ifølge oppfinnelsen og også som cryoprotektant og rekondisjonseringsmiddel Frem stillingen av partikler som er filtrerbare gjennom et 0,22 mikron filter ifølge den omtalte fremgangsmåten ifølge opfinnelsen, etterfulgt av tørking eller lyofihsenng, gir en steril, fast formulering som er nyttig for intravenøs injeksjon
Ved et særlig trekk ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en sammensetning av anticancerlegermdler, f eks taxol, i form av nanopartikler i en flytende dispersjon eller som et fast stoff som lett kan rekondisjoneres for administrering På grunn av spesielle egenskaper av visse legemidler, f eks taxol kan slike sammensetninger ikke oppnås ved konvensjonelle løsningsfordampnmgsfremgangsmåter som er avhengig av anvendelsen av overflateaktive midler I nærvær av forskjellige overflateaktive midler dannes meget store krystaller (f eks størrelse på ca 5 mikron til noen hundre mikron) i løpet av noen minutters lagring etter fremstillingen Størrelsen av slike krystaller er vanligvis mye større enn den tillatte størrelsen for intravenøs injeksjon
Selv om man er klar over at partikkelen som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan enten være krystallinske, amorfe eller en blanding av disse, er det vanligvis foretrukket at legemidlet er tilstede i formuleringen i en amorf tilstand Dette vil føre til lettere oppløsning og absorpsjon og resulterer i bedre biotilgjengehghet
KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE
Figur 1 viser resultatene av intravenøs administrering av paklitaxel-nanopartikler til mus som har tumor (n = 5 i hver gruppe), og viser en fullstendig regresjon av tumor i behandlingsgruppen (■) sammenlignet med kontrollgruppen som mottar saltløsning (•) Man ser praktisk talt ukontrollerbar tumorvekst i kontrollgruppen Dosen for behandlingsgruppen er 20 mg/kg paklitaxel administrert som en intravenøs bolus i fem påfølgende dager Figur 2 viser resultatene av intraperetoneal administrering av paklitaxel-nanopartikler i rotter som har utviklet arteritt i potene etter intradermal injeksjon av collagen Pote-volumene måles og viser styrken av sykdommen Potevolumet normaliseres til 100 % ved begynnelsen av behandlingen Dag 0 representerer begynnelsen av behandlingen Det er 3 grupper - kontrollgruppen mottar saltløsning (n = 2, vises som en tynn linje og er merket i figuren med "ikke-behandling"), en første behandlingsgruppe mottar paklitaxel-nanopartikler i en dose på l mg/kg (n = 4, vist som en kraftig linje og merket i figuren som "paklitaxel-nanopartikler 1,0 mg/kg"), og en andre behandlingsgruppe som mottar kombinasjonsterapi med paklitaxel-nanopartikler i en dose på 0,5 mg/kg og prednison i en dose på 0,2 mg/kg (n = 4, vist som en kraftig linje og merket i figuren som "predmson 0,2 mg/kg + paklitaxel-nanopartikler 0,5 mg/kg") De to behandlingsgrupper viser en dramatisk reduksjon i potevolum med tiden, og indikerer er regresjon i arteritt, mens kontrollgruppen viser en økning i potevolum i løpet av samme tid
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes fremgangsmåter for fremstillingen av i alt vesentlig vannuløselige, farmakologisk virksomme midler for in vivo administreringkarakterisert vedat fremgangsmåten omfatter
å underkaste en blanding som omfatter
en organisk fase som inneholder det farmakologisk virkomme middel dispergert i denne, og
vandig medium som inneholder biokompatibel polymer, hvor blandingen
inneholder i alt vesentlig ingen overflateaktive midler,
i en høytrykkshomogenisator ved et trykk i området fra ca 207 til 2 070 bar Eventuelt fjernes de organiske og/eller vandige fasene deretter fra blandingen etter å ha vært under-kastet for høye skjærkreftsbetingelser
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også sammensetninger som er fremstilt etter fremgangsmåten er beskrevet ovenfor
Ifølge en ytterligere utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et legemiddel administrenngssystem som består av partikler av et fast stoff eller væske, i alt vesentlig vannuløsehg, farmakologisk virksomt middel, belagt med et protein,
hvor proteinbelegget har tilknyttet fritt protein,
hvor en del av det farmakologisk aktive middel inneholdes inne i proteinbelegget og en del av det farmakologisk virksomme middel er knyttet til det frie proteinet, og
hvor den gjennomsnittlige diameter av partiklene ikke er større enn ca 1 mikron
De ovenfor beskrevne sammensetninger er spesielt fordelaktige idet man har lagt merke til at de tilveiebringer en meget lav toksisk form av en rekke farmakologisk virksomme midler, f eks kombinasjon av taxol og albumin (som den biokompatible polymer) er nå en foretrukket kombinasjon på grunn av sin lave toksisitet Kombinasjonen av taxol og albumin har også den ytterligere fordel og være i alt vesentliglkke-myelosuppressiv Ved en foretrukket utførelsesform er gjennomsmttsdiameteren av de ovenfor omtalte partikler ikke større enn ca 200 nm Slike partikler er særlig fordelaktige idet de kan underkastes stenl filtrering og derved unngå å anvende kraftigere behandling for å oppnå steriliseringen av løsningene som inneholder det ønskede farmakologisk virksomme middel
Betegnelsen "in vivo administrering" som anvendes her betyr administrering av et farmakologisk virksomt middel ved hjelp av slike administrenngsmåter som oral, intravenøs, subkutan, intraperetoneal, intratecal, intramuskulær, inhalering, tropisk, transdermal, stikkpiller (rektal), pessar (vaginal) og lignende
Betegnelsen "mikron" som anvendes her betyr måleenheten på en tusendels millimeter
Betegnelsen "biokompatibel" som anvendes her beskriver et stoff som ikke vesentlig forandrer eller påvirker på noen ugunstig måte det biologiske system som det innføres i
Viktige forskjeller mellom de farmakologisk virksomme midlene som inneholdes i et polymerskall ifølge oppfinnelsen og de tidligere kjente mikrokuler er fremstillingsmåten og den resulterende tilstand av proteinet etter dannelse av partikkelen, og dens evne til å bære lite vannløsehge og i alt vesenthg vannuløselige midler Ifølge forehggende oppfinnelse kan polymeren (f eks et protem) tverrbindes som et resultat at det utsettes for høye skjærkraftsbetingelser i en høytrykkshomogemsator Høye skjær kreft er anvendes for å dispergere et dispergeringsmiddel som inneholder oppløst eller suspendert farmakologisk virksomt middel inn i en vandig løsning av et biokompatibelt polymer, som eventuelt har sulfhydryl eller disulfidgrupper (f eks albumin) hvorved det dannes et skall av tverrbundet polymer rundt fine små dråper av ikke-vandig medium De høye skjærkraftsbetingelsene gir kavitasjon i væsken som forårsaker voldsom lokal oppvarmmng og resulterer i dannelsen av superoksydioner som er i stand til å tverrbinde polymerer, f eks ved å oksydere sulfhydrylrestene (og/eller bryte opp eksisterende disulfidbindinger) for å danne nye, tverrbindende disulfidbindinger
I motsetning til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er den tidhgere kjente metoden for glutaraldehydtverrbinding enlkke-spesifikk og i alt vesentlig reaktiv med en hvilken som helst nukleofil gruppe som er tilstede i proteinstrukturen (f eks aminer og hydroksyler) Varmedenaturenngen som er kjent fra teknikkens stand forandrer vesentlig og irreversibelt proteinstrukturen I motsetning til dette denaturerer ikke disulfiddannelsen som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse vesentlig proteinet I tillegg adskiller partiklene i alt vesentlig vannuløselige, farmakologisk virksomme midler som inneholdes i et skall fra de kjente tverrbundne eller varmedenaturerte proteinmikrokuler siden polymerskallet fremstilt etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er relativt tynt sammenlignet med diameteren av den belagte partikkelen Det er blitt bestemt (ved gjennomstråhngselektronmikroskopi) at "skalltykkelsen" av polymerbelegget er ca 25 nanometer for en belagt partikkel som har en diameter på 1 mikron (1000 nanometer) I motsetning til dette har ikke de kjente mikrokulene proteinskall, men tvert i mot har protein dispergert gjennom mikrokulevolumet
Ifølge foreliggende oppfinnelse er således et farmakologisk virksomt middel oppløst i et egnet løsningsmiddel (f eks kloroform, metylenklond, etylacetat, etanol, tetrahydrofuran, dioksan, acetomtnl, aceton, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, metylpyrrohdon eller lignende, så vel som blandinger av to eller flere av disse) Ytterligere løsningsmidler som kan anvendes ved utførelsen av foreliggende oppfinnelse omfatter soyaolje, kokosolje, olivenolje, safflorolje, bomullsfrøolje, sesamolje, appelsinolje, hmonenolje, C1-C20 alkoholer, C2-C20 estere, C3-C20 ketoner, polyetylenglykoler, ahfatiske hydrokarboner, aromatiske hydrokarboner, halogenerte hydrokarboner og kombinasjoner av disse
I motsetning til vanlige metoder for nanopartikkelfremstilling oppløses ikke en polymer (f eks polymelkesyre) i løsningsmidlet Oljefasen som anvendes ved fremstillingen av sammensetninger ifølge oppfinnelsen inneholder bare det farmakologisk virksomme middel oppløst i løsningsmiddel
Deretter tilsettes et protein (f eks menneskeserumalbumin) (inn i den vandige fasen) for å virke som et stabihseringsmiddel for dannelse av stabile små nanodråper Protein tilsettes i en konsentrasjon i området fra 0,05 til 25 % (vekt/volum), mer foretrukket i området fra ca 0,5 % - 5 % (vekt/volum) I motsetning til vanlige fremgangsmåter for nanopartikkelfremstilling tilsettes intet overflateaktivt middel (f eks natnumlaurylsulfat, lecitin, tween 80, pluromc F-68 og lignende) til blandingen
Deretter fremstilles en emulsjon ved homogenisering under høyt trykk og høye skjærkrefter Slik homogenisering utføres bekvemt i en høytrykkshomogemsator, som vanligvis dnves ved et trykk i området fra ca 207 til 2070 bar Fortrinnsvis utføres slike fremgangsmåter ved et trykk i området fra ca 413 til 1724 bar Den resulterende emulsjonen består av meget små nanodråper av ikke-vandig løsningsmiddel (som inneholder det oppløste farmakologisk virksomme middel) og meget små nanodråper av protemstabilisenngsmiddel Egnede metoder for homogenisenng omfatter prosesser som gir høye skjærkrefter og kavitasjon slik som høytrykkshomogemsenng, blandere som gir høye skjærkrefter, høyfrekvente lydbølger, rørere som gir høye skjærkrefter og lignende
Til slutt fordampes løsningsmidlet under redusert trykk for å gi et kolloidalt system som består av proteinbelagte nanopartikler av farmakologisk virksomt middel og protein Egnede metoder for fordampning omfatter anvendelsen av roterende tørkere, fallende filmfordampere, forstøvmngstørkere, frysetørkere og lignende
Etter fordampning av løsningsmidlet kan den flytende suspensjonen tørkes for å oppnå et pulver som inneholder det farmakologisk virksomme middel og protein Det resulterende pulver kan dispergeres på nytt når det passer i et egnet vandig medium slik som saltløsning, buffret saltløsning, vann, buffret vandig medium, løsning av aminosyrer, løsninger av vitaminer, løsninger av karbohydrater eller lignende, så vel som blandinger av hvilke som helst atom eller flere av disse, for å oppnå en suspensjon som kan administreres til pattedyr Metoder som kan anvendes for å oppnå dette pulveret omfatter frysetørking, forstøvmngstørking og lignende
Ifølge en særlig utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for dannelse av usedvanlig små submikronpartikler (nanopartikler), dvs partikler som er mindre enn 200 nanometer i diameter Slike partikler lar seg stenlfiltrere før anvendelse i form av en flytende suspensjon Evnen til å stenlfiltrere at sluttproduktet av formulenngsfremgangsmåten ifølge oppfinnelsen lar seg stenlfiltrere (dvs legemiddelpartiklene) er meget viktig siden det er umulig å stenhsere dispersjoner som inneholder høye konsentrasjoner av protein (f eks serumalbumin) ved hjelp av vanlige metoder slik som anvendelse av autoklav
For å oppnå stenlfiltrerbare partikler (dvs partikler mindre enn 200 nm), oppløses det farmakologisk virksomme midlet først i et alt vesentlig med vann ikke blandbart organisk løsningsmiddel (f eks et løsningsmiddel som har mindre enn ca S % løselighet i vann, slik som f eks kloroform) ved høy konsentrasjon og derved danner en oljefase som inneholder det farmakologisk virksomme middel Egnede løsningsmidler er angitt ovenfor Til forskjell fra vanlige fremgangsmåter for nanopartikkelfremstilling oppløses ikke en polymer (f eks polymelkesyre) i løsningsmidlet Oljefasen som anvendes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder bare det farmakologisk virksomme middel oppløst i et løsningsmiddel
Deretter tilsettes et vannløsehg organisk løsningsmiddel (f eks et løsningsmiddel som har større enn 10 % løselighet i vann, slik som f eks etanol) til oljefasen i en slutt-konsentrasjon i området fra ca 1 % - 99 % volum/volum, mer foretrukket i området fra ca 5 % - 25 % volum/volum av den totale organiske fasen Det vannblandbare organiske løsningsmidlet kan velges fra slike løsningsmidler som etylacetat, etanol, tetrahydrofuran, dioksan, acetomtnl, aceton, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, metylpyrrolidon og lignende Alternativt fremstilles først blandingen av løsningsmidler som ikke er blandbare med vann med vannblandbart løsningsmiddel, etterfulgt av oppløsningen av det farmasøytisk virksomme middel i blandingen
Deretter oppløses menneskeserumalbumin eller et annet egnet stabihsenngsmiddel som omtalt ovenfor i vandige medier Denne bestanddelen virker som et stabihsenngsmiddel for dannelsen av stabile små nanodråper Eventuelt oppløses en tilstrekkelig mengde av det første organiske løsningsmidlet (f eks kloroform) i den vandige fasen for å bnnge det nært til metntngskonsentrasjon En separat, avmålt mengde av den organiske fasen (som nå inneholder det farmakologisk virksomme middel, det første organiske løsningsmiddel og det andre organiske løsningsmidlet) tilsettes til den mettede, vandige fasen, slik at fasefraksjonen av den organiske fasen er mellom ca 0,5 % -15 % volum/volum, og mer foretrukket mellom 1 % og 8 % volum/volum
Deretter fremstilles en blanding som består av små mikro og nanodråper ved homogenisering med lave skjærkrefter Dette kan oppnås på en rekke måter som lett kan bestemmes av fagmannen, ved å anvende f eks en vanlig laboratonehomogenisator som kjøres ved ca 2 000 opp til ca 15 000 omdr/min Dette etterfølges av homogenisenng under høyt trykk (dvs i området fra ca 207 til ca 2 070 bar) Den resulterende blandingen består av en vandig proteinløsning (f eks menneskeserumalbumin), vannuløsehg farmakologisk virksomt middel, det første løsningsmidlet og det andre løsningsmidlet Til slutt fordampes løsningsmidlet hurtig under vakuum og man får et kolloidalt dispersjonssystem (farmakologisk virksomt middel og protein) i form av særdeles små nanopartikler (dvs partikler i området fra ca 10 nm - 200 nm diameter), og således kan stenlfiltreres Det foretrukne størrelsesområdet av partiklene ligger mellom ca 50 nm - 170 nm, avhengig av formulenngen og dnftsparametrene
Kolloidale systemer fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan ytterligere overføres til pulverform ved fjernelsen av vann fra disse, for eksempel ved lyofilisenng ved en egnet temperatur-tidsprofil Proteinet (f eks menneskeserumalbumin) virker selv som en kryoprotektant, og pulvret lar seg lett rekondisjonere ved tilsetningen av vann, saltløsning eller buffer, uten at man behøver å anvende slike vanlige kryoprotektanter som mannitol, suknse, glysin og lignende Selv om det ikke er nødvendig, er det selv-følgelig underforstått at vanlige kryoprotektanter kan tilsettes til formuleringene ifølge oppfinnelsen dersom dette er ønsket
Polymerskallet som inneholder faste eller flytende kjerner av farmakologisk virksomt middel muliggjør administreringen av høye doser av det farmakologisk virksomme middel i relativt små volumer Dette reduserer pasientens ubehag ved å motta store volumer av væske og gjør sykhusoppholdet minst mulig Dessuten er veggene av polymerskallet eller belegget vanligvis fullstendig nedbrytbart in vivo av protelytiske enzymer (f eks når polymeren er et protein), og gir ikke noen bivirkninger av admimstrenngssystemet som er tilfellet med de nåværende formuleringene
Ifølge denne utførelsesform av foreliggende oppfinnelse har partiklene av i alt vesentlig vannuløselige, farmakologisk virksomme midler en tverrsnittsdiameter som ikke er større enn 10 mikron En tverrsnittsdiameter som er mindre enn 5 mikron er mer foretrukket, mens en tverrsnittsdiameter som er mindre enn 1 mikron er nå den mest foretrukne for intravenøs administreringsmåte
I alt vesentlig vannuløselige, farmakologisk virksomme midler som kan anvendes ved utførelsen av foreliggende oppfinnelse omfatter farmasøytisk virksomme midler, diagnostiske midler, midler av ernænngsverdi og lignende, eksempler på farmasøytisk virksomme midler omfatter
analgetika/antipyretika (f eks aspinn, acetaminofen, ibuprofen, naproxen, natnum,
buprenorfinhydroklorid, propoksyfenhydroklond, propoksyfennapsylat, mependinhydroklond, hydromorfonhydroklond, morfinsulfat, oksykodonhydroklond, kodeinfosfat, dihydrokodeinbitartrat, pentazocinhydroklond, hydrokodonbitartrat, levorfanoltartrat, diflumsal, trolamin, salicylat, nalbufinhydroklond, mefenaminsyre, butorfanoltartrat, chohnsahcylat, butalbital, fenyltoloxamincitrat, difenylhydramincitrat, meto-tnmeprazin, cinnamendnnhydroklond, meprobamat og lignende),
analgetika (f eks cyklopropan, enfluran, halotan, isofluran, metoksyfluran, mtrogen-monoksyd, propofol, og lignende),
antihistamatika (f eks Azelastin, Ketotifen, Traxanox og lignende),
antibiotika (f eks neomycin, streptomycin, kloramfemkol, cefalosponn, ampicilhn,
penicillin, tetracyclin, og lignende),
antidepressiva (f eks nefopan, oksypertin, doxepinhydroklond, amoxapin, trazodon-hydroklond, amitnptylinhydroklond, maprotihnhydroklond, fenelzinsulfat, desipraminhydroklond, nortnptyhnhydroklond, tranylcyprominsulfat, fluoxetin-hydroklond, doxepinhydroklond,lmipraminhydroklond, imipraminpamoat, nortnptyhn, amitnptylinhydroklond,lsokarbaxaztd, desipraminhydroklond, tnmipraminmaleat, protnptyhnhydroklond og lignende),
antidiabetika (f eks biguanidin, hormoner, unnstoffdenvater og lignende),
anitfugale midler (f eks gnsefulvin, kelokonazol, amfotencin B, Nystatin, candicidin og
lignende),
antihypertensive midler (f eks propanolol, propafenon, oksyprenolol, Nifedipin, reserpin,
tnmetafancamsylat, fenoksybenzaminhydroklond, pargyhnhydroklond, deserpidin, diazoksyd, guanetidinmonosulfat, minoxidil, recinnamin, natnum-nitroprussid, rauwolfia serpentina, alseroxylon, fentolaminmesylat, reserpin og lignende),
anti-inflammatonske midler (f eks (ikke-steroid) indometacin, naproxen, ibuprofen,
ramifenazon, piroxicam, (steroide) kortison, deksametason, fuazacort, hydrokortison, predmsolon, predmson og lignende),
antineoplastika (f eks adnamycin, cyklofosfamid, actinomycin, bleomycin, duanorubicin,
doxorubicin, epirubicin, nutomycin, metotrexat, fluorouracil, karboplatin, karmustin (BCNU), metyl-CCNY, cisplatm, etoposid, mterferoner, camptotecin, og denvater derav, fenestenn, taxol og denvater derav, taxoter og denvater derav, vinblastin, vinknstin, tamoxifen, etoposid, piposulfan og lignende),
anxialytika (f eks lorazepam, buspnnhydroklond, prazepam, klordiazepoxidhydroklond,
prazepam, klondazepoxidhydroklond, oxazepam, clorazepatdikalium, diazepam, hydroksyzinpamoat, hydroksyzinhydroklond, alprazolam, dropendol, halazepam, klormezanon, dantrolen og lignende),
immunosuppressive midler (f eks cyklosporm, azatiopnn, mizonbin, FK506 (tacrolimus)
og lignende),
antimigrene midler (f eks ergotamintartrat, propanololhydroklond, isometepten, mucat,
dikloralfenazon og lignende),
sedativa/hypnotika (f eks barbiturater (f eks pentobarbital, pentobarbitalnatnum, seco-barbitalnatnum, benzodiazepiner (f eks flurazepamhydroklond, tnazolam, tomazeparm, midazolamhydroklond og lignende),
antianginale midler (f eks beta-adrenerge blokkere, kalsiumkanalblokkere (f eks nifedipin,
diltiazemhydroklorid og lignende), nitrater (f eks nitroglycenn, isosorbiddinitrat, pentaerytntoltetranitrat, erytntyltetranitrat og lignende)),
antipsykotiske midler (f eks halopendol, loxapmsuksinat, loxapinhydroklond, tiondazin,
tiondazinhydroklond, tiotixen, flufenazinhydroklorid, flufenazindekanoat, flufenazinenantat, trifluoperazinhydroklond, klorpromazinhydroklond, perfenazm, htiumcitrat, proklorperazm og lignende),
antimamske midler (f eks htiumkarbonat),
antiarytmika (f eks bretyliumtosylat, esmololhydroklond, verapamilhydroklond,
armodaron, encaimdhydroklond, digoksin, digitoksin, mexiletinhydroklond, disopyramidfasfat, procainamidhydroklond, kinidinsulfat, kimdinglukonat, kimdmpolygalakturonat, flecaimdadetat, tocaimdhydroklond, lidokainhydroklond og lignende),
antiartntt midler (f eks fenylbutazon, suhndak, penicillamin, salsalat, piroxicam,
azatiopnn, indometacin, meklofenamatnatnum, gullnatnumtiomalat, ketoprofen, auranofin, aurotioglukose, tolmetinnatnum og lignende),
antipodagra midler (f eks kolchicin, allopurinol og lignende),
antikoaguleringsmidler (f eks hepann, hepannnatnum, wafannnatnum og lignende),
trombolytiske midler (f eks urokinase, streptokinase, altoplase og lignende),
antifibnnolytiske midler (f eks aminokapronsyre),
hemorehologiske midler (f eks pentoksyfyllin),
antiblodplate midler (f eks aspmn, empinn, ascnptin og lignende),
anticonvulsiva (f eks valproinsyre, divalproatnatnum, fenytoin, fenytoinnatnum,
klonazepam, pnmidon, fenobarbitol, fenobarbitolnatnum, karbamazepin, amobarbitalnatnum, metsuksinimid, metarbital, mefobarbital, mefenytoin, fensuksimid, parametadion, etotoin, fenacemid, sekobarbitolnatnum, klorazepat-dikalium, tnmetadion og lignende),
antiparkinson midler (f eks etosuksimid og lignende),
antihistaminer/kløestillende midler (f eks hydroksyzinhydroklond, difenhydramin-hydroklond, terfenadm, klemastinfumarat, tnprolidinhydroklroid, carbinoxamin-maleat, difenylpyralinhydroklond, fenindamintartrat, azatadinmaleat, tripelennaminhydroklond, deksklorfemraminmaleat, metdilazinhydroklond, tnmprazintartrat og lignende),
midler som er nyttige for kalsiumregulering (f eks calcitomn, paratyroidhormon og
lignende),
antibaktenelle nudler (f eks amikacinsulfat, aztreonam, kloramfemkol, kloramfemkol-palmitat, kloramfenikolnatnumsuksinat, ciprofloxacinhydroklorid, klindamycin-hydroklond, klindamycinpalmitat, klmdamycinfosfat, metromdazol, metromdazolhydroklond, gentamicinsulfat, hncomycinhydroklond, tobramycin-sulfat, vancomycinhydroklond, polymyxin-B-sulfat, colistimetatnatnum, colistin-sulfat og lignende),
antivirale midler (f eks interferon gamma, zidovudin, amantadinhydroklond, nbavinn,
acyclovir og lignende),
antimikrobielle midler (f eks cefalospormer (f eks cafazolinnatnum, cefradin, cefaclor,
cefoperazonnatnum, cefotetandinatnum, cefutoksimazotil, cefotaximnatnum, cefadroxilmonohydrat, ceftazidim, cefalexin, cefalotinnatnum, cefhalexinhydro-klondmonohydrat, cefamandolnafat, cefoxitinnatnum, cefomcidnatnum,
ceforanid, ceftnaxonnatnum, ceftazidim, cefadroxil, feradin, cefuroksimnatnum og lignende), penicilliner (f eks ampicilhn, amoxicillin, penicillin G benzatin, cyklacilhn, ampicillinnatnum, penicilhn-G-kahum, penicillin-V-kalium, piperacillinnatnum, oxacilhnnatnum, bacampicillinhydroklond, kloxacillinnatnum, tiacarcilhndinatnum, azlocillinnatnum, barbemcillinindanylnatnum og lignende), erytromyciner (f eks erytromycinetylsuksinat, erytromycin, erytromycinestolat, erytromycinlaktobionat, erytromycinsiearat, erytromycinetylsuksinat og lignende), tetracykliner (f eks tetracyklinhydroklond, doksyklinhyclat, minocyklinhydroklond og lignende), og lignende),
antnnfektiøse midler (f eks GM-CSF),
bronkodilatorer (f eks sympatomimetika (f eks epinefhnhydroklond, metaproterenolsulfat, terbutalinsulfat, isoetann, isoetannmesylat, isoetannhydroklond, albuterol-sulfat, albuterol, bitolterol, mesylatisoproterenolhydroklond, terbutalinsulfat, epinefhnbitartrat, metaproterenolsulfat, epinefhn, epinefhnbitartrat), antikohnergiske midler (f ekslpratropiumbromid), xantiner (f eks aminofyllin, dyfyllin, metaproterenolsulfat, aminofyllin), mastcellestabilisenngsmidler (f eks cromolynnatrium), inhallasjonskortikosteroider (f eks flunsohdebeklometason-diproionat, beklametasondipropionatmonohydrat), salbutamol, beklometazon-dipropionat (BDP),lpratropiumbromid, budesomd, ketotifen, salmeterol, xinafoat, terbutalinsulfat, tnamcinolon, teofylhn, nedocromilnatnum, metaproterenolsulfat, albuterol, flunisolid og lignende),
hormoner (f eks androgener, (f eks danazol, testosteroncypionat, fluoksymestereon, etyl-tostosteron, testosteronenamhat, metyltestosteron, fluoksymesteron, testosteroncypionat), estrogener (f eks østradiol, østropipat, konjugerte østrogener), progestiner (f eks metoksyprogesteronacfetat, noretindronacetat), kortikosteroider (f eks tnamcinolon, bemtametason, betametasonnatnumfosfat, dexametason, deksametasonnatnumfosfat, deksametasonacetat, predmson, metylprednisolonacetatsuspensjon, tnamcinolonacetomd, metylpredmsolon, predmsolonnatnumfosfatmetylpredmsolonnatnumsuksinat metylprednisolon-natnumsuksinat, tnamcinolonheksacatomd, hydrokortison, hydrokortison-cypionat, predmsolon, fluorkortisonacetat, parametasonacetat, predmsolon-tebulat, predmsolonacetat, prednisolonnatnumfosfat, hydrokortisonnatnum-suksinat og lignende), tyroidhormoner (f eks levotyroksinnatnum) og lignende) og lignende,
hypoglykemiske midler (f eks menneskeinsuhn, renset okseinsuhn, renset svineinsuhn,
glybund, klorpropamid, ghpizid, tolbutamid, tolazamid og lignende),
hyperhpidemiske midler (f eks clofibrat, dextrotyroksinnatnum, probucol, lovastatin,
macin og lignende),
proteiner (f eks DNase, alginase, superoksyddismutase, lipase og lignende),
nukleinsyrer (f eks sens eller antisens nukleinsyrer innkode eventuelt terapeutisk nyttig protein, som omfatter hvilket som helst av proteinene som er omtalt her og lignende),
midler som er nyttige for erytropoiesestimulering (f eks erytropoietin),
antiulkus/antirefluksmidler (f eks famotidin, cimetidin, ranitidinhydroklond og lignende),
midler mot kvalme/antiemetika (f eks meclizinhydroklond, nabilon, proklorperazin,
dimenhydnnat, prometazinhydroklond, tietylperazin, skopolamin og lignende),
oljeløselige vitaminer (f eks vitaminer A, D, E, K og lignende),
så vel som andre legemidler slik som mitotan, visadin, halomtrosounnstoffer,
antrocykhner, elhpticin og lignende
Eksempler på diagnostiske midler som kan anvendes ved utførelsen av foreliggende oppfinnelse omfatter utltralydkontrastmidler, radiokontrastmidler (f ekslodoktaner, halogenkarboner, renografin og lignende), magnetiske kontrastnudler (f eks fluor-karboner, hpidløsehge paramagnetiske forbindelser og lignende), så vel som andre diagnostiske midler som ikke lett kan administreres uten noen fysiske og/eller kjemisk modifisering for å tilpasse den i alt vesentlige vannuløselige beskaffenheten av disse
Eksempler på midler av ernænngsverdi som kan anvendes ved utførelsen av foreliggende oppfinnelse omfatter aminosyrer, sukkere, proteiner, karbohydrater, fettløsehge vitaminer (f eks vitaminer A, D, E, K og lignende) eller fett eller kombinasjoner av hvilke som helst av to eller flere av disse
Et antall biokompatible polymerer kan anvendes ved utførelsen av foreliggende oppfinnelse for dannelsen av polymerskallet som omgir de i alt vesentlig vannuløselige, farmakologisk virksomme midler I alt vesentlig kan anvendes en hvilken som helst polymer, naturlig eller syntetisk, som eventuelt har sulfhydrylgrupper eller disulfidbindinger i sin struktur for fremstillingen av et disulfid tverrbundet skall rundt partiklene av i alt vesentlig vannuløselige, farmakolgisk virksomme midler Sulfhydrylgruppene eller disulfidbmdingene kan være i polymerstrukturen på forhånd eller de kan innføres ved en egnet kjemisk modifikasjon For eksempel er naturlige polymerer slik som proteiner, peptider, polynukleinsyrer, polysakkander (f eks stivelse, cellulose, dekstraner, alginater, chitosan, pektin, hyaluronsyre og lignende), protoeglykaner, hpoproteiner osv kandidater for slik modifisering
Proteiner som kan anvendes som stabiliserin<g>småler ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter albuminer (som inneholder 35 cystinrester) immunoglobuliner, kaserner, msuhner (som inneholder 6 cysteiner), hemoglobiner (som inneholder 6 cysteinrester per ct2pYenhet), lysozymer (som inneholder 8 cysteinrester), immunoglobuliner, a-2-makroglobuhn, fibronektiner, vitronektiner, fibnnogener, lipaser og lignende Proteiner, peptider, enzymer, antistoffer og kombinasjoner av disse er generelle klasser av stabiliserin<g>småler som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse
Et i dag foretrukket protein for anvendelse ved dannelsen av et polymerskall er albumin Eventuelt kan proteiner slik som a-2-makroglobulin, et kjent opsomn, anvendes for å forbedre opptaket av skalhnnkapslede partikler av i alt vesentlig vannuløselige, farmakologisk virksomme midler av makrofaghgnende celler, eller forbedre opptaket av skall-mnkapslede partikler i leveren og milten Bestemte antistoffer kan også anvendes for å målrette nanopartiklene til bestemte steder
Likeledes er syntetiske polypeptider som inneholder cysteinrester også gode kandidater for fremstillingen av et skall rundt de i alt vesentlig vannuløselige, farmakologisk virksomme midlene I tillegg er polyvinylalkohol, polyhydroksyetylmetakrylat, polyakrylsyre, polyetyloksazohn, polyakrylamid, polyvinylpyrrolidon og lignende gode kandidater for kjemisk modifisering (f eks ved innføringen av sulfhydryl og/eller disulfidbindinger) og skalldannelse (ved å frembringe tverrbinding av disse) Slike materialer kan f eks anvendes ved utførelsen er slike materialer som syntetiske polyammosyrer som inneholder cysteinrester og/eller disulfidgrupper, polyvinylalkohol som er modifisert til å inneholde fhe sulfhydrylgrupper og/eller disulfidgrupper, polyhydroksyetylmetakrylat som er modifisert til å inneholde fhe sulfhydrylgrupper og/eller disulfidgrupper, polyakrylsyre modifisert til å inneholde fhe sulfhydrylgrupper og/eller disulfidgrupper, polyetoksyoksazolin modifisert til å innehole fhe sulfhydrylgrupper og/eller disulfidgrupper, polyakrylamid modifisert til å inneholde fhe sulfhydrylgrupper og/eller disulfidgrupper, polyvinylpyrrohdon modifisert til å inneholde fhe sulfhydrylgrupper og/eller disulfidgrupper, polyalkylenglykoler modifisert til å inneholde fhe sulfhydrylgrupper og/eller disulfidgrupper, polylaktider, polyglykohder, polykapro-laktoner eller kopolymerer derav, modifisert til å inneholde fhe sulfhydrylgrupper og/eller disulfidgrupper, så vel som blandinger av hvilke som helst av to eller flere av disse kan f eks anvendes ved utførelsen av foreliggende oppfinnelse
Ved fremstillingen av sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan anvendes en rekke forskjellige organiske medier for å suspendere eller oppløse det i alt vesentlig vann-uløselige, farmakologisk virksomme middel Organiske medier som kan anvendes ved utførelsen av foreliggende oppfinnelse omfatter en hvilken som helst ikke-vandig væske som er i stand til å suspendere eller oppløse det farmakologisk virksomme middel, men som ikke kjemisk reagerer enten med den anvendte polymer for å fremstille skallet, eller det farmakologisk virksomme midlet selv Eksempler omfatter vegetabilske oljer (f eks soyaolje, olivenolje og lignende), kokosolje, safflorolje, bomullsfrøolje, sesamolje, appetsinolje, limonenolje, ahfatiske, cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner som har 4-30 karbonatomer (f eks n-dodekan, n-dekan, n-heksan, cykloheksan, toluen, benzen og lignende), ahfatiske eller aromatiske alkoholer som har 2-30 karbonatomer
(f eks oktanol og lignende), ahfatiske eller aromatiske estere som har 2-30 karbonatomer (f eks etylkaprylat (oktanoat) og lignende), alkyl-, aryl- eller cykliske etere som har 2-30 karbonatomer (f eks dietyleter, tetrahydrofuran og lignende), alkyl- eller arylhalogemder som har 1-30 karbonatomer (og eventuelt mer enn en halogensubstituent, f eks CH3C1, CH2C12, CH2C1-CH2C1 og lignende), ketoner som har 3-30 karbonatomer (f eks aceton, metyletylketon og lignende), polyalkylenglykoler (f eks polyetylenglykol og lignende) eller kombinasjoner av hvilke som helst av to eller flere av disse
Særlig foretrukne kombinasjoner av organiske midler som kan anvendes ved utførelsen av foreliggende oppfinnelse har vanligvis et kokepunkt som ikke er høyere enn ca 200°C og omfatter flyktige væsker slik som diklormetan, kloroform, etylacetat, benzen og lignende (dvs løsningsmidler som har en meget høy grad av løselighet for det farmakologisk virksomme midlet, og er løselig i det andre organiske mediet som anvendes), sammen med et organisk medium med høy molekylvekt (mindre flyktig) Når de tilsettes til det andre organiske mediet, hjelper disse flyktige tilsetningsstoffene til å dnve løseligheten av det farmakologisk virksomme middel inn i det organiske mediet
Dette er ønskelig siden dette trinnet er usedvanlig tidkrevende Etter oppløsning kan den flyktige bestanddelen fjernes ved fordampning (eventuelt under vakuum)
Partikler av farmakologisk virksomt middel som er knyttet til et polymerskall, fremstilt som beskrevet ovenfor, administreres som en suspensjon i en biokompatibel, vandig væske Denne væsken kan velges fra vann, saltløsning, en løsning som inneholder egnede buffere, en løsning som inneholder ernænngsmidler slik som aminosyre, sukkere, proteiner, karbohydrater, vitaminer eller fett og lignende
Det vil forstås at det er mulig å gjøre en rekke forandringer innenfor oppfinnelsens omfang og ide Det organiske mediet inne i polymerskallet kan vanere, en rekke farmakologisk aktive midler kan anvendes og en rekke proteiner så vel som andre naturlige syntetiske polymerer kan anvendes ved dannelsen av veggene i polymerskallet Anvendelsene er meget omfattende Bortsett fra biomedisinske anvendelser slik som administrenng av legemidler, diagnostiske nudler (anvendelse ved billeddannelse), syntetisk blod og parenterale ernænngsmidler, kan de polymere skallstrukturene ifølge oppfinnelsen innarbeides i kosmetiske anvendelser slik som hudkrem og hårpleiemidler, anvendelser i parfymer, i trykkfølsomme blekk og lignende
Oppfinnelsen vil nå bh beskrevet mer detaljert under henvisning til de følgendelkke-begrensende eksempler
Eksempel 1
Fremstilling av nanopartikler ved høytrykkshomogenisering
30 mg paklitaxel oppløses13,0 ml metylenklond Løsningen tilsettes til 27,0 ml av menneskeserumalbuminløsning (1 % vekt/volum) Blandingen homogeniseres15 minutter ved lave omdreimngstall (Vitns homogenisator, modell Tempest IQ ) for å fremstille en grov emulsjon, og overføres deretter til en høytrykkshomogemsator (Avestin) Emulgenngen utføres ved 620-1 240 bar mens man resirkulerer emulsjonen minst i 5 omløp Det resulterende systemet ble overført til en rotasjonsfordamper og metylenklond ble hurtig fjernet ved 40°C, ved redusert trykk (30 mm Hg),120-30 minutter Den resulterende dispersjonen var gjennomskinnelig og den vanlige diameteren av de resulterende paklitaxelpartiklene var 160-220 (Z-middel, Malvern Zetasizer) Dispersjonen ble ytterligere lyofllisert148 timer uten noen tilsetning av kryoprotektant Den resulterende kaken kunne lett bli rekondisjonert til den opprinnelige dispersjonen ved tilsetning av sterilt vann eller saltløsning Partikkelstørrelsen etter rekondisjonermg var den samme som før lyofilisenngen
Eksempel 2
Fremstilling av nanopartikler ved anvendelse av høyfrekvente lydbølger
Formålet med dette eksempel er å vise dannelsen av nanopartikler av paklitaxel ved anvendelse av kavitasjon og høye skjærkrefter under en høyfrekvent lydbølgeprosess Således oppløses 20 mg paklitaxel 11,0 ml metylenklond Løsningen tdsettes til 4,0 ml menneskeserumalbuminløsnmg (5 % vekt/volum) Blandingen homogeniseres i S minutter ved lave omdreiningstall (Vitns homogenisator model Tempest IQ ) for å fremstille en grov emulsjon og overføres deretter til en 40 kHz høyfrekvent lydbølgecelle Det høyfrekvente lydbølgeapparatet anvendes ved 60-90 % kraft ved 0 grader11 min (550 Sonic Dismembrator) Blandingen overføres til en rotasjonsfordamper og metylenklond fjernes hurtig ved 40°C, ved redusert trykk (30 mm Hg), i 20-30 minutter Den vanlige diameter av de resulterende paklitaxelpartikler var 350-420 nm (Z-middel, Malvern Zetasizer)
Dispersjonen ble ytterligere lyofllisert148 timer uten noen tilsetning av kryoprotektant Den resulterende kaken kunne lett rekondisjoneres til den oppnnnelige dispersjonen ved tilsetning av stenlt vann eller saltløsning Partikkelstørrelsen etter rekondisjonenng var den samme som før lyofilisenng
Eksempel 3
Anvendelsen av vanlige overflateaktive midler og proteiner resulterer i dannelsen av store krystaller
Det følgende eksempel viser virkningen av å tilsette overflateaktive midler som anvendes ved den vanlige løsningsmiddelfordampningsfremgangsmåten En sene av forsøk ble utført ved anvendelse av en lignende fremgangsmåten til den som er beskrevet i eksempel 1, men det ble tilsatt et overflateaktivt middel slik som Tween 80 (1 % til 10 %) til det organiske løsningsmidlet Man fikk etter fjernelsen av metylenklond et stort antall paklitaxelkrystaller som har en gjennomsnittsstørrelse på 1-2 mikron sett ved hjelp av lysmikroskopi og under polansert lys Krystallene vokste i løpet av noen få timer td meget store nålehgnende krystaller, med en størrelse i området på ca 5-15 mikron Et lignende fenomen ble observert med andre vanlig anvendte overflateaktive midler, slik som Pluronic F-68, Pluronic F 127, Cremophor EL og Bnj 58
Utfra disse resultater kan man trekke den konklusjon at den vanlige løsmngsmiddel-fordampningsfremgangsmåten som anvender vanlige overflateaktive midler sammen med et protein slik som albumin ikke er egnet for dannelsen av submikron legemiddelpartikler (f eks paklitaxel) uten en polymer kjerne, selv om man anvender et polart løsningsmiddel
(f eks metylenklond)
Eksempel 4
Anvendelsen av vanlige overflatemidler alene resulterer i dannelsen av store krystaller
Dette eksempel viser at det ikke er mulig å danne nanopartikler ved hjelp av vanlige overflateaktive midler, uten et polymert kjernematenale, med farmakologisk virksomme midler som er løselige i polare, med vann ikke blandbare løsningsmidler (f eks kloroform)
30 mg taxol ble oppløst10,55 ml kloroform og 0,05 ml etanol Løsningen ble tilsatt til 29,4 ml Tween 80 løsning (1 % vekt/volum), som er på forhånd mettet med 1 % kloroform Blandingen homogeniseres15 minutter ved lave omdreirungstall (Vitns homogenisator, model Tempest I Q) for å fremstille en grov emulsjon og ble deretter overført til en høytrykks homogenisator (Avestin) Emulgenngen utføres ved 620-1 240 bar mens man resirkulerer emulsjonen i minst 6 omløp Det resulterende systemet ble overført til en rotasjonsfordamper og kloroform ble hurtig fjernet ved 40°C, ved redusert trykk (30 mm Hg),115-30 minutter Den resulterende dispersjonen var opak og inneholdt store nålehgnende krystaller av legemidlet Den opprinnelige størrelsen av krystallene (også observert ved hjelp av polarisert lys), var 0,7-5 mikron Lagring av dispersjonen i noen timer ved værelsestemperatur førte til ytterligere økning i krystall-størrelse og til slutt til utfelning
Eksempel 5
Fremstilling av sterilfiltrerbare nanopartikler som er mindre enn 200 nm
Dette eksempel beskriver fremgangsmåten hvorved det kan oppnås steril filtrerbare legemiddelpartikler Således oppløses 30 mg taxol 10,55 ml kloroform og 0,05 ml etanol Løsningen tilsettes til 29,4 ml av menneskeserumalbuminløsning (1 % vekt/volum), som på forhånd er mettet med 1 % kloroform Blandingen homogeniseres i 5 minutter ved lave omdreimngstall (Vitns homogenisator, modell Tempest IQ ) for å danne en grov emulsjon og overføres deretter til en høytrykkshomogemsator (Avesitin) Emulgenngen utføres ved 620-1 240 bar mens man resirkulerer emulsjonen i minst 6 omløp Det resulterende systemet overføres til en rotasjonsfordamper, hvor kloroform fjernes hurtig ved 40°C ved redusert trykk (30 mm Hg),115-30 minutter Den resulterende dispersjonen er gjennoskinnehg og den vanlige diameteren av de resulterende taxolpartikler er (140-160 nm (Z-middel, Malvern Zeta Sizer) Dispersjonen filtreres gjennom et 0,22 mikron filter (Millipore), uten noen vesentlig forandring i uklarhet, eller partikkelstørrelse HPLC-analyse av taxohnnholdet viser at mer enn 97 % av taxol ble gjenvunnet etter filtreringen, og således gir en stenl taxoldispersjon
Den sterile dispersjonen ble ytterligere lyofllisert148 timer uten tilsetning av noen kryoprotektant Den resulterende kaken kunne lett bh rekondisjonert til den opprinnelige dispersjonen ved tilsetningen av sterilt vann eller saltløsning Partikkelstørrelsen etter rekondisjonenng var den samme som før lyofihsenng
Eksempel 6
Fremstillingen av sterilfiltrerbare nanopartikler som er mindre enn 200 nm
Dette eksempel beskriver fremgangsmåten hvorved det oppnås sterilfiltrerbare legemiddelpartikler Således oppløses 250 mg taxol i 2,7 ml kloroform og 0,3 ml etanol Løsningen tilsettes til 97 ml menneskeserumalbuminløsmng (3 % vekt/volum) Blandingen homogeniseres i 5 minutter ved lave omdreiningstall (Vitns homogenisator, modell Tempest IQ ) for å fremstille en grov emulsjon og overføres deretter til en høytrykkshomogemsator (Avestin) Emulgenngen utføres ved 620-1 240 bar mens emulsjonen resirkuleres i minst 6 omløp Det resulterende systemet overføres til en rotasjonsfordamper og kloroform fjernes hurtig ved 40°C, ved redusert trykk (30 mm Hg), i 15-30 minutter Den resulterende dispersjonen er gjennomskinnelig, og den vanlige diameteren av de resulterende taxolpartiklene er 140-160 nm (Z-middel, Malvern Zeta Sizer) Dispersjonen filtreres gjennom et 0,22 mikron filter (Sartonus, sartobran 300), uten noen vesentlig forandring i uklarhet eller partikkelstørrelse HPLC analyse av taxohnnholdet viser vanligvis at 70-100 % av taxolen kan gjenvinnes etter filtrering, avhengig av de anvendte betingelser Således oppnås en steril taxoldispersjon
Den sterile dispersjonen ble aseptisk fyllt på sterile glassampuller og lyofllisert uten noen tilsetning av kryoprotektant Den resulterende kaken ble lett rekondisjonert til den opprinnelige dispersjonen ved tilsetning av sterilt vann eller saltløsning Partikkel-størrelsen etter rekondisjonenng var den samme som før lyofihsenng Eksempel 7
Virkning av fasefraksjon av organisk løsningsmiddel på partikkelstørrelse
Det følgende eksempel viser hvor viktig det er å ha en usedvanlig lav fasefraksjon av det organiske løsningsmidlet i systemet
Det ble således utført en sene forsøk hvor man gikk fram på samme måte som beskrevet i eksempel 5, bortsett fra at fasefraksjonen av det organiske løsningsmidlet ble forandret, og etanohnnholdet ble holdt ved 10 % volum/volum i den organiske fasen Det ble funnet at økende fasefraksjon fører til en vesenthg økning i partikkelstørrelsen ved 4 % volum/volum fasefraksjon (over metningskonsentrasjonen eller 5 % volum/ volum total kloroformkonsentrasjon) har de resulterende partikler en diameter på 2S0 nm, ved 3 % volum/volum fasefraksjon har partiklene en diameter på 200 nm og ved
2 % volum/volum fasefraksjon har partiklene en diameter på 150 nm
Det er opplagt at bare partikler fremstilt ved lave fasefraksjoner kan stenlfiltreres
Eksempel 8
Virkning av legemiddelkonsentrasjon på partikkelstørrelse
Det følgende eksempel viser funksjonen av legemiddelkonsentrasjonen i den organiske
fasen Det ble utført to forsøk hvor taxolkonsentrasjonen i den organiske fasen var 50
mg/ml eller 75 mg/ml, mens alle de andre parametrene var de samme som beskrevet i eksempel 3 Det ble funnet at ved lav legemiddelkonsentrasjon får man partikler som har en diameter på ca 150 run, mens de som er fremstilt ved høyere legemiddelkonsentrasjon var mindre, dvs 130-138 nm Når et lignende forsøk ble utført, men med en
etanolkonsentrasjon i den organiske fasen på ca 50 % observerte man en lignende trend,
dvs partikler var henholdsvis 210 nm og 156 nm i diameter for 25 mg/ml og 50 mg/ml legemiddelkonsentrasj on
Disse funn er i direkte strid med de som ble rapportert av Sjøstrøm et al, supra, for
dannelsen av nanopartikler i nærvær av overflateaktive midler
Eksempel 9
Nanopartikkeldannelse av en legemiddelmodell
30 mg isoreserpin (en legemiddelmodell) oppløses i 3,0 ml metylenklond Løsningen tilsettes til 27,0 ml av menneskeserumalbuminløsning (1 % vekt/volum) Blandigen homogeniseres i 5 minutter ved lave omdreimngstall (Vitns homogenisator, modell Tempest IQ) for å fremstille en grov emulsjon og overføres deretter til en høytrykks-homogemsator (Avestin) Forestnngen utføres ved 620-1 240 bar mens man resirkulerer emulsjonen minst 5 omløp Det resulterende systemet overføres til en rotasjonsfordamper og metylenklond fjernes hurtig ved 40°C, ved redusert trykk (30 mg Hg),120-30
minutter Den resulterende dispersjonen er gjennomskinnelig og den vanlige diameteren av de resulterende paklitaxelpartiklene var 120-140 nm (Z-gjennomsnitt, Malvern Zetasizer) Dispersjonen ble filtrert gjennom en 0,22 mikronfilter (Millipore)
Den sterile dispersjonen ble ytterligere lyofllisert148 timer uten å tilsette noen kryoprotektant Den resulterende kaken kunne lett rekondisjoneres til den opprinnelige dispersjonen ved tilsetning av sterilt vann eller saltløsning Partikkelstørrelsen etter rekondisjonenng var den samme som før lyofilisenng
Eksempel 10
Dannelse av særdeles små partikler med en legemiddelmodell
Virkningen av etanoltilsetning for å redusere partikkelstørrelsen er vist for isoreserpin Således oppløses 30 mg isoreserpin i 2,7 ml metylenklond og 0,3 ml etanol Løsningen tilsettes til 27,0 ml menneskeserumalbuminløsning (1 % vekt/volum) Blandingen homogeniseres i 5 minutter ved lave omdreirungstall (Vitns homogenisator, modell Tempest IQ ) for å danne en grov emulsjon, og overføres deretter til en høytrykks-homogemsator (Avestin) Emulgenngen utføres ved 620-1 240 bar mens man resirkulerer emulsjonen i minst 5 omløp Det resulterende systemet ble overført til en rotasjonsfordamper og metylenklond ble hurtig fjernet ved 40°C, ved redusert trykk (30 mm Hg), i 20-30 minutter Den resulterende dispersjonen var gjennomskinnelig og den vanlige diameteren av de resulterende paklitaxelpartiklene var 90-110 nm (Z-gjennomsnitt, Malvern Zetasizer) Dispersjonen ble filtrert gjennom et 0,22 mikronfilter
(Milhpore)
Den sterile dispersjonen ble ytterligere lyofihsert148 timer uten tilsetning av noen kryoprotektant Den resulterende kaken kunne lett rekondisjoneres til den opprinnelige dispersjonen ved tilsetning av stenlt vann eller saltløsning Partikkelstørrelsen etter rekondisjonenngen var den samme som før lyofilisenng
Eksempel 11
Anvendelse av et med vann ikke blandbart løsningsmiddel alene, supermettet med legemiddel, ikke egnet for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen
30 mg taxol dispergeres10,6 ml etanol Ved denne konsentrasjonen (50 mg/ml) er taxolen ikke helt løselig og danner en overmettet dispersjon Dispersjonen tilsettes til 29,4 ml av menneskeserumalbuminløsning (1 % vekt/volum) Blandingen homogeniseres i 5 minutter ved lave omdreiningstall (Vitns homogenisator, modell Tempest IQ ) for å danne en grov dispersjon og ble deretter overført til en høytrykkshomogemsator (Avestin) Emulgenngen utføres ved 620-1 240 bar mens man resirkulerer emulsjonen i minst 6 omløp Det resulterende systemet overføres til en rotasjonsfordamper og etanol fjernes hurtig ved 40°C ved redusert trykk (30 mm Hg),115-30 minutter Partikkelstørrelsen av den resulterende dispersjonen er meget bred, og varierer fra ca 250 nm til noen mikron
Observasjon under mikroskop viser tilstedeværelsen av store partikler og typiske nåleformede krystaller av taxol Disse partikler var for store for intravenøs injeksjon Dette eksperimentet viser at anvendelsen av løsningsmidler slik som etanol som er fullstendig løselig i vann ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen resulterer i dannelsen av store partikler med en meget bred partikkelstørrelsefordehng og som sådan kan ikke anvendes alene ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utelukker således spesielt anvendelsen av vannblandbare løsningsmidler når de anvendes alene for oppløsning eller dispersjon av legemiddelkomponenten Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen krever at slike løsningsmidler, når de anvendes, må være blandet med i alt vesenthg med vann ikke blandbare løsningsmidler for å tillate fremstilling av nanopartikler ifølge oppfinnelsen
Eksempel 12
Anvendelse av bare et med vann blandbart løsningsmiddel som inneholder oppløst legemiddel - ikke egnet for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen
30 mg taxol dispergeres i 1,3 ml etanol Ved denne konsentrasjonen (ca 24,5 mg/ml) er taxolen fullstendig oppløst i etanol Løsningen tilsettes til 28,7 ml av menneskeserum-albuminløsning (1 % vekt/volum) Blandingen homogeniseres i 5 minutter ved lave omdreiningstall (Vitns homogenisator, modell Tempest IQ ) for å fremstille en grov dispersjon og overføres deretter til en høytrykkshomogemsator (Avestin) Emulgenngen utføres ved 620-1 240 bar mens man resirkulerer emulsjonen i minst 6 omløp Det resulterende systemet overføres til en rotasjonsfordamper og etanolen fjernes hurtig ved 40°C, ved redusert trykk (30 mm Hg),115-30 minutter Partikkelstørrelsen av den resulterende dispersjonen var meget bred og vanerer fra ca 250 nm til noen mikron Observasjon i mikroskopet viser tilstedeværelsen av store partikler av typiske nåleformede krystaller av taxol Disse partiklene var for store for intravenøs injeksjon
Dette eksempel, i tillegg til eksempel 11 ovenfor viser at anvendelsen ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen av løsningsmidler slik som etanol som er fullstendig blandbart i vann resulterer i dannelsen av store partikler med meget bred partikkelstørrelsesfordeling og kan som sådan ikke anvendes alene ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utelukker således spesielt anvendelse av med vann blandbare løsningsmidler når de anvendes alene for oppløsning eller dispergenng av legemiddelbestanddelen Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen krever at slike løsningsmidler, når de anvendes, må være blandet med alt vesentlig med vann ikke blandbare løsningsmidler for å muliggjøre dannelsen av nanopartikler ifølge oppfinnelsen Eksempel 13
Bestemmelse av fysisk tilstand av paklitaxel i nanopartikkelform ved hjelp av røntgenstrålepulverdiflVaksjon
Paklitaxel råmaterialer som vanligvis finnes som nåleformede krystaller av varierende størrelse vanligvis mellom 5-500 mikron Tilstedeværelsen av krystaller i en legemiddel-formulenng for intravenøs injeksjon er åpenbart skadelig dersom krystallene er tilstede i størrelse over noen få mikron som skyldes potensiell blokkering av kapillærene I tillegg vil løseligheten av legemiddelkrystaller vanligvis være lavere enn for amorft legemiddel, og derved redusere biotilgjenghgheten av legemidlet etter intravenøs administrering Det er også kjent at når man øker legemidlet i en formulering så øker også tendensen til krystallisasjon Det er således fordelaktig at formuleringen inneholder legemidlet i alt vesentlig i amorf form
Røntgenstrålepulverdiffraksjon ble anvendt for å bestemme den krystalhne ellerlkke-krystalline beskaffenheten av paklitaxel i den lyofiliserte pulverformulenngen De følgende eksempler ble analysert prøve 1 - pakhtaxelpulver, prøve 2 - lyofihsert serumalbumin, prøve 3 - en fysisk blanding av paklitaxel og albumin og prøve 4 - formulert paklitaxel Hver prøve ble røntgenbestrålet fra 2° til 70° 29 vinkler ved anvendelse av CuKa-bestråhng, en økende spenning på 40 KeV/30 mA, en bratt størrelse på 0,05° 20 og en dataervervelsestid på 2,0 sekunder pr tnnn Prøve 1 viste sterke topper som er typisk for en krystalhn prøve Den mest intense paklitaxeltoppen ble lokalisert ved 5° 26 Prøve 2 viste brede rygger som er typisk for amorfe materialer Prøve 3 viste stort sett de brede ryggene i prøve 2, men i tillegg var synlig toppen av paklitaxel ved 5,1° 20 Prøve 4, den formulerte paklitaxel viste ingen tegn til krystallinsk karakter av paklitaxel og syntes å være identisk til prøve 2 og indikerer tilstedeværelsen av i alt vesentlig amorft, farmakologisk virksomt middel i den formulerte prøven
Den amorfe beskaffenheten av nanopartiklene fremstilt ifølge oppfinnelsen er i direkte motsetning til produktene fremstdt etter andre kjente fremgangsmåter for fremstilling av nanopartikler For eksempel beskrives malningsteknikk i US patent 5 145 684 (Liversidge et al) og som beskrevet av Liversidge-Mensko et al, Pharmaceutical Research 13(2) 272-278 (1996) fremstiller et hovedsakelig krystallinsk produkt Eksempel 14
Behandling av tumorer i en dyremodell med paklitaxel-nanopartikler
Nanopartikler av paklitaxel (taxol) ble fremstilt som beskrevet ovenfor i eksempel 1 Denne formuleringen av legemidlet ble prøvet i en MX-1 humant mammatumorxeno-graftmodell på mus Musene ble implantert subkutant med MX-1 mammatumor og behandlingen ble begynt når tumoren var ca 150-300 mg i størrelse Dette fant sted 12 dag og behandlingen ble begynt 13 dagen etter denlnitielle inokulasjonen
Musene som har kreft ble behandlet med paklitaxel-nanopartikler i en dose på 20 mg/kg, og gitt bolus intravenøs injeksjon som en suspensjon i saltløsning i fem påfølgende dager Den behandlede gruppen besto av fem dyr Kontrollgruppen med kreft besto av fem dyr som mottok bare saltløsning etter samme tidsplan Størrelsen av tumorene ble målt som en funksjon av tiden Kontrollgruppen viste en voldsom økning i tumorvekt Alle dyrene i denne gruppen ble drept mellom dag 28 og dag 39 Behandlingsgruppen viste på den annen side bemerkelsesverdig virkning idet alle dyrene ikke hadde noen målbare tumorer ved dag 25 Dyrene i denne gruppen ble alle drept ved dag 39, og på denne tiden viste de ingen tendens til tilbakefall og ingen tegn på tumor Resultatene fremgår av figur 1
Eksempel 15
Behandling av revmatoid artritt i en dyremodell med paklitaxel-nanopartikler
Kollagenfremkalt artnttmodell i Louvain rotte ble anvendt for å prøve den terapeutiske virkning av paklitaxel nanopartikler på artntt Potestørrelsen av de eksperimentelle dyrene ble målt for å evaluere hvor alvorlig artntten er
Etter at artntten var fullt utviklet (vanligvis ca 9-10 dager etter kollageninjeksjon) ble forsøksdyrene oppdelt i forskjellige grupper for å få enten paklitaxel nanopartikler 1 mg/kg q o d eller paklitaxel nanopartikler 0,5 mg/kg + predmson 0,2 mg/kg q o d (kombinasjonsbehandling) intraperetonealt i 6 doser, og deretter en dose pr uke i tre uker Potestørrelsene ble målt når behandlingen begynte (dag 0) og hver gang legemidlet ble injisert En gruppe mottok bare vanlig saltløsning som kontroll Ved avslutningen av forsøket oppnådde gruppen som fikk paklitaxel-nanopartikler en 42 % reduksjon i potestørrelse, gruppen som fikk kombinasjonsbehandling viste en 33 % reduksjon i potestørrelse mens kontrollgruppen hadde ca 20 % økning i potestørrelse Den opprinnelige potestørrelsen før artntt ble fremkalt var 50 % Resultatene fremgår i figur 2
Som konklusjon viste pakhtaxel-holdige nanopartikler terapeutisk virkning mot artntt For å unngå bivirkninger ved langtidsbehandling med både paklitaxel og steroid er det sannsynligvis bedre å velge en kombinasjonsbehandling for å oppnå lignende virkning med bare halve dosenngen av hvert legemiddel
Eksempel 16
In vivo målretting av nanopartikler
Ved innarbeidelsen av visse målrettende grupper slik som proteiner, antistoffer, enzymer, peptider, ohgonukleotider, sukkere, polysakkander og lignende i proteinbelegget i nanopartiklene er det mulig å rette målet mot visse steder i legemet Denne målrettende enden kan anvendes for terapeutiske og diagnostiske formål
Eksempel 17
Intravenøse administrenngssystemer formulert fra en rekke materialer
Materialene som anvendes for fremstillingen av intravenøse administrenngssystemer kan være polymere (f eks poletylen, polyvinyl, polypropylen, og lignende) eller glass Det er kjent at rør av standard medisinsk kvalitet inneholder hydrofobe grupper på de innvendige overflatene Disse gruppene kan således komme i kontakt med mjeksjons-løsningen Slike rør, også katetere er spesielt fremstilt for at hydrofobe grupper skal være i kontakt med behandlingsløsningen for å redusere absorpsjonen av vandig matenale til rørene Eventuelle hydrofobe grupper i behandlingsløsningen vil imidlertid sannsynligvis binde seg både til kateterrørene og andre bestanddeler i administrasjonssystemet Som en følge av dette kan en vesentlig del av et hydrofobt, farmakologisk virksomt middel bh sekvestert på innerveggene av rørkateteret og administrenngskaret Følgelig kan doseringen av hydrofobe, farmakologisk virksomme midler bh uberegnelig siden en vesentlig del av det aktive middel kan bh absorbert på rørveggene I kritiske terapeutiske behandlinger, hvor det hydrofobe, farmakologisk virksomme midlet anvendes for å behandle en sykdom, kan en vesentlig reduksjon i den virksomme dose av virksomt middel føre til terapeutisk svikt Svikten er særlig slående når man anvender terapeutiske grupper som krever at det aktive midlet skal være tilstede over et visst mvå, enda det terapeutiske vindu er smalt
En ny fremgangsmåte for intravenøs innføring av en hydrofob, farmakologiskt virksomt middel er nå utviklet Ved å beskytte de hydrofobe gruppene i det aktive midlet, gjennom tilknytning til hydrofobe grupper av et biokompatibelt belegg (f eks albumin) blir tilbøyeligheten til at det aktive midlet blir bundet til røret dramatisk redusert Foreliggende oppfinnelse gjør det således mulig å anvende meget hydrofobe legemidler, i kombinasjon med polymerer og hydrofobe glass av standard medisinsk kvalitet, hvor legemidlet beskyttes og derfor ikke absorberes på overflaten Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter å plassere et beskyttende belegg på en biokompatibel polymer (f eks albumin) rundt det hydrofobe legemidlet og plassere den resulterende sammensetningen i et hydrofobt, polymert administrenngssystem Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er derfor i stand td å forbedre administreringen av en rekke hydrofobe terapeutika
Eksempel 18
Intravenøs administrering av terapeutika
Intravenøs administrering av terapeutika, f eks legemidler, billeddannende midler og lignende, predisponerer terapeutikumet til minst en gjennomgang gjennom leveren Idet terapeutikumet filtreres gjennom leveren, opptas en vesentlig del av terapeutikumet og sekvensteres av leveren, og er derfor ikke tilgjengelig for systemisk fordeling Straks det er tatt opp av leveren er det dessuten sannsynlig at det blir metabohsert og de resulterende metabolske biproduktene har ofte en generell systemisk toksisitet Ved å innkapsle legemidlet eller andre terapeutiske midler i et belegg ifølge oppfinnelsen (f eks anvende et protein slik som albumin), reduseres leversekvestenng ved intravenøs administrering Albumin, f eks, er kjent for å gå gjennom leveren og bh generelt fordelt gjennom pasienten Sekvestenngen av albumin av leveren finner således ikke sted i samme grad som toksiske forbindelser eller legemidler som har hepatiske reseptorer (eller andre mekanismer) som initierer prosesser som resulterer i at de fjernes fra blod-strømmen Ved å beskytte terapeutikumet med et belegg av en biokompatibel polymer (f eks et menneskealbuminbelegg) føres legemidlet forbi leveren og fordeles generelt gjennom alle organsystemene Ved et trekk ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en ny fremgangsmåte for å passere forbi leveren, som omfatter å innkapsle et legemiddel i et menneskeleveralbumin (hovedsakehg en fysiologisk bestanddel) På denne måte blir mer av legemidlet tilgjengelig for systemisk terapi I tillegg til den økede tilgjengelighet av legemidlet er det en reduksjon i produksjonen av metabohske biprodukter av hepatocellulær legemiddelnedbrytmng Både økningen i passeringen av leveren og reduksjonen i biproduktene ved legemiddelmetabolisme gir en synergistisk forbedring i den totale legemiddelvirkning Denne forbedrete virkningen omfatter alle legemidler og materialer som er innkapslet i menneskealbumin
Eksempel 19
Å redusere myelopsuppressive virkninger og generell toksisitet av legemidler
En rekke kjemoterapeutiske midler har dosebegrensende giftighet som skyldes deres myelosuppressive virkninger Taxol (paklitaxel) er et klassisk eksempel på et slikt legemiddel Når det administreres i sm nåværende forbedrede formulering av cremafor/ etanol, gir taxol myelosuppressive virkninger som begrenser den gjentatte administrering av legemidlet og utelukker ny behandling av en pasient i minst tre uker for at pasientens blodtelhng skal gå tilbake til normalt Det ble antatt at på grunn av den ikke toksiske kompatible beskaffenheten av legemiddelbæreren ifølge foreliggende oppfinnelse, nemlig menneskealbumin, kan de toksiske bivirkningene av myelosuppresjon reduseres sterkt
Sprague dawley rotter ble gitt paklitaxel i kommersiell formulering (tilgjengelig fra Bristol Myers Squibb (BMS) i cremafor/etanol) eller fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som nanopartikler med albumin Begge formuleringer ble administrert ved injeksjon i halevenen Et enkelt dosenivå på 5 mg/kg ble administrert for BMS-formulenngen, mens denmot to dosenivåer på 5 mg/kg og 12 mg/kg ble administrert for formuleringen ifølge oppfinnelsen (Capxol) Tellingene av de hvite blodcellene til rottene ble målt daglig etter administreringen som en indeks på myelosuppresjon
For BMS-formulenngen (5 mg/kg) ble det funnet at WBC-telhngene falt med henholdsvis 47,6 % og 63,5 % på dag 1 og dag 2 etter administrering, mens for kapsol-formulenngen ved 5 mg/kg øket WBC-telhngene med henholdsvis 14,7 og 2,4 % på dag 1 og dag 2 For høydose capxol på 12 mg/kg øket WBC-telhngene med henholdsvis 6,5 % og 3,6 % på dag 1 og dag 2
Disse resultatene viser at kortids myelosuppresjon er sterkt redusert ved administreringen av legemidlet i formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse
En annen indikator på generell toksisitet er legemsvekten av dyret Legemsvekten av rottene ble også målt etter administreringen av paklitaxel Ved en dose på 5 mg/kg resulterte BMS-formulenngen i en reduksjon av legemsvekt med 10,4 % i 3 dager etter admimstrenngen, mens den samme dose av paklitaxel administrert i formulenngen ifølge oppfinnelsen (Capxol) resulterte bare i et fall på 3,9 % i legemsvekt, og viser den sterkt reduserte toksisiteten av formulenngen ifølge oppfinnelsen
Eksempel 20
Administrering av bolusdose av nanopartikkelformulering
Anticancermidlet, paklitaxel, i sin kommersielle BMS-formulenng med cremafor/ etanol, kan ikke administreres som en intravenøs bolus Dette skyldes den omfattende toksisiteten av vehikkelen som resulterer i alvorlige anafylaktiske reaksjoner og gjør at det er nødvendig for pasientene å få legemiddel som er premedikert med steroider, antihistarmner og lignende BMS-formulenngen administreres som en intravenøs infusjon som kan vare fra 1 time til 24 timer I motsetning til dette kan formulennger ifølge foreliggende oppfinnelse, på grunn av anvendelsen av en ikke-giftig bærer, administreres lett til en pasient som en intravenøs bolus (dvslløpet av mindre enn 1 time) uten toksisitetsproblemene som man ser i BMS-formulenngen som anvendes khninsk i dag
Den virksomme dose av paklitaxel for en pasient ligger vanligvis mellom 200-500 mg, avhengig av pasientens legemsvekt eller legemsoverflate BMS-formulenngen må administreres ved en endelig dosekonsentrasjon på 0,6 mg/ml, og krever store infusjons-volumer (vanligvis i området fra ca 300 - 1 000 ml) I motsetning ti ldette har ikke formulenngene ifølge oppfinnelsen (f eks Capxol) disse begrensninger og kan administreres i en ønsket konsentrasjon Dette gjør det mulig for klinikere å behandle pasienter med en hurtig intravenøs bolus som kan administreres på så kort tid som noen minutter Dersom f eks formuleringen ifølge oppfinnelsen er rekondisjonert til en dosekonsentrasjon på 20 mg/ml, erlnfusjonsvolumet for en totaldose på henholdsvis 200-500 mg bare 10-25 ml Dette er en stor fordel i klinisk praksis
Eksempel 21
Reduksjon i toksisitet av paklitaxel i nanopartikkelen
Formulering sammenlignet med kommersiell cremafor/etanol formulering
Det er velkjent at anticancermidlet, paklitaxel, i sin kommersielle BMS-formulenng med cremafor/etanol, har utstrakt giftighet som resulterer i alvorlige anafylaktiske reaksjoner som gjør at pasienten må få legemidlet premedikert med steroider, antihistaminer og lignende Giftigheten av BMS-formulenngen ble sammenlignet med nanopartikkelformuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse
Formuleringene ble således injisert intravenøst gjennom nålevenen til C57BL-mus ved forskjellige dosenivåer og de toksiske virkningene ble målt ved generell observasjon av mus etter injeksjon
For BMS-formulenngen var en dose på 30 mg/kg regelmessig dødelig i løpet av 5 minutter etter intravenøs admimstrenng For den samme dosen viste nanopartikkel-formulenngen ifølge oppfinnelsen ingen synlige toksiske virkninger Nanopartikkel-formulenngen ved en dose på 103 mg/kg viste noe reduksjon i legemsvekt av musene, men selv denne høye dosen var ikke dødelig Doser på ca 1 000 mg/kg, 800 mg/kg og 550 mg/kg var alle dødehge men vanerte i tiden til dødelighet, som vanerte mellom noen fa timer til 24 timer Den dødehge dosen av formulenngen ifølge oppfinnelsen er større enn 103 mg/kg, men mindre enn 550 mg/kg
Således er den dødehge dosen av formulenngen av paklitaxel ifølge oppfinnelsen vesenthg høyere enn for den kommersielle BMS-formulenngen Dette har stor betydning i klinisk praksis når høyere doser av kjemoterapeutiske legemidler må administreres for mer virksom onkolytisk aktivitet med sterkt redusert toksisitet
Eksempel 22
Fremstilling av nanopartikler av cyklosporin (Capsonne LV.) ved høytrykks-homogenisering
30 mg cyklosponn oppløses13,0 ml metylenklond Løsningen tilsettes deretter til 27,0 ml menneskeserumalbuminløsning (1 % vekt/volum) Blandingen homogeniseres15 minutter ved lave omdreiningstall (Vitns homogenisator modell Tempest IQ ) for å fremstille en grov emulsjon, og overføres deretter til en høytrykkshomogemsator (Avestin) Emulgenngen utføres ved 620-1 241 bar mens man resirkulerer emulsjonen i minst S omløp Det resulterende systemet ble overført til en Rotavap og metylenklond ble hurtig fjernet ved 40°C, ved redusert trykk (30 mm Hg),120-30 minutter Den resulterende dispersjonen var gjennomskinnelig og den vanlige diameteren på de resulterende cyklosponnpartiklene var 160-220 (Z-gjennomsnitt, Malvern Setasizer)
Dispersjonen ble ytterligere lyofllisert148 timer, uten tilsetning av noen kryprotektant Den resulterende kaken kunne lett rekondisjoneres til den oppnnnehge dispersjonen ved tilsetning av stenlt vann eller saltløsning Partikkelstørrelsen etter rekondisjonenngen var den samme som før lyofilisenng
Eksempel 23
Fremstillingen av små nanodråper av cyklosporin (Capsonne Oral) ved høytrykks-homogenisenng
30 mg cyklosponn ble oppløst13,0 ml av en egnet olje (sesamolje som inneholder
10 % appelsinolje) Løsningen ble deretter tilsatt til 27,0 ml menneskeserumalbumin-løsning (1 % volum/vekt) Blandingen ble homogenisert i 5 minutter ved lave omdreiningstall (Vitns homogenisator, modell Tempest IQ) for å fremstille en grov emulsjon og deretter overført til en høytrykkshomogemsator (Avestin) Emulsjonen ble utført ved 620-1 241 bar mens emulsjonen ble resirkulert i minst 5 omløp Den resulterende dispersjonen hadde en typisk diameter på 160-220 (Z-gjennomsnitt, Malvern Zetasizer)
Dispersjonen kan anvendes direkte eller lyofihseres148 timer, ved eventuell tilsetning av en egnet kryprotektant Den resulterende kaken kunne lett rekondisjoneres til den oppnnnehge dispersjonen ved tilsetning av stenlt vann eller saltløsning
Eksempel 24
Farmakokinetiske (PK) data for cyklosporin-nanopartikler (Capsonne LV.) etter intravenøs administrering
Sammenligning med Sandimmue LV. (formulenngen som for tiden markedsføres av Sandoz)
Nanopartikler av cyklosponn (Caprosine IV) fremstilt som beskrevet ovenfor (eksemplene 22 og 23) ble rekondisjonert i saltløsning og administrert til en første gruppe av 3 Sprague Dawley rotter ved intravenøs bolus En annen gruppe på 3 rotter ble gitt Sandiumme IV, som inneholder cremafor/etanol etter fortynning i saltløsning Hver gruppe mottok den samme dose på 2,5 mg/kg Blodprøver ble tatt ved 0, 5, 15, 30 (minutter) 1, 2, 4, 8, 24, 36 og 48 (timer) Nivåer av cyklosponn i blodet ble analysert ved hjelp av HPLC og det ble bestemt typiske PK-parametere PK-kurvene viste typisk nedbrytning over tid som følger
Dessuten døde på grunn av gifighet av Sandimmune IV -formulenngen 2 av 3 rotter i denne gruppen i løpet av 4 timer etter dosenng Nanopartikkel-formulenngen (Capsonne IV) ifølge foreliggende oppfinnelsen viser en høyere AUC og ingen giftighet sammenlignet med den kommersielt tilgjengelige formulenng (Sandimmune IV)
Eksempel 25
Farmakokinetiske (PK) data for cyklosponn-små nanodråper (Capsorine Oral) etter oral administrering
Sammenligning med Neoral (formulenng som for tiden markedsføres av Sandoz)
Små nanodråper av cyklosponn fremstilt som ovenfor ble administrert i appelsinjuice, til en første gruppe på 3 Sprague Dawley rotter ved hjelp av sondefonng En annen gruppe av 3 rotter ble gitt Neoral, en kommersielt tilgjengelig mikroemulsjonformulenng som inneholder emulgenngsmidler, etter fortynning med appelsinjuice, også ved oral sondefonng Hver gruppe mottok den samme dosen på 12 mg/kg i et like stort volum av appelsinjuice Det ble tatt blodprøver etter 0, 5, IS, 30 (minutter) 1, 2,4, 8, 24, 36 og 48 (timer) Nivåer av cyklosponn i blodet ble analysert ved hjelp av HPLC og det ble bestemt typiske PK-parametere PK-kurvene viste typisk spaltning over tid som følger
Nanodråpeformulenngen (Capsonne Oral) ifølge foreliggende oppfinnelse viser en lignende oppførsel som den kommersielt tilgjengelige formulenngen (Neoral)
Mens oppfinnelsen er blitt beskrevet i detalj med henvisning til særlige utførelsesformer av denne, vil det forstås at modifikasjoner og vanasjoner omfattes av ideen bak og er innenfor rammen av det som er angitt i besknvelse og krav
Claims (39)
1.
Sammensetning,karakterisert vedat den omfatter partikler av et fast eller flytende i alt vesentlig vannuløselig farmakologisk virksomt middel belagt med protein, hvori
gjennomsnittlig partikkel diameter er mindre enn 200 nm;
proteinbelegget har fritt protein assosiert dermed; og
en del av det farmakologisk virksomme middel inneholdes inne i nevnte proteinbelegg og en del av det farmakologisk virksomme middel er assosiert til nevnte fritt protein.
2.
Sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat partiklene er filtrerbare gjennom et 0,22 micron filter.
3.
Sammensetning ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat partiklene har en størrelse mindre enn 200 nm.
4.
Sammensetning ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat partiklene har en størrelse i området 10-200 nm.
5.
Sammensetning ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat partiklene har en størrelse i området 50-170 nm.
6.
Sammensetning ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat sammensetningen er sterilfiltrert.
7.
Sammensetning ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat nevnte partikler er amorfe, krystallinske eller en blanding derav.
8.
Sammensetning ifølge krav 7,karakterisert vedat nevnte partikler er amorfe.
9.
Sammensetning ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat nevnte partikler er vesentlig amorfe.
10.
Sammensetning ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat nevnte belagte partikler er suspendert i en biokompatibel vandig væske.
11.
Sammensetning ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat nevnte vesentlig vannuløselig farmakologisk virksomt middel er valgt fra et farmasøytisk aktivt middel, et diagnostisk middel eller et middel av ernæringsverdi.
12.
Sammensetning ifølge krav 11,karakterisert vedat nevnte farmakologisk aktivt middel er et antineoplastikum.
13.
Sammensetning ifølge krav 12,karakterisert vedat nevnte antineoplastikum er valgt blant adriamycin, cyklofosfamid, actinomycin, bleomycin, duanorubicin, doxorubicin, epirubicin, mitomycin, metotrexat, fluorouracil, karboplatin, karmustin (BCNU), metyl-CCNY, cisplatin, etoposid, interferoner, camptotecin, og derivater derav, fenesterin, taxol og derivater derav, taxoter og derivater derav, vinblastin, vinkristin, tamoxifen, etoposid og piposulfan.
14.
Sammensetning ifølge krav 11,karakterisert vedat nevnte farmakologisk aktive middel er valgt blant cyklosporin, azatioprin, mizoribin og FK506 (tacrolimus).
15.
Sammensetning ifølge krav 11,karakterisert vedat nevnte diagnostiske middel er valgt blant utltralydkontrastmidler, radiokontrastmidler og magnetiske kontrastmidler.
16.
Sammensetning ifølge krav 11,karakterisert vedat nevnte middel av ernæringsverdi er valgt blant aminosyrer, sukkere, proteiner, karbohydrater, fettløselige vitaminer og fett eller kombinasjoner av hvilke som helst av to eller flere av disse.
17.
Sammensetning ifølge krav 11,karakterisert vedat nevnte farmakologisk aktive middel er paklitaxel.
18.
Sammensetning ifølge krav 11,karakterisert vedat nevnte farmakologisk aktive middel er taxan.
19.
Sammensetning ifølge krav 11,karakterisert vedat nevnte farmakologisk aktive middel er taxoter.
20.
Sammensetning ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat nevnte protein er albumin.
21.
Sammensetning ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat nevnte protein er humant serum albumin.
22.
Sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-12,karakterisert vedat nevnte farmakologisk aktive middel er paklitaxel og nevnte protein er albumin.
23.
Sammensetning ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat sammensetningen ikke omfatter en surfaktant.
24.
Sammensetning ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat nevnte partikler ikke omfatter en polymer kjerne matriks.
25.
Sammensetning ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat den er egnet for in vivo avlevering.
26.
Anvendelse av en sammensetning ifølge hvilket som helst av de foregående krav, for fremstilling av et preparat for å redusere den myelopsuppressive virkning av nevnte farmakologisk aktive middel eller for å redusere leversekvestrering av nevnte farmakologisk aktive middel.
27.
Anvendelse ifølge krav 26, hvor nevnte farmakologisk aktive middel er paklitaxel og nevnte protein er albumin.
28.
Anvendelse av en sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-25, for fremstilling av et preparat for å eliminere kreft celler, hvori nevnte preparat er cremafor fritt og nevnte farmakologisk aktive middel er et antineoplastikum.
29.
Anvendelse ifølge krav 28, hvor nevnte antineoplastikum er paklitaxel og nevnte protein er albumin.
30.
Anvendelse av en sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-25, hvori nevnte preparat er cremafor fritt og nevnte farmakologisk aktive middel er paklitaxel, for fremstilling av et preparat for behandling av kreft.
31.
Anvendelse ifølge krav 30, hvor nevnte preparat blir anvendt iform av en doseringsløsning inneholdende >1 mg/ml paklitaxel.
32.
Anvendelse ifølge krav 30, hvor nevnte preparat blir anvendt i et totalt infusjonsvolum, for hver effektive dose, på < 300ml paklitaxel inneholdende medium.
33.
Intravenøst kateter,karakterisert vedat det inneholder en sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-25.
34.
Kateter ifølge krav 33,karakterisert vedat nevnte sammensetning omfatter paklitaxel inkorporert i et albumin-basert avleveringssystem.
35.
Sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-25, for bruk for å eliminere kreft celler, hvori nevnte preparat er cremafor fritt og nevnte farmakologisk aktive middel er et antineoplastikum.
36.
Sammensetning ifølge krav 35, hvor nevnte antineoplastikum er paklitaxel og nevnte protein er albumin.
37.
Sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 1-25, for bruk for å eliminere kreft celler, hvori nevnte farmakologisk aktive middel er paklitaxel.
38.
Sammensetning ifølge krav 37, hvori nevnte sammensetning blir anvendt iform av en doseringsløsning inneholdende >1 mg/ml paklitaxel.
39.
Sammensetning ifølge krav 37, hvori nevnte sammensetning blir anvendt i et totalt infusjonsvolum, for hver effektive dose, på < 300ml paklitaxel inneholdende medium.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/720,756 US5916596A (en) | 1993-02-22 | 1996-10-01 | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
PCT/US1997/017157 WO1998014174A1 (en) | 1996-10-01 | 1997-09-24 | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO991620D0 NO991620D0 (no) | 1999-04-06 |
NO991620L NO991620L (no) | 1999-06-01 |
NO328689B1 true NO328689B1 (no) | 2010-04-26 |
Family
ID=24895164
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19991620A NO328689B1 (no) | 1996-10-01 | 1999-04-06 | Proteinstabiliserte farmakologisk virksomme midler, fremgangsmate for fremstilling av disse og fremgangsmate for anvendelse av disse. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5916596A (no) |
EP (3) | EP1944019B1 (no) |
JP (2) | JP4837809B2 (no) |
CN (2) | CN1515244B (no) |
AT (1) | ATE427739T1 (no) |
AU (1) | AU718753B2 (no) |
BR (2) | BRPI9715297B8 (no) |
CA (2) | CA2267498C (no) |
DE (2) | DE69739348D1 (no) |
DK (1) | DK0961612T4 (no) |
ES (2) | ES2609853T3 (no) |
FR (1) | FR09C0050I2 (no) |
HK (1) | HK1024866A1 (no) |
LU (1) | LU91613I2 (no) |
NL (1) | NL300417I1 (no) |
NO (1) | NO328689B1 (no) |
NZ (1) | NZ335133A (no) |
PT (1) | PT961612E (no) |
WO (1) | WO1998014174A1 (no) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT106738A (pt) * | 2013-01-09 | 2014-07-09 | Hovione Farmaciencia Sa | Secagem dinâmica de suspensões para o controlo do fenómeno de degradação difusional de ostwald (ostwald ripening) |
Families Citing this family (324)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
US20070122465A1 (en) * | 1993-02-22 | 2007-05-31 | Desai Neil P | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US6753006B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-22 | American Bioscience, Inc. | Paclitaxel-containing formulations |
US6749868B1 (en) * | 1993-02-22 | 2004-06-15 | American Bioscience, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US20030133955A1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-07-17 | American Bioscience, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
US6537579B1 (en) | 1993-02-22 | 2003-03-25 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds |
ES2219646T5 (es) * | 1993-02-22 | 2008-11-01 | Abraxis Bioscience, Inc. | Metodos para la administracion in vivo de compuestos biologicos y composiciones utiles para los mismos. |
US20030068362A1 (en) * | 1993-02-22 | 2003-04-10 | American Bioscience, Inc. | Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents |
US6096331A (en) | 1993-02-22 | 2000-08-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
US6774278B1 (en) | 1995-06-07 | 2004-08-10 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
US6143211A (en) * | 1995-07-21 | 2000-11-07 | Brown University Foundation | Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena |
US20070092563A1 (en) * | 1996-10-01 | 2007-04-26 | Abraxis Bioscience, Inc. | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
GB9703673D0 (en) * | 1997-02-21 | 1997-04-09 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
KR101180181B1 (ko) * | 1997-06-27 | 2012-09-05 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 나노 입자 및 그의 제조 방법 |
US8853260B2 (en) * | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
JP4865937B2 (ja) * | 1997-06-27 | 2012-02-01 | アブラクシス バイオサイエンス、エルエルシー | パクリタキセル製剤 |
US20030199425A1 (en) * | 1997-06-27 | 2003-10-23 | Desai Neil P. | Compositions and methods for treatment of hyperplasia |
JP4272811B2 (ja) * | 1997-09-05 | 2009-06-03 | マルホ株式会社 | 関節内疾患治療用のナノカプセル製剤 |
HUP9701554D0 (en) * | 1997-09-18 | 1997-11-28 | Human Oltoanyagtermeloe Gyogys | Pharmaceutical composition containing plazma proteins |
US6884842B2 (en) | 1997-10-14 | 2005-04-26 | Alnis Biosciences, Inc. | Molecular compounds having complementary surfaces to targets |
US20030059465A1 (en) * | 1998-05-11 | 2003-03-27 | Unger Evan C. | Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives |
EP1100494A1 (en) * | 1998-07-30 | 2001-05-23 | Novopharm Biotech, Inc. | Pharmaceutically composition comprising an aqueous solution of paclitaxel and albumin |
GB9820746D0 (en) † | 1998-09-23 | 1998-11-18 | Pharmax Limited | Micronised pharmaceutical compositions |
CA2346001C (en) * | 1998-10-01 | 2003-12-30 | Elan Pharma International, Limited | Controlled release nanoparticulate compositions |
US20040013613A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-01-22 | Jain Rajeev A | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
US8293277B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
US8236352B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
AT406054B (de) * | 1998-11-04 | 2000-02-25 | Andreas Bernkop-Schnuerch | Verfahren zur verbesserung der mucoadhäsion von polymeren sowie deren herstellung und verwendung |
US20040141925A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-07-22 | Elan Pharma International Ltd. | Novel triamcinolone compositions |
US7521068B2 (en) * | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
US6428814B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
DE19856432A1 (de) | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Basf Ag | Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen |
WO2002085337A1 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | The University Of British Columbia | Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs |
DE19919769A1 (de) | 1999-04-30 | 2000-11-02 | Henkel Kgaa | Verwendung nanoskaliger antimikrobieller Wirkstoffe in Körperdeodorantien |
GB9910975D0 (en) * | 1999-05-13 | 1999-07-14 | Univ Strathclyde | Rapid dehydration of proteins |
WO2000071079A2 (en) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | American Bioscience, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US6610317B2 (en) | 1999-05-27 | 2003-08-26 | Acusphere, Inc. | Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof |
GB2350297A (en) * | 1999-05-27 | 2000-11-29 | Abbott Lab | Injectable halogenated anesthetic formulation in emulsion form |
US7919119B2 (en) * | 1999-05-27 | 2011-04-05 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
US20090104273A1 (en) * | 1999-06-22 | 2009-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nifedipine compositions |
US20040115134A1 (en) * | 1999-06-22 | 2004-06-17 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nifedipine compositions |
DE19932157A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln |
US6656504B1 (en) | 1999-09-09 | 2003-12-02 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions |
WO2001026681A2 (en) * | 1999-10-13 | 2001-04-19 | Chiron Corporation | Method of obtaining cellular immune responses from proteins |
JP2003520210A (ja) * | 2000-01-05 | 2003-07-02 | イマレックス セラピューティクス, インコーポレイテッド | 低い水溶性を有する薬物の送達のための薬学的処方物 |
US20020041898A1 (en) * | 2000-01-05 | 2002-04-11 | Unger Evan C. | Novel targeted delivery systems for bioactive agents |
US20040009229A1 (en) * | 2000-01-05 | 2004-01-15 | Unger Evan Charles | Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives |
GB2359747B (en) * | 2000-02-29 | 2002-04-24 | Maelor Pharmaceuticals Ltd | Anaesthetic formulations |
ES2327901T3 (es) * | 2000-03-23 | 2009-11-05 | Basf Catalysts Llc | Metodo para preparar dispersiones que contienen ingredientes fisiologicamente activos a alta presion/alta cizalla. |
ITMI20001107A1 (it) * | 2000-05-18 | 2001-11-18 | Acs Dobfar Spa | Metodo per il trattamento di tumori solici mediante microparticelle di albumina incorporanti paclitaxel |
US20040156872A1 (en) * | 2000-05-18 | 2004-08-12 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nimesulide compositions |
DE10036871A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-14 | Pharmasol Gmbh | Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe |
US6623765B1 (en) | 2000-08-01 | 2003-09-23 | University Of Florida, Research Foundation, Incorporated | Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs |
US7198795B2 (en) | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
CA2423484A1 (en) | 2000-09-27 | 2002-04-04 | Verion Inc. | Instant water dissolvable encapsulate and process |
WO2002028659A2 (en) * | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Recording medium with nanoparticles and methods of making the same |
GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
CA2427467C (en) | 2000-11-09 | 2010-01-12 | Neopharm, Inc. | Sn-38 lipid complexes and methods of use |
US6951656B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
US7193084B2 (en) * | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
US6869617B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-22 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
US9700866B2 (en) * | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
US6977085B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
US6884436B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
US20030096013A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-05-22 | Jane Werling | Preparation of submicron sized particles with polymorph control |
US20040256749A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-12-23 | Mahesh Chaubal | Process for production of essentially solvent-free small particles |
US20050048126A1 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
US7115565B2 (en) | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
US20040022861A1 (en) * | 2001-01-30 | 2004-02-05 | Williams Robert O. | Process for production of nanoparticles and microparticles by spray freezing into liquid |
US20030157170A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-08-21 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
AU2002240755B2 (en) * | 2001-03-13 | 2007-07-05 | Angiotech International Ag | Micellar drug delivery vehicles and uses thereof |
DE10115740A1 (de) | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Ulrich Speck | Zubereitung für die Restenoseprophylaxe |
US20040146564A1 (en) * | 2001-04-05 | 2004-07-29 | Muriel Subirade | Process for making delivery matrix and uses thereof |
SG126676A1 (en) * | 2001-05-09 | 2007-01-30 | Nanomaterials Tech Pte Ltd | Process for the controlled production of organic particles |
WO2003030864A1 (en) * | 2001-05-29 | 2003-04-17 | Neopharm, Inc. | Liposomal formulation of irinotecan |
EP1408876A4 (en) * | 2001-06-22 | 2004-09-22 | Durect Corp | ZERO ORDER COAXIAL IMPLANTS WITH EXTENDED RELEASE |
GB0116074D0 (en) * | 2001-06-29 | 2001-08-22 | Univ Strathclyde | Nanoparticle structures |
US20040013698A1 (en) * | 2001-07-09 | 2004-01-22 | Aust Duncan T | Method for preparing topical preparations containing skin protective agents with enhanced barrier properties |
TWI332943B (en) * | 2001-07-10 | 2010-11-11 | Synta Pharmaceuticals Corp | Taxol enhancer compounds |
TWI297335B (en) | 2001-07-10 | 2008-06-01 | Synta Pharmaceuticals Corp | Taxol enhancer compounds |
TWI252847B (en) * | 2001-07-10 | 2006-04-11 | Synta Pharmaceuticals Corp | Synthesis of taxol enhancers |
US20040018250A1 (en) * | 2001-07-11 | 2004-01-29 | Ceccoli Joseph D. | Methods for preparing high pressure/high shear dispersions containing waxes and other semi-solids and oils |
WO2003013683A1 (en) * | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Brown University Research Foundation | Methods for micronization of hydrophobic drugs |
US20030199587A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-23 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique Cmax properties |
US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
US20060003012A9 (en) * | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
IL160570A0 (en) * | 2001-09-26 | 2004-07-25 | Baxter Int | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
WO2003034302A1 (fr) * | 2001-10-15 | 2003-04-24 | Stark Co., Ltd. | Serveur de fourniture de contenu et systeme de fourniture de contenu dote d'un tel serveur |
AU2002362836B2 (en) * | 2001-10-15 | 2008-05-22 | Crititech, Inc. | Compositions and methods for delivery of poorly water soluble drugs and methods of treatment |
US7141648B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-11-28 | Isotechnika Inc. | Synthesis of cyclosporin analogs |
US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
WO2003037359A1 (fr) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Chengdu Somo Namotechnology Co., Ltd. | Nanoparticule de composants de medicaments insolubles et procede de production correspondant |
PT1471887E (pt) * | 2002-02-04 | 2010-07-16 | Elan Pharma Int Ltd | Composiães de nanopartculas com lisozima como um estabilizador superficial |
US20040101566A1 (en) * | 2002-02-04 | 2004-05-27 | Elan Pharma International Limited | Novel benzoyl peroxide compositions |
US20080220075A1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-09-11 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
WO2003080027A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
WO2003082213A2 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Imcor Pharmaceutical Company | Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates |
ITMI20020681A1 (it) * | 2002-03-29 | 2003-09-29 | Acs Dobfar Spa | Procedimento per la produzione di nanoparticelle di paclitaxel ed albumina |
US20040082521A1 (en) * | 2002-03-29 | 2004-04-29 | Azaya Therapeutics Inc. | Novel formulations of digitalis glycosides for treating cell-proliferative and other diseases |
ITMI20020680A1 (it) * | 2002-03-29 | 2003-09-29 | Acs Dobfar Spa | Composizione antitumorale migliorata a base di paclitaxel e metodo per il suo ottenimento |
AU2003263024A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-11-10 | Christopher Mcconville | Process of forming and modifying particles and compositions produced thereby |
GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
JP4727987B2 (ja) * | 2002-07-12 | 2011-07-20 | クック インコーポレイテッド | コーティングされた医療装置 |
US8084054B2 (en) * | 2002-07-15 | 2011-12-27 | Novartis Ag | Bioerodible film for ophthalmic drug delivery |
WO2004006959A1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Elan Pharma International, Ltd | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
GB0216700D0 (en) | 2002-07-18 | 2002-08-28 | Astrazeneca Ab | Process |
DE10234165B4 (de) * | 2002-07-26 | 2008-01-03 | Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale | Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material |
EP2111856A3 (en) * | 2002-08-12 | 2014-09-10 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of semi-ordered drugs and polymers |
US20060030578A1 (en) * | 2002-08-20 | 2006-02-09 | Neopharm, Inc. | Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan |
WO2004035032A2 (en) * | 2002-08-20 | 2004-04-29 | Neopharm, Inc. | Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives |
US7090868B2 (en) * | 2002-09-13 | 2006-08-15 | University Of Florida | Materials and methods for drug delivery and uptake |
US20050051922A1 (en) * | 2002-09-20 | 2005-03-10 | Avinash Nangia | Pharmaceutical composition with sodium lauryl sulfate as an extra-granular absorption/compression enhancer and the process to make the same |
DE10244847A1 (de) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Ulrich Prof. Dr. Speck | Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe |
WO2004032947A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Unibioscreen S.A. | Extract with anti-tumor and anti-poisonous activity |
US20070098800A1 (en) * | 2002-10-28 | 2007-05-03 | Giroux Karen J | Therapeutic compositions |
EP1569620A4 (en) * | 2002-10-30 | 2006-03-22 | Spherics Inc | NANOPARTICULAR BIOACTIVE AGENTS |
EP1585504A4 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-15 | Azaya Therapeutics Inc | LIPOSOMAL PREPARATIONS OF PHARMACEUTICAL AGENTS STABILIZED BY PROTEINS |
US7550282B2 (en) | 2002-11-20 | 2009-06-23 | Bar-Ilan University | Biological glue based on thrombin-conjugated nanoparticles |
RU2361615C2 (ru) * | 2002-12-09 | 2009-07-20 | Абраксис Байосайенс, Ллс. | Композиции и способы доставки фармакологических агентов |
US20050004002A1 (en) * | 2002-12-09 | 2005-01-06 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods of delivery of pharmacological agents |
WO2004052401A2 (en) * | 2002-12-09 | 2004-06-24 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods of delivery of pharmacological agents |
US7666410B2 (en) | 2002-12-20 | 2010-02-23 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Delivery system for functional compounds |
US6780896B2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-08-24 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Stabilized photoinitiators and applications thereof |
US8409618B2 (en) | 2002-12-20 | 2013-04-02 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Odor-reducing quinone compounds |
TWI330079B (en) * | 2003-01-15 | 2010-09-11 | Synta Pharmaceuticals Corp | Treatment for cancers |
EP1442753B1 (en) * | 2003-02-03 | 2007-02-21 | Polaschegg, Hans-Dietrich, Dr.techn. | Composition for the prevention of indwelling device related infection |
GB0302673D0 (en) | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
US7968115B2 (en) | 2004-03-05 | 2011-06-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal curcumin for treatment of cancer |
WO2004080396A2 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-23 | The University Of Texas Md Anderson Cancer Center | Liposomal curcumin for treatment of cancer |
US20040225022A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | Desai Neil P. | Propofol formulation containing reduced oil and surfactants |
US20040247624A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Unger Evan Charles | Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility |
US8476010B2 (en) * | 2003-07-10 | 2013-07-02 | App Pharmaceuticals Llc | Propofol formulations with non-reactive container closures |
US20050181018A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-08-18 | Peyman Gholam A. | Ocular drug delivery |
US20070196914A1 (en) * | 2003-10-02 | 2007-08-23 | Sembiosys Genetics Inc. | Methods for preparing oil bodies comprising active ingredients |
US7794737B2 (en) | 2003-10-16 | 2010-09-14 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Odor absorbing extrudates |
US7438875B2 (en) * | 2003-10-16 | 2008-10-21 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method for reducing odor using metal-modified silica particles |
US7879350B2 (en) * | 2003-10-16 | 2011-02-01 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method for reducing odor using colloidal nanoparticles |
US7678367B2 (en) | 2003-10-16 | 2010-03-16 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method for reducing odor using metal-modified particles |
US7837663B2 (en) * | 2003-10-16 | 2010-11-23 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Odor controlling article including a visual indicating device for monitoring odor absorption |
US7488520B2 (en) | 2003-10-16 | 2009-02-10 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | High surface area material blends for odor reduction, articles utilizing such blends and methods of using same |
US7754197B2 (en) | 2003-10-16 | 2010-07-13 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method for reducing odor using coordinated polydentate compounds |
US7413550B2 (en) | 2003-10-16 | 2008-08-19 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Visual indicating device for bad breath |
WO2005062985A2 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | American Bioscience, Inc. | Di-ester prodrugs of camptothecin, process for their preparation and their therapeutical applications |
EP1701718A4 (en) * | 2003-12-23 | 2009-06-24 | Abraxis Bioscience Llc | SUBSTITUTED MELATONIN DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND METHOD OF ADMINISTRATION |
ES2530579T3 (es) * | 2003-12-23 | 2015-03-03 | Abraxis Bioscience Llc | Análogos de propofol, procedimiento para su preparación, y procedimientos de uso |
US20050186230A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-25 | Sd Pharmaceuticals, Inc. | Elemene compositions containing liquid oil |
EP1713514B1 (en) * | 2004-01-28 | 2021-11-24 | Johns Hopkins University | Drugs and gene carrier particles that rapidly move through mucous barriers |
EP1711163A2 (en) * | 2004-02-05 | 2006-10-18 | Baxter International Inc. | Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents |
US8784881B2 (en) | 2004-03-05 | 2014-07-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal curcumin for treatment of diseases |
US20080103213A1 (en) * | 2004-03-05 | 2008-05-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal curcumin for treatment of neurofibromatosis |
CA2562731A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-11-03 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of fentanyl-based agents |
CA2469339A1 (en) * | 2004-06-07 | 2005-12-07 | Bernard Charles Sherman | Sustained release propafenone hydrochloride capsules |
NZ552159A (en) * | 2004-06-23 | 2009-12-24 | Synta Pharmaceuticals Corp | Bis(thio-hydrazide amide) salts for treatment of cancers |
JP4433918B2 (ja) * | 2004-07-15 | 2010-03-17 | コニカミノルタエムジー株式会社 | 画像形成方法 |
KR100578382B1 (ko) | 2004-07-16 | 2006-05-11 | 나재운 | 항암제의 전달체용 수용성 키토산 나노입자 및 그 제조방법 |
KR100651728B1 (ko) * | 2004-11-10 | 2006-12-06 | 한국전자통신연구원 | 정착기를 갖는 전자 소자용 화합물 및 이를 포함하는 전자소자와 이들의 제조 방법 |
US20060198891A1 (en) | 2004-11-29 | 2006-09-07 | Francois Ravenelle | Solid formulations of liquid biologically active agents |
KR20070116581A (ko) * | 2004-12-15 | 2007-12-10 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 나노입자형 타크롤리무스 제제 |
US8735394B2 (en) | 2005-02-18 | 2014-05-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
CN101184481A (zh) | 2005-02-18 | 2008-05-21 | 阿布拉西斯生物科学公司 | 用于局部缺血性损伤的2,6-二异丙基苯酚和类似物的组合物,其使用和制备方法 |
US20070166388A1 (en) | 2005-02-18 | 2007-07-19 | Desai Neil P | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
RU2452482C2 (ru) * | 2005-02-18 | 2012-06-10 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | Комбинация и способы введения терапевтических средств и комбинированной терапии |
US8415388B2 (en) | 2005-02-22 | 2013-04-09 | Savvipharm Inc. | Pharmaceutical compositions containing paclitaxel orotate |
JP2008533165A (ja) * | 2005-03-17 | 2008-08-21 | エラン ファーマ インターナショナル リミティド | ナノ粒子免疫抑制性化合物の注射可能組成物 |
US20060229585A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-12 | Minu, L.L.C. | Drug delivery to the crystalline lens and other ocular structures |
US7722581B2 (en) * | 2005-04-11 | 2010-05-25 | Gholam A. Peyman | Crystalline lens drug delivery |
AU2006235487B2 (en) | 2005-04-12 | 2011-12-22 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate quinazoline derivative formulations |
AU2006236378B2 (en) * | 2005-04-15 | 2010-12-02 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination cancer therapy with bis(thiohydrazide) amide compounds |
US20060280787A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof |
CA2608930A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulations for minimizing drug-drug interactions |
TWI429452B (zh) | 2005-08-31 | 2014-03-11 | Abraxis Bioscience Llc | 包含弱水溶性藥劑及抗微生物劑之組合物 |
EP3527202A1 (en) * | 2005-08-31 | 2019-08-21 | Abraxis BioScience, LLC | Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability |
JP5116108B2 (ja) * | 2005-09-09 | 2013-01-09 | トクレ チョン, | 抗癌剤の伝達体用水溶性キトサンナノ粒子及びその製造方法 |
US20070098802A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-03 | Isaac Farr | Organic nanoparticles and associated methods |
US8882747B2 (en) * | 2005-11-09 | 2014-11-11 | The Invention Science Fund I, Llc | Substance delivery system |
ES2564241T3 (es) * | 2005-12-02 | 2016-03-21 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Nanopartículas para su uso en composiciones inmunogénicas |
DE102005062440B4 (de) * | 2005-12-27 | 2011-02-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Proteinbasiertes Trägersystem zur Resistenzüberwindung von Tumorzellen |
ATE529454T1 (de) | 2005-12-28 | 2011-11-15 | Fresenius Kabi Oncology Ltd | Biokompatibles, nicht biologisch abbaubares, nichttoxisches polymer, das zur verwendung für pharmazeutische nanopartikelzusammensetzungen geeignet ist |
SE529040C2 (sv) | 2006-01-18 | 2007-04-17 | Bows Pharmaceuticals Ag | Förfarande för framställning av en dextranmatris för kontrollerad frisättning av insulin |
AR054215A1 (es) | 2006-01-20 | 2007-06-13 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit |
JP4974533B2 (ja) * | 2006-01-30 | 2012-07-11 | 富士フイルム株式会社 | ジスルフィド架橋したタンパク質ナノ粒子 |
US8367112B2 (en) * | 2006-02-28 | 2013-02-05 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate carverdilol formulations |
US7458953B2 (en) * | 2006-06-20 | 2008-12-02 | Gholam A. Peyman | Ocular drainage device |
US8728527B2 (en) * | 2006-07-24 | 2014-05-20 | Luminus Biosciences, Inc. | Solid nanoparticle formulation of water insoluble pharmaceutical substances with reduced ostwald ripening |
WO2008024303A2 (en) | 2006-08-21 | 2008-02-28 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for treating proliferative disorders |
JP2010502616A (ja) * | 2006-08-31 | 2010-01-28 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 癌を治療するためのビス(チオヒドラジドアミド)の組み合わせ |
US20080280987A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-11-13 | Desai Neil P | Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases |
WO2008030557A2 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Johns Hopkins University | Compositions and methods for enhancing transport through mucus |
US9498528B2 (en) * | 2006-09-13 | 2016-11-22 | Genzyme Corporation | Treatment of multiple sclerosis (MS) |
AR063704A1 (es) | 2006-09-14 | 2009-02-11 | Makhteshim Chem Works Ltd | Nanoparticulas de pesticida obtenida obtenidas a partir de microemulsiones y nanoemulsiones |
WO2008032327A2 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Organic nanoparticles obtained from microemulsions by solvent evaporation |
CA2663857C (en) | 2006-09-20 | 2017-10-31 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods for delivering volatile anesthetics for regional anesthesia and/or pain relief |
JP5099545B2 (ja) * | 2006-10-17 | 2012-12-19 | 公立大学法人大阪府立大学 | 化合物の溶解補助剤とそれを含む組成物 |
EP2091919B1 (en) * | 2006-11-15 | 2011-08-17 | Abraxis BioScience, LLC | Derivatives of 18-amino substituted analogs of the geldamycin hydroquinon with cytotoxic activity for the treatment of cancer |
US7799954B2 (en) * | 2006-11-17 | 2010-09-21 | Abraxis Bioscience, Llc | Dicarbonyl derivatives and methods of use |
AU2007334360B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-10-17 | Abraxis Bioscience, Llc | Breast cancer therapy based on hormone receptor status with nanoparticles comprising taxane |
CA2672893C (en) | 2006-12-15 | 2016-02-23 | Abraxis Bioscience, Inc. | Triazine derivatives and their therapeutical applications |
JP2010520289A (ja) | 2007-03-07 | 2010-06-10 | アブラクシス バイオサイエンス, エルエルシー | 抗癌剤としてラパマイシンおよびアルブミンを含むナノ粒子 |
WO2008137148A2 (en) * | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods and compositions for treating pulmonary hypertension |
US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
AU2008260447B2 (en) * | 2007-06-01 | 2013-10-10 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods and compositions for treating recurrent cancer |
JP2010539245A (ja) * | 2007-09-14 | 2010-12-16 | 日東電工株式会社 | 薬物担体 |
AR063111A1 (es) | 2007-10-03 | 2008-12-30 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de taxano |
CA2712731C (en) | 2008-01-22 | 2016-05-03 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Volatile anesthetic compositions comprising extractive solvents for regional anesthesia and/or pain relief |
CA2721153C (en) * | 2008-04-10 | 2018-10-02 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof |
KR20150136137A (ko) * | 2008-04-10 | 2015-12-04 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 소수성 탁산 유도체의 조성물 및 그의 용도 |
WO2009135125A2 (en) | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Bayer Schering Pharma Ag | Catheter balloon drug adherence techniques and methods |
CN101658516B (zh) * | 2008-08-26 | 2011-10-05 | 齐鲁制药有限公司 | 紫杉醇类药物组合物及其制备方法 |
ES2668837T3 (es) | 2008-12-11 | 2018-05-22 | Abraxis Bioscience, Llc | Terapia de combinación que incluye un taxano y un agente terapéutico adicional |
BRPI1008955A2 (pt) | 2009-03-13 | 2015-09-01 | Abraxis Bioscience Llc | Terapia de combinação com derivados de tiocolchicina. |
US7828996B1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-11-09 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Method for the manufacture of stable, nano-sized particles |
ME03596B (me) | 2009-04-15 | 2020-07-20 | Abraxis Bioscience Llc | Kompozicije nanočesтica bez priona i postupci povezani sa njima |
EP2440057A4 (en) | 2009-06-09 | 2012-12-05 | California Capital Equity Llc | TRIAZINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS |
AU2010258964B2 (en) | 2009-06-09 | 2014-09-11 | Nantbio, Inc. | Benzyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications |
JP2012529530A (ja) | 2009-06-09 | 2012-11-22 | アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー | ヘッジホッグシグナル伝達の阻害剤としての、イソキノリン、キノリン及びキナゾリン誘導体 |
CN101653611B (zh) * | 2009-07-23 | 2012-05-09 | 复旦大学 | 一种白蛋白-阿霉素纳米制剂及其制备方法和应用 |
WO2011017835A1 (en) * | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Nanjing University | Preparation method of protein or peptide nanoparticles for in vivo drug delivery by unfolding and refolding |
SG178873A1 (en) | 2009-08-25 | 2012-04-27 | Abraxis Bioscience Llc | Combination therapy with nanoparticle compositions of taxane and hedgehog inhibitors |
US10350364B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-07-16 | Windgap Medical, Inc. | Portable Drug Mixing and Delivery Device and Associated Methods |
US9211283B2 (en) | 2009-12-11 | 2015-12-15 | Biolitec Pharma Marketing Ltd | Nanoparticle carrier systems based on human serum albumin for photodynamic therapy |
CA2788663C (en) * | 2010-02-03 | 2018-05-01 | Oncbiomune, L.L.C. | Taxane- and taxoid-protein compositions |
NZ602382A (en) | 2010-03-26 | 2014-11-28 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of treatment of hepatocellular carcinoma |
SI2552415T1 (sl) | 2010-03-29 | 2017-03-31 | Abraxis Bioscience, Llc | Metode za zdravljenje raka |
US10660965B2 (en) | 2010-03-29 | 2020-05-26 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents |
US20110262347A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-27 | The Salk Institute For Biological Studies | Methods and compositions for enhanced delivery of compounds |
JP2013527232A (ja) | 2010-06-02 | 2013-06-27 | アブラクシス バイオサイエンス, エルエルシー | 膀胱がんの処置方法 |
SG186112A1 (en) | 2010-06-04 | 2013-01-30 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of treatment of pancreatic cancer |
CA2801891C (en) | 2010-06-07 | 2020-10-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combination therapy methods for treating proliferative diseases |
CN103202812B (zh) * | 2010-08-09 | 2015-10-28 | 南京大学 | 一种制备用于体内递送药理活性物质的蛋白纳米粒的方法 |
CN103202813B (zh) * | 2010-08-09 | 2015-09-30 | 南京大学 | 一种制备用于体内递送药理活性物质的蛋白纳米粒的方法 |
KR101223484B1 (ko) * | 2010-10-05 | 2013-01-17 | 한국과학기술연구원 | 사람 혈청 알부민-siRNA 나노입자 전달체 |
US8884027B2 (en) | 2010-10-22 | 2014-11-11 | University Of Rochester | Melampomagnolide B derivatives as antileukemic and cytotoxic agents |
US9808030B2 (en) | 2011-02-11 | 2017-11-07 | Grain Processing Corporation | Salt composition |
WO2012118778A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Truncated car peptides and methods and compositions using truncated car peptides |
RU2475247C2 (ru) * | 2011-03-05 | 2013-02-20 | Республика Северная Осетия-Алания "Всероссийское общество изобретателей и рационализаторов" ("ВОИР") | Способ профилактики несостоятельности кишечного анастомоза |
CN102133190A (zh) * | 2011-03-16 | 2011-07-27 | 中国药科大学 | 一种转铁蛋白纳米粒及其制备方法和用途 |
CO6540157A1 (es) | 2011-04-15 | 2012-10-16 | Univ Antioquia | Proceso continuo para la elaboracion de nanoparticulas y nanoparticulas obtenidas mediante dicho proceso |
SG194623A1 (en) | 2011-04-28 | 2013-12-30 | Abraxis Bioscience Llc | Intravascular delivery of nanoparticle compositions and uses thereof |
US10179801B2 (en) | 2011-08-26 | 2019-01-15 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Truncated LYP-1 peptides and methods and compositions using truncated LYP-1 peptides |
BR112014010417A2 (pt) | 2011-11-01 | 2014-11-18 | Celgene Corp | Métodos para o tratamento de cânceres com o uso de formulações orais de análogos de citidina |
WO2013085902A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-13 | The University Of Texas M.D. | Combination therapy methods for treating an inflammatory breast cancer |
WO2013084207A1 (pt) | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Universidade Do Minho | Formulações micelares proteicas e respectivo método de produção |
MX354859B (es) | 2011-12-14 | 2018-03-23 | Abraxis Bioscience Llc | Uso de excipientes polimericos para liofilizacion o congelacion de particulas. |
RU2499991C2 (ru) * | 2011-12-14 | 2013-11-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северный государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ дифференциальной диагностики типа гепаторенального синдрома алкогольного генеза |
CA2871745C (en) | 2012-05-03 | 2023-01-24 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
US9056057B2 (en) | 2012-05-03 | 2015-06-16 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Nanocrystals, compositions, and methods that aid particle transport in mucus |
US11596599B2 (en) | 2012-05-03 | 2023-03-07 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
US9827191B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-28 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
ES2656091T3 (es) | 2012-07-27 | 2018-02-23 | Izumi Technology, Llc. | Composiciones de inhibidores de eflujo y métodos de tratamiento que las utilizan |
KR20150104089A (ko) | 2012-11-05 | 2015-09-14 | 난트 홀딩스 아이피, 엘엘씨 | 치환된 인돌-5-올 유도체와 그들의 치료적 용도 |
EP2914253B1 (en) | 2012-11-05 | 2018-01-03 | NantBioScience, Inc. | Cyclic sulfonamide containing derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathway |
US9149455B2 (en) | 2012-11-09 | 2015-10-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating melanoma |
HUE051406T2 (hu) * | 2012-11-14 | 2021-03-01 | Grace W R & Co | Biológiailag aktív anyagot és rendezetlen szervetlen oxidot tartalmazó kompozíciók |
JP5999765B2 (ja) * | 2012-12-07 | 2016-09-28 | バイオアバイラビリティ,インク. | 栄養学的に使用するための高濃度自己マイクロエマルジョン化コエンザイムq10調製物 |
US9511046B2 (en) | 2013-01-11 | 2016-12-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating pancreatic cancer |
NZ630239A (en) | 2013-02-11 | 2017-08-25 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of treating melanoma |
ITBN20130001A1 (it) * | 2013-02-19 | 2014-08-20 | Prodal S C A R L | Particelle biopolimeriche sub-micrometriche per la veicolazione di composti attivi in campo alimentare, farmaceutico e cosmetico e procedimento per la loro preparazioneparticelle biopolimeriche sub-micrometriche per la veicolazione di composti attivi |
EP3698784A1 (en) | 2013-03-12 | 2020-08-26 | Abraxis BioScience, LLC | Methods of treating lung cancer |
EP2968253A4 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-02 | Abraxis Bioscience Llc | METHODS OF TREATING PEDIATRIC SOLID TUMOR |
CN110934852A (zh) | 2013-03-14 | 2020-03-31 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 治疗膀胱癌的方法 |
RU2015143657A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-27 | Нэнтбайосайенс, Инк. | Замещенные производные индол-5-ола и их терапевтические применения |
AU2014232211B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-25 | Windgap Medical, Inc. | Portable drug mixing and delivery system and method |
US9907910B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-03-06 | Windgap Medical, Inc. | Portable drug mixing and delivery device and associated methods |
US10569017B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-02-25 | Windgap Medical, Inc. | Portable drug mixing and delivery device and associated methods |
KR101329646B1 (ko) * | 2013-05-02 | 2013-11-14 | 주식회사 지니스 | 표적지향증폭형 항암나노입자 및 이의 제조방법 |
CN103393632B (zh) * | 2013-07-26 | 2015-05-13 | 齐鲁制药(海南)有限公司 | 一种卡巴他赛药物组合物及其制备方法 |
CN104368007A (zh) * | 2013-08-12 | 2015-02-25 | 于湛 | 可注射蛋白基花样结构载药微纳材料与内耳跨膜给药缓释制剂及其制备方法 |
KR20150047336A (ko) | 2013-10-24 | 2015-05-04 | 삼성전자주식회사 | 나노입자, 이를 제조하는 방법, 및 이의 용도 |
CN104758942A (zh) * | 2014-01-02 | 2015-07-08 | 国家纳米科学中心 | 基于蛋白质的药理活性物质组合物及其制备方法和应用 |
CN103705469B (zh) * | 2014-01-03 | 2016-01-20 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 一种和厚朴酚纳米粒及其制备方法 |
JP6280996B2 (ja) * | 2014-02-14 | 2018-02-14 | ボストン サイエンティフィック サイムド,インコーポレイテッドBoston Scientific Scimed,Inc. | 治療剤の放出を伴う急速分解性塞栓粒子および同塞栓粒子を含む医療用組成物 |
CN103861115B (zh) * | 2014-03-18 | 2017-04-19 | 常州市第一人民医院 | 一种血红蛋白纳米粒及其制备方法 |
WO2015195634A1 (en) | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Celgne Corporation | Methods for treating epstein-barr virus (ebv) associated cancers using oral formulations of 5-azacytidine |
CN104434808A (zh) * | 2014-07-03 | 2015-03-25 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种治疗性纳米粒子及其制备方法 |
AU2015305638B2 (en) | 2014-08-18 | 2019-01-17 | Windgap Medical, Inc | Portable drug mixing and delivery device and associated methods |
US11116903B2 (en) | 2014-08-18 | 2021-09-14 | Windgap Medical, Inc | Compression seal for use with a liquid component storage vial of an auto-injector |
US10471011B2 (en) * | 2014-12-05 | 2019-11-12 | Toshifumi Takeuchi | In vivo stealth nanoparticle |
CN105727303B (zh) * | 2014-12-12 | 2019-06-28 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 一种高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物及其制剂和制备方法 |
CN104490797A (zh) * | 2014-12-22 | 2015-04-08 | 深圳海王药业有限公司 | 一种多相稳定的白蛋白结合型卡巴他塞 |
CA2977764C (en) | 2015-02-27 | 2021-11-09 | Nantbioscience, Inc. | Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors and their therapeutical applications |
US10705070B1 (en) | 2015-03-05 | 2020-07-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and poorly water soluble drug |
US10527604B1 (en) * | 2015-03-05 | 2020-01-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and paclitaxel |
CN106137969B (zh) * | 2015-04-03 | 2020-05-15 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 多西他赛白蛋白纳米粒药物组合物及其制备方法及应用 |
CA3019104C (en) | 2015-04-15 | 2023-09-26 | Windgap Medical, Llc | Removable actuating cap for use with an auto-injector assembly |
MX2017014197A (es) | 2015-05-08 | 2018-08-15 | Spectral Platforms Inc | Complejos no covalentes basados en albumina y metodos de uso de los mismos. |
US20160346221A1 (en) | 2015-06-01 | 2016-12-01 | Autotelic Llc | Phospholipid-coated therapeutic agent nanoparticles and related methods |
EP3313447A2 (en) | 2015-06-25 | 2018-05-02 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Compositions for delivery to and treatment of atherosclerotic plaques |
CN116585310A (zh) | 2015-06-29 | 2023-08-15 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 治疗上皮样细胞肿瘤的方法 |
CN105055341A (zh) * | 2015-08-13 | 2015-11-18 | 黑龙江泰华源生物技术有限责任公司 | 一种紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂及其制备方法 |
CN108290000B (zh) | 2015-08-13 | 2021-03-19 | 温德加普医疗股份有限公司 | 具有无菌特征部的混合和注射装置 |
CN105816885A (zh) * | 2016-04-15 | 2016-08-03 | 北京大学 | 一种药物白蛋白纳米粒的制备及其应用方法 |
BE1023653B1 (nl) * | 2016-04-29 | 2017-06-07 | Rousselot B.V. | Eiwit gebaseerd excipient voor actieve farmaceutische stoffen |
ES2925656T3 (es) * | 2016-04-29 | 2022-10-19 | Rousselot B V | Excipiente basado en proteínas para principios farmacéuticos activos |
CN105944109B (zh) * | 2016-05-03 | 2019-06-11 | 四川大学 | 一种肾小球靶向的蛋白纳米颗粒药物组合物及其用途 |
CN106310221B (zh) * | 2016-08-25 | 2019-11-22 | 齐鲁制药有限公司 | 一种含有卡非佐米的药物组合物及其制备方法 |
KR20230010817A (ko) | 2016-09-06 | 2023-01-19 | 메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치 | 파클리탁셀-알부민-결합제 조성물 및 그의 사용 및 제조 방법 |
WO2018071399A1 (en) * | 2016-10-10 | 2018-04-19 | Abraxis Bioscience, Llc | Nanoparticle formulations and methods of making and using thereof |
ES2918976T3 (es) * | 2016-11-30 | 2022-07-21 | Dukebox Sp Z O O | Un método para fabricar una solución de nanopartículas de ácido acetilsalicílico o diosmina o drotaverina |
MX2019011119A (es) | 2017-03-20 | 2019-12-19 | Spectral Platforms Inc | Metodos espectroscopicos para detectar y caracterizar microorganismos. |
EP3615011A4 (en) * | 2017-04-24 | 2021-01-06 | ZY Therapeutics Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR IN VIVO ADMINISTRATION, PROCESS FOR THE PREPARATION OF A PHARMACOLOGICALLY ACTIVE PRINCIPLE SENSITIVELY INSOLUBLE IN WATER |
CN107412783B (zh) * | 2017-04-28 | 2020-09-22 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种包裹有难溶于水药物的蛋白质颗粒的制备方法 |
WO2018204392A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Stanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Tumor associated monocyte/macrophage binding peptide and methods of use thereof |
US10800760B2 (en) | 2017-05-31 | 2020-10-13 | Nantbio, Inc. | Trk inhibition |
US10738033B2 (en) | 2017-05-31 | 2020-08-11 | Nantbio, Inc. | Trk inhibition |
WO2019016692A1 (en) * | 2017-07-21 | 2019-01-24 | Emcure Pharmaceuticals Limited | PARTICLE SIZE STABILIZATION OF PROTEIN-RELATED PARTICLES AND RELATED METHODS |
CN107412172A (zh) * | 2017-08-04 | 2017-12-01 | 南京拉克森生物医药科技有限公司 | 一种紫杉醇白蛋白纳米混悬剂冻干粉及其制备工艺 |
AU2018321260A1 (en) * | 2017-08-25 | 2020-03-05 | Y. Joseph Mo | Compositions and methods of delivery of pharmacological agents |
AU2018360766A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-05-21 | Rapt Therapeutics, Inc. | Anticancer agents |
EP3768268A4 (en) | 2018-03-20 | 2022-02-23 | Abraxis BioScience, LLC | METHOD OF TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS BY ADMINISTRATION OF NANOPARTICLES OF AN MTOR INHIBITOR AND AN ALBUMINE |
CN108524452A (zh) * | 2018-05-08 | 2018-09-14 | 辽宁大学 | 一种紫杉醇白蛋白纳米粒的制备方法和应用 |
WO2019226685A1 (en) | 2018-05-22 | 2019-11-28 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods and compositions for treating pulmonary hypertension |
WO2020151733A1 (en) * | 2019-01-22 | 2020-07-30 | Novagenesis Therapeutix (Hk) Limited | Albumin nanoparticles, the making method, and uses thereof |
EP3921329A1 (en) | 2019-02-04 | 2021-12-15 | University of Tartu | Bi-specific extracellular matrix binding peptides and methods of use thereof |
US20220218789A1 (en) | 2019-05-10 | 2022-07-14 | Nant Holdings Ip, Llc | Nogapendekin Alfa-Inbakicept For Immune Stimulant Therapies And Treatment Of Viral Infections |
KR20220106758A (ko) | 2019-10-28 | 2022-07-29 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 알부민 및 라파마이신의 제약 조성물 |
US11318189B1 (en) | 2020-05-13 | 2022-05-03 | Nantcell, Inc. | IL-15 agonist drug combinations for immune therapy |
CN114681408B (zh) * | 2020-12-26 | 2023-06-23 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 白蛋白结合型紫杉醇纳米粒的制备方法 |
EP4036580A1 (en) * | 2021-02-01 | 2022-08-03 | Oxford University Innovation Limited | Drug loaded cavitation agent |
EP4035655A1 (en) * | 2021-02-01 | 2022-08-03 | Oxford University Innovation Limited | Immune modulating particles |
WO2024081674A1 (en) | 2022-10-11 | 2024-04-18 | Aadi Bioscience, Inc. | Combination therapies for the treatment of cancer |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3959457A (en) * | 1970-06-05 | 1976-05-25 | Temple University | Microparticulate material and method of making such material |
GB1472793A (en) * | 1974-03-28 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
US4073943A (en) * | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
US4247406A (en) * | 1979-04-23 | 1981-01-27 | Widder Kenneth J | Intravascularly-administrable, magnetically-localizable biodegradable carrier |
US4572203A (en) * | 1983-01-27 | 1986-02-25 | Feinstein Steven B | Contact agents for ultrasonic imaging |
US4718433A (en) * | 1983-01-27 | 1988-01-12 | Feinstein Steven B | Contrast agents for ultrasonic imaging |
US4622219A (en) * | 1983-06-17 | 1986-11-11 | Haynes Duncan H | Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic |
ATE34407T1 (de) * | 1983-06-22 | 1988-06-15 | Stolle Res & Dev | Eingekapselte zellen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung. |
US4671954A (en) * | 1983-12-13 | 1987-06-09 | University Of Florida | Microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof |
CA1215922A (en) * | 1984-05-25 | 1986-12-30 | Connaught Laboratories Limited | Microencapsulation of living tissue and cells |
US4753788A (en) * | 1985-01-31 | 1988-06-28 | Vestar Research Inc. | Method for preparing small vesicles using microemulsification |
SE459005B (sv) * | 1985-07-12 | 1989-05-29 | Aake Rikard Lindahl | Saett att framstaella sfaeriska polymerpartiklar |
US5023271A (en) * | 1985-08-13 | 1991-06-11 | California Biotechnology Inc. | Pharmaceutical microemulsions |
WO1988001506A1 (en) * | 1986-08-28 | 1988-03-10 | Thomas Ko Sai Ying | Microgranular preparation useful in the delivery of biologically active materials to the intestinal regions of animals |
US4925678A (en) * | 1987-04-01 | 1990-05-15 | Ranney David F | Endothelial envelopment drug carriers |
IE59934B1 (en) * | 1987-06-19 | 1994-05-04 | Elan Corp Plc | Liquid suspension for oral administration |
SE8704158L (sv) * | 1987-10-26 | 1989-04-27 | Carbomatrix Ab C O Ulf Schroed | Mikrosfaerer, foerfarande foer framstaellning daerav och anvaendning daerav |
US4844882A (en) * | 1987-12-29 | 1989-07-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent |
FI101889B (fi) * | 1988-08-24 | 1998-09-15 | Ciba Spec Chem Water Treat Ltd | Menetelmä partikkelikoostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää polyme erimateriaalia sisältäviä partikkeleita |
US5026559A (en) * | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
ATE99546T1 (de) * | 1989-05-01 | 1994-01-15 | Alkermes Inc | Verfahren zur herstellung von kleinen partikeln von biologisch aktiven molekuelen. |
US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
FR2651680B1 (fr) * | 1989-09-14 | 1991-12-27 | Medgenix Group Sa | Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques. |
FR2660556B1 (fr) * | 1990-04-06 | 1994-09-16 | Rhone Poulenc Sante | Microspheres, leur procede de preparation et leur utilisation. |
DE69124093T2 (de) * | 1990-04-17 | 1997-07-03 | Isp Investments Inc | Herstellung diskreter mikrotropfen bestehend aus einer öl/wasseremulsion, stabilisiert durch in-situ polymerisation eines wasserlöslichen vinylmonomers |
US5059699A (en) * | 1990-08-28 | 1991-10-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Water soluble derivatives of taxol |
US5110606A (en) * | 1990-11-13 | 1992-05-05 | Affinity Biotech, Inc. | Non-aqueous microemulsions for drug delivery |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
FR2683159B1 (fr) * | 1991-10-31 | 1994-02-25 | Coletica | Procede de fabrication de nanocapsules a paroi a base de proteines reticulees; nanocapsules ainsi obtenues et compositions cosmetiques, pharmaceutiques et alimentaires en comportant application. |
AU5669894A (en) * | 1992-11-16 | 1994-06-08 | Corporation Of Mercer University | Compositions using microencapsulated neutralizing antibodies |
US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
US5665382A (en) * | 1993-02-22 | 1997-09-09 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery |
ES2219646T5 (es) * | 1993-02-22 | 2008-11-01 | Abraxis Bioscience, Inc. | Metodos para la administracion in vivo de compuestos biologicos y composiciones utiles para los mismos. |
US5362478A (en) * | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
US5650156A (en) * | 1993-02-22 | 1997-07-22 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor |
GB9405593D0 (en) * | 1994-03-22 | 1994-05-11 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
-
1996
- 1996-10-01 US US08/720,756 patent/US5916596A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-24 AT AT97944429T patent/ATE427739T1/de active
- 1997-09-24 CN CN200310123461XA patent/CN1515244B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 NZ NZ335133A patent/NZ335133A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 BR BRPI9715297A patent/BRPI9715297B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 CA CA002267498A patent/CA2267498C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 BR BRPI9711856A patent/BRPI9711856B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 JP JP51665798A patent/JP4837809B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 EP EP08006374.6A patent/EP1944019B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 DE DE69739348T patent/DE69739348D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 CN CNB971997209A patent/CN1157185C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 DE DE122009000065C patent/DE122009000065I1/de active Pending
- 1997-09-24 EP EP10011100A patent/EP2286798A1/en not_active Withdrawn
- 1997-09-24 DK DK97944429.6T patent/DK0961612T4/da active
- 1997-09-24 EP EP97944429A patent/EP0961612B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 CA CA2512487A patent/CA2512487C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 ES ES08006374.6T patent/ES2609853T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 PT PT97944429T patent/PT961612E/pt unknown
- 1997-09-24 AU AU45929/97A patent/AU718753B2/en not_active Expired
- 1997-09-24 WO PCT/US1997/017157 patent/WO1998014174A1/en active Application Filing
- 1997-09-24 ES ES97944429T patent/ES2323559T5/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-06 NO NO19991620A patent/NO328689B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-27 HK HK00103153.7A patent/HK1024866A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-01 JP JP2009089303A patent/JP5117439B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2009-10-06 NL NL300417C patent/NL300417I1/nl unknown
- 2009-10-06 FR FR09C0050C patent/FR09C0050I2/fr active Active
- 2009-10-07 LU LU91613C patent/LU91613I2/fr unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT106738A (pt) * | 2013-01-09 | 2014-07-09 | Hovione Farmaciencia Sa | Secagem dinâmica de suspensões para o controlo do fenómeno de degradação difusional de ostwald (ostwald ripening) |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO328689B1 (no) | Proteinstabiliserte farmakologisk virksomme midler, fremgangsmate for fremstilling av disse og fremgangsmate for anvendelse av disse. | |
US6749868B1 (en) | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof | |
CA2371912C (en) | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof | |
US8137684B2 (en) | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof | |
JP4865937B2 (ja) | パクリタキセル製剤 | |
US20150104521A1 (en) | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof | |
US20070128290A1 (en) | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |